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1、10申请公布号CN102010393A43申请公布日20110413CN102010393ACN102010393A21申请号201010537076X22申请日20101109C07D311/3020060171申请人杭州福斯特药业有限公司地址311604浙江省建德市梅城镇城南工业区72发明人吴永龙徐伟沈学全张伟伟54发明名称一种5,7二羟基黄酮的合成方法57摘要本发明公开了一种黄酮类化合物、合成方法，具体的说，涉及的是5，7二羟基黄酮的合成方法。本发明是通过在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯反应，在活性亚甲基处导入苯甲酰基。再用氯化铵水溶液选择性的水解除去乙酰基，。
2、得到苯甲酰乙酸乙酯；再将上述中间体与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应；得到粗品用DMF二甲基甲酰胺、乙醇精制，得产品5，7二羟基黄酮。本发明的优点是原料来源丰富，价廉，反应步骤短，操作简单，并通过反应条件的优化，具有反应步骤短、产率高、成本低、环境污染少等。本发明所制备的产品可用于制药等。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN102010395A1/1页21一种5，7二羟基黄酮的合成方法，其特征在于包括下述步骤1酰化反应在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯在溶液中反应，反应温度控制在10以下，保温5小时以上；然后用饱和。
3、氯化铵水溶液进行常温水解反应，除去乙酰基，得到苯甲酰乙酸乙酯；其中，缩合剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1121，缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或者混合物，控制PH11；水解反应时间为224H，所用的溶剂包括甲醇、乙醇或水；具体反应如下2坏合反应把上述中间体苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚的摩尔比为1121；升温抽真空反应，其中控制反应温度为152156，累计抽真空反应6小时，反应结束；得到粗品用二甲基甲酰胺和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7二羟基黄酮；具体反应如下2根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰化反应中的缩合剂为氢氧化钠。3根据权利要求1所述的合成。
4、方法，其特征在于酰化反应中的溶剂为水。权利要求书CN102010393ACN102010395A1/3页3一种5,7二羟基黄酮的合成方法技术领域0001本发明涉及一种黄酮类化合物、合成方法，具体的说，涉及的是5，7二羟基黄酮的合成方法。技术背景0002黄酮类化合物是一种植物中分布很广而且重要的多酚类天然产物，几乎存在于所有的绿色植物中，对植物的生长、发育、开花和结果以及抵御异物的侵袭起着重要的作用。其具有广泛的药理活性，虽然不及生物碱作用强，但由于分布广泛，种类繁多，部分化合物在植物中含量高，而且多数化合物容易以结晶形式获得，因此对这类化合物的研究比较广泛和深入，是天然产物中一类重要的化合物。。
5、00035，7二羟基黄酮属黄酮类化合物，中文别名柯茵；异氧黄酮；又名白杨素，存在于紫葳科植物木蝴蝶OROXYLUMINDICUMLVENT的种子、茎皮，松科植物山白松PINUSMONTICOLADOUGL的心木，芒松PARISTATAENGELM的心木等植物中，是天然的GABAA受体的活性配体，具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降血脂、防心脑血管疾病等多种药理学活性。其性质浅黄色粉末，溶于氢氧化钠碱溶液，室温下溶解于丙酮，微溶于乙醚、乙醇和氯仿，不溶于水。由于天然植物资源的有限性，以及大量采伐植物资源造成生态环境的破坏，使得科学家们很早就开始重视人工合成黄酮系列化合物。0004文献报道5，7二羟。
6、基黄酮的合成方法有很多，但大多没有转化成工业化生产。文献报道的合成方法主要有以下几条路线在文献SYNTHESIS，67，697；1985中报道了以间苯三酚为原料，经两步酰化、重排、环合、水解五步反应得到5，7二羟基黄酮，由于多羟基酚的酰化反应收率低，最终该反应的总收率为2025。在中国专利CN1475487中报道了以间苯三酚为原料，先与过量的氯乙腈发生苯环上C酰化反应，在碱作用下，与苯甲醛缩合，调节PH值，在一定的PH值下环合生成5，7二羟基黄酮，报道三步总收率为50。该反应要用到具有一定毒性的氯乙腈，对环境污染较大。在另一篇中国专利CN1221726中报道了以1，3，5三甲氧基苯为原料，经乙。
7、酰化反应、缩合、关环和脱甲基三步反应得到5，7二羟基黄酮，报道的总收率也只有56。发明内容0005本发明针对现有技术中的不足，提出一种低成本、对环境友好且适合大规模工业化生产的合成方法。0006本发明是通过下述技术方案得以实现的00071酰化0008在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯反应，在活性亚甲基处导入苯甲酰基。再用氯化铵水溶液选择性的常温水解除去乙酰基，得到苯甲酰乙酸乙酯。0009其中，缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或者混合物，优选氢说明书CN102010393ACN102010395A2/3页4氧化钠；反应温度为030，反应时间为224H；所用的。
8、溶剂包括甲醇、乙醇或水，优选水；0010具体反应如下001100122环合0013把上述中间体苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应，当升温至152，继续加热反应，最高温度控制在156左右，累计抽真空反应6小时，反应结束。得到粗品用DMF二甲基甲酰胺和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7二羟基黄酮；0014具体反应如下00150016有益效果本发明方法以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为起始原料，自制苯甲酰乙酸乙酯，再与间苯三酚反应，得到5，7二羟基黄酮。在制备苯甲酰乙酸乙酯中原料来源丰富、易得，反应有较高的收率，同时也避免了危险品的使用，且操作简单。环合反应中，改变了反应条件，收率稳定，得到产品外。
9、观好。纵观工艺设计合理，具有反应步骤短、产率高、成本低、环境污染少等优点，技术处于国内领先水平。具体实施方式0017下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的描述，但本发明并不限于该实施例。0018实施例10019制备苯甲酰乙酸乙酯0020将饮用水投入反应釜，抽入100KG乙酰乙酸乙酯，降温至55，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10，PH11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵，255保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约150KG苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约133KG淡黄色油状液体。HPLC97，收率为90。0021实施。
10、例20022制备苯甲酰乙酸乙酯0023将饮用水投入反应釜，抽入100KG乙酰乙酸乙酯，降温至55，慢慢滴加氢氧化钾溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10，PH11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵，255保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约145KG苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约125KG淡黄色油状液体。HPLC97，收率为845。说明书CN102010393ACN102010395A3/3页50024实施例30025制备苯甲酰乙酸乙酯0026将适量甲醇投入反应釜，抽入100KG乙酰乙酸乙酯，降温至55，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加。
11、苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10，PH11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵水溶液，255保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约120KG苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约108KG淡黄色油状液体。HPLC97，收率为73。0027实施例40028制备苯甲酰乙酸乙酯0029将适量乙醇投入反应釜，抽入100KG乙酰乙酸乙酯，降温至55，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10，PH11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵水溶液，255保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约122KG苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约110KG淡黄色油状液体。HPLC97，收率为74。0030实施例50031环合0032将苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应，当升温至152，继续加热反应，最高温度控制在156左右，累计抽真空反应6小时。反应结束，降温到805釜内，加入无水乙醇搅拌，先冷却水冷却，后通冰盐水降温到22，保温1小时结晶过滤，离心，用少量冷乙醇浸泡30分钟漂洗甩干，得到黄酮粗品。粗品用DMF和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7二羟基黄酮。收率为75，HPLC99。说明书CN102010393A。