一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法 技术领域 本发明属于药物合成领域， 涉及一种血管扩张药物的制备方法， 具体涉及一种化 合物盐酸法舒地尔的制备方法。
背景技术 盐酸法舒地尔是日本旭化公司开发的血管扩张药， 原研究厂家旭化公司在其专利 US4678783 中公开了合成路线， 通过异喹啉磺酸经与氯化亚砜反应成酰氯， 再与高哌嗪反应 得到产品盐酸法舒地尔， 反应可表示如下 ：
合成反应中， 控制中间体的质量是十分重要的， 特别是最后一步中间体。
要得到合符药典标准的盐酸法舒地尔， 必须要保证其最后一步中间体法舒地尔高 纯度， 因为如果法舒地尔含杂质多， 进入成盐反应生成盐酸法舒地尔， 其杂质很难除去。
US4678783 中公开了合成法舒地尔方法 ： 5- 异喹啉磺酰氯溶液与高哌嗪在二氯甲 烷溶剂中反应得到法舒地尔反应液， 然后用水洗涤反应液后， 用无水硫酸镁干燥， 减压蒸干 反应液， 得到油状残留物， 对油状残留物提纯用硅胶层析柱 （200 目， 氯仿洗脱） ， 然后得到法 舒地尔。
中国专利 CN101092413A 公开了合成法舒地尔方法 ： 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐加入冰水中， 搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH 值为 5 ～ 6， 用 500ml 氯仿萃取两次， 合并萃取液， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩至 200ml 备用， 为 5- 异喹啉磺酰氯溶液。
称取高哌嗪 125g（1.25mol） 加入到四口瓶中， 加入 250ml 氯仿， 搅拌使溶解。冰 浴条件下， 将上步所制 5- 异喹啉磺酰氯溶液 （约 0.48mol） 缓慢滴加到四口瓶中， 控温 0 ～ 5℃， 加毕继续保温反应 4 小时， 反应完毕后， 加入 200ml2N 盐酸， 搅拌十分钟， 分出水层， 水 层用 10% 氢氧化钠溶液调 pH 至 10， 然后用二氯甲烷萃取， 萃取液减压浓缩， 残留物用柱层硅 胶 （200 ～ 300 目） 纯化， 甲醇和氯仿 （v:5v） 洗脱， 收集所需的组分， 浓缩至干， 得淡黄色油 状物 95g, 总收率 ： 69.7%。上述两种合成法舒地尔方法， 为了除去杂质， 萃取后， 都需用柱层析， 洗脱， 不仅费 工费时， 消耗大量洗脱液， 还因为受柱层析工艺限制， 无法实现规模化大生产。发明内容
本发明的目的就是改进合成法舒地尔工艺， 革除法舒地尔去杂质方法中需用柱层 析洗脱提纯的方法， 以实现盐酸法舒地尔规模化大生产。
本发明人意外地发现 ： 合成法舒地尔中难以除去的杂质是 5- 异喹啉磺酸。5- 异 喹啉磺酸及其盐在水， 酯性溶剂如氯仿， 二氯甲烷中都有一定的溶解性， 故单纯用调 pH， 萃 取的方法不能将 5- 异喹啉磺酸除去。因此， 减少 5- 异喹啉磺酸的生成是除去的杂质的关 键。
本发明人发现 ： 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐极不稳定， 在水中可以迅速水解为 5- 异喹 啉磺酸。
本发明人按照中国专利 CN101092413A ： 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐加入冰水中， 搅 拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH 值为 5 ～ 6， 用 500ml 氯仿萃取两次， 合并萃取液， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩至 200ml 备用， 为 5- 异喹啉磺酰氯溶液。 经检测， 该 5- 异喹啉磺酰氯溶液含有 5 ～ 8％的 5- 异喹啉磺酸。
本发明人发明了如下制备 5- 异喹啉磺酰氯溶液的方法 ： 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐， 固体碱 A, 二氯甲烷加入反应容器中， 搅拌， 冷却至 -12℃， 在 -8℃～ 12℃滴加水， 滴毕， 继续搅拌 15 分钟， 静置分层， 分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲 烷溶液层， 备用。
本方法与 CN101092413A 比较， 采用了反加料的方式， 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐在 二氯甲烷包围中， 水是滴加方式进入该体系， 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐接触水的时间很短， 一旦与水接触即进行了反应， 生成了 5- 异喹啉磺酰氯， 5- 异喹啉磺酰氯即进入酯层， 同时， 在 -8℃～ -12℃的低温也阻止了水解反应的发生。
经检测， 该 5- 异喹啉磺酰氯溶液含有的的 5- 异喹啉磺酸≤ 0.5％。
基本没有 5- 异喹啉磺酸杂质的反应液， 可以单纯用调 pH， 萃取的方法除去法舒地 尔杂质， 得到高纯度法舒地尔。
本发明人又发明了如下处理法舒地尔反应液的方法 ： 5- 异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应后， 按下述方法处理反应液 ： （a） 反应液中加盐酸调 pH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 留水层。
（b） 水层滴加碱液 B 调 pH 至 9 ～ 10。
（c） 水层加入二氯甲烷提取， 留二氯甲烷层。
（d） 二氯甲烷层用水洗涤， 留二氯甲烷层。
（e） 减压蒸干二氯甲烷， 即得法舒地尔。
所述碱液 B 是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 或、 碳酸氢钾水溶 液。
按上述方法处理反应液， 反应液不需要过层析柱， 可以得到纯度大于 98％的高纯 度的法舒地尔。
上述方法处理反应液， 得到高纯度的法舒地尔的道理如下 ：
5- 异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应中， 高哌嗪都大大过量， 反应液中杂质主要是高哌嗪， 还 有极少量未反应的 5- 异喹啉磺酰氯。高哌嗪溶于水， 不溶于二氯甲烷， 5- 异喹啉磺酰氯溶 于二氯甲烷， 不溶于水。
（1） 反应液中加盐酸调 PH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 留水层。
在该过程中， 极少量 5- 异喹啉磺酰氯溶于二氯甲烷层， 首先被弃去。调 PH 到 5 ～ 6， 法舒地尔成为法舒地尔盐酸盐， 留在水层， 高哌嗪溶于水， 也留在水层。因 5- 异喹啉磺酰 氯量很少， 水层基本无 5- 异喹啉磺酰氯。
（2） 水层滴加碱液调 pH 至 9 ～ 10。
在该过程中， 法舒地尔盐酸盐成为法舒地尔。
（3） 水层加入二氯甲烷提取， 留二氯甲烷层。
在该过程中， 法舒地尔进入二氯甲烷层， 绝大部分高哌嗪进入水层被弃去， 但由于 萃取工艺的局限性， 仍有少量高哌嗪留在二氯甲烷层。
（4） 二氯甲烷层用水洗涤， 留二氯甲烷层。
在该过程中， 一般用水洗涤二氯甲烷层 4 ～ 5 次， 至到检测不出高哌嗪为止。
（5） 减压蒸干二氯甲烷， 即得法舒地尔。
在该过程中， 得到高纯度法舒地尔。
本发明发现 ： 含有法舒地尔的二氯甲烷层， 用水洗涤 4 ～ 5 次， 然后减压蒸干二氯 甲烷， 即得得到高纯度法舒地尔。
本发明提供了一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法， 该工艺包括如下步骤 ： （1）将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐， 固体碱 A， 二氯甲烷加入反应容器中， 搅拌， 冷却 至 -12℃， 在 -8℃～ -12℃滴加水， 滴毕， 继续搅拌 15 分钟， 静置分层， 分出含有异喹啉磺酰 氯的二氯甲烷溶液层， 备用 ； （2） 将高哌嗪， 二氯甲烷加入反应容器中， 搅拌溶解成均一溶液， 冷却至 0℃， 于 0 ～ 5℃ 滴加备用的含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液， 加完， 继续搅拌 5 小时， 检测反应完全， 按 下述方法处理反应液 ： （a） 反应液中加盐酸调 PH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 留水层， （b） 水层滴加碱液 B 调 pH 至 9 ～ 10， （c） 水层加入二氯甲烷提取， 留二氯甲烷层， （d） 二氯甲烷层用水洗涤， 留二氯甲烷层， （e） 减压蒸干二氯甲烷， 即得法舒地尔 ； （3） 将无水乙醇加入到法舒地尔中， 搅拌均匀， 滴加浓盐酸调 pH 至 5 ～ 6， 加完于 0℃左 右搅拌析晶 1 小时， 养晶， 过滤， 冷乙醇淋洗， 抽干， 60℃烘干， 得盐酸法舒地尔。
（1） 中 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐 ： 固体碳酸氢钠＝ 1 ： 1.1 ～ 2.0 mol / mol 。
（1） 中二氯甲烷 ： 水＝ 1 ： 0.7 ～ 0.9 V/V。
所述碱 A 是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 或、 碳酸氢钾。
所述碱液 B 是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 或、 碳酸氢钾水溶 液。
本发明提供了一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法， 该方法革除了法舒地尔去杂 质方法中需用柱层析洗脱提纯的方法， 克服了柱层析不仅费工费时， 消耗大量洗脱液， 还因为受柱层析工艺限制， 无法实现规模化大生产的缺陷。使得盐酸法舒地尔可以实现规模化 大生产。 附图说明
图 1 为实施例 1 得到的法舒地尔 HPLC 图。 具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明。
实施例 1 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐 100g（0.38mol） ， 碳酸氢钠固体 50g（0.60mol） ， 二氯甲烷 700 ml 加入到 2L 的三口瓶中， 冷却至 -12℃， 在 -8℃～ -12℃滴加水 600ml， 滴毕， 继续搅拌 15 分钟， 静置分层， 分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层， 备用 ； 在 2L 三口瓶中加入高哌嗪 100g （1mol） ， 加入 200ml 二氯甲烷， 机械搅拌溶解成均一溶 液， 冰冷到 0℃， 于 0 ～ 5℃滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液， 加完， 继续搅拌 5 小时， 检测反应完全。 加 2N 盐酸调 pH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 去回收， 水层滴加 10% 氢氧化钠溶液调 pH 至 9 ～ 10， 加入二氯甲烷 500ml 提取， 二氯甲烷层再用水 800ml×4 洗 4 次， 分出二氯甲烷层， 低于 60℃水浴减压蒸干二氯甲烷液， 即得油状物法舒地尔 96.5g。收率 ： 87.6 %。HPLC 检 测法舒地尔纯度， 纯度为 99.4%。
将无水乙醇 900ml 加入到法舒地尔中， 搅拌均匀， 滴加浓盐酸调 pH 至 5 ～ 6， 加完 于 0℃左右搅拌析晶 1 小时， 养晶， 过滤， 冷乙醇淋洗， 抽干， 60℃烘干， 得盐酸法舒地尔。
法舒地尔纯度检测方法 ： 取本品， 加流动相稀释制成每 1ml 中含有 0.3mg 的溶液， 作为供试品溶液 ； 精密量取 1ml， 置 100ml 量瓶中， 用流动相稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液。照高效液相色谱法 （中国 药典 2005 版二部附录Ⅴ D） 测定， 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以 0.05mol/L 磷酸二 氢铵溶液 ： 乙腈 （65 ： 10） 为流动相， 检测波长为 275nm， 理论板数按盐酸法舒地尔峰计算不 得低于 3000 ； 法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
实施例 2 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐 100g（0.38mol） ， 碳酸钾固体 60g（0.43mol） ， 二氯甲烷 700 ml 加入到 2L 的三口瓶中， 加入二氯甲烷 700 ml， 冷却至 -12℃， 在 -8℃～ -12℃滴加 水 500ml， 滴毕， 继续搅拌 15 分钟， 静置分层， 分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层， 备 用； 在 2L 三口瓶中加入高哌嗪 100g （1mol） ， 加入 200ml 二氯甲烷， 机械搅拌溶解成均一溶 液， 冰冷到 0℃， 于 0 ～ 5℃滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液， 加完， 继续搅拌 5 小时， 检测反应完全。 加 2N 盐酸调 pH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 去回收， 水层滴加 10% 碳酸钠溶液调 pH 至 9 ～ 10， 加入二氯甲烷 500ml 提取， 二氯甲烷层再用水 800ml×4 洗 4 次， 分出二氯甲烷层， 低于 60℃水浴减压蒸干二氯甲烷液， 即得油状物法舒地尔 96.5g。收率 ： 87.6 %。HPLC 检测法舒地尔纯度， 纯度为 98.4%。
将无水乙醇 900ml 加入到法舒地尔中， 搅拌均匀， 滴加浓盐酸调 pH 至 5 ～ 6， 加完 于 0℃左右搅拌析晶 1 小时， 养晶， 过滤， 冷乙醇淋洗， 抽干， 60℃烘干， 得盐酸法舒地尔。
实施例 3 将 5- 异喹啉磺酰氯盐酸盐 100g （0.38mol） ， 碳酸钠固体 80g （0.75mol） ， 二氯甲烷 700 ml 加入到 2L 的三口瓶中， 冷却至 -12℃， 在 -8℃～ -12℃滴加水 630ml， 滴毕， 继续搅拌 15 分钟， 静置分层， 分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层， 备用 ； 在 2L 三口瓶中加入高哌嗪 100g （1mol） ， 加入 200ml 二氯甲烷， 机械搅拌溶解成均一溶 液， 冰冷到 0℃， 于 0 ～ 5℃滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液， 加完， 继续搅拌 5 小时， 检测反应完全。
加 2N 盐酸调 pH 到 5 ～ 6， 分去二氯甲烷， 去回收， 水层滴加 10% 氢氧化钾溶液调 pH 至 9 ～ 10， 加入二氯甲烷 500ml 提取， 二氯甲烷层再用水 800ml×4 洗 4 次， 分出二氯甲烷 层， 低于 60℃水浴减压蒸干二氯甲烷液， 即得油状物法舒地尔 96.5g。收率 ： 87.6 %。HPLC 检测法舒地尔纯度， 纯度为 98.5%。
将无水乙醇 900ml 加入到法舒地尔中， 搅拌均匀， 滴加浓盐酸调 pH 至 5 ～ 6， 加完 于 0℃左右搅拌析晶 1 小时， 养晶， 过滤， 冷乙醇淋洗， 抽干， 60℃烘干， 得盐酸法舒地尔。