含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物 1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物及其药 学上可接受的盐， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物， 以及这些化合物 在用于制备治疗和 / 或预防感染性疾病的药物中的用途。 2、 背景技术
头孢菌素类 (Cephalosporins) 是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素 C， 经改造 侧链而得到的一系列半合成抗生素。 其优点是 ： 抗菌谱广， 对酸及对各种细菌产生的 β- 内 酰胺酶较稳定。
二十世纪 70 年代以来， 多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床， 为治疗细菌感染， 特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、 院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好 的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素， 主要原因在于其不仅具有类似青霉 素的优良药理特点， 而且有更适合临床需要的优点。例如， 其作用靶位在细菌的细胞壁， 故 毒性低微， 可安全地用于小儿、 老人、 妊娠妇女和哺乳妇女 ； 药物的组织分布好， 能顺利透过 血脑屏障的品种较多， 适用于各种部位的细菌感染 ； 引起过敏反应特别是过敏性休克的发 生率明显低于青霉素类， 可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较 高的临床实用价值， 是当前开发较快的一类抗生素。
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物， 已发展到第四代， 目前已经上市的该类 药品有头孢匹罗、 头孢吡肟、 头孢唑兰等。例如， 盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素， 抗菌谱 广、 抗菌作用强， 对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性， 然而其对于临床分离菌株的效果不 能令人满意， 结构式如下 ：
由于临床上长期应用， 致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性， 极大地影响了头孢 类抗生素的抗菌疗效， 影响了其在临床上的应用。 近年来， 铜绿假单胞菌导致的感染日益增 多、 耐药性日益增强， 已成为条件致病菌的代表菌， 引起的传染病已成为严重的临床问题， 迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
3、 发明内容
本发明的目的是提供一种具有高活性并且对临床常见耐药菌有较好活性的含有 取代的咪唑环的头孢菌素衍生物。
本发明的另一目的是提供一种含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物药物组合物和制剂。 本发明的还一目的是提供含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物在制备用于治疗 和 / 或预防感染性疾病的药物中的用途。
本发明提供了含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物， 技术方案如下 ：
本发明提供了通式 (I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐 ：
其中， R1 和 R2 分别独立的为氢原子或氨基保护基 ；
X 为 CR8 或 N， 其中 R8 为氢原子或卤素原子 ；
R3 为氢原子， C1-6 烷基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基，
所述 C1-6 烷基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基进一步被取代， 取代基选自氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基或氨基 ；
R4 为氢原子， C1-6 烷基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基，
所述 C1-6 烷基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基进一步被取代， 取代基选自氢原子、 羧基、 氨甲 酰基、 氨基磺酰基、 氨基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 羟基或卤素原子 ； 5 6 7
R、 R、 R 分别独立的为羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 羟基， 氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 甲 酰胺基， 磺酸胺基， 卤素原子， C1-6 烷基， C1-6 烷氧基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基，
其中所述 C1-6 烷基， C1-6 烷氧基， C2-6 烯基或 C2-6 炔基进一步被取代， 取代基选自氢 原子、 羧基、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 磺酸基、 氨甲酰基、 氨基磺酰基或卤素原子 ；
n 为 1 ～ 3 的整数。
优选的化合物为 ：
其中， R1 和 R2 分别独立的为氢原子或氨基保护基 ；
X 为 CR8 或 N， 其中 R8 为氢原子或卤素原子 ；
R3 为氢原子， C1-4 烷基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基，
所述 C1-4 烷基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基进一步被取代， 取代基选自氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基或氨基 ；
R4 为氢原子或 C1-4 烷基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基，
所述 C1-4 烷基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基进一步被取代， 取代基选自氢原子、 羧基、 氨甲 酰基、 氨基磺酰基、 氨基、 羟基或卤素原子 ； 5 6 7
R、 R、 R 分别独立的为羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 羟基， 氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 甲 酰胺基， 磺酸胺基， 卤素原子， C1-4 烷基， C1-4 烷氧基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基，
n 为 1 或 2。
再优选的化合物为 ：
其中， R1 和 R2 分别独立的为氢原子或氨基保护基 ；
X 为 CR8 或 N， 其中 R8 为氢原子、 氟原子或氯原子 ；
R3 为氢原子或 C1-4 烷基，
所述 C1-4 烷基进一步被氢原子、 羧基、 羟基或卤素原子取代 ； 4
R 为氢原子或 C1-4 烷基，
所述 C1-4 烷基进一步被氢原子、 羧基、 氨基、 羟基或卤素原子取代 ； 5 6 7
R、 R、 R 分别独立的为羧基， 氨基， 羟基， 氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 卤素原子， C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基，
其中所述 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基进一步被取代， 取代基选自氢原子、 羧基、 氨基、 羟 基、 氨甲酰基、 氨基磺酰基或卤素原子 ；
n 为 1 或 2。
进一步优选的化合物为 ：
其中， R1 和 R2 分别独立的为氢原子 ；
X 为 CH 或 N ；
R3 为氢原子或被氢原子、 羧基取代的 C1-4 烷基， 4
R 为氢原子或 C1-4 烷基，
所述 C1-4 烷基进一步被氢原子、 羧基、 氨基、 羟基或卤素原子取代 ； R5、 R6、 R7 分别独立的为羟基， 氨基或 C1-4 烷基， 其中所述 C1-4 烷基进一步被取代， 取 代基选自氢原子、 氨基或羟基 ；
n 为 1 或 2。
更进一步优选的化合物为 ：
其中， R1 和 R2 分别独立的为氢原子 ；
X 为 CH 或 N ；
R3 为氢原子， 甲基或 2- 羧基异丙基 ； 4
R 为氢原子， 甲基， 乙基、 羟甲基或羟乙基 ； 5 6 7
R、 R、 R 分别独立的为羟基、 氨基、 甲基或羟基甲基 ；
n 为 1。
本发明所述 “卤素原子” 是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。
本发明所述 “C1-6 烷基” 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 正戊基、 2- 甲基丁基、 新戊基、 3- 戊基、 正己基、 4- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 2- 甲基戊 基、 1- 甲基戊基、 3， 3- 二甲基丁基、 2， 2- 二甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 1， 2- 二甲基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 2- 乙基丁基、 1- 甲基 -2- 甲基丙基、 环丙基、 环丁基、 1- 甲 基环丁基、 环戊基、 环己基等。
本发明所述 “C2-6 烯基” 是指含有双键的碳原子数为 2-6 的直链或支链或环状的 烯基， 例如可以为乙烯基、 1- 丙烯基、 1- 丙基 -2- 烯、 2- 丙烯基、 1- 丁烯基、 1- 丁基 -2- 烯、 1- 丁 基 -3- 烯、 1- 甲 基 -1- 丙 烯 基、 2- 甲 基 -1- 丙 烯 基、 1- 甲 基 -1- 丙 基 -2- 烯、 2- 甲 基 -1- 丙基 -2- 烯、 1- 戊烯基、 1- 戊基 -2- 烯、 1- 戊基 -3- 烯、 1- 戊基 -4- 烯、 1- 甲基 -1- 丁烯 基、 2- 甲基 -1- 丁烯基、 3- 甲基 -1- 丁烯基、 1- 甲基 -1- 丁基 -2- 烯、 2- 甲基 -1- 丁基 -2- 烯、 3- 甲基 -1- 丁基 -2- 烯、 1- 甲基 -1- 丁基 -3- 烯、 2- 甲基 -1- 丁基 -3- 烯、 3- 甲基 -1- 丁 基 -3- 烯、 1- 己烯基、 1- 己基 -2- 烯、 1- 己基 -3- 烯、 1- 己基 -4- 烯、 1- 己基 -5- 烯、 1- 甲 基 -1- 戊烯基、 2- 甲基 -1- 戊烯基、 3- 甲基 -1- 戊烯基、 4- 甲基 -1- 戊烯基、 1- 甲基 -1- 戊
基 -2- 烯、 2- 甲基 -1- 戊基 -2- 烯、 3- 甲基 -1- 戊基 -2- 烯、 4- 甲基 -1- 戊基 -2- 烯、 1- 甲 基 -1- 戊基 3- 烯、 2- 甲基 -1- 戊基 -3- 烯、 3- 甲基 -1- 戊基 -3- 烯、 4- 甲基 -1- 戊基 -3- 烯、 1- 甲基 -1- 戊基 -4- 烯、 2- 甲基 -1- 戊基 -4- 烯、 3- 甲基 -1- 戊基 -4- 烯、 4- 甲基 -1- 戊 基 -4- 烯、 环丁烯基、 环戊烯基、 环戊二烯基、 环己烯基、 环己二烯基等。
本发明所述 “C2-6 炔基” 是指含有三键的碳原子数为 2-6 的直链或支链或环状的炔 基， 例如可以为乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丙基 -2- 炔、 1- 丁炔基、 1- 丁基 -2- 炔、 1- 丁基 -3- 炔、 1- 戊炔基、 1- 戊基 -2- 炔、 1- 戊基 -3- 炔、 1- 戊基 -4- 炔、 3- 甲基 -1- 丁炔基、 1- 甲基 -1- 丁 基 -2- 炔、 1- 甲 基 -1- 丁 基 -3- 炔、 2- 甲 基 -1- 丁 基 -3- 炔、 1- 己 炔 基、 1- 己 基 -2- 炔、 1- 己基 -3- 炔、 1- 己基 -4- 炔、 1- 己基 -5- 炔、 3- 甲基 -1- 戊炔基、 4- 甲基 -1- 戊炔基、 1- 甲基 -1- 戊基 -2- 炔、 4- 甲基 -1- 戊基 -2- 炔、 1- 甲基 -1- 戊基 -3- 炔、 2- 甲基 -1- 戊 基 -3- 炔等。
本发明所述 “氨基保护基” 指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团， 此类基团的 实例包括 ： 二异丙甲基、 9- 芴甲基、 9-(2- 硫代 ) 芴甲基、 2- 呋喃甲基、 三氯甲基、 卤代甲基、 2- 碘乙基、 2- 三甲基甲硅烷基乙基、 2- 甲硫基乙基、 2- 甲磺酰基乙基、 2-( 对甲苯磺酰基 ) 乙基、 2- 磷鎓基乙基、 1， 1- 二甲基 -3-(N- 甲基甲酰胺基 ) 丙基、 1， 1- 二苯基 -3-(N， N- 二 乙胺基 ) 丙基、 1- 甲基 -1-( 金刚烷基 ) 乙基、 1- 甲基 -1- 苯乙基、 1- 甲基 -1-(3， 5- 二甲氧 苯基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-(4- 联苯基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-( 对苯偶氮基苯基 ) 乙基、 1， 1- 二甲 基 -2， 2， 2- 三氯乙基、 1， 1- 二甲基 -2- 氰乙基、 1- 甲基环己基、 1- 金刚烷基、 异冰片基、 肉 桂基、 2， 4， 6- 三叔丁基苯基、 间硝基苯基、 S- 苯基、 8- 喹啉基、 N’ - 羟基哌啶基、 4-(1， 4- 二 甲基哌啶基 )、 2， 4， 6- 三甲基苄基、 对甲氧基苄基、 对甲氧基苄氧基羰基、 3， 5- 二甲氧基苄 基、 对癸氧基苄基、 对硝基苄基、 对硝基苄氧基羰基、 邻硝基苄基、 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苄 基、 2， 4- 二氯苄基、 对氰基苄基、 邻 (N- 甲基甲酰胺基 ) 苄基、 间 - 氯 - 对 - 酰氧基苄基、 对 ( 二羟基硼烷基 ) 苄基、 对 ( 苯偶氮基 ) 苄基、 对 ( 对甲氧基苯偶氮基 ) 苄基、 5- 苯并异噁 唑基甲基、 9- 蒽基甲基、 二苯甲基、 苯基 ( 邻硝基苯基 ) 甲基、 二 (2- 吡啶基 ) 甲基、 1- 甲 基 -1-(4- 吡啶基 ) 乙基、 异烟碱基、 S- 苄基、 N’ - 哌定基羰基、 N’ - 对甲苯磺酰基氨基羰 基及 N’ - 苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯 ； 甲酰基、 乙酰基、 乙酰基 - 吡啶鎓、 (N’ - 二硫代 苄氧羰基氨基 ) 乙酰基、 3- 苯基丙酰基、 3-( 对羟苯基 ) 丙酰基、 3-( 邻硝基苯基 ) 丙酰基、 2- 甲基 -2-( 邻硝基苯氧基 ) 丙酰基、 2- 甲基 -2-( 邻苯偶氮基苯氧基 ) 丙酰基、 4- 氯代丁 酰基、 异丁酰基、 邻硝基肉桂酰基、 吡啶甲酰基、 N’ - 乙酰甲硫氨酰基、 N’ - 苯甲酰基 - 苯基 烷基、 苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 邻硝基苯甲酰基、 邻 ( 苯甲酰氧基甲 基 ) 苯甲酰基和对苯甲酰基的酰胺 ； 邻苯二甲酰基、 2， 3- 二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰 基的环亚酰胺 ； 叔丁氧基羰基、 烯丙基、 烯丙氧基羰基、 苯甲酰甲基、 3- 乙酰氧基丙基、 4- 硝 基 -1- 环己基 -2- 氧代 -3- 吡咯烷基、 季铵盐、 甲氧基甲基、 2- 氯乙氧基甲基、 苄氧基甲基、 新戊酰基甲基、 [1-( 烷氧羰基氨基 )]-2， 2， 2， 三氟乙基、 [1- 三氟甲基 -1-( 对氯苯氧基甲 氧基 )-2， 2， 2- 三氟 ] 乙基、 2- 四氢吡喃基、 2， 4- 二硝基苯基、 3， 4- 二甲氧基苄基、 邻硝基苄 基、 二 ( 对甲氧苯基 ) 甲基、 三苯甲基、 ( 对甲氧苯基 ) 二苯基甲基、 二苯基 -4- 吡啶基甲基、 2- 吡啶甲基 -N’ - 氧化物、 5- 二苯丙环庚烷基、 N’ ， N’ - 二甲氨基亚甲基、 亚苄基、 对甲氧基 亚苄基、 对硝基亚苄基、 亚水杨基、 5- 氯亚水杨基、 二苯亚甲基、 (5- 氯 -2- 羟苯基 ) 苯基亚 甲基、 酰基乙烯基、 5， 6- 二甲基 -3- 氧代 -1- 环己烯基、 硼烷、 [ 苯基 ( 五羰基铬或钨 )] 羰基、 铜或锌螯合物、 亚硝基、 氧化物、 二苯基膦基、 二甲硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基 磷酰基、 二苄基磷酰基、 二苯基磷酰基、 磷酰基、 三甲基甲硅烷基、 苯硫基、 邻硝基苯硫基、 2， 4- 二硝基苯硫基、 2- 硝基 -4- 甲氧基苯硫基、 三苯甲硫基、 苯磺酰基、 对甲氧基苯磺酰基、 2， 4， 6- 三甲基苯磺酰基、 甲基磺酰基、 苯甲磺酰基、 对甲苯甲磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰 甲基磺酰基、 重氮基等。
特别优选的化合物包括 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨 基 噻 唑 -4- 基 )-Z-2- 甲 氧 亚 胺 基 ] 乙 酰 胺 基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮 杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 1， 其结构式如下 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-Z-2- 甲氧亚胺基 ] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 2， 其结构式如下 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 3， 其结构式如下 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺 基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮 杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 4， 其结构式如下 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基 )]乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 5， 其结构式如下 ：
化学名称 ： (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧 亚胺基 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧 代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐， 以下简称化合物 6， 其结构式如 下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法 ： 反应方程式如下，反应步骤 ： 步骤 1 式 A 所示化合物的制备 ( 数字和字母间有空个 )
在干燥的反应瓶中， 加入三氟三氯乙烷， 于氮气保护下， 加入原料 1， 六甲基二硅氮 甲烷 (HMDS)， 加热回流 4-12h， 氮气保护下冷却至 0-15℃。氮气保护下， 滴入 TMSI， 室温下 剧烈搅拌反应 2-8h， 冰水浴冷却至 0℃， 搅拌 10-50min， 减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗 涤， 滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃下于氮气保护下， 向该溶液中滴加含原料 2 的三氟三氯 乙烷溶液， 滴加完毕， 于 0 ～ 5℃反应 1-3h， 然后缓慢滴加甲醇， 0 ～ 5℃搅拌 10-50min。反 应液脱色， 抽滤， 滤液减压浓缩至干， 甲醇重结晶， 抽滤， 干燥， 得式 A 所示化合物。
步骤 2 式 (I) 所示化合物的制备
于反应瓶中， 加入上步所得式 A 所示化合物， 加入氯仿， -30 ～ 0℃范围内滴加三乙 胺至 pH 7.3 ～ 7.8， 搅拌至全部溶解。然后加入原料 3， 搅拌反应 5 ～ 20h， 反应过程不断滴 加三乙胺使反应液 pH 维持在 7.0 ～ 7.5。反应完毕后过滤， 加入水， 分出水层， 有机层用活 性炭脱色 10min ～ 1h， 抽滤， 滤液减压浓缩得淡黄色固体， 即式 (I) 所示化合物粗品。将粗 品溶解在少量去离子水中， 用 5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节 pH6.5 ～ 7.2， 然后加 入 5 ～ 30 倍量的丙酮， 搅拌析晶， 过滤， 滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶， 得式 I 所示化合 物。
以上反应方程式中的 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X 和 n 如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐， 包括与无机酸形成的盐， 如盐酸， 氢溴 酸， 磷酸， 硫酸等的盐 ； 与有机酸形成的盐， 如乙酸， 三氟乙酸， 柠檬酸， 甲酸， 马来酸， 草酸， 丁二酸， 苯甲酸， 酒石酸， 富马酸， 扁桃酸， 抗坏血酸， 苹果酸， 甲磺酸或甲苯磺酸等的盐 ； 这 些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外， 式 (I) 所示化合物也可以与碱形成无毒盐， 包括由金属衍生的盐、 铵盐、 由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有 由碱金属衍生的盐， 例如锂 (Li+)、 钠 (Na+)、 钾 (K+) ； 由碱土金属衍生的盐， 例如钙 (Ca2+)、 镁 (Mg2+) ； 其它金属阳离子盐如铁 (Fe2+ 或 Fe3+)、 铝 (Al3+) 和锌 (Zn2+) 离子也包括在本发明 的范围内 ； 由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、 氨基葡萄糖盐、 三甲基胺盐、 三乙 基胺盐、 四甲基铵盐， 四乙基铵盐、 苯甲基三甲基铵盐、 苯基三乙基铵盐等 ； 由胺衍生的盐包 括与吡啶、 吗啉、 甲基吡啶、 N- 甲基哌啶、 N- 乙基哌啶、 二环己基胺、 普鲁卡因、 二苄基胺、 N， N’ - 二苄基 -1， 2- 亚乙基二胺、 烷基胺或二烷基胺形成的盐 ； 氨基酸盐， 如精氨酸盐、 天冬氨 酸盐、 谷氨酸盐、 赖氨酸盐等。
本发明包括上面所述的任一化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物， 其特征 在于与舒巴坦及其钠盐、 舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其钠盐、 克拉维酸及其钾盐中的任意一种 或多种药用活性成分形成的药物组合物。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物及其药学上可接受的盐制成 药学上可接受的任一剂型， 其特征在于包括一种或多种药用载体和 / 或稀释剂。所述的制 剂优选口服制剂、 注射剂。其中单位制剂含有通式 (I) 所示的化合物 0.01g ～ 10g 作为必 需的活性成分， 优选 0.5 ～ 5g， 可以为 0.5g、 0.75g、 1g、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g 等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要 这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时， 可制成注射剂。 注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、 乳 液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂， 注射剂可 分为注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的 无菌溶液型注射液、 乳液型注射液或混悬型注射液， 可用于肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注 等； 其规格有 1mL、 2mL、 5mL、 10mL、 20mL、 50mL、 100mL、 200mL、 250mL、 500mL 等， 其中供静脉滴 注用的大体积 ( 一般不小于 100mL) 注射液也称静脉输液。 注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物， 可用 适宜的注射用溶剂配制后注射， 也可用静脉输液配制后静脉滴注 ； 无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。 注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注 用的无菌浓溶液。
制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 可选用水性溶剂或非水 性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水， 也可用 0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液 ； 常 用的非水性溶剂为植物油， 主要为供注射用大豆油， 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇等的 水溶液。配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的附加剂， 如渗 透压调节剂、 pH 值调节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂、 助悬剂等。常用的渗透 压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化钙、 山梨醇等， 优选氯化钠或葡萄糖 ； 常 用的 pH 值调节剂包括醋酸 - 醋酸钠、 乳酸、 枸橼酸 - 枸橼酸钠、 碳酸氢钠 - 碳酸钠等 ； 常用 的增溶剂包括聚山梨酯 80、 丙二醇、 卵磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油等 ； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐等 ； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠等 ； 常用 抑菌剂为苯酚、 甲酚、 三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、 玻璃瓶、 塑料安瓿、 塑料 瓶等。
用于口服时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等 ； 也可制成 口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压 制而成的圆片状或异形片状的固体制剂， 以口服普通片为主， 另有含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 缓释片、 控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料 充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂， 依据其溶解与释放特性， 可分为硬胶囊 ( 通称为胶囊 )、 软胶囊 ( 胶丸 )、 缓释胶囊、 控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合， 以适当方法制成的球状或类球状固体制剂， 包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒 剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂， 可分为可溶颗粒 ( 通称为 颗粒 )、 混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物， 分散在液体 介质中， 制成供口服的混悬液体制剂， 也包括干混悬剂或浓混悬液。 糖浆剂系指含有药物的 浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用填充剂 包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等 ； 常 用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP-K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀粉等 ； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧 甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等 ； 常用润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
本发明还提供了含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和 / 或预 防感染性疾病的药物中的用途。 本发明的含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物具有广的抗 菌谱和强的抗菌活性， 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性， 可用于治疗 和 / 或预防由病原微生物引起的各种疾病， 例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的 呼吸系统、 泌尿系统、 耳鼻喉科、 妇科及皮肤软组织感染等。
本发明的含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物与最接近的现有相近技术相比， 具 有以下优点 ： 本发明化合物抗菌谱更广， 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好的抗菌 活性， 尤其是对于铜绿假单胞菌具有特别优良的活性 ； 对 β- 内酰胺酶有更好的稳定性 ； 并且显示优良的稳定性。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生 物的有益效果， 但不应将此理解为本发明的含有取代的咪唑环的头孢菌素衍生物仅具有下 列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种 ： 以下临分离菌株均在公众机构购买。
革兰氏阳性菌 ： 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA)、 耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌 (MRSA)、 甲氧西林敏感表皮葡萄球菌 (MSSE)、 耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP) ； 革兰氏阴性 菌： 大肠杆菌、 肺炎克雷伯菌 ( 产 ESBLs， 即超广谱 β 内酰胺酶 )、 铜绿假单胞菌。
供试品 ： 化合物 1 ～ 6， 其化学名称、 结构式和制备方法见各化合物的制备实施 例；
头孢唑兰 ： 注射用盐酸头孢唑兰， 市购 ； 头孢他啶 ： 注射用头孢他啶， 市购。
实验方法 ： 琼脂稀释法， 参考 《药理试验方法学》 P1659-1660， 人民卫生出版社， 主 编： 徐叔云等， 版次 ： 1982 年 8 月第 1 版 2002 年 1 月第 3 版第 5 次印刷。
由表 1 实验结果可见， 本发明化合物对临床以上革兰氏阳性代表菌株具有较好的 抗菌活性比头孢唑兰和头孢他啶好或相当。
由表 2 实验结果可见， 本发明化合物对临床以上革兰氏阴性代表菌株具有较好的 抗菌活性比头孢唑兰和头孢他啶好或相当。
表 1 本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌抗菌活性
表 2 本发明化合物对临床分离革兰氏阴性菌抗菌活性
实验结论 ： 上述实验结果表明， 本发明化合物对临床以上革兰氏阳性、 阴性代表菌 株具有较好的抗菌活性， 比头孢唑兰和头孢他啶好或相当 ； 综合来看本发明化合物同最接 近的现有技术相比， 具有抗菌谱广、 抗菌活性高、 对酸及对各种细菌产生的 β- 内酰胺酶较 稳定的优点， 为具有很好的临床应用潜力的新化合物。4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。 以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅 料替换， 或者减少、 增加。
实 施 例 1 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨 基 噻 唑 -4- 基 )-Z-2- 甲 氧 亚 胺 基 ] 乙 酰 胺 基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮 杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 1) 的制备
步骤 1 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 甲酰胺基 -3-(2- 甲酰氧乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐的制备
在 干 燥 的 反 应 瓶 中， 加 入 三 氟 三 氯 乙 烷 100mL， 于 氮 气 保 护 下， 加 入 (6R， 7R)-7- 氨基 -3- 乙酰氧甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 (7-ACA)13.6g(50mmol)， 六甲基二硅氮甲烷 (HMDS)11.5mL(55mmol)， 加热回流 8h， 氮气保 护下冷却至 10 ℃。氮气保护下， 滴入 TMSI8mL(56mmol)， 室温下剧烈搅拌反应 6h， 冰水浴 冷却至 0℃， 搅拌 30min， 减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤， 滤液收集在预冷的烧瓶中。
0 ℃下于氮气保护下， 向该溶液中滴加含 9.8g(50mmol)2-(4- 甲酰胺基 -2- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 乙基甲酸酯的 50mL 三氟三氯乙烷溶液， 滴加完毕， 于 0 ～ 5℃反应 2h， 然后缓慢 滴加甲醇 25mL， 0 ～ 5℃搅拌 30min。反应液脱色， 抽滤， 滤液减压浓缩至干， 甲醇重结晶， 抽滤， 干燥， 得 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 甲酰胺基 -3-(2- 甲酰氧乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 11.7g， 收率为 57.2％。
步骤 2 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐的制备
将步骤 1 制备的化合物 12.3g(30mmol) 溶解于 50mL 甲醇中， 于冰浴下滴加浓盐酸 10mL， 保温下继续搅拌 3h。然后将反应液滴加到乙酸乙酯 400mL 中析晶。过滤抽干， 干燥得 粗品盐酸盐。 将粗品盐酸盐用 150mL 去离子水溶解， 冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调 pH 6.7。 加入少量活性炭， 在 10℃脱色 30min， 过滤， 滤液过 HP-20 大孔树脂柱， 收集所需溶液， 得淡 黄色清液 200mL， 滴加到异丙醇 800mL 中析晶， 冰浴下搅拌 2h， 过滤， 用少量异丙醇 - 水混合 物 (10 ∶ 1) 洗， 过滤抽干， 真空干燥得 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 内盐的白色固体化合物 4.9g， 收率 ： 46.2％。步骤 3 化合物 1 的制备
于反应瓶中， 加入 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸 内 盐 8.8g(25mmol)， 加入氯仿 150mL， -20℃以下滴加三乙胺至 pH 7.3 ～ 7.8， 搅拌至全部溶解。 然后加入 (Z)-2-(2- 氨基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧亚胺基 - 硫代乙酸 (S-2- 苯并噻 唑 ) 酯 10.6g(30mmol)， 搅拌反应 12h， 反应过程不断滴加三乙胺使反应液 pH 维持在 7.2 左 右。反应完毕后过滤， 加入 50mL 水， 分出水层， 有机层用活性炭脱色 30min， 抽滤， 滤液减压 浓缩得淡黄色固体， 即 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-Z-2- 甲氧亚胺基 ] 乙酰胺 基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮 用 5％的碳酸 杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中， 氢钠溶液于冰浴下缓慢调节 pH 7.0 左右， 然后加入 10 倍量的丙酮， 搅拌析晶， 过滤， 滤饼用 甲醇和乙腈混合液重结晶， 得 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-Z-2- 甲氧亚胺基 ] 乙 酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐的精制品 7.6g， 收率为 56.3％。
分子式 ： C20H24N8O6S2
分子量 ： 536.58
元素分析 ：
实测值 ： C： 44.62％， H： 4.67％， N： 20.75％， S： 12.03％
理论值 ： C： 44.77％， H： 4.51％， N： 20.88％， S： 11.95％
质谱 (m/e) ： 537(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.64(1H ， d) ； 7.29(2H ， brs) ； 6.75(1H ， m) ； 6.56(1H， s) ； 5.86-5.82(2H， m) ； 5.18(1H， d) ； 4.94(2H， s) ； 4.04(2H， s) ； 3.83(4H， m) ； 3.68(2H， d) ； 3.47(1H， d) ； 3.25(1H， d) ； 2.60(3H， s).
实施例 2 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 3- 基 )-Z-2- 甲氧亚胺基 ] 乙 酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 2) 的制备
制 备 方 法 参 考 实 施 例 1 步 骤 3， 投 (6R， 7R)-7- 氨 基 -3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 8.8g(25mmol)， (Z)-2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )-2- 甲氧亚 胺基 - 硫代乙酸 (S-2- 苯并噻唑 ) 酯 10.5g(30mmol)。得 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )-Z-2- 甲氧亚胺基 ] 乙酰胺基 ]-3-(6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-e] 咪 唑 -5- 基 ) 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 7.3g， 收率为 54.4％。
分子式 ： C19H23N9O6S2
分子量 ： 537.57
元素分析 ：
实测值 ： C： 42.36％， H： 4.48％， N： 23.34％， S： 12.03％ 1
理论值 ： C： 42.45％， H： 4.31％， N： 23.45％， S： 11.93％
质谱 (m/e) ： 538(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.69(1H ， d) ； 7.27(2H ， brs) ； 6.55(1H ， s) ； 5.82-5.76(2H， m) ； 5.15(1H， d) ； 4.91(2H， s) ； 4.02(2H， s) ； 3.87(4H， s) ； 3.69(2H， d) ； 3.47(1H， d) ； 3.28(1H， d) ； 2.61(3H， s).
实施例 3 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 3) 的制备
制 备 方 法 参 考 实 施 例 1 步 骤 3， 投 (6R， 7R)-7- 氨 基 -3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0]
辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 8.8g(25mmol)， (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 肟基 - 硫代乙酸 (S-2- 苯并噻唑 ) 酯 10.1g(30mmol)。得 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 6.8g， 收率为 52.3％。
分子式 ： C19H22N8O6S2
分子量 ： 522.56
元素分析 ：
实测值 ： C： 43.56％， H： 4.38％， N： 21.25％， S： 12.39％
理论值 ： C： 43.67％， H： 4.24％， N： 21.44％， S： 12.27％
质谱 (m/e) ： 523(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.54(1H ， d) ； 7.19(2H ， brs) ； 6.68(1H ， m) ； 6.52(1H， s) ； 5.76-5.72(2H， m) ； 5.12(1H， d) ； 4.84(2H， s) ； 3.96(2H， s) ； 3.58(2H， d) ； 3.37(1H， d) ； 3.21(1H， d) ； 2.60(3H， s).
实施例 4 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺 基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮 杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 4) 的制备
制 备 方 法 参 考 实 施 例 1 步 骤 3， 投 (6R， 7R)-7- 氨 基 -3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 8.8g(25mmol)， (Z)-2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-2- 肟基 - 硫 代乙酸 (S-2- 苯并噻唑 ) 酯 10.1g(30mmol)。得 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二 唑 -3- 基 )-2- 肟基 ] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚 甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 6.6g， 收率为 50.6％。
分子式 ： C18H21N9O6S2
分子量 ： 523.55
元素分析 ：
实测值 ： C： 41.14％， H： 4.22％， N： 23.96％， S： 12.37％
理论值 ： C： 41.29％， H： 4.04％， N： 24.08％， S： 12.25％
质谱 (m/e) ： 524(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.62(1H ， d) ； 7.29(2H ， brs) ； 6.56(1H ， s) ； 5.86-5.82(2H， m) ； 5.18(1H， d) ； 4.94(2H， s) ； 4.04(2H， s) ； 3.83(1H， s) ； 3.68(2H， d) ； 3.47(1H， d) ； 3.23(1H， d) ； 2.60(3H， s).
实施例 5 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 5) 的制备
制 备 方 法 参 考 实 施 例 1 步 骤 3， 投 (6R， 7R)-7- 氨 基 -3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 8.8g(25mmol)， (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2-(2- 羧酸异丙氧亚 胺基特丁酯 )- 硫代乙酸 (S-2- 苯并噻唑 ) 酯 13.8g(30mmol)。得 (6R， 7R)-7-[[2-(2- 氨 基噻唑 -4- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基特丁酯 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ] 亚 甲 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 二 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐的粗品。
将粗品投入 100mL 干燥的反应瓶中， 加入 50mL 的乙腈， 降温至 0℃， 9mL 的无水甲 酸， 在 0℃搅拌反应 2 小时， 然后滴加 3mL 的 98％的浓硫酸， 反应 3 小时， 过滤， 滤饼用乙腈
洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中， 用 5 ％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节 pH 7.0 左右， 然后加入 10 倍量的丙酮， 搅拌析晶， 过滤， 滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶， 得 (6R， 7R)-7-[2-[(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨 基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 6.9g， 收率为 45.4％。
分子式 ： C23H28N8O8S2
分子量 ： 608.65
元素分析 ：
实测值 ： C： 45.25％， H： 4.75％， N： 18.32％， S： 10.66％
理论值 ： C： 45.39％， H： 4.64％， N： 18.41％， S： 10.54％
质谱 (m/e) ： 609(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.61(1H ， d) ； 7.29(2H ， brs) ； 6.75(1H ， m) ； 6.56(1H， s) ； 5.86-5.82(2H， m) ； 5.18(1H， d) ； 4.94(2H， s) ； 4.04(2H， s) ； 3.83(1H， m) ； 3.68(2H， d) ； 3.47(1H， d) ； 3.23(1H， d) ； 2.60(3H， s) ； 1.48-1.32(6H， m).
实施例 6 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧 亚胺基 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧 代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内盐 ( 化合物 6) 的制备
制备方法参考实施例 5， 投 (6R， 7R)-7- 氨基 -3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸内 盐 8.8g(25mmol)， (Z)-2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基 )-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基特丁 酯 )- 硫代乙酸 (S-2- 苯并噻唑 ) 酯 13.9g(30mmol)。 得 (6R， 7R)-7-[[2-(5- 氨基 -1， 2， 4- 噻 二唑 -3- 基 )-Z-2-(2- 羧酸异丙氧亚胺基 )] 乙酰胺基 ]-3-[4- 氨基 -3-(2- 羟乙基 )-2- 甲 基 -1H- 咪唑 -1- 基 ] 亚甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 内盐 6.6g， 收率为 43.3％。
分子式 ： C22H27N9O8S2
分子量 ： 609.64
元素分析 ：
实测值 ： C： 43.23％， H： 4.58％， N： 20.55％， S： 10.61％
理论值 ： C： 43.34％， H： 4.46％， N： 20.68％， S： 10.52％
质谱 (m/e) ： 610(M+1) 1
H-NMR(DMSO ， 300MHZ) ： δ /ppm ： 9.71(1H ， d) ； 7.42(2H ， brs) ； 6.86(1H ， s) ； 5.89-5.86(2H， m) ； 5.35(1H， d) ； 4.93(2H， s) ； 4.08(2H， s) ； 3.87(1H， s) ； 3.72(2H， d) ； 3.58(1H， d) ； 3.34(1H， d) ； 2.68(3H， s) ； 1.34-1.28(6H， m).
参考上述制备方法， 还制备了以下化合物 ：
制剂实施例 1 1、 处方 处方 1本发明化合物无菌分装制剂的制备处方 22、 制备工艺 ： 将制备所用的抗生素玻璃瓶、 胶塞等进行无菌处理 ； 按处方称取原 料和辅料 ( 无菌原料可用灭菌结晶法、 喷雾干燥法制备 )， 粉碎混匀， 置于分装机中分装， 随 时检测装量 ； 加塞， 压盖， 包装入库， 成品全检。
制剂实施例 2 本发明化合物冻干粉针的制备
1、 处方 1
处方 2
2、 制备工艺 ： 取处方量的化合物， 加入注射用水适量， 加热， 搅拌， 使其溶解， 加液量 0.1％针用活性炭， 搅拌 15 分钟， 滤过， 备用。取处方量的甘露醇 ( 或右旋糖酐 )， 加入注 射用水适量， 加热， 搅拌， 使溶解， 加溶液量 0.1％针用活性炭， 搅拌 15 分钟， 滤过， 备用。将 上述两种液体混合， 调适宜 pH， 补加注射用水至全量， 于无菌条件下， 用 0.2μm 微孔滤膜滤 过除菌， 测定含量后， 分装于 1000 支 10mL 管制玻璃瓶中。灌装后的管制瓶置入已预冻干燥 机中， 冷冻至 -37℃保温 3.5 小时， 抽真空， 约 1.5℃ / 小时升温， 当温度达 0℃后， 按 1.5℃ / 小时升温至 36℃， 高温真空干燥两小时 ( 真空度控制在 0.1mm 汞柱以下 )。加塞， 压盖， 质 检合格后， 包装， 即得。
制剂实施例 3 本发明化合物片剂的制备
1、 处方 ：
2、 制备工艺 ： 按照处方称取原料和辅料， 将原料粉碎过 100 目筛， 其余辅料分别过 100 目筛 ； 将原料、 淀粉、 羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀， 加入混合制粒机， 加入 1％ HPMC 的 50％乙醇水溶液， 搅拌 15 分钟， 制成颗粒 ； 颗粒在低于 60℃的条件下烘干 ； 干燥好 的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁， 整粒， 混合均匀 ； 取样， 半成品化验 ； 按照化验确定的片 重压片 ； 包装入库， 成品全检。
制剂实施例 4 本发明化合物凝胶剂的制备
1、 处方
2、 制备工艺 ： 在搅拌下， 向水中搅拌加入卡波普 940， 向甘油和吐温 80 中加入化合 物 6， 搅拌溶解， 加入上述分散体系中 ； 将尼泊金乙酯用乙醇溶解， 加入上述溶液中， 搅匀， 即成水溶性基质的凝胶剂。
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