作为BACE1抑制剂的苯基取代的2亚氨基3甲基吡咯并嘧啶酮化合物、组合物及其用途.pdf

作为 BACE-1 抑制剂的苯基 - 取代的 2- 亚氨基 -3- 甲基吡 咯并嘧啶酮化合物、 组合物及其用途
    相关申请的交叉引用
     本申请要求 2008 年 4 月 22 日提交的序列号为 61/047,006 的美国临时申请的优 先权， 通过引用并入本文。
     发明领域 本发明提供了某些新型 2- 亚氨基 -3- 甲基吡咯并嘧啶酮化合物和包含这些化合 物的组合物。本发明的化合物和组合物可用作 BACE-1 抑制剂， 可用于治疗和预防与 β- 淀 粉样蛋白 (“Aβ” ) 产生相关的各种病变。
     背景
     淀粉样蛋白 β 肽 ( “Aβ” ) 为 β 淀粉样蛋白原纤维和斑的主要成分， 其被认为是 越来越多的病变的致病性特征。这样的病变的实例包括但不限于阿尔茨海默病、 唐氏综合 征、 帕金森病、 记忆丧失 ( 包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失 )、 注意力缺陷 ( 包括与阿尔茨海默病 (“AD” )、 帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷 )、 痴呆 ( 包括 早老性痴、 老年性痴呆、 与阿尔茨海默病、 帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆 )、 进行性核上 性麻痹、 皮质基底变性、 神经变性、 嗅觉损伤 ( 包括与阿尔茨海默病、 帕金森病和唐氏综合 征有关的嗅觉损伤 )、 β- 淀粉样蛋白血管病 ( 包括大脑淀粉样蛋白血管病 )、 遗传性脑出 血、 轻度认知缺损 (“MCI” )、 青光眼、 淀粉样变性病、 II 型糖尿病、 血液透析 (β2 微球蛋白 和由此出现的并发症 )、 神经变性疾病如绵羊瘙痒病、 牛海绵状脑炎和克雅病等。
     Aβ 肽为被称为淀粉样蛋白前体蛋白 (“APP” ) 的跨膜蛋白的异常蛋白水解分解 而得到的短肽。Aβ 肽由 β- 分泌酶活性在相应于 Aβ 的 N- 末端的位置裂解 APP 得来， 和 由 γ- 分泌酶活性在相应于 Aβ 的 C- 末端的位置裂解 APP 得来。(APP 也由 α- 分泌酶活 性裂解， 得到被称为可溶性 APPα 的分泌的、 非淀粉样蛋白形成的片段 )。β 位 APP 裂解酶 (“BACE-1” ) 被认为是负责由 β- 分泌酶活性产生异常 Aβ 的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制 BACE-1 显示可抑制 Aβ 的生成。
     全世界估计有 2 千万以上人受阿尔茨海默病 ( “AD” ) 折磨， 据信阿尔茨海默病为引 起痴呆的最常见原因。AD 病以神经元变性和损失为特征， 也以老年斑和神经原纤维缠结的 形成为特征。 目前， 对阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是潜在的病因。 被批准用于
     此目的的症状改善药物包括， 如， N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚 ( Forrest Pharmaceuticals， Inc.)， 胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐 ( 斯的明 (
     Pfizer)、 利凡 ) 和他克林Novartis)、 加兰他敏 (Razadyne在 AD 中， 通过 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶活性异常形成的 Aβ 肽可形成三级结构， 其可凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。Aβ 肽还显示可形成 Aβ 寡聚物 ( 有时被称为 “Aβ 凝 聚物” 或 “Aβ 寡聚物” )。Aβ 寡聚物为由 2-12 个 Aβ 肽构成的小型多聚结构， 与 Aβ 原纤 维在结构上不同。 淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元外部 以致密形式 (in dense formations) 沉积， 被称为老年斑、 神经斑或弥散性斑。当注射到大鼠脑中或在细胞培养物中时， Aβ 寡聚物为细胞毒性的。这种 Aβ 斑形成和沉积和 / 或 Aβ 寡聚物形成， 以及作为结果的神经元死亡和认知缺损， 都属于 AD 病理生理学的标志。AD 病 理生理学的其它标志包括由异常磷酸化的 tau 蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和神经 炎症。
     有证据表明， Aβ 和 Aβ 原纤维和斑在 AD 病理生理学中起着原因性的作用。( 参 见 Ohno 等， Neurobiology of Disease， No.26(2007)， 134-145)。已知 APP 基因突变和早 1 老素 /2(PS1/2) 可引起家族性 AD， Aβ 的 42- 氨基酸形式生成的增加被认为是其原因。Aβ 已显示在培养物中和体内为神经毒性的。 例如， 当注射到成年灵长类的大脑中时， 原纤维的 Aβ 引起注射部位周围的神经细胞死亡。也已公开了其它直接和详细的 (circumstantial) Aβ 在阿尔茨海默病因学中的作用的证据
     BACE-1 已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶。例如， McConlogue 等， J.Bio. Chem.， vol.282， No.36(Sept.2007)， 显示 BACE-1 酶活性的部分降低以及伴随的 Aβ 水平的 降低可显著地抑制 Aβ- 驱动的 AD- 样病变 ( 同时可最小化全部抑制的副作用 )， 使 β- 分 泌酶成为 AD 治疗介入的靶。Ohno 等， Neurobiology of Disease， No.26(2007)， 134-145， 报道了 5XFAD 小鼠中 BACE-1 基因缺失可取消 Aβ 产生， 阻碍淀粉样蛋白沉积， 防止大脑皮 层和下脚 (subiculum)(5XFAD 小鼠中显示最严重淀粉样变性病的大脑区域 ) 神经元损失， 并拯救 5XFAD 小鼠的记忆缺失。该研究组还报道在 AD 中 Aβ 可最终导致神经元死亡， 因 此推断 BACE-1 抑制可作为治疗 AD 的有效方法。Roberds 等， Human Mol.Genetics， 2001， Vol.10， No.12， 1317-1324， 确定 β- 分泌酶活性抑制或降低在诱导伴随的 β- 淀粉样蛋白 肽减少的同时不会产生严重的表型缺陷。Luo 等， NatureNeuroscience， vol.4， no.3， March 2001， 报道 BACE-1 缺乏的小鼠具有正常表型， 并且 β- 淀粉样蛋白生成完全被取消。
     BACE-1 也被鉴定为或被认为是许多其它其中 Aβ 或 Aβ 片段被认为起着原因性作 用的各种病变的治疗靶。一个这样的实例在患唐氏综合征的患者的 AD- 型症状的治疗中。 在染色体 21 上发现了编码 APP 的基因， 其也是在唐氏综合征中发现的作为额外拷贝的染色 体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得 AD， 几乎所有这些人在 40 岁以上都会出现阿 尔茨海默 - 型病变。这被认为是由于在这些患者中发现 APP 基因的额外拷贝， 其导致 APP 过度表达， 并因此导致引起此人群中所见的 AD 盛行的提高的 Aβ 的水平。此外， 具有不包 含 APP 基因的染色体 21 小区域复制的唐氏综合征患者不会发展 AD 病变。因此， 人们认为 BACE-1 抑制剂可有效减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默型病变。
     另一个实例在青光眼的治疗 (Guo 等， PNAS， vol.104， no.33， August 14， 2007) 中。 青光眼为眼睛视网膜疾病， 是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo 等报道在实验性青 光眼中 Aβ 与细胞凋亡的视网膜神经节细胞 (RGCs) 共存 (colocalizes)， 并在体内以剂 量 - 和时间 - 依赖型方式诱导显著的 RGC 细胞消亡。该研究组的报道已证明靶向 Aβ 形成 和聚集途径的不同组分， 包括单独抑制 β- 分泌酶和与其它方法一起抑制 β- 分泌酶， 可在 体内有效降低青光眼的 RGC 细胞凋亡。因此， 单独抑制 BACE-1 减少 Aβ 产生， 或与其它方 法组合来抑制 BACE-1 减少 Aβ 产生， 可有效治疗青光眼。
     另 一 个 实 例 在 嗅 觉 损 伤 的 治 疗 中。Getchell 等， Neurobiology ofAging， 24(2003)， 663-673， 已观察到嗅上皮， 一种排列于鼻腔后面背侧区的神经上皮， 展现出许 多在 AD 患者大脑中发现的同样的病理变化， 其中包括 Aβ 沉积、 高度磷酸化的 tau 蛋白的存在和营养不良的神经突。Bacon AW， 等， Ann NY Acad Sci 2002 ； 855 ： 723-31 ； Crino PB， Martin JA， Hill WD， 等， Ann Otol Rhinol Laryngol， 1995 ； 104 ： 655-61 ； Davies DC， 等， Neurobiol Aging， 1993 ； 14 ： 353-7 ； Devanand DP， 等， Am J Psychiatr， 2000 ； 157 ： 1399-405 ； 和 Doty RL， 等， Brain Res Bull， 1987 ； 18 ： 597-600 中报道了与此相关的其它证 据。因此建议通过抑制 BACE-1 减少 Aβ 来处理这样的变化可帮助恢复 AD 患者的嗅觉敏感 性。
     其它以 Aβ 或其片段的不适当形成和沉积和 / 或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特 征的各种病变包括神经变性疾病如绵羊瘙痒病、 牛海绵状脑炎、 克雅病等、 II 型糖尿病 ( 其 以细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维在胰腺的胰岛素生成细胞中局部聚集为特征 ) 和淀粉样 蛋白血管病。在这方面可参考专利文献。例如， Kong 等， US2008/0015180， 公开了用抑制 Aβ 肽形成的药物治疗淀粉样变性病的方法和组合物。下文还进一步讨论了其它以 Aβ 或 其片段的不适当形成和沉积， 和 / 或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的， 和 / 或 BACE-1 抑制剂具有预期治疗价值的各种病变。
     抑制 Aβ 沉积的治疗潜力驱动许多研究组去鉴定 BACE-1， 并鉴别 BACE-1 和其 它分泌酶酶抑制剂。来自专利文献的实例不断增多， 包括 WO2006009653、 WO2007005404、 WO2007005366 、WO2007038271 、WO2007016012 、US2005/0282826 、US2007072925 、 WO2007149033 、WO2007145568 、WO2007145569 、WO2007145570 ，WO2007145571 、 WO2007114771 、 US20070299087 、 WO2005/016876 、 WO2005/014540 、 WO2005/058311 、 WO2006/065277 、 WO2006/014762 、 WO2006/014944 、 WO2006/138195 、 WO2006/138264 、 WO2006/138192、 WO2006/138217、 WO2007/050721、 WO2007/053506 和 WO2007/146225。
     WO2006/138264， (Zhu 等 ) 公开了某些天冬氨酰蛋白酶抑制剂， 包含所述化合物的 药用组合物， 及其在治疗心血管疾病、 认知和神经变性疾病的用途， 及其作为人免疫缺陷病 毒、 plasmepsins、 组织蛋白酶 D 和原生动物的酶抑制剂的用途。Zhu 等中公开的化合物包 括下式的化合物 ：
     其中 R5 和 R6 如其中所定义。WO’ 264 中的所有示例性化合物在相应于 R6 的位置 都包含噻吩基或取代噻吩基。
     发明简述
     在一个实施方案中， 本发明提供了某些 2- 亚氨基 -3- 甲基吡咯并嘧啶酮化合物 ( 本文总称为或个别称为 “本发明的化合物” )， 如本文所述。
     33在一个实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II) ：102066380 A CN 102066390说明书4/129 页并包括其互变异构体， 及所述化合物和所述互变异构体的药学可接受盐和溶剂合 2 3 4 5 6 7 8 物， 其中 R 、 R、 R、 R、 R、 R、 R 和 R9 各自独立选择， 其中 ： 2
     R 选自氢、 氟、 氯、 溴和氰基 ； 3
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 4
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 5
     R 选自氢、 氟和氯 ； 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ；
     R8 选自 ： 低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基 ； 和 9
     R 选自氢和低级烷基。
     在其它实施方案中， 本发明提供了组合物， 包括药用组合物， 所述组合物包含一种 或多种本发明的化合物 ( 如一种本发明的化合物 )， 或其互变异构体， 或所述化合物和 / 或 所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物， 任选连同一种或多种另外的治疗药物， 任选 在可接受 ( 如药学可接受 ) 载体和稀释剂中。
     在其它实施方案中， 本发明提供了治疗、 预防、 减轻和 / 或延缓淀粉样蛋白 β 病变 (Aβ 病变 ) 和 / 或其症状发病的各种方法， 所述方法包括给予需要其的患者包含有效量的 一种或多种本发明化合物， 或其互变异构体， 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学 可接受盐或溶剂合物的组合物。 这样的方法还任选包括给予有效量的适于治疗所治疗的患 者的一种或多种另外的治疗药物。
     在下面详细描述的或很容易被本领域普通技术人员理解的本发明的这些和其它 实施方案都包含在本发明的范围内。
     发明详述 ：
     在一个实施方案中， 本发明的化合物具有如上所述的结构式 (II)。
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A) ：
     并包括其互变异构体， 及所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和溶 2 3 4 5 6 7 R、 R、 R、 R、 R 和 R8 各自独立选择， 其中 ： 剂合物， 其中 R 、 2
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 3
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 4
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 5
     R 选自氢、 氟和氯 ； 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自 ： 低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 本发明包括本发明化合物的立体异构体或外消旋混合物， 或 其互变异构体， 或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。 应了解， 当本发明包括本 发明化合物的所有立体异构体和外消旋混合物时， 在结构式和实施例中显示的立体构型为 优选的立体异构体。
     在另一实施方案中， 本发明包括本发明化合物的氘代物， 或其互变异构体， 或所述 本发明的氘代化合物或互变异构体的药学可接受盐。特别地， 本文描述并举例说明了本发 d d1 明氘代化合物的非限制性实例， 包括式 (II )、 (II-AA ) 和 (II-AAd2) 的氘代化合物， 以及下
     面的实施例 44 和 45 的氘代化合物。本领域普通技术人员很容易明白除了所示的非限制性 实例以外， 其它有效氢原子也可以如下文所述以类似的方式被氘代。这样的氘代化合物也 被认为是在本发明的化合物中。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟 乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ；
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三 氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ；
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基 ；
     和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ；
     R8 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基 ；
     和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ；
     R8 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基 ； 2 3 4 5
     和R、 R、 R 和 R 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ；
     R8 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基 ； 2 3 4 5
     和R、 R、 R 和 R 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ；
     R8 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基 ； 2 3 4 5
     和R、 R、 R 和 R 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ；
     R8 为甲基 ；
     和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ；
     R8 为乙基 ；
     和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； R8 为环丙基 ； 和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； R8 为甲氧基 ； 和 R2、 R3、 R4 和 R5 各自如式 (II) 所定义。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基和甲氧基 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 为甲基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基 ；
     式 (II-A) 中所示的部分选自 ：
     在另一实施方案中， 在每个式 (II) 和 (II-A) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     式 (II-A) 中所示的部分选自
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-AA) ：
     并包括其互变异构体， 及所述化合物和所述互变异构体的药学可接受盐， 其中 ： 2 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 3 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ；R4 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 和 5
     R 选自氢、 氟和氯。
     如上所述， 本发明化合物中的一个或多个有效氢原子可被氘置换。所得化合物本 文称作本发明的 “氘代” 化合物， 或者， 本发明化合物的 “氘化物” 。本发明的化合物可用本 领域普通技术人员已知的方式氘代， 如下面所述的方法。
     因此， 在一个实施方案中， 本发明的氘代化合物具有结构式 (IId) ：
     并包括其互变异构体， 及所述氘代化合物和所述互变异构体的药学可接受盐和溶 2 3 4 5 6 7 剂合物， 其中 R ， R， R， R， R， R， R8 和 R9 各自独立选择， 其中 ：
     部分 -CD3 表示部分 -CH3 的氘代形式 ；
     R2 选自氢、 氟、 氯、 溴和氰基 ； 3
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 4
     R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 5
     R 选自氢、 氟和氯 ； 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ；
     R8 选自 ： 低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基 ； 和 9
     R 选自氢和低级烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (IId) 中， R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 R9 中的一个或多个另 外的有效氢原子可被交换为氘。 本文所述的本发明化合物的所有实施方案的氘代版本都包 含在本发明的范围内。
     在另一实施方案中， 本发明的化合物被氘代， 并具有结构式
     并包括其互变异构体， 及所述化合物和所述互变异构体的药学可接受盐， 其中 ： 部分 -CD3 表示部分 -CH3 的氘代形式 ； R2 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 3 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 4 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 和 5 R 选自氢、 氟和氯。 在另一实施方案中， 本发明的化合物被氘代， 并具有结构式 (II-AAd2) ：
     并包括其互变异构体， 及所述化合物和所述互变异构体的药学可接受盐， 其中 ： 部分 -CD3 表示部分 -CH3 的氘代形式 ；部分 -OCD3 表示部分 -OCH3 的氘代形式 ； R2 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 3 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 4 R 选自氢、 氟、 氯和氰基 ； 和 5 R 选自氢、 氟和氯。 在另一实施方案中， 在每个式 (IId)、 (II-AA)、 (II-AAd1) 和 (II-AAd2) 中 ：
     式 (II-AA) 所示的部分选自 ：
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-AB) ：
     并包括其互变异构体， 及所述化合物和所述互变异构体的药学可接受盐， 其中 ： 其中每个变量都独立于其它而选择， 其中 ：
     (II-AB) 中 所 示 的 部 分选 自
     R2 为 F 且 R3 为 H， 或 R2 为 H 且 R3 为 F。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A1) ：并包括互变异构体， 或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合 6 7 8 物， 其中每个 R 、 R 和 R 独立选择， 如式 (II) 中所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A1) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A2) ：并包括互变异构体和所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 中所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ；
     R7 选自氟和氯 ； 和R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A2) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A3) ：并包括互变异构体和所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A3) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A4) ：(II-A4)
     并包括互变异构体和所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和R8 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A4) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A5) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为乙基。在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A5) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A6) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷
     基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A6) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲氧基。
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A7) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ；R7 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基和甲氧基 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A7) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A8) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基和甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基和甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A8) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲氧基。
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A9) ：
     并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A9) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A10) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ；
     R7 选自氟和氯 ； 和R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A10) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A11) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ；
     R7 选自氟和氯 ； 和R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A11) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A12) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A12) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A13) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A13) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A14) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A14) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A15) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6 R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7 R 选自氟和氯 ； 和 8 R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为乙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为环丙基。 在另一实施方案中， 在式 (II-A15) 中 ： 6 R 为甲氧基 ； R7 为氟 ； 和 8 R 为甲氧基。 在另一实施方案中， 本发明的化合物具有结构式 (II-A16) ：并包括互变异构体和 / 或所述化合物和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和 / 或溶剂合物， 其中每个 R6、 R7 和 R8 独立选择， 如式 (II) 所定义。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲基、 三氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟乙基、 三氟乙基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲氧基、 乙氧基、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 二氟甲基、 1， 1- 二氟 乙基和 2， 2， 2- 三氟乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基、 环烷基、 -烷 基 - 环烷基、 -O- 环烷基和 -O- 烷基 - 环烷基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ：
     R6 选自甲氧基和乙氧基 ；
     R7 选自氟和氯 ； 和
     R8 选自甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 1， 1- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟 乙基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基、 低级卤代烷基、 低级卤代烷氧基和低级烷基 -OH ；
     R7 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 低级烷氧基和环丙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中， 每个变量都独立于其它而选择 ： 6
     R 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 -CH2OH、 -CF3 和 -CF2CH3 ； 7
     R 选自氟和氯 ； 和 8
     R 选自甲氧基、 乙氧基、 环丙基和乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自低级烷基、 环烷基和低级烷氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 选自甲基、 乙基、 环丙基、 甲氧基和乙氧基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为甲基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8
     R 为乙基。
     在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6
     R 为甲氧基 ；
     R7 为氟 ； 和 8

    [1000] R 为环丙基。

    [1001] 在另一实施方案中， 在式 (II-A16) 中 ： 6

    [1002] R 为甲氧基 ；

    [1003] R7 为氟 ； 和 8

    [1004] R 为甲氧基。

    [1005] 在另一实施方案中， 只要能满足所有的化合价需求， 本发明化合物的 1-3 个碳原 子可被 1-3 个硅原子置换。

    [1006] 在另一实施方案中， 本发明的化合物为下面的表 I 中的每个化合物， 具有下面的 制备实施例中的相应实例所示的结构。

    [1007] 其它实施方案， 本发明包括下面表 I 中的每个化合物的互变异构体和立体异构 体， 及所述化合物、 所述立体异构体和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐和溶剂合物。

    [1008] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 1 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1009] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 2 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1010] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 3 的化合物或其互变异构体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1011] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 4 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1012] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 5 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1013] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 6 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1014] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 7 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1015] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 8 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1016] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 9 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1017] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 10 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1018] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 11 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1019] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 12 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1020] 在另一实施方案中， 本发明化合物为实施例 13 的化合物或其互变异构体。在另一 实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1021] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 14 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1022] 在另一实施方案中， 本发明化合物为实施例 15 的化合物或其互变异构体。在另一 实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1023] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 16 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1024] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 17 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1025] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 18 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1026] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 19 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1027] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 20 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1028] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 20 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1029] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 20 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 20 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1031] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 21 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1032] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 22 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1033] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 23 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1034] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 24 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1035] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 25 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1036] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 26 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1037] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 27 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1038] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 28 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1039] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 29 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1040] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 30 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1041] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 31 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1042] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 32 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1043] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 33 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1044] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 34 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1045] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 35 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1046] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 36 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1047] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 37 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1048] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 38 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1049] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 39 的化合物或其互变异构体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1050] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 40 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1051] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 41 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1052] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 42 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1053] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 43 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1054] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 44 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1055] 在另一实施方案中， 本发明化合物为下面表 I 中实施例 45 的化合物或其互变异构 体。在另一实施方案中， 本发明化合物为所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。

    [1056] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含至少一种本发明化合物， 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的盐或溶剂合物， 和合适 的载体或稀释剂的组合物。

    [1072] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含至少一种本发明化合物， 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂

    [1071] 合物， 和药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。

    [1073] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含至少一种本发明化合物的溶剂合物， 或其 互变异构体或异构体， 或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物， 和药 学可接受载体或稀释剂的药用组合物。

    [1074] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含本至少一种发明化合物的药学可接受盐， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学 可接受盐或溶剂合物， 和药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。

    [1075] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含至少一种本发明化合物的互变异构体， 或 其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可 接受盐或溶剂合物， 和药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。

    [1076] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含至少一种本发明化合物， 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物， 连同至少一种另外的治疗药物， 和药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。

    [1077] 与本发明化合物联合使用的另外的治疗药物的非限制性实例包括选自下列的药 物： (a) 用于治疗阿尔茨海默病和 / 或用于治疗一种或多种阿尔茨海默病的症状的药物， (b) 用于抑制合成 Aβ 的药物， 和 (c) 用于治疗神经变性疾病的药物。

    [1078] 与本发明化合物联合使用的另外的治疗药物的另外的非限制性实例包括用于 治疗预防、 延缓发病、 减轻与 Aβ 有关的任何病变和 / 或其症状的药物。与 Aβ 有关的 病变的非限制性实例包括 ： 阿尔茨海默病、 唐氏综合征、 帕金森病、 记忆丧失、 与阿尔茨 海默病有关的记忆丧失、 与帕金森病有关的记忆丧失、 注意力缺陷症状、 与阿尔茨海默病 (“AD” )、 帕金森病和 / 或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、 痴呆、 中风、 微神经胶质增生 (microgliosis) 和脑炎、 早老性痴呆、 老年性痴呆、 与阿尔茨海默病、 帕金森病和 / 或唐氏 综合征有关的痴呆、 进行性核上性麻痹、 皮质基底变性、 神经变性、 嗅觉损伤、 与阿尔茨海默 病、 帕金森病和 / 或唐氏综合征有关的嗅觉损伤、 β- 淀粉样蛋白血管病、 大脑淀粉样蛋白 血管病、 遗传性脑出血、 轻度认知缺损 (“MCI” )、 青光眼、 淀粉样变性病、 II 型糖尿病、 血液 透析并发症 ( 从血液透析患者中的 β2 微球蛋白和由此产生的并发症 )、 绵羊瘙痒病、 牛海 绵状脑炎和克雅病， 包括以有效抑制所述病变的量给予所述患者至少一种本发明化合物， 或其互变异构体或异构体， 或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1079] 在本发明的包含至少一种另外的治疗药物的实施方案中， 与本发明化合物联合 使用的另外的治疗药物的另外的非限制性实例包括 ： 毒蕈碱拮抗剂 ( 如 m1 激动剂 ( 如乙 酰胆碱、 氧化震颤素、 卡巴胆碱或 McNa343)， 或 m2 拮抗剂 ( 如阿托品、 双环维林、 托特罗 定、 奥昔布宁、 异丙托铵、 美索曲明、 tripitamine 或加拉明 )) ； 胆碱酯酶抑制剂 ( 如乙酰 基 - 和 / 或丁酰胆碱酯酶 (butyrylchlolinesterase) 抑制剂如多奈哌齐 兰他敏 和利凡斯的明 加 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂 ( 如( 盐酸美金刚， 得自 Forrest Pharmaceuticals， Inc.) ； 胆碱酯酶抑制剂和 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂组合 ； γ 分泌酶调节剂 ； γ 分泌酶抑制剂 ； 非甾体抗炎 剂； 可减少神经炎症的抗炎剂 ； 抗 - 淀粉样蛋白抗体 ( 如 bapineuzemab， Wyeth/Elan) ； 维 生素 E ； 烟碱乙酰胆碱受体激动剂 ； CB1 受体反相激动剂或 CB1 受体拮抗剂 ； 抗生素 ； 生长激 素促分泌剂 ； 组胺 H3 拮抗剂 ； AMPA 激动剂 ； PDE4 抑制剂 ； GABAA 反相激动剂 ； 淀粉样蛋白聚集抑制剂 ； 糖原合酶激酶 β 抑制剂 ； α 分泌酶活性促进剂 ； PDE-10 抑制剂 ； Tau 激酶抑制 剂 ( 如 GSK3beta 抑制剂、 cdk5 抑制剂或 ERK 抑制剂 ) ； Tau 聚集抑制剂 ( 如 )； RAGE 抑制剂 ( 如 TTP 488(PF-4494700)) ； 抗 -Aβ 疫苗 ； APP 配体 ； 上调胰岛素的药物、 降 胆固醇药物如 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 如， 他汀类如阿伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 美伐 他汀、 匹伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他汀、 辛伐他汀 ) 和 / 或胆固醇吸收抑制剂 ( 如依泽替 米贝 )， 或 HMG-CoA 还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合 ( 如 )； 氯贝特类 ( 如氯贝丁酯、 氯贝胺、 依托贝特和氯贝酸铝 ) ； 氯贝特类和降胆固醇药物和 / 或胆固醇吸收 抑制剂的组合 ； 烟碱受体激动剂 ； 烟酸 ； 烟酸和胆固醇吸收抑制剂和 / 或降胆固醇药物 ( 如 ( 烟酸 / 辛伐他汀， 得自 Abbott Laboratories， Inc.) 的组合 ； LXR 激动剂 ； 拟 LRP 药 (LRP mimics) ； H3 受体拮抗剂 ； 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 ； hsp90 抑制剂 ； 5-HT4 激动剂 ( 如 PRX-03140(Epix Pharmaceuticals)) ； 5-HT6 受体拮抗剂 ； mGluR1 受体调节剂或拮抗 剂； mGluR5 受体调节剂或拮抗剂 ； mGluR2/3 拮抗剂 ； 前列腺素 EP2 受体拮抗剂 ； PAI-1 抑制 剂； 可诱导 Aβ 流出的药物如凝溶胶蛋白 ； 金属蛋白减弱 (attenuating) 化合物 ( 如 PBT2) ； 和 GPR3 调节剂 ； 和抗组胺类如 Dimebolin( 如 Pfizer)。

    [1080] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化 合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 如乙酰基 - 和 / 或丁酰胆碱酯酶抑制剂 )， 和 药学可接受载体的药用组合物。

    [1081] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含有效量的至少一种或多种 ( 如一种 ) 本发 明化合物和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂 ( 如 m1 激动剂或 m2 拮抗剂 )， 和药学可接受 载体的药用组合物。

    [1082] 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发 明化合物， 与有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种选自下列的除本发明化合物外的化合物 的组合 ： 胆碱酯酶抑制剂 ( 如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌 啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即， 多奈哌齐盐酸盐， 可以 为商标的多奈哌 齐盐酸盐的形式得到 )、 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体抑制剂 ( 如， ( 美金刚盐酸 盐 )) ； 抗 - 淀粉样蛋白抗体 ( 如 bapineuzumab， Wyeth/Elan)、 γ 分泌酶抑制剂、 γ 分泌酶 调节剂和 β 分泌酶抑制剂。

    [1083] 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 本发明化合物， 与有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种选自下列的化合物的组合 ： 胆碱 酯酶抑制剂 ( 如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲 基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即， 多奈哌齐盐酸盐， 可以 为商标的多奈哌齐盐酸盐 的形式得到 )、 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体抑制剂 ( 如， ( 美金刚盐酸盐 ))。

    [1084] 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发 明化合物， 与有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 γ 分泌酶抑制剂的组合。

    [1085] 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发 明化合物， 与有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 γ 分泌酶调节剂的组合。

    [1086] 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发 明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构 体的药学可接受盐或溶剂合物， 与有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 γ 分泌酶抑制剂，再加上一种或多种 γ 分泌酶调节剂的组合。

    [1087] 在另一实施方案中， 本发明提供了纯化形式的本发明化合物， 或其互变异构体或 立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合 物。

    [1088] 在另一实施方案中， 本发明提供了分离形式的本发明化合物或其互变异构体或立 体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1089] 在另一实施方案中， 本发明提供了纯化和分离形式的本发明化合物或其互变异构 体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶 剂合物。

    [1090] 本发明化合物的酯和前药， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立 体异构体和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物的酯和前药也被认为是包含 在本发明的范围内， 在下面将更充分地描述。

    [1091] 本发明化合物的氘代物， 或所述氘代物的互变异构体或立体异构体， 或所述氘代 物、 所述立体异构体和 / 或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物也被认为是包含在 本发明的范围内， 下面将更充分地描述。

    [1092] 在另一实施方案中， 本发明提供了制备药用组合物的方法， 所述方法包括将至少 一种本发明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述 互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物， 和药学可接受载体或稀释剂混合的步骤。

    [1093] 在另一实施方案中， 本发明提供了抑制 β- 分泌酶的方法， 所述方法包括将表达 β- 分泌酶的细胞群暴露于抑制 β- 分泌酶有效量的至少一种本发明化合物， 或其互变异 构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或 溶剂合物。

    [1094] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 β- 分泌酶的方法， 所 述方法包括给予所述患者抑制 β- 分泌酶治疗有效量的至少一种本发明化合物， 或其互变 异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐 或溶剂合物。

    [1095] 在另一实施方案中， 本发明提供了抑制 BACE-1 的方法， 所述方法包括将表达 BACE-1 的细胞群暴露于在所述患者中抑制 BACE-1 有效量的至少一种本发明化合物， 或其 互变异构体或立体异构体， 或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。 在一个这样的实施方案中， 所述细胞群在体内。 在另一个这样的实施方案中， 所述细胞群在 体外。

    [1096] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 BACE-1 的方法， 所述方 法包括给予所述患者在所述患者中抑制 BACE-1 治疗有效量的至少一种本发明化合物， 或 其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可 接受盐或溶剂合物。

    [1097] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 Aβ 从 APP 中形成的方 法， 所述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 形成有效量的至少一种本发明化合物， 或其 互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接 受盐或溶剂合物。在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 Aβ 斑形成的方法， 所 述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 斑形成有效量的至少一种本发明化合物， 或其互变 异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐 或溶剂合物。

    [1099] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 Aβ 原纤维形成的方 法， 所述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 原纤维形成有效量的至少一种本发明化合 物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药 学可接受盐或溶剂合物。

    [1100] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 Aβ 寡聚物形成的方 法， 所述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 原纤维形成有效量的至少一种本发明化合 物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药 学可接受盐或溶剂合物。

    [1101] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制 Aβ 原纤维和 Aβ 寡聚 物形成的方法， 所述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 原纤维形成有效量的至少一种本 发明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异 构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1102] 在另一实施方案中， 本发明提供了在需要其的患者中抑制老年斑和 / 或神经元纤 维缠结形成的方法， 所述方法包括给予所述患者抑制所述 Aβ 原纤维形成有效量的至少一 种本发明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互 变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1103] 在另一实施方案中， 本发明提供了治疗、 预防和 / 或延缓淀粉样蛋白 β 病变 ( “Aβ 病变” ) 和 / 或所述病变的一种或多种症状发病的方法， 所述方法包括给予需要其的患者治 疗所述病变有效量的至少一种本发明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合 物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1104] 在另一实施方案中， 本发明提供了治疗、 预防和 / 或延缓一种或多种与 Aβ 有关的 病变和 / 或一种或多种与 Aβ 有关的病变的一种或多种症状发病的方法。与 Aβ 有关的病 变的非限制性实例包括 ： 阿尔茨海默病、 唐氏综合征、 帕金森病、 记忆丧失、 与阿尔茨海默病 有关的记忆丧失、 与帕金森病有关的记忆丧失、 注意力缺陷症状、 与阿尔茨海默病、 帕金森 病和 / 或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、 痴呆、 中风、 微神经胶质增生和脑炎、 早老性 痴呆、 老年性痴呆、 与阿尔茨海默病、 帕金森病和 / 或唐氏综合征有关的痴呆、 进行性核上 性麻痹、 皮质基底变性、 神经变性、 嗅觉损伤、 与阿尔茨海默病、 帕金森病和 / 或唐氏综合征 有关的嗅觉损伤、 β- 淀粉样蛋白血管病、 大脑淀粉样蛋白血管病、 遗传性脑出血、 轻度认知 缺损 (“MCI” )、 青光眼、 淀粉样变性病、 II 型糖尿病、 血液透析并发症 ( 从血液透析患者中 的 β2 微球蛋白和由此产生的并发症 )、 绵羊瘙痒病、 牛海绵状脑炎和克雅病， 所述方法包括 给予所述患者抑制所述病变有效量的至少一种本发明化合物， 或其互变异构体或立体异构 体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物。

    [1105] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗一种或多种神经变性疾病的方法， 所述方 法包括给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变 异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1106] 在一个实施方案中， 本发明提供了抑制淀粉样蛋白蛋白 ( 如淀粉样蛋白 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 如大脑 ) 中、 上或周围沉积的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合 物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1107] 在一个实施方案中， 本发明提供了抑制淀粉样蛋白蛋白 ( 如淀粉样蛋白 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 如大脑 ) 中、 上或周围沉积的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立 体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1108] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括给予 需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或 立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合 物 )。

    [1109] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物 ) 和有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的治疗药物。

    [1110] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物 )， 和有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即， 多奈哌齐盐 酸盐， 可以

    [1111] 为商标的多奈哌齐盐酸盐的形式得到 )。在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和除本发 明化合物外的有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种选自 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂 和 β 分泌酶抑制剂的化合物。

    [1112] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所 述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一 种或多种选自 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑制剂的化合物。

    [1113] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所 述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一 种或多种 BACE 抑制剂。

    [1114] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的艾斯能 ( 利伐斯的明 )。

    [1115] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的 Cognex( 他 克林 )。

    [1116] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的 Tau 激酶抑 制剂。

    [1117] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 Tau 激酶抑制剂 ( 如 GSK3beta 抑制剂、 cdk5 抑制剂、 ERK 抑制剂 )。

    [1118] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种抗 -Aβ 疫苗 ( 自动免疫接种 )。

    [1119] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 APP 配体。

    [1120] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 上调胰岛素降解酶和 / 或 neprilysin 的药物。

    [1121] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 降胆固醇药物 ( 如， 他汀类如阿伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 美伐他汀、 匹伐他汀、 普伐他 汀、 罗苏伐他汀、 辛伐他汀和胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝 )。

    [1122] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 氯贝特类 ( 如， 氯贝丁酯、 氯贝胺、 依托贝特、 氯贝酸铝 )。

    [1123] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 LXR 激动剂。

    [1124] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 拟 LRP 药。

    [1125] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂。

    [1126] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 烟碱受体激动剂。

    [1127] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 H3 受体拮抗剂。

    [1128] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

    [1129] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 hsp90 抑制剂。

    [1130] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 m1 毒蕈碱受体激动剂。

    [1131] 本发明的另一实施方案涉及治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合给予有 效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立 体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂， 或 mGluR1， 或 mGluR5 正性变构调节剂或激动剂。

    [1132] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 mGluR2/3 拮抗剂。

    [1133] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 可减少神经炎症的抗炎剂。在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 前列腺素 EP2 受体拮抗剂。

    [1135] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 PAI-1 抑制剂。

    [1136] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法， 所述方法包括联合 给予有效量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种 可诱导 Aβ 流出的药物如凝溶胶蛋白。

    [1137] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗唐氏综合征的方法， 所述方法包括给予需 要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体 异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1138] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗唐氏综合征的方法， 所述方法包括联合给 予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种本发明化合物 ( 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物 )， 和有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即， 多奈哌齐盐 酸盐， 可以 Aricept 为商标的多奈哌齐盐酸盐的形式得到 )。

    [1139] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗轻度认知缺损的方法， 所述方法包括给予 需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异 构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1140] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗轻度认知缺损的方法， 所述方法包括给予 需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异 构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和 有效量的一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1141] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗青光眼的方法， 所述方法包括给予需要治 疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1142] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗青光眼的方法， 所述方法包括给予需要治 疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量 的一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1143] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗大脑淀粉样蛋白血管病的方法， 所述方法 包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物 )。在一个实施方案中， 本发明提供了治疗大脑淀粉样蛋白血管病的方法， 所述方法 包括给予需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体 或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂 合物 )， 和有效量的一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1145] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗中风的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1146] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗中风的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的 一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1147] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗痴呆的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1148] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗痴呆的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的 一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1149] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗微神经胶质增生的方法， 所述方法包括给 予需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体 异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1150] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗微神经胶质增生的方法， 所述方法包括给 予需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体 异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1151] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗脑炎的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1152] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗脑炎的方法， 所述方法包括给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或 所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和有效量的 一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。

    [1153] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗嗅觉功能丧失的方法， 所述方法包括给予 需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异 构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )。

    [1154] 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗嗅觉功能丧失的方法， 所述方法包括给予 需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 如一种 ) 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异 构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 和 有效量的一种或多种适用于这样的患者的另外的治疗药物。在一个实施方案中， 本发明提供了试剂盒， 所述试剂盒包括， 在分开的容器中， 在 单个包装中， 联合使用的药用组合物， 其中一个容器包含在药学可接受载体中的有效量的 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互 变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 另一容器 ( 即， 第二个容器 ) 包含有效量的另一药 学活性成分， 本发明化合物和其它药学活性成分的组合量可有效 ： (a) 治疗阿尔茨海默病， 或 (b) 抑制淀粉样蛋白蛋白在神经组织 ( 如大脑 ) 中、 上或周围沉积， 或 (c) 治疗神经变性 疾病， 或 (d) 抑制 BACE-1 的活性。

    [1156] 在一个实施方案中， 本发明提供了试剂盒， 所述试剂盒包括， 在分开的容器中， 在 单个包装中， 联合使用的药用组合物， 其中一个容器包含在药学可接受载体中的有效量的 本发明化合物 ( 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互 变异构体的药学可接受盐或溶剂合物 )， 另一容器 ( 即， 第二个容器 ) 包含有效量的另一药 学活性成分 ( 如下所述 )， 本发明化合物和其它药学活性成分的组合量可有效 ： (a) 治疗阿 尔茨海默病， 或 (b) 抑制淀粉样蛋白蛋白 ( 如淀粉样蛋白 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 如大脑 ) 中、 上或周围沉积， 或 (c) 治疗神经变性疾病， 或 (d) 抑制 BACE-1 的活性。

    [1157] 在各种实施方案中， 本发明提供了任何一种上面和下面公开的方法， 其中本发明 化合物为选自下面所述的本发明示例性化合物的化合物。

    [1158] 在各种实施方案中， 本发明提供了任何一种上面和下面公开的药用组合物， 其中， 本发明化合物为选自下面所述的本发明示例性化合物的化合物。

    [1159] 本发明其它实施方案涉及任何一种上面或下面的涉及本发明化合物， 或本发明化 合物的用途的实施方案 ( 如所述实施方案涉及治疗方法、 药用组合物和试剂盒 )。

    [1160] 在另一实施方案中， 本发明提供了本发明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物在制备用于 治疗、 延缓发病和 / 或预防一种或多种 Aβ 病变和 / 或用于治疗、 延缓发病和 / 或预防一种 或多种 Aβ 病变的一种或多种症状的药物中的用途。

    [1161] 在另一实施方案中， 本发明提供了试剂盒， 所述试剂盒包括 ： (a) 一种或多种本发 明化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构 体的药学可接受盐或溶剂合物， 优选被提供为在合适的容器中和 / 或具有合适的包装的药 用组合物 ； (b) 任选一种或多种另外的活性药物， 其如果存在， 则优选被提供为在合适的容 器中和 / 或具有合适的包装的药用组合物 ； 和 (c) 使用说明书， 如关于如何给予所述化合物 或组合物的书面说明书。

    [1162] 在另一实施方案中， 本发明提供了包含单个容器或多个容器的试剂盒 ： (a) 包含 一种或多种权利要求 1 的化合物， 或其互变异构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体 异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物的药学可接受组合物， (b) 任选的包 含一种或多种另外的治疗药物的药学可接受组合物 ； 和 (c) 使用其用途的说明书。所述试 剂盒可任选包含适于其预期用途的标签。

    [1163] 定义

    [1164] 本文所用的术语具有其通常意义， 这样的术语的意义在其每次出现时为独立的。 虽然如此且除非另有说明， 下面的定义在说明书和权利要求中通篇使用。 化学名、 通用名和 化学结构可互换使用来描述相同的结构。这些定义可自身使用也可与其它术语联合使用，除非另有说明。因此 “烷基” 的定义可用于 “烷基” ， 也可用于 “羟基烷基” 、 “卤代烷基” 、 芳基 烷基 -、 烷基芳基 -、 “烷氧基” 等的 “烷基” 部分。

    [1165] “至少一种” 是指一种或多于一种， 如， 1、 2 或 3， 或在另一实例中， 1 或 2， 或在另一 实例中为 1。

    [1166] “一种或多种” 是指一种或多于一种， 如， 1、 2 或 3， 或在另一实例中， 1 或 2。或在另 一实例中为 1。

    [1167] ″患者″包括人和非人动物。非人动物包括那些研究动物和伴侣动物如小鼠、 灵 长类、 猴类、 巨猿、 犬科动物 ( 如狗 ) 和猫科动物 ( 如家猫 )。

    [1168] ″药用组合物″ ( 或 “药学可接受组合物” ) 是指适合给予患者的组合物。这样 的组合物可包含本发明的纯化合物 ( 或化合物 ) 或其混合物， 或其盐、 溶剂合物、 前药、 异构 体、 互变异构体， 或它们可包含一种或多种药学可接受载体或稀释剂。术语 “药用组合物” 还旨在包括由一种以上 ( 如两种 ) 药学活性剂如本发明化合物和选自本文描述的另外药物 列表的另外的药物， 以及任何药学非活性赋形剂构成的散装组合物和个体剂量单位。所述 散装组合物和每个个体剂量单位可包含固定量的前述 “一种以上药学活性剂” 。 所述散装组 合物为未被制成个体剂量单位的物质。 示例性的剂量单位为口服剂量单位如片剂、 丸剂等。 同样， 本发明描述的通过给予本发明的药用组合物来治疗患者的方法也旨在包括给予前述 散装组合物和个体剂量单位。

    [1169] “卤素” 是指氟、 氯、 溴或碘。优选的为氟、 氯和溴。

    [1170] ″烷基″是指脂肪族烃基， 其可为直链或支链， 链中包含约 1- 约 20 个碳原子。优 选的烷基链中包含约 1- 约 12 个碳原子。更优选的烷基链中包含约 1- 约 6 个碳原子。支 链是指一种或多种低级烷基如甲基、 乙基或丙基， 连在直链烷基链上。″低级烷基″是指 链中具有约 1- 约 6 个碳原子的集团， 其可为直链或支链。″烷基″可为未取代的或任选 被一个或多个取代基取代， 所述取代基可相同或不同， 每个取代基如本文所述或独立选自 ： 卤素、 烷基、 卤代烷基、 螺环烷基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 烷基硫基、 氨基、 -NH( 烷 基 )、 -NH( 环烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 羧基 和 -C(O)O- 烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基和叔丁基。

    [1171] “卤代烷基” 是指如上定义的烷基， 其中烷基上的一个或多个氢原子被上面定义的 卤素集团置换。

    [1172] ″杂烷基″是指一个或多个碳原子， 如一个、 两个或三个碳原子被一个或多个杂 原子置换的如上定义的烷基部分， 所述杂原子可相同或不同， 与分子剩余部分的链接点是 通过杂烷基上的碳原子。合适的这样的杂原子包括 O、 S、 S(O)、 S(O)2 和 -NH-、 -N( 烷基 )-。 非限制性实例包括醚、 硫醚、 胺、 羟基甲基、 3- 羟基丙基、 1， 2- 二羟基乙基、 2- 甲氧基乙基、 2- 氨基乙基、 2- 二甲基氨基乙基等。

    [1173] ″烯基″是指包含至少一个碳 - 碳双键的脂肪烃基， 其可为直链或支链， 链中包 含约 2- 约 15 个碳原子。优选的烯基链中具有约 2- 约 12 个碳原子 ； 更优选的链中具有约 2- 约 6 个碳原子。 支链是指一个或多个低级烷基如甲基、 乙基或丙基与直链烯基链连接。 ″ 低级烯基″是指链中约 2- 约 6 个碳原子， 其可为直链或支链。 “烯基″可为未取代的或任 选被一个或多个取代基取代， 所述取代基可相同或不同， 每个取代基独立选自 ： 卤素、 烷基、 芳基、 环烷基、 氰基、 烷氧基和 -S( 烷基 )。 合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、 丙烯基、正丁烯基、 3- 甲基丁 -2- 烯基、 正戊烯基、 辛烯基和癸烯基。

    [1174] “亚烷基” 是指从上面定义的烷基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烷基的 非限制性实例包括亚甲基、 亚乙基和亚丙基。 更通常地说， 烷基、 芳基、 杂环烷基等上的后缀 “ene” 表示二价部分， 如 -CH2CH2- 为亚乙基和

    [1175] 为对亚苯基。″炔基″是指包含至少一个碳 - 碳三键的脂肪烃基， 其可为直链或支链， 链中包 含约 2- 约 15 个碳原子。优选的炔基链中包含约 2- 约 12 个碳原子 ； 更优选的链中约 2- 约 4 个碳原子。 支链是指一个或多个低级烷基如甲基、 乙基或丙基与直链炔基链连接。 ″低级 炔基″是指链中约 2- 约 6 个碳原子， 其可为直链或支链。合适的炔基的非限制性实例包括 乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 甲基丁炔基。 “炔基″可为未取代的或任选被一个或多个取 代基取代， 所述取代基相同或不同， 每个取代基独立选自 ： 烷基、 芳基和环烷基。

    [1176] “亚烯基” 是指从上面定义的烯基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烯基的非 限制性实例包括 -CH ＝ CH-、 -C(CH3) ＝ CH- 和 -CH ＝ CHCH2-。

    [1177] ″芳基″是指包含约 6- 约 14 个碳原子， 优选约 6- 约 10 个碳原子的芳香性单环 或多环环系。芳基可任选被一个或多个 “环系取代基” 取代， 其可相同或不同， 如本文所定 义。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

    [1178] ″杂芳基″是指包含约 5- 约 14 个环原子， 优选约 5- 约 10 个环原子的芳香性单 环或多环环系， 其中一个或多个环原子为除碳以外的元素， 如氮、 氧或硫之一或其组合。优 选的杂芳基包含约 5- 约 6 个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个 “环系取代基” 取代， 其可相同或不同， 如本文所定义。杂芳基根名称前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至少一个 氮、 氧或硫分别作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的 N- 氧化物。 “杂芳基” 还可包括如上定义的杂芳基与如上定义的芳基稠合。 合适的杂芳基的非限制性实例包括吡 啶基、 吡嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 吡啶酮 ( 包括 N- 取代的吡啶酮 )、 异 嗪基、 喹 唑基、 异噻唑 基、 唑基、 噻唑基、 吡唑基、 呋咱基、 吡咯基、 吡唑基、 三唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 吡嗪基、 哒 啉基、 酞嗪基、 羟吲哚基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基、 苯并呋 咱基、 吲哚基、 氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 咪唑基、 噻吩并吡啶基、 喹唑 啉基、 噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、 1， 2， 4- 三 嗪基、 苯并噻唑基等。术语 “杂芳基” 还指部分饱和的杂芳基部分， 如四氢异喹啉基、 四氢喹 啉基等。 ″环烷基″是指包含约 3- 约 10 个碳原子， 优选约 5- 约 10 个碳原子的非芳香性 单 - 或多环环系。优选的环烷基环包含约 5- 约 7 个环原子。环烷基可任选被一个或多个 “环系取代基” 取代， 其可相同或不同， 如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包 括环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括 1- 萘烷基、 降冰片基、 金刚烷基等。环烷基的更多非限制性实例包括以下基团 ：

    [1179] ″环烯基″是指包含约 3- 约 10 个碳原子， 优选约 5- 约 10 个碳原子的至少包含 一个碳 - 碳双键的非芳香性单或多环环系。优选的环烯基环包含约 5- 约 7 个环原子。环 烯基可任选被一个或多个 “环系取代基” 取代， 其可相同或不同， 如上面所定义。合适的单 环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、 环己烯基、 环庚 -1， 3- 二烯基等。合适的多环环烯 基的非限制性实例为降冰片烯基。 “杂环烷基” ( 或″杂环基″ ) 包含约 3- 约 10 个环原子， 优选约 5- 约 10 个环原子 的非芳香性饱和单环或多环环系， 其中环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素， 如氮、 氧或硫之一或其组合。 在环系中不存在相邻的氧和 / 或硫原子。 优选的杂环基包含约 5- 约 6 个碳原子。杂环基根名称前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至少一个氮、 氧或硫原子分别作 为环原子。杂环基环中的任何 -NH 可以受保护形式存在， 如， 为 -N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos) 这样的保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个 “环系取代 基团等 ； 基” 取代， 其可相同或不同， 如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。因此， 术语 “氧化物” ， 当出现在本文描述的通用结105

    [1182] 102066380 A CN 102066390说明书76/129 页构的变量的定义中时， 是指相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。单环杂环基的 非限制性实例包括哌啶基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 1， 4- 二 烷 基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 内酰胺、 内酯等。 “杂环基” 还包括其中＝ O 置换相同碳原子 上的两个有效氢的环 ( 即杂环基包括环上具有羰基的环 )。这样的＝ O 基团本文可被称为 “氧代” 。这样的部分的实例为吡咯烷酮 ( 或 pyrrolidone) ：

    [1183] “杂环烯基” ( 或″杂环烯基″ ) 是指包含约 3- 约 10 个环原子， 优选约 5- 约 10 个环原子的非芳香性单环或多环环系， 其中环系中的一个或多个原子为除碳原子以外的元 素， 如氮、 氧或硫原子之一或其组合， 并且其包含至少一个碳 - 碳双键或碳 - 氮双键。在环 系中没有相邻的氧和 / 或硫原子。优选的杂环烯基环包含约 5- 约 6 个环原子。在杂环烯 基根名称前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至少一个氮、 氧或硫原子分别作为环原子。 杂环烯 基可任选被一个或多个环系取代基取代， 其中″环系取代基″如上定义。杂环烯基的氮或 硫原子可任选被氧化为相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。合适的杂环烯基的 非限制性实例包括 1， 2， 3， 4- 四氢吡啶基、 1， 2- 二氢吡啶基、 1， 4- 二氢吡啶基、 1， 2， 3， 6- 四 氢吡啶基、 1， 4， 5， 6- 四氢嘧啶基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡咯啉基、 2- 咪唑啉基、 2- 吡唑啉基、 二氢

    [1184] 咪唑基、 二氢唑基、 二氢二唑基、 二氢噻唑基、 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃基、 二氢呋喃基、 氟二氢呋喃基、 7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烯基、 二氢噻吩基、 二氢硫代吡喃基等。 “杂环烯基” 还包 括其中＝ O 置换相同碳原子上的两个有效氢的环 ( 即杂环基包括环中具有羰基的环 )。这 样的部分的实例为吡咯里酮 (pyrrolidenone)( 或 pyrrolone) ：

    [1185] 应注意， 在本发明含杂原子的环系中， 没有羟基在与 N、 O 或 S 相邻的碳原子上， 也 没有 N 或 S 基团在与其它杂原子相邻的碳上。因此， 如， 在下面的环中 ：

    [1186] 没有 -OH 直接与标有 2 和 5 的碳连接。还应注意， 本发明化合物的互变异构形式也被认为包含在本发明的范围内。 因此， 如， 在各种本发明化合物中， 下式 ：被认为是同等的。

    [1192] “芳基环烷基” (或 “芳基稠合的环烷基” ) 是指衍生自如本文定义的稠合芳基和环 烷基的集团。优选的芳基环烷基为其中芳基为苯基 ( 其可被称为 “苯并稠合的” ) 且环烷基 包含约 5- 约 6 个环原子的芳基环烷基。芳基环烷基可如本文所述任选被取代。合适的芳 基环烷基的非限制性实例包括茚满基 ( 苯并稠合的环烷基 ) 和 1， 2， 3， 4- 四氢萘基等。通 过非芳香性碳原子与母体部分连接。

    [1193] “芳基杂环烷基” (或 “芳基稠合的杂环烷基” ) 是指衍生自如本文所定义的稠合的 芳基和杂环烷基的基团。优选的芳基杂环烷基为其中芳基为苯基 ( 其可被称为 “苯并稠合 的” ) 且杂环烷基包含约 5- 约 6 个环原子的芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可任选被取代， 和 / 或包含氧化物或氧代， 如本文所述。合适的芳基稠合的杂环烷基的非限制性实例包括 ：

    [1191] 通过非芳香性碳原子与母体部分连接。

    [1196] 还应了解， 术语 “芳基稠合的芳基” 、 “芳基稠合的环烷基” 、 “芳基稠合的环烯基” 、 “芳基稠合的杂环烷基” 、 “芳基稠合的杂环烯基” 、 “芳基稠合的杂芳基” 、 “环烷基稠合的芳 基” 、 “环烷基稠合的环烷基” 、 “环烷基稠合的环烯基” 、 “环烷基稠合的杂环烷基 “、 “环烷基 稠合的杂环烯基” 、 “环烷基稠合的杂芳基、 “环烯基稠合的芳基” 、 “环烯基稠合的环烷基” 、 “环烯基稠合的环烯基” 、 “环烯基稠合的杂环烷基” 、 “环烯基稠合的杂环烯基” 、 “环烯基稠合 的杂芳基” 、 “杂环烷基稠合的芳基” 、 “杂环烷基稠合的环烷基” 、 “杂环烷基稠合的环烯基” 、 “杂环烷基稠合的杂环烷基” 、 “杂环烷基稠合的杂环烯基” 、 “杂环烷基稠合的杂芳基” 、 “杂环 烯基稠合的芳基” 、 “杂环烯基稠合的环烷基” 、 “杂环烯基稠合的环烯基” 、 “杂环烯基稠合的 杂环烷基” 、 “杂环烯基稠合的杂环烯基” 、 “杂环烯基稠合的杂芳基” 、 “杂芳基稠合的芳基” 、 “杂芳基稠合的环烷基” 、 “杂芳基稠合的环烯基” 、 “杂芳基稠合的杂环烷基” 、 “杂芳基稠合的 杂环烯基” 和 “杂芳基稠合的杂芳基” 都同样由如前所述的基团芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环 烷基、 杂环烯基和杂芳基的组合来表示。任何这样的基团可为未取代的或如本文所述在任 何有效位置被一个或多个环系取代基取代。

    [1197] ″芳烷基″或 “芳基烷基” 是指其中芳基和烷基为如前所述的芳基 - 烷基 - 基团。 优选的芳烷基包含低级烷基。 合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、 2- 苯乙基和萘甲基。

    [1195] 通过烷基与母体部分连接。所述术语 ( 和类似的术语 ) 可被写为 “芳基烷基 -” 以表明与母 体部分的连接点。

    [1198] 同样，″杂芳基烷基″、 “环烷基烷基” 、 “环烯基烷基” 、 “杂环烷基烷基” 、 “杂环烯 基烷基” 等是指如本文所述的杂芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基等通过烷基与母 体部分连接。优选的基团包含低级烷基。这样的烷基可为直链或支链、 未取代的和 / 或如 本文所述被取代。

    [1199] 同样， “芳基稠合的芳基烷基 -” 、 芳基稠合的环烷基烷基 - 等是指通过烷基与母体 部分连接的芳基稠合的芳基、 芳基稠合的环烷基等。优选的基团包含低级烷基。这样的烷 基可为直链或支链、 未取代的和 / 或如本文所述被取代。

    [1200] ″烷基芳基″是指其中烷基和芳基为如前面所述的烷基 - 芳基 - 基团。优选的烷 基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分连 接。

    [1201] “环烷基醚” 是指包含一个氧原子和 2-7 个碳原子的 3-7 元非芳香性环。环碳原子 可被取代， 条件是与环氧相邻的取代基不包含卤素或通过氧、 氮或硫原子与环连接的取代 基。

    [1202] “环烷基烷基” 是指通过烷基部分 ( 如上定义 ) 与母核连接的如上定义的环烷基部 分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、 金刚烷基甲基、 金刚烷基丙基等。

    [1203] “环烯基烷基” 是指通过烷基部分 ( 如上定义 ) 与母核连接的如上定义的环烯基部 分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、 环己烯基甲基等。

    [1204] “杂芳基烷基” 是指通过烷基部分 ( 如上定义 ) 与母核连接的如上定义的杂芳基部 分。合适的杂芳基的非限制性实例包括 2- 吡啶基甲基、 喹啉基甲基等。

    [1205] “杂环基烷基” (或 “杂环烷基烷基” ) 是指通过烷基部分 ( 如上定义 ) 与母核连接 的如上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、 哌嗪基甲 基等。

    [1206] “杂环烯基烷基” 是指通过烷基部分 ( 如上定义 ) 与母核连接的如上定义的杂环烯 基部分。

    [1207] “炔基烷基” 是指其中炔基和烷基为如前所述的炔基 - 烷基 - 基团。优选的炔基烷 基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限制性实例 包括炔丙基甲基。

    [1208] ″杂芳烷基″是指其中杂芳基和烷基为如前所述的杂芳基 - 烷基 - 基团。优选的 杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉 -3- 基甲 基。通过烷基与母体部分连接。

    [1209] ″羟基烷基″是指其中烷基为如前定义的 HO- 烷基 - 基团。优选的羟基烷基包含 低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和 2- 羟基乙基。

    [1210] “氰基烷基” 是指其中烷基为如前定义的 NC- 烷基 - 基团。优选的氰基烷基包含低 级烷基。合适的氰基烷基的非限制性实例包括氰基甲基和 2- 氰基乙基。

    [1211] ″ 酰 基 ″ 是 指 其 中 各 种 基 团 为 如 前 所 述 的 H-C(O)-、 烷 基 -C(O)- 或 环 烷 基 -C(O)- 基团。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非 限制性实例包括甲酰基、 乙酰基和丙酰基。″芳酰基″是指其中芳基为如前所述的芳基 -C(O)- 基团。通过羰基与母体部分 连接。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和 1- 萘甲酰基。

    [1213] ″杂芳酰基″是指其中杂芳基为如前所述的杂芳基 -C(O)- 基团。通过羰基与母 体部分连接。合适的基团的非限制性实例包括吡啶甲酰基 (pyridoyl)。

    [1214] ″烷氧基″是指其中烷基为如前所述的烷基 -O- 基团。合适的烷氧基的非限制性 实例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。

    [1215] “烷氧基烷基” 是指衍生自本文定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体部分 连接。

    [1216] ″芳基氧基″是指其中芳基为如前所述的芳基 -O- 基团。合适的芳基氧基的非限 制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。

    [1217] ″芳烷基氧基″ ( 或 “芳基烷基氧基” ) 是指其中芳烷基为如前所述的芳烷 基 -O- 基团 ( 芳基烷基 -O- 基团 )。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄基氧基和 1- 或 2- 萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。

    [1218] ″芳基烯基″是指衍生自本文定义的芳基和烯基的基团。 优选的芳基烯基为其中 芳基为苯基且烯基包含约 3- 约 6 个原子的芳基烯基。芳基烯基可任选被一个或多个取代 基取代。通过非芳香性碳原子与母体部分连接。

    [1219] ″芳基炔基″是指衍生自本文定义的芳基和烯基的基团。 优选的芳基炔基为其中 芳基为苯基且炔基包含约 3- 约 6 个原子的芳基炔基。芳基炔基可任选被一个或多个取代 基取代。通过非芳香性碳原子与母体部分连接。

    [1220] ″烷基硫基″是指其中烷基如前所述的烷基 -S- 基团。合适的烷基硫基的非限制 性实例包括甲基硫基和乙基硫基。通过硫与母体部分连接。

    [1221] ″芳基硫基″是指其中芳基为如前所述的芳基 -S- 基团。合适的芳基硫基的非限 制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。通过硫与母体部分连接。

    [1222] ″芳烷基硫基″是指其中芳烷基为如前所述的芳烷基 -S- 基团。合适的芳烷基硫 基的非限制性实例为苄基硫基。通过硫与母体部分连接。

    [1223] ″烷氧基羰基″是指烷基 -O-CO- 基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括 甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

    [1224] ″芳基氧基羰基″是指芳基 -O-C(O)- 基团。合适的芳基氧基羰基的非限制性实 例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

    [1225] ″芳烷氧基羰基″是指芳烷基 -O-C(O)- 基团。合适的芳烷氧基羰基非限制性实 例为苄基氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

    [1226] ″烷基磺酰基″是指烷基 -S(O2)- 基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基 团。通过磺酰基与母体部分连接。

    [1227] ″芳基磺酰基″是指芳基 -S(O2)- 基团。通过磺酰基与母体部分连接。

    [1228] “螺环烷基” 是指在单个碳原子上与母体部分连接的环烷基。其中母体部分为环烷 基的螺环烷基的非限制性实例包括螺 [2.5] 辛烷、 螺 [2.4] 庚烷等。其中母体部分是一个 的螺环烷基的非限制性实例。连接稠合环系的烷基部分 ( 如杂芳基稠合的杂芳基烷基 - 中 的烷基部分 ) 可任选被本文所述的螺环烷基或其它基团取代。非限制性螺环烷基包括螺环 丙基、 螺环丁基、 螺环庚基和螺环己基。术语 “取代的” 是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团置换， 条件 是在目前情况下未超出指定原子的正常化合价， 且所述取代可产生稳定的化合物。只有在 这样的组合能产生稳定化合物的情况下， 取代基和 / 或变量的组合才是可允许的。 “稳定化 合物’ 或 “稳定结构” 是指足够结实能从反应混合物中经受分离得到有效纯度并可制成有效 治疗药物的化合物。

    [1230] 术语 “任选取代的” 是指被特定基团、 根 (radicals) 或部分取代。

    [1231] 在环烷基烷基、 杂环烷基烷基、 芳基烷基、 杂芳基烷基、 芳基稠合的环烷基烷 基 - 部分或类似部分上的取代包括在基团任何环部分和 / 或在烷基部分上的取代。

    [1232] 当一个变量在基团中出现不止一次时， 如 R8 在 -N(R8)2 中， 或一个变量在本文的结 构中出现不止一次时， 所述变量可相同或不同。

    [1233] 关于化合物中部分 ( 如取代基、 基团或环 ) 的数目， 除非另有说明， 词 “一个或多 个” 和 “至少一个” 是指可为化学允许的多个部分， 对这样的部分的最大数目的确定在本领 域熟练技术人员的知识范围内。关于包括使用 “至少一种本发明化合物， 如式 (II) 的化合 物” 的组合物和方法， 可同时给予 1-3 种本发明化合物， 如式 (II) 化合物， 优选 1 种。

    [1234] 本发明化合物可包含具有一个或多个环系取代基的一个或多个环。″环系取 代基″是指与芳香性或非芳香性环系连接的取代基， 其， 如， 可置换环系上的一个有效 氢。环系取代基可相同或不同， 各自如本文所述， 或独立选自 ： 烷基、 烯基、 炔基、 卤代烷 基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 烷基芳基、 杂芳烷基、 杂芳基烯基、 杂芳基炔基、 烷基杂 芳基、 羟基、 羟基烷基、 烷氧基、 芳基氧基、 芳烷氧基、 酰基、 芳酰基、 卤素、 硝基、 氰基、 羧基、 烷氧基羰基、 芳基氧基羰基、 芳烷氧基羰基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、 烷 基硫基、 芳基硫基、 杂芳基硫基、 芳烷基硫基、 杂芳烷基硫基、 环烷基、 杂环基、 -O-C(O)- 烷 基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C( ＝ N-CN)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH( 烷 基 )、 Y1Y2N-、 Y1Y2N- 烷基 -、 Y1Y2NC(O)-、 Y1Y2NSO2- 和 -SO2NY1Y2， 其中 Y1 和 Y2 可相同或不同， 独立选自 ： 氢、 烷基、 芳基、 环烷基和芳烷基。 “环系取代基” 还可指可同时置换环系上的两个 相邻碳原子上的两个有效氢的单个部分 ( 每个碳原子上一个氢 )。这样的部分的实例为环 如杂芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基和杂环烯基环。另外的非限制性实例包括亚甲基二氧 基、 亚乙基二氧基、 -C(CH3)2- 等， 其可形成如下部分 ：

    [1235] 本文所用术语 “组合物” 旨在包括包含特定量的特定成分的产品， 以及直接或间接 得自特定量的特定成分的组合的任何产品。

    [1237] 线 ----， 作为键通常表示可能异构体的混合物或任一可能异构体， 如包含 (R)- 和 (S)- 立体化学。如 ：

    [1236] 本文所用波浪线表示与化合物其余部分的连接点， 如下面结构中的每个波浪线 ：

    [1240] 表示与如本文所述的核结构的连接点。 画在环系中的线， 如：表示所示的线 ( 键 ) 可与任何可取代的环碳原子连接。

    [1245] “氧代” 被定义为与环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基或本文所述的其它环中的环 碳双键连接的氧原子， 如

    [1244] 在此说明书中， 当在环系中有多个氧和 / 或硫原子时， 在所述环系中不能存在任 何相邻的氧和 / 或硫。

    [1248] 应注意， 本发明化合物的碳原子可被 1-3 个硅原子置换， 只要满足所有的化合价 需求。

    [1249] 本领域众所周知， 从特定原子画的键， 其中在键末端没有部分被描述， 表示甲基通 过该键与所述原子连接， 除非另有说明， 如：

    [1247] 术语″纯化的″、″纯化形式″或 “分离和纯化形式” 的化合物是指从合成过程 ( 如从反应混合物 ) 或天然来源或其组合中分离出后的所述化合物的物理状态。因此， 术 语″纯化的″、″纯化形式″或 “分离和纯化形式” 的化合物是指从纯化过程或本文所述 的或熟练技术人员众所周知的过程中得到后的、 纯度足以适于在体内或医药使用和 / 或通 过本文描述的或熟练技术人员众所周知的标准分析技术鉴定的所述化合物 ( 或其互变异 构体或立体异构体， 或所述化合物、 所述立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或 溶剂合物 ) 的物理状态。

    [1252] 还应注意， 在本文的正文、 方案、 实施例和表格中的具有未满足化合价的任何碳以

    [1251] 及杂原子都被假定具有足够数目的氢原子以满足化合价。

    [1253] 当化合物中的官能团被称为 “受保护的” 时， 这是指所述基团为修饰形式， 以当化 合物进行反应时， 在受保护位点防止不需要的副反应。参照标准教科书， 如 T.W.Greene 等， 有机合成中的保护基团 (Protective Groups in organic Synthesis)(1991)， Wiley， New York， 本领域普通技术人员会识别合适的保护基团。

    [1254] 本文所用术语 “组合物” 旨在包括包含特定量的特定成分的产品， 以及直接或间接 得自特定量的特定成分的组合的任何产品。

    [1255] 本 文 也 考 虑 本 发 明 的 化 合 物 的 前 药 和 溶 剂 合 物。 在 A.C.S. 学 术 讨 论 会 丛 刊 (Symposium Series)14 卷 的 T.Higuchi 和 V.Stella， 作为新型递药系统的前药 (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987) 中， 和在药物设计中的生物可逆性载体 (Bioreversible Carriers in DrugDesign)， (1987)Edward B.Roche， ed.， 美国药学协会 和 Pergamon 出版社 (American Pharmaceutical Association and Pergamon Press) 中 提供了前药的讨论。术语 “前药” 是指在体内转化得到本发明化合物或所述化合物的药学 可接受盐、 水合物或溶剂合物的化合物 ( 如药物前体 )。所述转化可通过各种机制 ( 如通 过代谢或化学过程 ) 发生， 如， 通过在血液中水解。在 A.C.S. 学术讨论会丛刊 (Symposium Series) 第 14 卷的 T.Higuchi 和 W.Stella“ ，作为新型递药系统的前药 (Pro-drugsas Novel Delivery Systems)”中， 和在药物设计中的生物可逆性载体 (Bioreversible Carriers in Drug Design)， ed.Edward B.Roche， 美 国 药 学 协 会 和 Pergamon 出 版 社 (American Pharmaceutical Association andPergamon Press)， 1987 中提供了前药用途的讨论。

    [1256] 如， 如果本发明化合物或所述化合物的药学可接受盐、 水合物或溶剂合物包含羧 酸官能团， 则前药可包括用如下基团置换所述酸基团上的氢原子得到的酯 ： (C1-C8) 烷基、 (C2-C12) 烷酰氧基甲基、 具有 4-9 个碳原子的 1-( 烷酰氧基 ) 乙基、 具有 5-10 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰氧基 )- 乙基、 具有 3-6 个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、 具有 4-7 个碳 原子的 1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 5-8 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 3-9 个碳原子的 N-( 烷氧基羰基 ) 氨基甲基、 具有 4-10 个碳原子的 1-(N-( 烷氧 基羰基 ) 氨基 ) 乙基、 3- 酞基、 4- 巴豆酸内酯基 (crotonolactonyl)、 γ- 丁内酯 -4- 基、 二 -N， N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 如 β- 二甲基氨基乙基 )、 氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷 基、 N， N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基和哌啶子基 -、 吡咯烷 -1- 基或吗啉代 (C2-C3) 烷基， 等。

    [1257] 同样， 如果本发明化合物包含醇官能团， 前药可通过用如下基团置换所述醇基团 上的氢原子来形成 ： (C1-C6) 烷酰氧基甲基、 1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 (C1-C6) 烷氧基羰基氧基甲基、 N-(C1-C6) 烷氧基羰基氨基甲基、 琥珀酰基 (succinoyl)、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基 (alkanyl)、 芳基酰基和 α- 氨基酰基或 α- 氨基酰基 -α- 氨基酰基， 其中每个 α- 氨基酰基独立选自天然存在的 L- 氨基酸、 P(O) (OH)2、 -P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 除去半缩醛形式的糖类的羟基得到的基团 ) 等。

    [1258] 如果本发明化合物包含胺官能团， 前药可通过用如下基团置换所述胺基团上的氢 原子来形成 ： R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR’ - 羰基， 其中 R 和 R’ 各自独立为 (C1-C10) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 苄基， 或 R- 羰基为天然 α- 氨基酰基或天然 α- 氨基酰基、 -C(OH)C(O)OY1， 其中 1 2 3 2 3 Y 为 H、 (C1-C6) 烷基或苄基、 -C(OY )Y ， 其中 Y 为 (C1-C4) 烷基和 Y 为 (C1-C6) 烷基、 羧基(C1-C6) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基或一 -N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基烷基、 -C(Y4)Y5， 其中 Y4 为 H 或甲基和 Y5 为一 -N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉代、 哌啶 -1- 基或吡咯烷 -1- 基 等。

    [1259] 本发明的一种或多种化合物可与药学可接受溶剂如水、 乙醇等以未溶剂化形式存 在， 也可以溶剂化形式存在， 本发明旨在包含溶剂化和未溶剂化形式。 ″溶剂合物″是指本 发明化合物与一个或多个溶剂分子物理结合。 这种物理结合涉及不同程度的离子和共价结 合包括氢键。 在某些例子中， 溶剂合物可被分离出， 如当一个或多个溶剂分子在晶状固体中 的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性 实例包括乙醇合物、 甲醇合物等。 “水合物” 为其中溶剂分子为 H2O 的溶剂合物。

    [1260] 本发明的一种或多种化合物可任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常 为 已 知 的。 因 此， 如， M.Caira 等， J.PharmaceuticalSci.， 93(3)， 601-611(2004) 中 描 述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物的方法。E.C.van Tonder 等， AAPSPharmSciTech.， 5(1)， article 12(2004) ； 和 A.L.Bingham 等， Chem.Commun.， 603-604(2001) 中描述了溶剂合物、 半溶剂合物、 水合物等的类似的制备方法。典型的、 非 限制性方法包括将本发明化合物在高于室温的温度下溶于需要量的所需溶剂 ( 有机溶剂 或水或其混合物 ) 中， 以足以形成晶体的速度冷却溶液， 然后用标准方法分离。分析技术如 I.R. 光谱法， 显示溶剂 ( 或水 ) 在作为溶剂合物 ( 或水合物 ) 的晶体中存在。

    [1261] ″有效量″或″治疗有效量″是为了描述本发明化合物或组合物有效抑制上述 疾病并因此产生所需治疗、 减轻、 抑制或预防效果的量。

    [1262] 本发明的化合物可形成盐， 其也在本发明的范围内。本文提到的本发明化合物应 被理解为包括其有关的盐， 除非另有说明。本文所用术语″盐″， 表示与无机酸和 / 或有机 酸形成的酸性盐以及与无机碱和 / 或有机碱形成的碱性盐。此外， 当本发明化合物包含碱 性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸时， 可形成两性离子 (“内盐” )， 也包含在本文所用术语″盐″内。尽管其它盐也有效， 但药学可接受 ( 即无毒、 生理学可接 受的 ) 盐为优选的。本发明化合物的盐可通过， 如， 将本发明化合物与一定量的如等量的酸 或碱在介质如其中所述盐可沉淀出的介质中， 或在水性介质中反应， 然后冻干来制备。

    [1263] 示例性的酸加成盐包括乙酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 重硫酸盐、 硼酸 盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 乳酸 盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐 ( 也叫做甲苯磺酸盐 (tosylates)) 等。此外， 如， P.Stahl 等， Camille G.(eds.) 药用盐手册 (Handbook of Pharmaceutical Salts.) 性质、 选择和用途 (Properties， Selection and Use.)(2002)Zurich ： Wiley-VCH ； S.Berge 等， Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19 ； P.Gould， International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217 ； Anderson 等， The Practice of Medicinal Chemistry(1996)， Academic Press， NewYork ； 和 The Orange Book(Food & Drug Administration， Washington， D.C. 在其网站上 ) 中讨论了通常被认为适于从碱性药用化 合物形成药用有效盐的酸。这些公开都通过引用并入本文。

    [1264] 示例性碱性盐包括铵盐， 碱金属盐如钠盐、 锂盐和钾盐， 碱土金属盐如钙盐和镁 盐， 与有机碱 ( 如有机胺 ) 如二环己基胺、 叔丁基胺的盐， 和与氨基酸如精氨酸、 赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可被试剂如低级烷基卤化物 ( 如甲基、 乙基和丁基氯化物、 溴化物和碘化 物 )、 二烷基硫酸酯 ( 如二甲基、 二乙基和二丁基硫酸酯 )、 长链卤化物 ( 如癸基、 月桂基和 硬脂酰基氯化物、 溴化物和碘化物 )， 芳烷基卤化物 ( 如苄基和苯乙基溴化物 ) 和其它化合 物季铵化。

    [1265] 为了本发明的目的， 所有这些酸性盐和碱性盐都被认为是本发明范围内的药学可 接受盐， 并且所有的酸性盐和碱性盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。

    [1266] 本发明化合物的药学可接受酯包括以下基团 ： (1) 通过羟基的酯化得到的羧酸 酯， 其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基 ( 如， 乙酰基、 正丙基、 叔丁基 或正丁基 )、 烷氧基烷基 ( 如， 甲氧基甲基 )、 芳烷基 ( 如， 苄基 )、 芳基氧基烷基 ( 如， 苯氧 基甲基 )、 芳基 ( 如， 任选被以下基团取代的苯基 ： 如， 卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基 ) ； (2) 磺酸酯， 如烷基 - 或芳烷基磺酰基 ( 如， 甲磺酰基 ) ； (3) 氨基酸酯 ( 如， L- 缬氨酰或 L- 异亮氨酰 ) ； (4) 磷酸酯和 (5) 一 -、 二 - 或三磷酸酯。磷酸酯还可被进一步酯化， 如被 C1-20 醇或其反应性衍生物， 或被 2， 3- 二 (C6-24) 酰基丙三醇酯化。

    [1267] 本发明的化合物及其盐、 溶剂合物、 酯和前药可以其互变异构形式存在 ( 如为酰 胺或亚氨醚 )。所有这些互变异构形式都被认为是本发明的部分。

    [1268] 本发明的化合物可包含不对称或手性中心， 因此， 可以不同的立体异构形式存在。 应认识到， 本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物包括外消旋混合物都是形成本发 明的部分。此外， 本发明包括所有几何异构体和位置异构体。如， 如果本发明化合物有双键 或稠环， 顺式 - 和反式 - 形式及其混合物都包含在本发明的范围内。

    [1269] 可通过本领域熟练技术人员众所周知的方法， 如通过色谱法和 / 或分步结晶法， 根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其个体非对映异构体。 可通过与适 当的旋光活性化合物 ( 如手性助剂如手性醇或 Mosher’ s 酰氯 ) 反应将对映异构体混合物 转化为非对映异构混合物， 分离所述非对映异构体， 将个体非对映异构体转化 ( 如水解 ) 为 相应的纯对映异构体来分离对映异构体。同样， 本发明的一些化合物可为阻转异构体 ( 如 取代联芳 )， 也被认为是本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性 HPLC 柱来分离。

    [1270] 本发明化合物还可能以不同的互变异构形式存在， 所有这些形式都包含在本发明 的范围内。同样， 如， 所述化合物的所有酮 - 醇和亚胺 - 烯胺形式都包含在本发明内。

    [1271] 本发明化合物 ( 包括所述化合物的盐、 溶剂合物、 酯和前药以及所述前药的盐、 溶 剂合物和酯 ) 的所有的立体异构体 ( 如， 几何异构体、 旋光异构体等 )， 如由于各个取代基上 的不对称碳原子而存在的几何异构体， 包括对映异构体形式 ( 甚至在没有不对称碳原子时 其也可存在 )、 旋转异构形式、 阻转异构体和非对映异构形式， 都被认为是在本发明的范围 内， 位置异构体 ( 如， 4- 吡啶基和 3- 吡啶基 ) 也是这样。( 如， 如果本发明化合物有双键或 稠环， 顺式 - 和反式 - 形式及其混合物都包含在本发明的范围内。同样， 如， 所述化合物的 所有酮 - 醇和亚胺 - 烯胺形式都包含在本发明内 )。

    [1272] 本发明化合物的个体立体异构体可基本上不含其它异构体， 或可被混合为， 如， 外 消旋体， 或可与所有其它或其它选择的立体异构体混合。 本发明的手性中心可具有由 IUPAC 1974 年的提议中定义的 S 或 R 构型。术语 “盐” 、 “溶剂合物” 、 “酯” 、 “前药” 等的使用旨在同 样应用于本发明化合物对映异构体、 立体异构体、 旋转异构体、 互变异构体、 位置异构体、 外 消旋体或前药的盐、 溶剂合物、 酯和前药。本发明还包括同位素标记的本发明化合物， 其与本文所述的化合物是相同的， 只 不过其一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质 量数的原子置换。可被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯的 2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 同位素， 如分别为 H、 H、 C、 C、 N、 O、 O、 P、 P、 S、 F 和 Cl。

    [1274] 本发明某些同位素标记的化合物 ( 如那些用 3H 和 14C 标记的化合物 ) 可有效用于 化合物和 / 或底物组织分配测定。氚标记的 ( 即 3H) 和碳 -14( 即 14C) 同位素为特别优选 的， 因为它们容易制备并可检测。 另外， 由于代谢稳定性更好， 被重同位素如氘 ( 即 2H) 取代 可得到某些治疗优势 ( 如体内半衰期增加或剂量需求减少 )， 因此在一些情况下为优选的。 本发明同位素标记的化合物通常可按照类似于下文的方案和 / 或实施例中公开的方法， 通 过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。 本发明的氘代化合物的非 限制性实例在下文中描述。

    [1275] 本发明化合物， 本发明化合物的盐、 溶剂合物、 酯和前药的多晶型物都包含在本发 明内。

    [1276] 本发明化合物给予患者的合适的剂量很容易由本领域熟练技术人员确定， 如通 过主治医师、 药剂师或其它熟练工人， 并且根据患者的健康、 年龄、 体重、 给药频率、 与其 它活性成分一起使用和 / 或所给予化合物的适应症， 剂量可有所不同。剂量范围可从约 0.001-500mg 本发明化合物 /kg 体重 / 天。在一个实施方案中， 剂量为约 0.01- 约 25mg 本 发明化合物或其药学可接受盐或所述化合物的溶剂合物 /kg 体重 / 天。在另一实施方案 中， 根据特定的应用， 在制剂的单位剂量中的活性化合物的量可不同或从约 1mg- 约 100mg， 优选约 1mg- 约 50mg， 更优选约 1mg- 约 25mg 之间调整。在另一实施方案中， 通常推荐的口 服日剂量方案范围可从约 1mg/ 天 - 约 500mg/ 天， 优选 1mg/ 天 -200mg/ 天， 分成两次或四 次分份剂量。

    [1277] 如上所述， 本发明化合物和 / 或其药学可接受盐的给药量和频率可按照主治医师 的判断考虑像患者的年龄、 条件和大小以及所治疗症状的严重性这样的因素来调节。

    [1278] 当与一种或多种另外的治疗药物联用时， 本发明化合物可一起或相继给药。当相 继给药时， 本发明化合物可在一种或多种另外的治疗药物之前或之后给药， 根据本领域熟 练技术人员或患者喜好来确定。

    [1279] 如果制成固定剂量， 这样的组合产品采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合 物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或疗法。

    [1280] 因此， 在一个方面， 本发明包括包含一定量的至少一种本发明化合物或其药学可 接受盐、 溶剂合物、 酯或前药和有效量的一种或多种上述另外的药物的组合。

    [1281] 本发明化合物的药理性质可通过多种药理学分析来确定。 在此文件中的其它地方 示例了某些测定。

    [1282] 为了制备本发明所述的化合物的药用组合物， 惰性、 药学可接受载体可为固体或 液体。固体形式制剂包括散剂、 片剂、 可分散颗粒剂、 胶囊、 扁囊剂 (cachets) 和栓剂。散 剂和片剂可包含约 5- 约 95 百分数的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的， 如碳酸 镁、 硬脂酸镁、 滑石粉、 蔗糖或乳糖。片剂、 散剂、 扁囊剂 (cachets) 和胶囊可用作适于口服 的固体剂型。在 A.Gennaro(ed.)， Remington’ sPharmaceutical Sciences， 18th Edition， (1990)， Mack Publishing Co.， Easton， Pennsylvania 中可发现药学可接受载体和制备各种组合物的方法的实例。

    [1283] 液体形式制剂包括溶液剂、 混悬剂和乳剂。作为例子可提到用于胃肠外注射的水 或水 - 丙二醇溶液剂或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、 混悬剂和乳剂。液体形式制 剂还可包括鼻内给药的溶液剂。

    [1284] 适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体， 其可与药学可接受载体如 惰性压缩气体如氮气组合。

    [1285] 还包括旨在临用前的短时间内被转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的 固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、 混悬剂和乳剂。

    [1286] 本发明化合物还可经皮递送。经皮组合物可为乳膏、 洗液、 气雾剂和 / 或乳液形 式， 并可包含在本领域用于此目的的常规基质型或贮器型的透皮贴剂内。

    [1287] 本发明化合物还可皮下递送。

    [1288] 在一个实施方案中， 所述化合物为口服给药。

    [1289] 在一些实施方案中， 包含一种或多种本发明化合物的药用制剂优选被制成单位剂 型。在这样的剂型中， 制剂被分成包含适当量如达到所需目的的有效量的活性成分的合适 大小的单位剂量。

    [1290] 制备实施例

    [1291] 本发明化合物可用本领域已知的方法制备。下面的反应方案显示了典型的方法， 但本领域熟练技术人员应认识到其它方法也可以是适合的。 1

    [1292] 当 出 现 NMR 数 据 时， 光 谱 在 Varian VXR-200(200MHz， H)、 Varian Gemini-300(300MHz) 或 XL-400(400MHz) 或 BrukerAVANCE 300 或 500MHz 光谱仪上获得， 并 被记录为距 Me4Si 低场的 ppm(δ)， 而将质子数、 多重性和以 Hertz 为单位的偶合常数在括 号内表示。 当出现 LC/MS 数据时， 分析采用 Applied BiosystemsAPI-100 质谱仪和 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行 ： Alltech platinumC18， 3 微米， 33mmx7mm ID ； 梯度流 (gradient flow) ： 0min-10 ％ CH3CN/0.1 ％ TFA/ 水， 5min-95 ％ CH3CN/0.1 ％ TFA/ 水， 7min-95 ％ CH3CN/0.1 ％ TFA/ 水， 7.5min-10 ％ CH3CN/0.1 ％ TFA/ 水， 9min- 终 止 ； 或 用 Inertsil ODS-2 柱 ； 梯 度流： 0min-10 ％ CH3CN/0.05 ％ TFA/ 水， 4min-100 ％ CH3CN/0.05 ％ TFA/ 水， 2min-100 ％ CH3CN/0.05％ TFA/ 水。给出实测母离子。旋光度数据在 Perkin Elmer 341 旋光仪上获得， 底物浓度 c 以 mg/mL 记录。

    [1293] 提到技术、 溶剂和试剂时可用其下面的缩写 ：

    [1294] 薄层色谱法 ： TLC

    [1295] 高效液相色谱法 ： HPLC

    [1296] 乙酸乙酯 ： AcOEt 或 EtOAc

    [1297] 甲醇 ： MeOH

    [1298] 醚或乙醚 ： Et2O

    [1299] 四氢呋喃 ： THF

    [1300] 乙腈 ： MeCN

    [1301] 1， 2- 二甲氧基乙烷 ： DME

    [1302] 三氟乙酸 ： TFA

    [1303] 二甲基乙酰胺 ： DMA二甲基甲酰胺 ： DMF 二甲基亚砜 ： DMSO 三乙基胺 ： Et3N 或 TEA 叔丁氧基羰基 ： t-Boc 或 Boc 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基羰基 ： Teoc 核磁共振光谱 ： NMR 液相色谱质谱法 ： LCMS 高分辨质谱法 ： HRMS 毫升 ： mL 毫摩尔 ： mmol 微升 ： μl 克： g 毫克 ： mg 厘米 ： cm 室温 ( 室温， 约 25℃ ) ： rt 保留时间 ： tR N- 溴代琥珀酰亚胺 ： NBS 甲基溴化镁 ： MeMgBr 乙酰基丙酮酸铁 (III) ： Fe(acac)3 二苯基磷酰基叠氮化物 ： DPPA 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 ： EDCI 二异丙基乙基胺 ： DIEA 或 iPr2NEt 二异丙基胺 ： iPr2NH 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙醇 ： TMS 乙醇 3- 氯过氧苯甲酸 ： mCPBA 正丁基锂 ： nBuLi 二异丙基氨基锂 ： LDA [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) ： PdCl2dppf 乙酸钯 (II) ： Pd(OAc)2 甲磺酰氯 ： MeSO2Cl 苄基 ： Bn 方法 A

    [1337] 方法 A， 步骤 1将文献方法做了调整 (M.Butters， J.Ebbs， S.P.Green， J.MacRae， M.C.Morland， C.W.Murtiashaw 和 A.J.Pettman 有 机 方 法 研 究 和 发 展 (Organic Process Research & Development)2001， 5， 28-36)。 向 3.0M MeMgBr 在 Et2O(15mL， 45mmol， 1.5 当 量 ) 中 的 7 THF(20mL) 溶 液 中 加 入 A1(R ＝ F， 5g， 30mmol， 1 当 量 ) 的 DME(20mL) 溶 液 同 时 保 持 温 度低于 15 ℃。所得溶液在 15 ℃下搅拌 1 小时， 然后冷至 0 ℃。向反应混合物中慢慢加 入 Et3N(4.17mL， 30mmol， 1 当 量 ) 的 THF(10mL) 溶 液， 保 持 内 部 温 度 ～ 5 ℃， 然后加入碘 (30mmol， 1 当量 ) 的 THF(10mL) 溶液。将反应混合物用水猝灭， 升至室温， 用 EtOAc 萃取， 浓 8 7 缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化 (CH2Cl2/ 己烷 )， 得到 A2(R ＝ Me， R ＝ F)， 产率 74％。

    [1339] 方法 A， 步骤 2

    [1340] 向 A2(R7 ＝ F， R8 ＝ Me， 563mg， 3.11mmol) 的 THF(6mL) 溶液中加入 25％甲醇钠的 MeOH(671mg) 溶液， 同时在 0℃下冷却。将所得溶液经 1 小时慢慢升至室温， 然后用水稀释， 用 EtOAc 萃取。浓缩 EtOAc 萃取液， 残留物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 得到 A3(R6 ＝ MeO， R7 ＝ F， R8 ＝ Me)， 定量产率。

    [1341] 下面的化合物采用类似的方法合成 ：

    [1342] 方法 B向 B1(R6 ＝ Me， R7 ＝ F ； 2.34g， 12mmol， 1 当量 ) 和 Fe(acac)3(0.213mg， 0.606mmol， 0.05 当量 ) 在 THF(40mL) 中的混合物中慢慢加入 MeMgBr 的 THF(17mL， 24mmol， 2 当量 ) 溶 液， 同时将反应混合物在 -78℃下冷却。将反应混合物在 -78℃下搅拌 3 小时， 然后用饱和 NH4Cl 水溶液猝灭， 用 EtOAc 萃取。 浓缩有机层， 粗产物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 6 8 7 得到 B2(R ＝ R ＝ Me， R ＝ F)， 产率 75％。

    [1346] 下面的化合物通过类似的方法制备 ：

    [1345] 方法 C

    [1350] 在 N2 下在搅拌下将装有无水 THF(8mL) 的圆底烧瓶冷至 0℃， 加入 nBuLi(2.5M 的 己烷溶液， 2.75mL， 6.88mmol)， 然后加入 iPr2NH(1.02mL， 7.28mmol)。将反应混合物在 0℃ 下搅拌 30 分钟。向另一圆底烧瓶中加入 2- 氯 -4， 6- 二甲氧基嘧啶 C1(1.00g， 5.73mmol) 和无水 THF(50mL)。将该溶液在 N2 下在搅拌下冷至 -78℃， 通过注射泵经 1 小时向其中加入上面新鲜制备的 LDA 溶液。加入 LDA 后， 通过注射泵经 15 分钟加入 N- 氟苯磺酰亚胺 (benzenesulfonimide)(2.70g， 8.56mmol) 的 10mL 无水 THF 溶液。将反应混合物在 -78℃ 下搅拌 3 小时， 然后升至室温搅拌过夜。将反应混合物冷至 -78℃， 用饱和 NH4Cl(20mL) 水 溶液猝灭， 升至室温， 用 CH2Cl2(3x50mL) 萃取。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 浓缩， 残 留物用硅胶色谱法纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己烷， 0-2％ )， 得到 C2(226mg， 21％ )， 为白色固 1 体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ3.99(s)。

    [1351] 方法 D

    [1352] 方法 D， 步骤 1向 2， 3， 4， 6- 四氟苄基氯 D1(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 25g， 126mmol) 的 MeCN(200mL) 溶液中加入 KCN(9.9g， 1.2 当量 152mmol)， 所得溶液回流 4 小时。然后将反应混合物冷至 室温， 通过硅藻土滤垫过滤， 滤液浓缩。残留物用硅胶柱纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 得到腈 D2(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F)， 产率 80％。1H NMR(CDCl3)δ6.89(m， 1H)， 3.72(s， 2H)。

    [1356] 方法 D， 步骤 2

    [1355] 向腈 D2(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 50g， 264mmol) 的 500mL MeOH 溶液中加入乙醛酸 一水合物 (29.2g， 1.2 当量， 317mmol)。向该混合物中分几批加入 K2CO3(77.7g， 2.1 当量， 555mmol) 同时在 0℃冷却。将反应混合物在 0℃搅拌 10 分钟， 然后在室温下搅拌直至反应 完全。过滤所得混悬液， 蒸发滤液， 得到固体， 将其溶于 10％浓 H2SO4 的甲酸 (500mL) 溶液， 回流至腈完全水解。然后将反应混合物用水稀释， 用 EtOAc 萃取， 蒸发。残留物溶于 5％浓 H2SO4 的 MeOH(500mL) 溶液中， 混合物回流至二酯形成完全。所得溶液蒸发至干， 用水稀释， 用 EtOAc 萃取， 浓缩有机层。残留物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 得到二酯 D3(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F)， 产率 41％。1H NMR(CDCl3)δ6.83(m， 1H)， 6.43(s， 1H)， 3.91-3.83(m， 6H)。

    [1359] 方法 D， 步骤 3

    [1358] 向 二 酯 D3(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 8.0g， 27.4mmol) 的 THF(40mL) 溶 液 中 加 入 N- 甲氧基甲基 -N- 三甲基甲硅烷基甲基苄基胺 (9.7g， 41mmol)。在 0℃下向所得溶液中加 入 TFA(0.229mL， 0.1 当量， 2.98mmol)。反应混合物在 0℃下搅拌 1 小时， 然后除去冰浴， 所 得溶液在室温下搅拌至反应完全。蒸发溶液至干， 通过硅胶柱纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 得到 2 3 4 5 1 D4(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ F)， 产 率 90 ％。 H NMR(CDCl3)δ7.30-7.25(m， 5H)， 6.83(m， 1H)， 3.75-3.66(m， 9H)， 3.40(m， 2H)， 3.19(m， 2H)。

    [1362] 方法 D， 步骤 4

    [1361] 将 D4(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 10g) 的 15％ H2SO4 水溶液 (100mL) 加热回流 24 小 时或至反应完全。将反应混合物冷至室温， 用 6NNaOH 调至 pH 3， 收集所得沉淀物， 干燥， 得到产物 D5(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F)。

    [1365] 方法 D， 步骤 5

    [1366] 向装有 10g 二酸 D5(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F) 的烧瓶中加入乙酸酐 (25mL)， 混合物 2 3 4 5 在 90℃加热 1 小时。然后将反应混合物蒸发至干， 得到化合物 D6(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ F)。

    [1368] 方法 D， 步骤 6

    [1367] 将环酐 D6(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F) 溶于 CH2Cl2(100mL)， 冷至 -78℃。向此溶液中 加入 1 ∶ 2 的 Et3N 和 MeOH 混合物 (10mL)。反应混合物慢慢升至室温， 然后蒸发至干。

    [1371] 向此粗产物 (3g) 的 MeOH(8mL) 溶液中加入 20％ Pd(OH)2/ 碳 (800mg， 0.20 当量 )， 溶液混合物在 H2 气体下搅拌至反应完全。将混悬液通过硅藻土滤垫过滤， 滤液蒸发至干。 在 0 ℃下向残留物的 THF(15mL) 溶液中加入氯甲酸苄基酯 (1.23mL， 1.5 当量 )， 然后加入 Et3N(2.4mL， 3 当量 )。经 30 分钟将所得溶液升至室温， 搅拌至反应完全。反应混合物用 1N HCl 洗涤， 水溶液用 EtOAc 萃取。浓缩合并的有机层， 残留物用硅胶柱纯化 (MeOH/CH2Cl2)， 2 3 4 5 1 得到 D7(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ F)， 产率 70 ％。 H NMR(CDCl3)δ7.34-7.31(m， 5H)， 6.83(m， 1H)， 5.13(m， 2H)， 4.6-4.4(m， 1H)， 3.95-3.64(m， 7H)。

    [1372] 方法 D， 步骤 7

    [1370] 向酸 D7(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 1.6g， 3.5mmol， 1 当量 ) 在甲苯 (8mL) 中的混合物 中加入 DPPA(2 当量， 7.03mmol， 1.5mL)， 然后加入 Et3N(1.9mL， 4 当量， 14mmol)， 所得混合物 在室温下搅拌至酸耗尽。然后加入 TMS 乙醇 (2mL， 4 当量， 14mmol)， 所得溶液在 125℃下加 热 1 小时。将反应混合物冷至室温， 浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 )， 得 2 3 4 5 到化合物 D8(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ F)， 其直接用于下一步骤。

    [1375] 方法 D， 步骤 8

    [1374] 向得自步骤 7 的 D8(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F) 中加入 4N HCl(50mL)， 反应混合物 2 3 4 5 1 搅拌 24 小时。将所得溶液蒸发至干， 得到粗 D9(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ F)。 H NMR(CD3OD) δ7.39-7.32(m， 6H)， 5.18(s， 2H)， 4.25-4.6(m， 2H)， 4.1(m， 1H)， 3.6-3.8(m， 5H)。

    [1378] 方法 D， 步骤 9

    [1377] 对映异构体 B向 D9(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 1.4g， 3.28mmol， 1 当量 ) 的 DMF(8mL) 溶液中加入 N-Boc-N’ - 甲基硫基脲 (0.936g， 4.92mmol， 1.5 当量 )、 EDCI(0.936g， 4.92mmol， 1.5 当量 ) 和 DIEA(2.85mL， 16.4mmol， 5 当量 )， 所得溶液在室温下搅拌至反应完全。反应混合物用 EtOAc 稀释， 用水洗涤。蒸发 EtOAc 层， 残留物用硅胶色谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 )。对映异 构体通过手性 HPLC 分离 (Chiracel AD， 50mL/min， 10％异丙醇 / 己烷 ； 对映异构体 A， tR ＝ 2 3 4 8.4min ； 对映异构体 B， tR ＝ 10.5min)， 得到 D10 的分离的对映异构体 (R ＝ R ＝ R ＝ R5 ＝ F)1H NMR(CDCl3)δ10.6(m， 1H)， 7.37(m， 5H)， 6.85(m， 1H)， 5.2(m， 2H)， 4.6-4.4(m， 1H)， 4.15(m， 1H)， 3.95(m， 1H)， 3.75(m， 1H)， 3.6(m， 1H)， 3.25(m， 3H)。

    [1381] 方法 D， 步骤 10

    [1380] 向 D10( 对映异构体 B， tR ＝ 10.5min.， R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F， 350mg) 的 MeOH(3mL) 溶液中加入 20％ Pd(OH)2/C(150mg)， 所得混悬液在 H2 气体下在室温搅拌 3 小时。将反应混 合物通过硅藻土滤垫过滤， 滤液蒸发至干， 得到 D11(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ F)。

    [1384] 下面的化合物 D12 用类似于方法 D 的方法合成 ：

    [1383] 合成 D6 的可替代的方法 ：

    [1388] 可替代的方法 D， 步骤 1

    [1390] 向烧瓶中依次装入丁炔二酸二乙酯 (diethylacetylenedicarboxylate)(5.0g， 烷 (90mL)， 四 ( 三苯基膦 ) 钯29mmol)、 2， 6- 二氟苯基硼酸 (5.57g， 35.3mmol)， 1， 4- 二(0)(1.36g， 1.18mmol) 和乙酸 (0.167mL， 2.94mmol)。所得混合物通过抽真空脱气， 回充入 N2(3X)， 然后浸入 80℃的油浴中。16 小时后， 用水和 EtOAc 稀释反应并剧烈搅拌至两相澄 清。分离各相， 水部分用 EtOAc 萃取两次。合并的有机部分用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩。粗样品用柱色谱法纯化 (330g 硅胶， 90mL/min， 0％ -25％ 4 5 2 3 EtOAc/ 己烷 )， 得到 D13(R ＝ R ＝ F ； R ＝R ＝H； 2.85g， 34％ ). 1

    [1391] H NMR(CDCl3) ： δ7.32(m， 1H)6.94(m， 2H)， 6.45(s， 1H)， 4.30(t， J ＝ 12.2Hz， 2H) 与 4.26(t， J ＝ 12.2Hz， 2H) 重叠， 1.32(q， J ＝ 12.2Hz， 3H) 与 1.30(q， J ＝ 12.2Hz， 3H) 重 叠。

    [1392] 可替代的方法 D， 步骤 2。

    [1393] 向烧瓶中装入 D13(R4 ＝ R5 ＝ F ； R2 ＝ R3 ＝ H ； 1.34g， 4.71mmol)、 THF(100mL)、 水 (25mL) 和氢氧化锂一水合物 (0.99g， 24mmol)。所得混合物浸入 40℃的油浴中， 剧烈搅拌。 在 40℃搅拌 18 小时后， 冷却反应， 用 1N HCl 和 EtOAc 稀释， 并剧烈搅拌至两相澄清。分离 各相， 水部分用 THF/EtOAc(1/3) 萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过 滤， 浓缩。

    [1395] 将上面的粗物质溶于乙酸酐 (25mL， 260mmol)， 浸入 90 ℃的油浴。90 分钟后， 将

    [1394] 混合物浓缩为半固体， 与甲苯 (50mL) 共沸一次， 得到产物 D14(R4 ＝ R5 ＝ F ； R2 ＝ R3 ＝ H ； 1.0g)。1H NMR(CDCl3) ： δ7.53(m， 1H)， 7.09(m， 3H)。

    [1396] 可替代的方法 D， 步骤 3。

    [1397] 向 0℃的 D14(R4 ＝ R5 ＝ F ； R2 ＝ R3 ＝ H ； 37.8g， 180mmol) 和 THF(400mL) 的混合物 中加入 N- 苄基 -N- 甲氧基甲基 -N-( 三甲基甲硅烷基 ) 甲基胺 (64.5mL， 252mmol)， 然后加 入三氟乙酸 (1.39mL， 18.0mmol)。除去冷却浴， 搅拌混合物。75 分钟后， 将反应浸入 -60℃ 的浴中， 经 15 分钟通过滴液漏斗加入预混合的三乙基胺 (50.2mL， 360mmol) 的甲醇 (180mL) 溶液。所得混合物升至室温， 搅拌 2.5 天。此时， 一些固体已被粉碎， 通过过滤分离， 用醚洗 涤。 滤液部分浓缩， 使另外的固体沉淀， 通过过滤分离。 母液静置一周后， 过滤得到第三批固 4 5 2 3 体。D15 产物 (R ＝ R ＝ F ； R ＝ R ＝ H) 的三批合并产量为 48.4g(56％， 为三乙基铵盐 )。

    [1398] 通过用 4N HCl/ 二

    [1399] 烷处理将此物质的一部分转化为其 HCl 盐。MS ： m/e ＝ 376.1(M+H)。可替代的方法 D， 步骤 4。

    [1401] 将 D15(R4 ＝ R5 ＝ F ； R2 ＝ R3 ＝ H ； 8.5g， 18mmol) 和 MeOH(250mL) 的混合物用 4N 烷 (100mL) 处理， 浓缩。然后将所得残留物重新溶于 MeOH(250mL)， 分两批加入HCl/ 二20％氢氧化钯 / 碳 (4.0g)。剧烈搅拌混合物， 将烧瓶抽真空， 再从气球回充入 H2(3X)。然 后将反应在 H2 气球下持续 3 小时。此时， 将烧瓶抽真空， 回充入 N2(2X)， 将混合物通过硅 藻土过滤， 用大量 MeOH 洗涤。滤液浓缩， 得到粗产物， 将其溶于 THF(200mL)， 用三乙基胺 (6.2mL， 44mmol) 处理。加入二 烷 (100mL)， 然后加入氯甲酸苄基酯 (3.0mL， 21mmol)。 1 小时后， 将反应用 1N HCl 和 EtOAc 稀释， 并剧烈搅拌至两相澄清。分离各相， 水部分 用 1 ∶ 1THF ∶ EtOAc(3X) 萃取。合并有机部分， 用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩。 将粗样品用甲苯 (100mL) 吸收， 再浓缩， 柱色谱法纯化 (330g 硅胶， 80mL/min， 0 ％ -10 ％ 4 5 2 3 1 MeOH/DCM)， 得 到 D7(R ＝ R ＝ F ； R ＝R ＝H； 4.8g， 64 ％ )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.34(m， 4H)， 7.31(m， 2H)， 6.89(m， 2H)， 5.15(dq， Jq ＝ 12.0Hz， Jd ＝ 4.0Hz， 2H)， 4.63-4.51(m， 1H)， 3.98(m， 2H)， 3.86(m， 1H)， 3.77(dd， J ＝ 16.0， 2.8Hz， 1H)， 3.71(m， 3H)。

    [1402] 下面的化合物采用与可替代的方法 D 类似的方法合成 ： D16。

    [1403] 方法 E

    [1406] 方法 E， 步骤 1向圆底烧瓶中加入 D2(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F， 75.0g， 0.490mol)、 MeOH(3L) 和 乙醛酸 (50wt％的水溶液， 81.8mL， 1.5 当量， 0.735mol)。然后在搅拌下在冰浴中冷却反应 混合物， 分批加入 K2CO3(169g， 2.5 当量， 1.2mol)。加完后， 将反应混合物加热至 70℃搅拌 过夜， 然后冷至室温。过滤收集所得白色沉淀， 用冷水和 MeOH 洗涤， 得到 E2(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F)， 在真空干燥箱中干燥后为白色固体 (108g， 89％ )。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(m， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.15(m， 1H)， 6.84(s， 1H)。

    [1409] 方法 E， 步骤 2

    [1408] 在室温下经 15 分钟分几批向浓硫酸 (0.630L) 和 99％甲酸 (8.37L) 的混合物中加 入 E2(R ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 1424g， 5.76mol)。所得溶液加热回流 3 小时， 冷至室温过 夜。真空过滤收集沉淀出的固体， 再溶于甲苯 (1.5L)。所得溶液减压浓缩， 得到 E3(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 568g， 47％ )， 为白色固体。然后将从反应中得到的滤液用甲苯 (3×4L) 萃取， 减压浓缩， 得到另外的 E3(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 569g， 47 ％ )， 为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.43(m， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.08(m， 1H)， 7.02(m， 1H)。

    [1412] 方法 E， 步骤 3

    [1411] 2

    [1413] 将 E3(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 252g， 1.20mol) 的 THF(800mL) 溶液在冰 / 盐浴中 冷至 0-5℃， 然后加入 TFA(20mL， 0.260mol)。然后经 2 小时将 N-( 甲氧基甲基 )-N-( 三甲 基甲硅烷基甲基 ) 苄基胺 (80％纯， 455g， 1.50mol) 的 THF(300mL) 溶液逐滴加入到反应烧 瓶中。监控内部温度保持低于 15℃。加完后， 除去冷却浴， 将反应升至室温。将澄清橙色溶 液搅拌 18 小时， 然后减压除去溶剂。加入甲醇 (1.10L)， 将反应混合物搅拌过夜。此后， 真 2 4 空过滤收集所得固体， 用甲醇 (400mL) 和乙醚 (500mL) 洗涤， 干燥， 得到 E4(R ＝ R ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F， 257g， 57％ )， 为类白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(m， 1H)， 7.30-7.06(m， 7H)， + 3.73(m， 3H)， 3.54(s， 3H)， 3.31(m， 1H)， 3.09(m， 2H)， 2.97(m， 1H).MS m/e 376.11(M )。

    [1414] 方法 E， 步骤 4

    [1417] 将三乙基胺 (67.4g， 0.666mol) 加入到搅拌的 E4(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 250g， 0.666mol) 的无水甲苯 (2.22L) 浆液中。所得混悬液在室温下搅拌 10 分钟。此后， 加入 DPPA(202g， 0.733mol)。然后将反应混合物加热至约 63-66℃， 在此温度下搅拌 30 分钟。将 反应混合物冷至 40-50℃， 加入乙酸 (40.0g， 0.666mol)， 然后加入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙醇 (118g， 0.998mol)。然后将所得混合物加热至轻微回流， 在轻微回流下搅拌过夜。将反 应混合物冷至室温， 减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯 (1L)， 所得混悬液用饱和碳酸氢 钠水溶液 (2×800mL) 洗涤。合并的水层用乙酸乙酯 (400mL) 反萃取。合并的有机层用盐 水 (600mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩。所得残留物用快速柱色谱法纯化 ( 硅 2 4 胶， 15％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 E5(R ＝ R ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 155g， 48％ )， 为浅黄色油状物。 1 HNMR(CDCl3)δ7.56(m， 1H)， 7.32(m， 5H)， 6.82(m， 3H)， 4.08(m， 2H)， 3.76(d， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.61(d， 1H)， 3.40(t， 1H)， 3.36(d， 1H)， 3.01(m， 2H)， 0.98(m， 1H)， 0.02(s， 9H).MS m/e + 491.11(M )。

    [1418] 方法 E， 步骤 5

    [1419] 将 4M HCl 的 1， 4- 二烷 (313mL， 1.25mol) 溶液加入到 E5(R2 ＝ R4 ＝ H， R 3 ＝ R5＝F； 68.0g， 0.139mol) 中。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后， 减压浓缩反应混合物至浆 状物， 慢慢加入饱和碳酸钠水溶液碱化至 pH 9。所得混悬液用乙酸乙酯 (4×300mL) 萃取。 合并的萃取液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩。残留物再在高度真空下干燥 30 分钟， 得 2 4 3 5 1 到粗胺 E6(R ＝ R ＝ H， R ＝ R ＝ F)， 其直接用于下一步骤。 H NMR(CDCl3)δ7.31(m， 1H)， 7.43(m， 5H)， 7.90(m， 2H)， 6.19(m， 1H)， 4.43(m， 2H)， 4.17(m， 2H)， 4.00(m， 2H)， 3.71(s， 3H)。

    [1421] 方法 E， 步骤 6

    [1422] 对映异构体 B向步骤 5 中得到的粗胺 E6(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F) 的无水 DMF(700mL) 溶液中 加入 N， N- 二异丙基乙基胺 (97.0mL， 0.556mol)、 N-Boc-N’ - 甲基硫脲 (33.6g， 0.177mol) 和 EDCI(42.4g， 0.221mol)， 反应混合物在 30 ℃搅拌 24 小时。然后， 将反应混合物冷至室 温， 用乙酸乙酯 (1.5L) 稀释， 依次用水 (4×800mL) 和盐水 (500mL) 洗涤。有机层用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化 ( 硅胶， 15％乙酸乙酯 / 庚烷 )， 得 2 4 3 5 2 到外消旋的 E7(R ＝ R ＝ H， R ＝R ＝F； 41.1g， 63％ )， 为白色固体。外消旋 E7(R ＝ R4

    [1423] ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F) 的对映异构体通过手性 HPLC(20μm Chiralpak AD 柱， 5cmx50cm(Chiral Technologies， Inc.)40mL/ 分钟， 95 ％己烷 / 异丙醇 ； 对映异构体 A， tR ＝ 34min. ； 对映 2 4 3 5 异构体 B， tR ＝ 65min) 分离， 得到 E7 的分离的对映异构体 (R ＝ R ＝ H， R ＝ R ＝ F)。 1 H NMR(CDCl3)δ7.39(m， 5H)， 7.31(m， 1H)， 6.99(m， 2H)， 3.86(s， 2H)， 3.79(t， 1H)， 3.38(s， + 3H)， 3.37(m， 3H)， 3.20(m， 1H)， 1.63(s， 9H).MS m/e 471.11(M )。

    [1424] 方法 E， 步骤 7

    [1425] 向圆底烧瓶中加入 E7( 对映异构体 B， R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 3.57g， 7.44mmol)， 20％ Pd(OH)2/C(0.97g) 和 MeOH(30mL)， 所得混合物真空脱气， 用 N2 净化。 将反应混合物在 H2 气体下在室温搅拌过夜， 通过硅藻土过滤。用 MeOH 洗涤硅藻土， 蒸发合并的滤液和洗液， 得 2 4 3 5 1 到 D11(R ＝ R ＝ H， R ＝R ＝F； 2.63g， 91％ )， 其不经进一步纯化而使用。 H NMR(CDCl3) δ7.30(m， 1H)， 7.00(m， 2H)， 4.03(m， 1H)， 3.91(m， 2H)， 3.72(m， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.35(s， + 3H)， δ1.60(s， 9H).MS m/e 381.21(M )。

    [1427] 下面的化合物采用与方法 E 类似的方法合成。

    [1426] 方法 F

    [1431] 方法 F， 步骤 1向圆底烧瓶中加入 ( 硝基甲基 ) 苯 F1(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H， 3.93g， 28.6mmol)、 50％乙醛酸乙酯 / 甲苯 (6.20mL， 31.5mmol)、 Amberlyst-21(2.00g) 和 THF(20mL)。反应混 合物在室温下搅拌 18 小时， 过滤。 滤液真空浓缩， 所得粗加合物 (5.79g， 85％ ) 不经进一步 纯化而用于下一步骤。 在 -20℃下向装有所述粗加合物 (1.29g， 5.41mmol) 的圆底烧瓶中加 入 CH3SO2Cl(1.30mL， 16.2mmol)、 Et3N(2.30mL， 16.2mmol) 和 CH2Cl2(20mL)。将反应混合物 升至室温， 搅拌过夜， 然后倒入 H2O 中， 用 CH2Cl2(3x100mL) 萃取。干燥 (Na2SO4) 合并的有机 层， 过滤， 浓缩， 残留物用硅胶色谱法分离 (Analogix IntelliFlash 280， EtOAc/ 己烷 )， 得 2 3 4 5 到 F2(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ H， Z 异构体 ； 237mg 和 E 异构体 ； 676mg， 56％ )， 为白色固体。

    [1434] 方法 F， 步骤 2

    [1435] 向圆底烧瓶中加入 F2(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H， 为 E/Z 混合物， 4.12g， 18.3mmol)、 (R)-N-( 甲氧基甲基 )-N-(1- 苯基乙基 )-N- 三甲基甲硅烷基甲基胺 (5.61g， 22.3mmol) 和 CH2Cl2(50mL) 的混合物。然后将反应混合物冷至 0℃， 逐滴加入 TFA(3.4mL)。加完后， 将反 应升至室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩， 在饱和 NaHCO3 水溶液和 CH2Cl2 之间分 配。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己 2 3 4 5 烷； 0-50％ )， 得到 F3(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ H)， 为无色油状物 (5.67g， 84％ )。

    [1437] 方法 F， 步骤 3

    [1436] 向 圆 底 烧 瓶 中 加 入 F3(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H， 5.67g， 15.4mmol)、 MeOH(200mL) 和 NiCl2·6H2O(7.32g， 30.8mmol)。向冷至 0 ℃的搅拌的混合物中分批加入 NaBH4(2.33g， 61.6mmol)。 将 反 应 混 合 物 在 0 ℃ 下 搅 拌 35 分 钟， 加 入 另 外 的 NiCl2·6H2O(3.66g) 和 NaBH4(1.67g)。将反应混合物搅拌 20 分钟， 倒入冷 H2O( ～ 100mL) 中， 通过硅藻土过滤。用 CH2Cl2 洗涤滤垫。水层用 CH2Cl2(3x100mL) 萃取， 合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 浓缩， 2 3 4 5 得到 F4(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ H， 3.67g)， 其不经过进一步纯化而用于下一步骤。

    [1440] 方法 F， 步骤 4

    [1439] 向圆底烧瓶中加入粗 F4(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H， 3.67g)、 N-Boc-N’ - 甲基硫脲 (2.27g， 11.9mmol)、 EDCI(3.11g， 16.2mmol)， DIEA(5.6mL， 32.4mmol) 和 DMF(50mL)。将反应 混合物在室温下搅拌约 4 天， 倒入冷水 (100mL) 中。水层用 CH2Cl2(3x100mL) 萃取， 合并的 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 蒸发。残留物用硅胶柱色谱法分离 (Analogix， EtOAc/ 己烷＝ 2 3 4 5 0-20％ )， 得到 F5(R ＝ R ＝ R ＝ R ＝ H， 440mg， 0.98mmol， 6.4％两步 )。

    [1443] 方法 F， 步骤 5

    [1442] 按照类似于方法 E， 步骤 7 的方法， 化合物 D11(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H) 得自化合 物 F5(R2 ＝ R3 ＝ R4 ＝ R5 ＝ H)。

    [1446] 方法 G

    [1445] 方法 G， 步骤 1

    [1450] 向 火 焰 干 燥 和 N2 净 化 的 烧 瓶 中 一 次 性 加 入 A3(R6 ＝ OMe， R7 ＝ F， R8 ＝ Me ； 765mg， 4.33mmol)、 2 ′ -( 二 - 叔丁基膦基 )-N， N- 二甲基联苯 -2- 胺 (63mg， 0.18mmol)、Pd(OAc)2(37mg， 0.167mmol) 和叔丁醇钠 (705mg， 7.33mmol)。然后加入 D11(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 从 E7， 对映异构体 B( 方法 E) 制备 ； 1.27g， 3.33mmol) 的无水甲苯 (10mL) 溶 液。将反应混合物在油浴中在 100℃加热并搅拌 30 分钟， 然后冷至室温。将反应混合物用 CH2Cl2(100mL) 稀释， 用 5％柠檬酸水溶液酸化。水层用 CH2Cl2(50mL) 萃取。合并的有机层 用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。粗混合物用硅胶色谱法纯化 2 ( 己烷， 然后 0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 得到产物 G1(R ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F， R6 ＝ OMe， R7 ＝ F， R8 ＝ Me 1.30g， 75％ )。

    [1451] 方法 G， 步骤 2 ：

    [1452] 实施例 1将 G1(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F， R6 ＝ OMe， R7 ＝ F 和 R8 ＝ Me， 634mg) 和 20％ TFA/ CH2Cl2(10mL， ) 的混合物在室温下搅拌 4 小时， 然后真空浓缩。浓缩的残留物用 HPLC 纯化 (C18 柱， MeCN/H2O( 含有 0.1％ HCOOH) 梯度 10-90％， 35mL/min)， 得到 G2(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F， R6 ＝ OMe， R7 ＝ F， R8 ＝ Me ； 实施例 1， 566mg， 78％产率 )， 为甲酸盐。1H NMR(CDCl3) δ7.35(m， 1H)， 6.92(m， 2H)， 4.50(d， 1H， J ＝ 12.4Hz)， 4.28(t， 1H， J ＝ 10.4Hz)， 4.02(m，

    [1453] 3H)， 2.29(d， 3H， J ＝ 2.8Hz).MS m/ 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.81(t， 1H， J ＝ 10.8Hz)， 3.34(s， e 421.12(M+)。

    [1454] 方法 H

    [1455] 方法 H， 步骤 1在 0℃下将 H1(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 29.9g， 134mmol) 的乙醚 (55mL) 溶 液通过加料漏斗逐滴加入到搅拌的亚硝酸银 (35.0g， 227mmol) 的乙醚 (130mL) 浆液中。加 完后， 将混合物在 0℃下搅拌 1 小时， 然后在室温下搅拌 18 小时。过滤混合物， 滤液浓缩。 2 4 残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶， 0-15％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 H2(R ＝ F， R ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ 1 H； 19.5g， 77 ％ )， 为无色油状物 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.46(dd， J ＝ 8.7， 5.0Hz， 1H)， 7.21-7.11(m， 2H)， 5.57(s， 2H)。

    [1459] 方法 H， 步骤 2

    [1458] 在 0℃下向乙醛酸乙酯 (50％的甲苯溶液， 40mL， 202mmol) 和 H2(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 19.2g， 101mmol) 的溶液中加入 AmberlystA-21(15g)。将混合物在 0℃下搅拌 20 分钟， 然后在室温下搅拌 18 小时。然后， 过滤混合物， 浓缩滤液。残留物用柱色谱法纯化 2 4 ( 硅胶， 0-50％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 H3(R ＝ F， R ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 24.4g， 83％， 5∶3的 异构体混合物 )， 为无色油状物。 1

    [1462] 主 要 异 构 体： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.58-7.39(m， 2H)， 7.17-7.11(m， 1H)， 6.42(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 5.3， 3.2Hz， 1H)， 4.40-4.21(m， 2H)， 3.58(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 1.33-1.21(m， 3H). 1

    [1463] 次 要 异 构 体： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.58-7.39(m， 2H)， 7.17-7.11(m， 1H)， 6.37(d， J ＝ 3.7Hz， 1H)， 5.29(t， J ＝ 4.3Hz， 1H)， 4.40-4.21(m， 2H)， 3.35(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 1.33-1.21(m， 3H)。

    [1461] 方法 H， 步骤 3在 -5 ℃下将三氟甲磺酰氯 (7.81g， 68.2mmol) 加入到 H3(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 18.0g， 61.7mmol) 的二氯甲烷 (140mL) 溶液中， 然后经 30 分钟逐滴加入三乙基 胺 (26.0mL， 187mmol) 的二氯甲烷 (20mL) 溶液。将混合物在 -5 ℃下搅拌 1 小时， 将其慢 慢倒入冰水 (400mL) 中， 然后用二氯甲烷 (250mL) 萃取。有机层用 1N 盐酸 (2×200mL) 和盐水 (200mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩， 得到 H4(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 1 12.9g， 76 ％ )， 为黄色油状物， 其不经进一步纯化用于下一步骤 ： H NMR(300MHz， CDCl3) δ7.48-7.43(m， 2H)， 7.19(ddd， J ＝ 16.6， 7.8， 3.0Hz， 1H)， 7.07(dd， J ＝ 8.0， 3.0Hz， 1H)， 4.15(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 1.16(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)。

    [1467] 方法 H， 步骤 4

    [1466] 在 0 ℃下将 N- 苄基 -1- 甲氧基 -N-[( 三甲基甲硅烷基 ) 甲基 ] 甲胺 ( ～ 80 ％， 16.0g， 54.0mmol) 加入到 H4(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 12.0g， 43.9mmol) 的 THF(90mL) 溶液中， 然后经 15 分钟逐滴加入 TFA(0.90mL， 12.1mmol) 的 THF(10mL) 溶液。将混合物在 0℃下搅拌 20 分钟， 然后在室温下搅拌 18 小时。 然后， 加入饱和碳酸氢钠溶液 (200mL)， 混合

    [1469] 物用 EtOAc 萃取 (200mL)。干燥 (Na2SO4) 有机层， 过滤， 浓缩。残留物用柱色谱法纯化 ( 硅 2 4 3 胶， 0-30％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 H5(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝ R5 ＝ H ； 黄色固体， 6.25g， 36％ ) 2 4 3 5 和 H6(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝R ＝H； 黄色油状物， 5.62g， 32％ )。 1

    [1470] H5 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.35-7.17(m， 6H)， 7.15(dd， J ＝ 9.5， 2.9Hz， 1H)， 7.04(ddd， J ＝ 16.0， 7.2， 2.9Hz， 1H)， 4.91(ddd， J ＝ 13.6， 4.9， 1.4Hz， 1H)， 3.86(q， J＝ 7.1Hz， 2H)， 2.81-3.78(m， 3H)， 3.66(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 3.55(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 2.74(dd， J ＝ 9.3， 4.9Hz， 1H)， 0.96(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)。 1

    [1471] H6 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.70(dd， J ＝ 10.1， 2.8Hz， 1H)， 7.40-7.20(m， 6H)， 7.07(ddd， J ＝ 16.0， 7.2， 2.9Hz， 1H)， 4.26-4.12(m， 3H)， 4.01(dd， J ＝ 10.9， 6.8Hz， 1H)， 3.91(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.85(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.59(d， J ＝ 12.4Hz， 1H)， 3.34-3.20(m， 2H)， 1.22(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。

    [1472] 方法 H， 步骤 5

    [1473] 将 H5(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 3.40g， 8.30mmol) 的 1， 4- 二烷 (3mL) 和乙使用前用乙醇洗涤， 2.0g) 的氢化条件下 醇 (60mL) 溶液置于用 Raney 镍 ( 在 H2O 中的浆液， (H2， 40psi) 反应 2.5 小时。过滤混合物， 滤液浓缩。残留物用柱色谱法纯化 [ 硅胶， 3-95％ 2 4 3 5 EtOAc( 含 1％ Et3N)/ 庚烷 ]， 得到 H7(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝R ＝H； 2.70g， 87％ )， 为无色 1 油状物 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.40-7.24(m， 6H)， 6.94-6.85(m， 2H)， 3.90-3.76(m， 4H)， 3.72(dd， J ＝ 8.0， 5.0Hz， 1H)， 3.50(t， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 3.25(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 3.08(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 2.67-2.60(m， 3H)， 0.92(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)。

    [1475] 方法 H， 步骤 6

    [1476] 向 H7(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 3.15g， 8.36mmol) 和 N， N- 二 异 丙 基 乙 基 胺 (4.4mL， 25.2mmol) 的 DMF(70mL) 溶液中加入 N-Boc-N’ - 甲基硫脲 (3.20g， 16.8mmol)， 然后加入 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (4.80g， 25.0mmol)。混合 物在室温下搅拌 18 小时。然后， 将反应混合物用 EtOAc(300mL) 稀释， 用 5％ LiCl 水溶液 (3×200mL) 洗涤。有机层用硫酸镁干燥， 过滤， 真空浓缩。残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶， 2 4 0-50％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 H8(R ＝ F， R ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 4.00g， 90％ )， 为白色固体 ： + ESI MS m/z 533[M+H] 。

    [1478] 方法 H， 步骤 7

    [1477] 在 0℃下向 H6(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 5.28g， 13.0mmol) 的异丙醇 (120mL) 溶液中加入 2N 盐酸 (70mL)， 然后小份小份地加入锌粉 (14.0g， 214mmol)， 在室温下搅拌 3 小时。然后， 慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液 (200mL) 和 EtOAc(300mL) 猝灭反应。混合物在 室温下搅拌 15 分钟， 然后分离有机层， 用盐水 (200mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到 2 4 3 5 H10(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝R ＝H； 3.70g)， 为浅黄色油状物， 其不经进一步纯化用于下一步 + 骤： ESI MS m/z 377[M+H] 。

    [1481] 方法 H， 步骤 8

    [1480] 在 0 ℃ 下 向 化 合 物 H8(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 4.00g， 7.50mmol) 的 THF(120mL) 溶液中加入叔丁醇钾 (1.60g， 14.3mmol)， 混合物在 0℃下搅拌 30 分钟。 然后， 加 入盐水 (200mL)， 混合物用 EtOAc 萃取 (3×200mL)。干燥 (Na2SO4) 有机层， 过滤， 减压浓缩。 残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶， 0-50％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到产物， 为外消旋混合物 (2.40g， 66％ )。 在制备 Chiralpak AD 柱上进行手性分离 ( 洗脱液 ： 99 ∶ 1 庚烷 / 异丙醇， 含有 0.1％ 2 4 3 5 二乙基胺 )， 得到产物对映异构体 H9(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝R ＝H； 0.930g， 25％ )， 为白色 1 固体 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.54(s， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 8.7， 5.3Hz， 1H)， 7.34-7.28(m， 5H)， 7.06-6.96(m， 2H)， 3.84-3.71(m， 3H)， 3.53(d， J ＝ 10.7Hz， 1H)， 3.38(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 3.30(s， 3H)， 3.25(d， J ＝ 10.7Hz， 1H)， 2.98(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 1.52(s， 9H)。 2 4 3 5

    [1484] 或者， 外消旋产物 H9(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝R ＝H； 1.20g， 26％ ) 从 H10 开始制 备， 采用方法 H， 步骤 6 中描述的同样的方法。

    [1485] 方法 H， 步骤 9

    [1483] 在 0℃下向步骤 8 的对映异构体 H9(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 1.41g， 2.90mmol) 和碳酸钾 (2.00g， 14.5mmol) 在 1， 2- 二氯乙烷 (60mL) 中的混合物中加入 1- 氯氯甲酸乙 酯 (2.60mL， 23.9mmol)。所得混合物在 0 ℃下搅拌 5 分钟， 然后回流 30 分钟。然后， 将混 合物浓缩至干， 残留物溶于甲醇 (50mL)。加入苄基胺 (2.60mL， 23.8mmol)， 混合物回流 下搅拌 35 分钟。将反应混合物冷至室温， 浓缩。残留物用柱色谱法纯化 [ 硅胶， 0-30 ％

    [1487] (80 ∶ 18 ∶ 2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)/CH2Cl2]， 得到 H11(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 0.395g， 1 34％ )， 为白色固体 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.57(s， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.7， 4.3Hz， 1H)， 7.09-6.97(m， 2H)， 3.87-3.66(m， 3H)， 3.55(d， J ＝ 12.7Hz， 1H)， 3.34-3.27(m， 4H)， 2.22(br s， 1H)， 1.53(s， 9H)。

    [1488] 方法 H， 步骤 10

    [1489] 向预先用氮气净化的 H11(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H ； 0.390g， 0.980mmol) 的甲 6 7 8 苯 (10mL) 溶液中加入 A3(R ＝ MeO， R ＝ F， R ＝ Me ； 0.230g， 1.30mmol)、 2′ -( 二 - 叔丁 基膦基 )-N， N- 二甲基联苯 -2- 胺 (0.020g， 0.113mmol)、 叔丁醇钠 (0.250g， 2.60mmol) 和 乙酸钯 (II)(0.033g， 0.050mmol)。混合物在 100℃下搅拌 40 分钟。然后， 将反应混合物冷 过滤， 浓缩。残留 至室温， 在水 (30mL) 和二氯甲烷 (60mL) 之间分配。干燥 (MgSO4) 有机层， 2 4 3 物用柱色谱法纯化 ( 硅胶， 0-50％ EtOAc/ 庚烷 )， 得到 H12(R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝ R5 ＝ H， R6 1 ＝ MeO， R7 ＝ F， R8 ＝ Me ； 0.226g， 43％ ) 为类白色固体 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.70(s， 1H)， 7.44(dd， J ＝ 9.6， 2.8Hz， 1H)， 7.08-7.02(m， 2H)， 4.53(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 4.29(dd， J ＝ 10.5， 8.8Hz， 1H)， 4.13-4.02(m， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.78(t， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 3.29(s， 3H)， 2.30(d， J ＝ 2.8Hz， 3H)， 1.51(d， 9H)。

    [1491] 方法 H， 步骤 11

    [1490] 实施例 2将三氟乙酸 (8mL) 加入到 H12(R2 ＝ F， R4 ＝ Cl， R3 ＝ R5 ＝ H， R6 ＝ MeO， R7 ＝ F， R8 ＝ Me 0.200g， 0.372mmol) 的二氯甲烷 (8mL) 溶液中， 反应混合物在室温下搅拌 40 分钟。 然 后， 将混合物浓缩至干。 残留物用制备 HPLC 纯化 (Waters Symmetry C18 7μm(19×300mm) 柱； 梯度含 0.025％ HCl 的 10％ MeCN/H2O-100％ MeCN)， 然后从水 / 乙腈冻干， 得到 H13( 实 2 4 3 5 6 7 8 施例 2， R ＝ F， R ＝ Cl， R ＝ R ＝ H， R ＝ MeO， R ＝ F， R ＝ Me ； 0.145g， 83％ )， 为白色固 25 1 体： [α] D ＝ -71.2° (c 0.480， MeOH) ； H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ10.78(s， 1H)， 9.13(br s， 2H)， 7.67(s， 1H)， 7.39(s， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.48-4.42(m， 2H)， 4.05-3.94(m， + 6H)， 3.18(s， 3H)， 2.26(s， 3H) ； ESI MS m/z 437[M+H] 。

    [1494] 方法 I

    [1493] 制备

    [1497] 方法 I， 步骤 1化合物 H5(R2 ＝ Cl， R4 ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H) 基本上通过方法 H， 步骤 1-4 中描述的同 样的方法制备。

    [1499] 1H NMR(300MHz， CDCl3)7.35-7.26(m， 7H)， 7.03-6.98(m， 1H)， 4.72-4.69(m， 1H)，3.96-3.80(m， 5H)， 3.57-3.45(m， 2H)， 2.81-2.77(m， 1H)， 1.00-0.90(m， 3H)。 方法 I， 步骤 2向 H5(R2 ＝ Cl， R4 ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H ； 4.13g， 10.2mmol) 的 乙 醇 (300mL) 溶 液 中 加入浓盐酸 (8.5mL) 和铁粉 (5.70g)。反应混合物在回流下搅拌 2 小时。然后， 将混合物 冷至室温， 然后通过硅藻土滤垫过滤。减压浓缩滤液。向残留物中加入 EtOAc(250mL) 和 1N NaOH 水溶液 (600mL)， 通过第二个硅藻土滤垫过滤混合物。分离有机层， 水层用 EtOAc 萃取 (2×500mL)。干燥 (Na2SO4) 合并的有机萃取液， 过滤， 减压浓缩， 得到 H7(R2 ＝ Cl， R4 1 ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H， 3.48g， 91 ％ )， 为黄色油状物 ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.41-7.29(m， 5H)， 7.20-7.16(m， 2H)， 6.99-6.93(m， 1H)， 3.83(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.80-3.71(m， 2H)， 3.47-3.35(m， 2H)， 3.18(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.03(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 2.74(dd， J ＝ 9.0， + 4.5Hz， 1H)， 2.33(br s， 2H)， 0.90(t， J ＝ 7.2Hz， 3H) ； ESI MS m/z 377[M+H] 。

    [1504] 方法 I， 步骤 3

    [1503] 实施例 3基本上按照方法 H， 步骤 6、 8、 9 和 10 中描述的方法将化合物 H7(R2 ＝ Cl， R4 ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H) 转化为外消旋 H12(R2 ＝ Cl， R4 ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H， R6 ＝ MeO， R7 ＝ F， R8 ＝ Me)。 1 H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.44(br s， 1H)， 7.37-7.32(m， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 6.6， 2.4Hz， 1H)， 7.14-7.07(m， 1H)， 4.35-4.26(m， 2H)， 3.99(s， 3H)， 3.96-3.94(m， 2H)， 3.77(t， J ＝ 10.5Hz， 2 4 1H)， 3.30(s， 3H)， 2.29(d， J ＝ 2.7Hz， 3H)， 1.52(s， 9H)。对 H12(R ＝ Cl， R ＝ F， R3 ＝ R5 ＝ H， R6 ＝ MeO， R7 ＝ F， R8 ＝ Me) 进行手性分离 (Chiralpak AD， 90 ∶ 10 庚烷 / 异丙醇 )， 然后 2 4 3 5 6 按照方法 H， 步骤 11 脱保护， 得到 H13( 实施例 3， R ＝ Cl， R ＝ F， R ＝ R ＝ H， R ＝ MeO， 7 8 R ＝ F， R ＝ Me)。 1

    [1507] [α]23D ＝ -61.3 ° (c， 0.400， 甲 醇 ) ； H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ10.68(s， 1H)， 8.91(br s， 2H)， 7.61-7.58(m， 1H)， 7.44-7.37(m， 2H)， 4.45(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， + 4.26-3.85(m， 1H)， 4.16-3.85(m， 6H)， 3.18(s， 3H)， 2.26(s， 3H) ； ESI MS m/z 437[M+H] 。

    [1508] 方法 J

    [1506] 方法 J， 步骤 1

    [1511] 对映异构体 B将 DMA(25mL) 加 入 到 J1( 采 用 类 似 于 方 法 E， 步 骤 1-6 的 方 法 获 得 ； 2.96g， 5.76mmol)、 PdCl2dppf(817mg， 1.00mmol)、锌 粉 (300mg， 4.61mmol) 和 氰 化 锌 (541mg， 4.61mmol) 的混合物中， 然后经过三次真空 / 氮气循环脱气。 反应容器在 85℃下搅拌 2.5 小 时， 然后冷至室温， 过滤。 用 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水溶液稀释滤液， 有机层用水 (1x) 和盐水 (1x) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 减压浓缩。所得油状物用硅胶色谱法纯化 (120g SiO2， 254nm 检 测， 0- ＞ 25％ EtOAc/ 己烷 )， 得到外消旋 J2， 为白色泡沫 (1.35g， 2.94mmol， 51％ )。将 J2 进行手性 HPLC 纯化 (Chiracel AD 柱 ； 5cm IDx50cm， 75mL/min 5％ IPA/ 己烷 (isocratic)， 在 220nm 和 254nm 监控 )， 得到对映异构体 A(tR ＝ 17.4min) 和所需对映异构体 B(tR ＝

    [1512] 23.7min)。

    [1513] 方法 J， 步骤 2

    [1514] 基本上按照方法 H， 步骤 9 中描述的方法将步骤 1 的产物 J2( 对映异构体 B) 转化为 J3。 下面的化合物基本上按照方法 A-J 和实施例 1-3 中描述的方法采用适当的中间体 合成。所有化合物为所示绝对构型的单一对映异构体， 除非另外说明为外消旋的。

    [1516] 方法 K

    [1523] 方法 K， 步骤 1向 装 有 冷 凝 器 和 加 料 漏 斗 的 三 颈 圆 底 烧 瓶 中 加 入 三 氟 乙 酸 乙 酯 (26.79g， 189mmol)、 无水 THF(50mL) 和 60％ NaH/ 矿物油 (3.77g， 94.3mmol)。将搅拌的反应混合物 加热至 50℃， 然后经 1.5 小时通过加料漏斗将氟乙酸乙酯 K1(10.00g， 94.3mmol) 逐滴加入。 加完后， 将反应混合物在 50℃下搅拌 2 小时， 然后冷至室温， 倒入冰 ( ～ 50g)/ 浓 H2SO4( ～ 5mL) 中。水层用 Et2O(3x100mL) 萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过 滤， 蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己烷， 0-35％ )， 得到 K2(16.7g， 1 87％ )， 为无色油状物。 H NMR(CDCl3)δ5.06(1H， d， J ＝ 47.6Hz)， 4.40(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 1.39(3H， t， J ＝ 7.2Hz)。

    [1526] 方法 K， 步骤 2

    [1525] 向 圆 底 烧 瓶 中 加 入 K2(5.00g， 24.7mmol)、 S- 乙 基 异 硫 脲 氢 溴 酸 盐 (4.60g， 24.9mmol) 和 25％ NaOMe/MeOH(5.35g， 24.9mmol)。将反应混合物加热回流过夜。冷至室 温后， 将反应混合物倒入冷水中， 用 CH2Cl2(3x50mL) 萃取。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过 滤， 蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化 (Analogix ； MeOH/CH2Cl2 0-5 ％ )， 得到 K3(2.02g， 1 30％ )， 为白色固体。 H NMR(CDCl3)δ3.20(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 1.40(3H， t， J ＝ 7.2Hz).MS， m/e， 243.24( 实测 )。

    [1529] 方法 K， 步骤 3

    [1528] 向圆底烧瓶中加入 K3(3.00g， 12.4mmol) 和 POCl3(25mL)。反应混合物在 110 ℃ 下加热过夜。冷至室温后， 将反应混合物倒入冰中， 然后用饱和 NaHCO3 调至 pH ～ 8。用 Et2O(3x100mL) 萃取水层。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 蒸发。残留物用硅胶柱色谱 法纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己烷 ； 0-30％ )， 得到 K4(2.02g， 63％ )， 为澄清的膜 (as a clear 1 film)。 H NMR(CDCl3)δ3.16(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 1.41(3H， t， J ＝ 7.2Hz)。

    [1532] 方法 K， 步骤 4

    [1531] 向圆底烧瓶中加入 K4(1.03g， 3.52mmol) 和无水 THF(5mL)。在 N2 下在搅拌下将所 得溶液冷至 0℃， 加入 25％ NaOMe/MeOH(856mg， 3.96mmol)。然后将反应混合物升至室温， 搅拌 2 小时。向反应中加入另外的 25％ NaOMe/MeOH(152mg， 0.704mmol)。反应混合物在室 温下再搅拌 1 小时， 直接载上快速硅胶柱。用 EtOAc/ 己烷 (0-5％ ) 洗脱， 得到 K5(900mg， 1 99％ )， 为澄清的膜。 H NMR(CDCl3)δ4.10(3H， s)， 3.15(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 1.40(3H， t， J ＝ 7.2Hz)。

    [1535] 方法 K， 步骤 5

    [1534] 向圆底烧瓶中加入 K5(900mg， 3.51mmol) 和无水 CH2Cl2(20mL)。 在搅拌下将所得溶 液冷至 0℃， 分批加入 mCPBA( ～ 77％纯度， 1.80g， 8.03mmol)。 加完后， 将反应混合物升至室 温， 再搅拌 1 小时。蒸发掉大部分 CH2Cl2 后， 将残留物载上硅胶柱， 纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己烷 0-100％ )， 得到 K6(385mg， 38％ )， 为白色的部分固体 (as a white partial solid)。 1 H NMR(CDCl3)δ4.29(3H， s)， 3.61(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 1.49(3H， t， J ＝ 7.2Hz).MS， m/e， 289.15( 实测 )。

    [1538] 方法 K， 步骤 6

    [1537] 实施例 41向圆底烧瓶中加入 D11(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F)(200mg， 0.526mmol)、 K6(227mg， 0.788mmol)、 iPr2NEt(0.26mL， 1.49mmol) 和 DMSO(1.5mL)。将反应混合物加热至 50 ℃搅 拌过夜。冷至室温后， 将反应混合物直接进行硅胶柱色谱纯化 (Analogix ； EtOAc/ 己烷， 0-100 ％ )， 得到 K7 的 Boc 保护的衍生物， 将其在室温下用 20 ％ TFA/CH2Cl2(5mL) 处理 2 小时。浓缩的残留物用制备 TLC 纯化 [5 ％ (7N NH3/MeOH)/CH2Cl2]， 所得产物用 2N HCl/ 1 Et2O(2mL) 处理， 得到 K7 的 HCl 盐 ( 实施例 41)(5.5mg， 2.0％ )， 为澄清的膜。 H NMR(CDCl3) δ7.39(1H， m)， 7.08(m， 2H)， 4.38(1H， m)， 4.05-3.70(7H， m)， 3.23(3H， m).MS， m/e， 475.3。

    [1541] 下面的化合物 ( 实施例 42) 采用与方法 K 类似的方法合成。

    [1540] 实施例 42

    [1543] 实测质量 471.26 方法 L方法 L， 步骤 1向圆底烧瓶中加入 A3(R6 ＝ OMe， R7 ＝ F， R8 ＝ Me ； 10.0g， 56.6mmol)、 AIBN(1.0g， 6.1mmol)、 NBS(30.0g， 168.6mmol) 和 CCl4(120mL)。反应混合物加热回流 2 天。反应混合 物冷至室温后， 将其倒入冷水中， 用 CH2Cl2(3x200mL) 萃取。 干燥 (Na2SO4) 合并的有机层， 过 1 6 7 滤， 真空浓缩， 得到粗产物 (10.6g)， 通过 H NMR 光谱测定， 其含有 L1 ∶ A3(R ＝ OMe， R ＝ 8 F， R ＝ Me) 的约 1 ∶ 3 的混合物。

    [1550] 方法 L， 步骤 2

    [1549] 将 得 自 方 法 L， 步 骤 1 的 粗 产 物 溶 于 无 水 MeCN(20mL)， 加 入 NaOAc(1.50g， 18.3mmol)。将反应混合物在 90℃下加热过夜。反应混合物冷至室温后， 将其倒入冷水中， 用 CH2Cl2(3x100mL) 萃取。干燥 (Na2SO4) 合并的有机层， 过滤， 浓缩。残留物用快速硅胶色 谱法纯化 (EtOAc/ 己烷 ； 0-10％ )， 得到 L2， 为澄清油状物 (2.20g， 9.38mmol， 从 A3 的总产 1 率 16.6％。L2 H NMR(CDCl3)δ5.15(d， J ＝ 2.0Hz， 2H)， 4.10(s， 3H)， 2.15(s， 3H).MS， m/e， + 235(M+H) 。

    [1553] 方法 L， 步骤 3

    [1552] 基本上通过方法 G， 步骤 1 的方法， 将 D11(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 从 E7， 对映异 2 4 构体 B 制备 1.60g， 4.21mmol)， 与 L2(1.18g， 5.03mmol) 反应， 得到 L3(R ＝ R ＝ H， R 3 ＝ R5 ＝ F)， 为白色固体 (0.459g， 0.794mmol， 19％产率 )。1H NMR(CD3OD)δ7.41(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.08(m， 1H)， 5.11(s， 2H)， 4.58(d， 1H)， 4.25(m， 2H)， 4.05(s， 3H)， 4.01(m， 2H)， 2.11(s， + 3H).LC-MS m/e 479(M+H) 。

    [1556] 方法 L， 步骤 4

    [1555] 实施例 43将 L3(R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 0.459g， 0.794mmol)、 K2CO3(0.264g， 1.91mmol) 和 MeOH(30mL) 的混合物在室温搅拌 30 分钟。然后将反应混合物倒入饱和 NH4Cl(50mL) 中， 用 CH2Cl2(3x50mL) 萃取。干燥 (Na2SO4) 合并的有机层， 过滤， 浓缩。然后将残留物溶于 20％ TFA/CH2Cl2(5mL)， 混合物在室温下搅拌 1.5 小时， 然后真空浓缩。残留物用 HPLC 纯化 ( 反 相， C18 柱， 0.1％ HCOOH/H2O ： 0.1％ HCOOH/CH3CN ＝ 0-100％ )， 得到 L4( 实施例 43 ； R2 ＝ R4 ＝ H， R3 ＝ R5 ＝ F ； 0.195g， 89％产率 )， 为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.34(m， 1H)， 6.94(m， 2H)， 4.65(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 4.58(d， 1H)， 4.35(t， 1H)， 4.09(t， 1H)4.00(m， 4H)， 3.85(t， 1H)， 3.34(s， 3H).LC-MS， m/e， 437(M+H)+。

    [1559] 方法 M

    [1558] 方法 M， 步骤 1向 CD3MgI( 按照类似于制备 MeMgBr 所描述的方法从 CD3I 制备 ( 有机合成 (Organic Syntheses)， Coll.Vol.9， p.649(1998) ； Vol.74， p.187， (1997)) ； 45mmol， 1.5 当 量 ) 的 7 THF(20mL) 溶液中加入 A1(R ＝ F， 5.0g， 30mmol， 1 当量 ) 的 DME(20mL) 溶液， 同时保持温 度低于 15℃。所得溶液在 15℃搅拌 1 小时， 然后冷至 0℃。向反应混合物中慢慢加入三乙 基胺 (30mmol， 1 当量， 4.17mL) 的 THF(10mL) 溶液， 同时保持内部温度～ 5 ℃， 然后加入碘 (30mmol， 1 当量 ) 的 THF(10mL) 溶液。用水猝灭反应混合物， 升至室温， 用乙酸乙酯萃取。 浓缩有机萃取液， 纯化粗产物 (SiO2 柱， CH2Cl2/ 己烷 )， 得到 M1(4.1g， 74％产率 )。

    [1563] 方法 M， 步骤 2向 M1(563mg， 3.11mmol) 的 THF(6mL) 溶液中加入 25％甲醇钠 (671mg) 的甲醇溶液 同时在 0℃下冷却。 所得溶液经 1 小时慢慢升至室温， 用水稀释， 用乙酸乙酯萃取。 浓缩有机 1 萃取液， 纯化粗产物 (SiO2 柱， EtOAc/ 己烷 )， 得到定量产量的 M2。 H NMR(CDCl3)δ4.1(s)。

    [1567] 方法 M， 步骤 3

    [1566] 实施例 44基本上按照方法 H， 步骤 1 和 2 的方法， 将 E9(250mg， 0.65mmol) 和 M2(138mg， 1.1 当量 ) 偶合， 所得产物与 TFA 反应， 反相 HPLC(C18 柱 ； 0.1％水 / 乙腈 ) 纯化后， 得到 M3( 实 1 施例 44)。 HNMR(CDCl3)δ7.2(m， 3H)， 4.5(m， 1H)， 4.2(m， 2H)， 3.95(m， 5H)。

    [1570] 方法 N

    [1569] 方法 N， 步骤 1向 M1(563mg， 3.11mmol) 的 THF(6mL) 溶液中加入 NaOCD3(671mg) 的 THF( 通过向 CD3OD 的 THF 溶液中加入 NaH 来制备 ) 溶液同时在 0℃下冷却。所得溶液经 1 小时慢慢升至

    [1574] 室温， 然后用水稀释， 用乙酸乙酯萃取。纯化 (SiO2 柱， EtOAc/ 己烷 )， 得到定量产量的 N1。

    [1575] 方法 N， 步骤 2

    [1576] 实施例 45基本上按照方法 H， 步骤 1 和 2 的方法， 将 E9 和 N1 偶合， 所得产物与 TFA 反应， 得 1 到 N2( 实施例 45)。 H NMR(CDCl3)δ7.2(m， 3H)， 4.5(m， 1H)， 4.2(m， 2H)， 3.9(m， 2H)。

    [1578] 测定

    [1579] 测定所列值所用的方案如下所述。

    [1580] BACE1 HTRF FRET 测定

    [1581] 试剂

    [1582] Na+- 乙酸盐 pH 5.0

    [1583] 1％ Brij-35

    [1584] 丙三醇

    [1585] 二甲基亚砜 (DMSO)

    [1586] 重组人可溶性 BACE1 催化区 ( ＞ 95％纯度 )

    [1587] APP Swedish 突变肽底物 (QSY7-APPswe-Eu) ： QSY7-EISEVNLDAEFC- 铕 - 酰胺

    [1588] 采用均相时间分辨 FRET 分析测定可溶性人 BACE1 催化区抑制剂的 IC50 值。 此分析 swe 监控由于 APPswedish APP 突变肽 FRET 底物 (QSY7-EISEVNLDAEFC- 铕 - 酰胺 ) 的 BACE1 裂解而产生的 620nm 荧光的增强。此底物包含作为 C- 末端铕荧光基团 (620nm Em) 猝灭剂 的 N- 末端 QSY7 部分。在没有酶活性时， 在分析中 620nm 荧光很弱， 在未抑制的 BACE1 酶存 在下， 所述荧光在 3 小时中呈线性增强。通过抑制剂抑制 QSY7-APPswe-Eu 底物的 BACE1 裂 解被证明可抑制 620nm 荧光。将体积为 10ul 的为 3x 最终所需浓度的各种浓度的抑制剂与 纯化人 BACE1 催化区 (3nM， 10μl) 在 30℃下在含 20mM 乙酸钠 pH 5.0、 10％丙三醇、 0.1％ Brij-35 和 7.5％ DSMO 的反应缓冲液中预孵育 30 分钟。加入 10μl 600nM QSY7-APPswe-Eu 底物 (200nM 终浓度 ) 开始反应， 在 384 孔 Nunc HTRF 平板中得到 30μl 的终反应体积。 将反 应在 30℃下孵育 1.5 小时。然后在 Rubystar HTRF 平板读数器上 (BMG Labtechnologies) 采用 50μs 延迟接着 400 毫秒采集时间窗读取 620nm 荧光。从浓度响应曲线的非线性回归 分析得到抑制剂 IC50 值。然后采用 Cheng-Prusoff 方程用预先确定的 QSY7-APPswe-Eu 底物 在 BACE1 的 8μM 的 Km 值从 IC50 值计算 Ki 值。

    [1589] 采用 HEK293-APPswe/lon 细胞进行 BACE 抑制剂全细胞 IC50 测定

    [1590] HEK293 细胞得自美国典型培养物保藏中心 (American TypeCulture Collection) (ATCC) 并用含 FAD Swedish( 增强 β- 分泌酶加工 ) 和 London( 增强 Aβ42 裂解 ) 突变的人 淀粉样蛋白前体蛋白 cDNA 稳定转染。 鉴定带有 Aβ 表达的 HEK293 稳定克隆 (HEK293-APPswe/ lon )， 在 37 ℃， 5 ％ CO2 在 ATCC- 推荐的补充有潮霉素的生长培养基中保持。通过在 37 ℃， 5％ CO2 下用由新鲜配制的生长培养基稀释的各种浓度的化合物处理细胞 4 小时来完成在

    [1577] HEK293-APPswe/lon 细胞中抑制 APP 加工 ( 降低 Aβ1-40、 Aβ1-42 和 sAPPβ 水平 ) 的化合物 IC50 值的测定。Aβ40 或 Aβ42 采用基于 mesoscale 的 ELISA 测定在 15μl 培养基中测定。 全长 Aβ40 和 Aβ42 肽用 N- 末端特异的生物素酰化的 -WO2 单克隆抗体捕获， 并分别采用 钌化的 (ruthenylated)Aβ40 C- 末端特异的单克隆抗体， G2-10 或钌化的 Aβ42 C- 末端 特异的单克隆抗体 G2-11 检测。采用 Mesoscale Sector Imager 平板读数器测定原电化学 发光值， 并将其标绘为化合物浓度函数。IC50 值从采用对用 GraphPad Prism 软件得到的数 据进行非线性回归分析 (S 形剂量响应曲线与变量斜率拟合 ) 得到的数据用内插值替换。

    [1591] CYP 抑制测定

    [1592] 为 了 评 价 抑 制 CYPs 的 潜 力， 将 人 肝 微 粒 体 (0.4mg/ml) 与 几 种 浓 度 的 检 品 (0-50μM)、 1mM NADPH 和各种 CYP 的底物在 37 ℃下在由 50mM Tris- 乙酸盐， pH 7.4 和 150mM 氯化钾组成的缓冲液中孵育 10-20 分钟， 这取决于酶反应。 将检品以 5mM 的浓度溶于 甲醇。 母液的稀释液也在甲醇中制备。 使每个 CYP 反应的底物浓度接近 Km 值。 对于 CYP1A2 底物为 100μM 非那西丁 (O- 脱乙基酶反应 )， 对于 CYP2D6 底物为 16μM 右美沙芬 (O- 脱甲 基酶反应 )， 对于 CYP3A4 底物为 100μM 睾酮 (6β- 羟化酶反应 ) 和 5μM 咪达唑仑 (1′ - 羟 化酶反应 )， 对于 CYP2C9 底物为 200μM 甲苯磺丁脲 (4- 羟化酶反应 )， 对于 CYP2C19 底物为 125μM S-(+)- 美芬妥英 (4- 羟化酶反应 )， 和对于 CYP2C8 底物为 5μM 紫杉醇 (6α- 羟化 酶反应 )。通过向 4.5％ (vol ∶ vol) 的终浓度中加入 35％高氯酸终止反应。通过 LC-MS/ 从检品浓度对抑制百分数 MS 采用标准曲线确定孵育后从每个底物形成的代谢产物的浓度。 的图确定抑制 50％初始酶活性的检品浓度 (IC50) 值。

    [1593] 为了评价代谢 / 机制为基础的抑制作用， 将所述浓度 (0-50μM) 的检品与人肝微 粒体在 37℃在 NADPH 存在下和没有底物存在下预孵育 30 分钟。预孵育步骤后， 将 CYP 以前 述浓度加入， 如前段所述进行反应。

    [1594] hERG 筛选方法

    [1595] Ion Works Quattro

    [1596] IonWorks Quattro(Molecular Devices， Sunnyvale， CA) 为进行平行电压钳位测 定法的筛选装置。这种第二代自动化膜片钳装置以 “Population Patch Clamp” (PPC) 模式 使用， 其中在任何给定的孔内记录来自多达 64 个细胞的平均电流。每个膜片板孔底部具有 64 个 1-2μm 的洞， 细胞可在上面以 8X8 阵列放置。

    [1597] 用于 IonWorks 研究的外部溶液为补充有 1.25mM KCl 的 Dulbecco’ s PBS(Life Technologies)， 以提供最终钾浓度为 5.4mM、 1mg/ml 葡萄糖和 1％ DMSO。 内部溶液包含 (mM 浓度 ) ： 20KCl、 130 葡萄糖酸钾、 5HEPES-KOH(pH 7.25)、 2CaCl2、 1MgCl2+1％ DMSO。 当存在时， 加入的两性霉素为 5mg， 70ml( 加入前通常用 700μl DMSO 溶解两性霉素 )。 在所有溶液中存 在的 1％ DMSO 不影响电流稳定性或孔与孔间变异性。 化合物板被制备为 3X， 因为 IonWorks 向每个孔中添加三次 3.5μl 添加物 ( 只加缓冲液， 然后缓冲液加细胞， 然后 3X 化合物 )。 通过向含有 250μl 不含 DMSO 的生理盐水的每个化合物板孔中加入 2.5μl 母液将化合物 从在 100％ DMSO 中的母液加入到 3X 化合物板中。将板置于板振荡器上至少 20 分钟。

    [1598] 将 hERG L929 细 胞 ( 从 得 自 S.Taffit， SUNY Syracuse 的 细 胞 亚 克 隆 ) 用 于 IonWorks Quattro 筛选。在实验日， 用 Trypsin-EDTA 从培养瓶中释放出细胞。然后将细胞 沉淀， 以 1.5 百万细胞 /ml 再悬浮于补充有 1.25mM KCl 的 Dulbecco’ s 磷酸盐缓冲生理盐水中。 在 IonWorks 进行期间， 在板流体处理头 (board fluid handlinghead) 上向个体 膜片钳板孔中加入 3 种不同的 3.5μl 等分试样。第一次加入细胞外生理盐水。接着加入 细胞混悬液。形成 “密封 (seals)” 后， 通过向膜片板下面的共有室 (common chamber) 中加 入孔形成抗生素， 两性霉素 B， 来获得进入细胞内部的电通道。 为了评价试验物质对 hERG 电 流的影响， 在加入检品前将细胞短暂电压钳在 48 孔模块中。加入检品后， 再将细胞短暂电 压钳 5 分钟。从 96- 孔聚丙烯化合物板分成四份加入试验物质。平均成功率 ( 通过所有自 定义验收标准的孔 ) 为约 98％。设定自定义滤器， 前化合物电流幅度设定为 150pA， 前化合 物电阻设定为 35MΩ， 后化合物电阻设定为 35MΩ。

    [1600] 关于 IonWorks 研究， 在数据收集前， 将细胞钳 (clamped) 在 -80mV 10 秒钟以确保 hERG 通道完全有效。 然后采集至 -40mV 短暂 (200msec) 步骤期间的电流， 测定所有非 -hERG 电流 ( 漏电流 )。此参照电流的测定比较关键， 因为 IonWorks 软件所用的内置漏减算法 (leak subtraction algorithm) 通常不太可靠。 200msec 步骤至 -40mV， 然后 5 秒去极化至 +20mV 以活化该通道。在接着返回 -40mV 期间测定尾电流。hERG 尾电流幅度被测定为在第 二步骤至 -40mV 的峰尾电流减去在 -40mV 的非 -hERG 电流。

    [1601] 采用下面的方程相对于载体和时间对照组的均值来计算抑制百分率 ：

    [1602] ％抑制＝ (1-(FD/FV))*100％

    [1603] 其中 FD ＝药物暴露后基线电流的平均分数

    [1604] FV ＝载体暴露后基线电流的平均分数

    [1605] 载体后剩余电流的平均分数范围为 0.95-1.05。

    [1606] 铷流出

    [1607] 用于铷流出研究的底液为 144mM NaCl、 20mM HEPES-NaOH(pH 7.4)、 2mM CaCl2、 1mM MgCl2 和 11mM 葡萄糖。 为了制备铷加样缓冲液， 加入 5.4mM RbCl。 洗涤缓冲液补充有 5.4mM KCl。通过向洗涤缓冲液中加入 40mM KCl 来制备去极化缓冲液。药物以含 10％ DMSO 的 4X 母液加入， 所得终 DMSO 浓度为 2.5％。

    [1608] 将 hERG-CHO 细胞置入 96- 孔平底培养皿中， 放回培养箱中 24 小时。在研究当天， 移去培养基， 用含 5.4mM RbCl 的 HEPES- 缓冲的盐水溶液代替。 将细胞放回组织培养箱 3 小 时， 以允许铷加载。加入在加有 10％ DMSO 的铷加样缓冲液中的试验化合物 (4X)， 细胞在培 养箱中保持平衡 30 分钟。然后将板用含有 5.4mM KCl 并不含铷的 HEPES 缓冲盐水洗涤 3X。 3rd 洗涤后， 加入 200μl 含 45.4mMKCl 的 HEPES 缓冲盐水将细胞去极化。 将细胞在去极化溶 液中孵育 5 分钟， 以允许铷流出。 然后收集上清液， 用自动火焰原子吸收光谱仪 (ICR-8000， Aurora Biosciences) 测定铷含量。根据由未阻滞 ( 载体 ) 和用 10μM 多非利特全阻滞确 定的信号窗定量抑制百分率。铷流出筛选的所有移液步骤都采用可从 96 孔 (Quadra-96) 同时添加或除去的移液自动机械 (pipetting robot) 来完成。

    [1609] 人组织蛋白酶 D FRET 测定

    [1610] 此测定可以连续或端点格式进行。下面所用的底物已有描述 (Y.Yasuda 等， J.Biochem.， 125， 1137(1999))。底物和酶可购买得到。

    [1599] 该测定采用 384 孔 Nunc 黑色培养板以 30μl 终体积进行。8 种浓度的化合物与酶 在 37℃下预孵育 30 分钟， 然后加入底物继续在 37℃下孵育 45 分钟。荧光增长率经 1 小时为线性， 采用 Molecular DevicesFLEX station 读板器在孵育期结束时测定。 Kis 采用 4μM 的 Km 值和 2.5μM 的底物浓度从 IC50 以内插值替换。

    [1612] 试剂

    [1613] 乙酸钠 pH 5

    [1614] 来自 10％母液的 1％ Brij-35(Calbiochem)

    [1615] DMSO

    [1616] 纯 化 ( ＞ 95 ％ ) 人 肝 组 织 蛋 白 酶 D(Athens Research & TechnologyCat# 16-12-030104)

    [1617] 肽底物 (Km ＝ 4μM)Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-A rg-NH2(Bachem Cat# M-2455)

    [1618] 胃酶抑素用作对照抑制剂 (Ki ～ 0.5nM)(Sigma)。

    [1619] Nunc 384 孔黑色培养板

    [1620] 最终测定缓冲液条件

    [1621] 100mM 乙酸钠 pH 5.0

    [1622] 0.02％ Brij-35

    [1623] 1％ DMSO

    [1624] 在含 3％ DMSO 的测定缓冲液中将化合物稀释为 3x 终浓度。将 10μl 化合物加入 到在不含 DMSO 的测定缓冲液中稀释的 10μl 的 2.25nM 酶 (3x) 中， 简单混合， 离心， 在 37℃ 下孵育 30 分钟。在不含 DMSO 的 1x 的测定缓冲液中制备 3x 底物 (7.5μM)。将 10μl 底 物加入到每个孔中， 简单混合， 离心， 开始反应。测定板在 37℃下孵育 45 分钟， 用 328nm Ex 和 393nm Em 在 384 可相容的荧光读板器上读数。

    [1625] 申请人发现， 在 Zhu， 等 (WO2006/138264) 看来为新型的本发明的化合物展现出一 种或多种预计可使其适于治疗 Aβ 相关性病变包括阿尔茨海默病和本文所述的其它用途 的特性。此外， 申请人惊讶地意外发现， 在一些实施方案中， 本发明的某些化合物或化合物 组对 BACE-1 展现出良好的效力。在一些实施方案中， 本发明的某些化合物或化合物组 ( 包 括但不限于式 (II-AA) 和 / 或式 (II-AB) 所涵盖的下表中的化合物 ) 出人意料地展现出对 BACE-1 的良好效力， 对组织蛋白酶 D 的良好的选择性的组合。 在一些实施方案中， 本发明的 某些化合物或化合物组出人意料地展现出对 BACE-1 的良好效力， 对组织蛋白酶 D 的良好的 选择性， 对某些细胞色素 p450 酶的良好的选择性的组合。在一些实施方案中， 本发明的某 些化合物或化合物组出人意料地展现出对 BACE-1 的良好效力， 对组织蛋白酶 D 的良好的选 择性， 对某些细胞色素 p450 酶的良好的选择性， 对 hERG 的良好的选择性的组合。在一些实 施方案中， 本发明的某些化合物或化合物组出人意料地展现出对 BACE-1 的良好的效力和 一种或多种另外的特性的组合， 如： 对组织蛋白酶 D 的良好的选择性 ； 对某些细胞色素 p450 的良好的选择性 ； 对 hERG 的良好的选择性 ； 良好的药代动力学特征 ； 和 / 或良好的药效学 特征。通过， 如， 采用已知方法测定特性和或参考下面的表 IA 可理解本发明实施例化合物 的特性。( 表 IA 最左边那列的实施例号与上面表 I 中列出的化合物的实施例号相应 )。

    [1626] 表 IA

    [1627] 表 IA

    [1630] 表 IA

    [1632] 表 IA

    [1634] 表 IA

    [1636] 表 IA已结合上面所述的特定实施方案描述了本发明， 本领域普通技术人员应明白许多 可替代的选择、 修饰和其它变更。 所有这样的可替代的选择、 修饰和变更都在本发明的精神 和范围内。

    [1638] 159