制备经取代 2- 氨基 - 噻唑酮的不对称方法 技术领域 本发明一般而言涉及新颖有机合成方法和其用于提供用作 1 型 11β- 羟基类固醇 脱氢酶抑制剂的化合物的应用。
背景技术 羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 经由类固醇激素与其无活性形式之间的相互调节类固 醇激素受体的占有和活化。关于最近的论述， 参见诺贝尔 (Nobel) 等人， 欧洲生物化学期刊 (Eur.J.Biochem).2001， 268 ： 4113-4125。
存在多种类型的 HSD。11-β- 羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD) 是氧化还原酶， 其 氧化性组份将生物活性糖皮质类固醇 ( 例如皮质醇和皮质酮 ) 代谢成无活性 C-11 氧化 代谢产物考的松 (cortisone) 和 11- 脱氢皮质酮。瑞格斯 (Ragosh) 等人， 内分泌学期刊 (J.Endocrinology)， 1997， 155 ： 171-180。
亚型 1 型 11-β- 羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD1) 表达于肝脏、 脂肪组织、 大脑、 肺 和其它糖皮质激素组织中， 且是用于治疗涉及可通过减小糖皮质激素作用改善的许多病症 ( 例如糖尿病、 肥胖症和年龄相关的认知功能障碍 ) 的潜在靶标。赛考 (Seckl) 等人， 内分 泌学 (Endocrinology)， 2001， 142 ： 1371-1376。
11β-HSD1 亚型还存在于胰岛细胞中， 在胰岛细胞中其涉及在控制胰岛素释放 中起作用。奥珀曼 (Oppermann) 等人， 生物化学期刊 (J.Biological Chemistry)， 2000， 275(45) ： 34841-34844。糖皮质激素激素 ( 例如， 皮质醇 ( 活性形式 ) 和考的松 ( 无活性的 酮形式 ) 在调节碳水化合物代谢中起到关键作用。皮质醇的水平增加促进糖质新生并抑制 胰岛素释放。 此导致高血清葡萄糖含量 ( 糖尿病发病机制的特征 )。 相反地， 已知 11β-HSD1 抑制剂甘珀酸以剂量依赖方式逆转皮质醇对胰岛素释放的抑制并进一步增强胰岛素敏感 性。这些观察结果表明， 胰岛细胞中的 11β-HSD1 在调节糖皮质激素代谢和胰岛素释放中 起到重要作用。因此， 11β-HSD1 是用于研发抗糖尿病治疗剂的重要酵素靶标。
已展示， C5- 经取代的 2- 氨基噻唑啉酮是 11β-HSD1 的强效抑制剂。尤其， 下文 展示的 5S-2-( 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基氨基 )-5- 异丙基 -5- 甲基噻唑 -4(5H)- 酮是此酵素 的强效纳摩尔抑制剂。制备此 2- 氨基噻唑酮类似物的现行合成途径需要多个步骤且使用 高当量的昂贵手性催化剂用于将异丙基对映选择性加成到母体 2- 氨基噻唑酮的 C-5 原子。
因此， 业内显然需要替代合成方法以允许采用市售起始材料和少量手性催化剂 容易且立体选择性的制备 5S-2-( 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基氨基 )-5- 异丙基 -5- 甲基噻唑 -4(5H)- 酮和相关化合物。 发明内容 通过提供用于制备式 2 化合物、 其互变异构体、 立体异构体或其医药上可接受的 盐的有效合成途径满足本发明的此需要和其它需要。
因此， 本发明的一个实施例是用于制备式 2 化合物的方法， 所述方法通过使式 1 化合物 ：
与式 RaRbNH 的化合物反应。
在式 1 和 2 中， 变量 X 选自由 S、 O 和 NR 组成的群组， 同时 Y 为 R” C(O)NH 或 SR” 。 在一个实施例中， X 是氮原子且 R 选自由以下组成的群组 ： 氢、 (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C4-C8) 双环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
在本发明的各个实施例中， 离去基团 “Y” 中的 R” 选自由以下组成的群组 ： (C1-C8) 烷基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
C-5 取代基 R1 和 R2 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷 基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 1 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基， 其中前提条件为 R 和 R2 不同时为氢原子。
在本发明的各个实施例中， 化合物 RaRbNH 的取代基 Ra 和 Rb 可为相同或不同基团。 因此， Ra 选自由以下组成的群组 ： 氢、 (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧 基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C4-C8) 双环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
取 代 基 Rb 选 自 由 以 下 组 成 的 群 组 ： (C1-C8) 烷 基、 (C2-C8) 烯 基、 (C2-C8) 炔 基、 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷 基、 (C4-C8) 双环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
在另一实施例中， 本发明提供制备式 1 化合物的方法， 所述方法通过使式 3 化合物
与式 Y-CN 化合物反应。式 3 中的变量 X、 R1 和 R2 如上文所定义 ：
在另一实施例中， 本发明提供制备式 4 化合物、 其互变异构体、 立体异构体或其医 药上可接受的盐的方法，
所述方法包含使式 5 化合物 ：
与式 6 化合物反应 ：在式 4、 5 和 6 中， 变量 A 选自由 S、 O 和 NR5 组成的群组， 同时 Z 选自由卤素、 OR6 和 SR6 组成的群组。
在一个实施例中， X 是氮原子且 R5 选自由以下组成的群组 ： 氢、 (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 经取代或未经取代的杂芳基、 经取代 或未经取代的芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
在其中离去基团 Z 是 OR6 和 SR6 的实施例中， R6 选自由以下组成的群组 ： (C1-C8) 烷 基、 五氟苯基、 硝基苯基、 二 - 硝基苯基、 CF3 苯基、 对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。 3 4
此外， C-5 处的取代基 R 和 R 各自独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 (C1-C8) 烷 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基 基、 (C2-C8) 烯基、 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基 ； 其中前提条件为 R3 和 R4 不同时为氢原子。
在本发明的各个实施例中， 化合物 6 的取代基 Rm 和 Rn 可为相同或不同基团。因 此， Rm 选自由以下组成的群组 ： 氢、 氢、 (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、 (C1-C4) 烷氧 基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C4-C8) 双环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。
类似地， Rn 选自由以下组成的群组 ： (C1-C8) 烷基、 (C2-C8) 烯基、 (C2-C8) 炔基、
(C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C8) 氟烷基、 (C1-C8) 羟基烷基、 (C3-C8) 环烷 基、 (C4-C8) 双环烷基、 (C3-C8) 杂环烷基、 杂芳基、 芳基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C6) 烷基、 (C3-C8) 杂环烷基 (C1-C6) 烷基、 杂芳基 (C1-C6) 烷基和芳基 (C1-C6) 烷基。 具体实施方式
定义
本文所用的术语具有以下含义 ：
本文所用的术语 “烷基” 是指具有所指示碳原子数的直链或具支链饱和碳氢化合 物。举例来说， (C1-C6) 烷基是指包括 ( 但不限于 ) 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基和新己基。烷基可未经取代或任选地经一个或 一个以上的取代基取代， 如本文通篇所阐述。
本文所用的术语 “烯基” 是指具有所指示碳原子数和至少一个双键的直链或具支 链的不饱和碳氢化合物。(C2-C8) 烯基的实例包括 ( 但不限于 ) 乙烯基、 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 异丁烯基、 仲丁烯基、 1- 戊烯、 2- 戊烯、 异戊烯、 1- 己烯、 2- 己烯、 3- 己烯、 异己 烯、 1- 庚烯、 2- 庚烯、 3- 庚烯、 异庚烯、 1- 辛烯、 2- 辛烯、 3- 辛烯、 4- 辛烯和异辛烯。烯基可 未经取代或任选地经一个或一个以上的取代基取代， 如下文所阐述。 本文所用的术语 “炔基” 是指具有所指示碳原子数和至少一个三键的直链或具支 链不饱和碳氢化合物。(C2-C8) 炔基的实例包括 ( 但不限于 ) 乙炔、 丙炔、 1- 丁炔、 2- 丁炔、 1- 戊炔、 2- 戊炔、 1- 己炔、 2- 己炔、 3- 己炔、 1- 庚炔、 2- 庚炔、 3- 庚炔、 1- 辛炔、 2- 辛炔、 3- 辛 炔和 4- 辛炔。炔基可未经取代或任选地经一个或一个以上的取代基取代， 如下文所阐述。
本文所用的术语 “烷氧基”是指具有所指示碳原子数的 -O- 烷基。举例来说， (C1-C6) 烷氧基包括 -O- 甲基、 -O- 乙基、 -O- 丙基、 -O- 异丙基、 -O- 丁基、 -O- 仲丁基、 -O- 叔 丁基、 -O- 戊基、 -O- 异戊基、 -O- 新戊基、 -O- 己基、 -O- 异己基和 -O- 新己基。
本文所用的术语 “氨基烷基”是指其中 C1-C6 烷基的一个或一个以上氢原子经 c 式 -N(R )2 的胺代替的烷基 ( 通常 1 个至 6 个碳原子 )， 其中 Rc 每次出现时独立地为 -H 或 (C1-C6) 烷基。氨基烷基的实例包括 ( 但不限于 )-CH2NH2、 -CH2CH2NH2-、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH -CH2CH2CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 叔丁基氨基甲基、 2CH2CH2NH2、 异丙基氨基甲基等。
本文所用的术语 “芳基” 是指 6 元至 14 元单环、 双环或三环芳香族碳氢化合物环 系统。芳基的实例包括苯基和萘基。芳基可未经取代或任选地经一个或一个以上的取代基 取代， 如下文所阐述。
本文所用的术语 “环烷基” 是指 3 元至 14 元饱和或不饱和的非芳香族单环、 双环 或三环碳氢化合物环系统。此类型中包括稠合至苯环的环烷基。代表性环烷基包括 ( 但 不限于 ) 环丙基、 环丁基、 环丁烯基、 环戊基、 环戊烯基、 环戊二烯基、 环己基、 环己烯基、 1， 3- 环己二烯基、 环庚基、 环庚烯基、 1， 3- 环庚二烯基、 1， 4- 环庚二烯基、 1， 3， 5- 环庚三烯基、 环辛基、 环辛烯基、 1， 3- 环辛二烯基、 1， 4- 环辛二烯基、 1， 3， 5- 环辛三烯基、 十氢萘、 八氢 萘、 六氢萘、 八氢茚、 六氢茚、 四氢茚、 十氢苯并环庚烯、 八氢苯并环庚烯、 六氢苯并环庚烯、 四氢苯并环庚烯、 十二氢庚搭烯 (heptalene)、 十氢庚搭烯、 八氢庚搭烯、 六氢庚搭烯和四氢 庚搭烯、 (1s， 3s)- 双环 [1.1.0] 丁烷、 双环 [1.1.1] 戊烷、 双环 [2.1.1] 己烷、 双环 [2.2.1]
庚烷、 双环 [2.2.2] 辛烷、 双环 [3.1.1] 庚烷、 双环 [3.2.1] 辛烷、 双环 [3.3.1] 壬烷、 双环 [3.3.2] 癸烷、 双环 [3.3.] 十一烷、 双环 [4.2.2] 癸烷、 双环 [4.3.1] 癸烷。环烷基可未经 取代或任选地经一个或一个以上的取代基取代， 如下文所阐述。
本文所用的术语 “卤基” 是指 -F、 -Cl、 -Br 或 -I。
本文所用的术语 “卤烷基” 是指其中 C1-C6 烷基的一个或一个以上氢原子经卤素原 子代替的 C1-C6 烷基， 所述卤素原子可相同或不同。卤烷基的实例包括 ( 但不限于 ) 三氟甲 基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 4- 氯丁基、 3- 溴丙基、 五氯乙基和 1， 1， 1- 三氟 -2- 溴 -2- 氯乙基。
除非另有说明， 否则术语 “杂烷基” 自身或与另一术语组合是指由碳原子和 1 个至 3 个选自由 O、 N 和 S 组成的群组的杂原子组成的稳定的直链或具支链烷基或其组合， 且其 中氮原子和硫原子可任选地经氧化且氮原子可任选地经季铵化。杂原子 O、 N 和 S 可在所述 杂烷基的任何位置。实例包括 -CH2-CH2-O-CH3、 -CH2-CH2-NH-CH3、 -CH2-CH2-N(CH3)-CH3、 -CH2 -S-CH2-CH3、 -CH2-CH2-S(O)-CH3、 -CH2-CH2-S(O)2-CH3 和 -CH2-CH ＝ N-OCH3。最多两个杂原子 可相连， 例如 -CH2-NH-OCH3。当使用前缀例如 (C2-C8) 指杂烷基时， 碳原子数 ( 在此实例中 2 至 8) 意味着也包括杂原子。举例来说， C2- 杂烷基是指包括 ( 例如 )-CH2OH( 一个碳原子 和一个代替一个碳原子的杂原子 ) 和 -CH2SH。
为进一步说明杂烷基的定义， 在杂原子是氧时， 杂烷基可为氧基烷基。举例来说， (C2-C5) 氧基烷基意味着包括 ( 例如 )-CH2-O-CH3(C3- 氧基烷基， 具有两个碳原子和一个代替 一个碳原子的氧原子 )、 -CH2CH2CH2CH2OH 等。
本文所用的术语 “杂芳基” 是指具有 5 至 14 个成员且具有至少一个选自氮、 氧和硫 的杂原子且含有至少一个碳原子的芳香族杂环， 其包括单环、 双环和三环环系统。 代表性杂 芳基是三唑基、 四唑基、 噁二唑基、 吡啶基、 呋喃基、 苯并呋喃基、 苯硫基、 苯并苯硫基、 喹啉 基、 吡咯基、 吲哚基、 噁唑基、 苯并噁唑基、 咪唑基、 苯并咪唑基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 异噁唑 基、 吡唑基、 异噻唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 嘧啶基、 氮呯基、 氧呯基、 喹喏啉基和噁唑基。 杂芳基可未经取代或任选地经一个或一个以上的取代 基取代， 如下文所阐述。
如本文所用， 术语 “杂原子” 意欲包括氧 (O)、 氮 (N) 和硫 (S)。
如本文所用， 术语 “杂环” 是指 3 元至 14 元环系统， 其可饱和、 不饱和或芳香族， 且 其含有 1 个至 4 个独立选自氮、 氧和硫的杂原子， 且其中所述氮和硫杂原子可任选经氧化， 且所述氮杂原子可任选经季铵化， 其包括单环、 双环和三环环系统。 双环和三环环系统可涵 盖稠合至苯环的杂环或杂芳基。杂环可经由任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如上文所 定义的杂芳基。杂环的代表性实例包括 ( 但不限于 ) 氮丙啶基、 环氧乙烷基、 硫杂环丙基、 三唑基、 四唑基、 氮杂环丙基、 二氮丙啶基、 二氮杂环丙基、 氧杂氮丙啶基、 氮杂环丁基、 氮杂 环丁酮基 (azetidinonyl)、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 吡咯基、 噁嗪 基、 噻嗪基、 二嗪基、 二噁烷基、 三嗪基、 四嗪基、 咪唑基、 四唑基、 吡咯烷基、 异噁唑基、 呋喃 基、 呋呫基、 吡啶基、 噁唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 苯硫基、 吡唑 基、 三唑基、 嘧啶基、 苯并咪唑基、 异吲哚基、 吲唑基、 苯并二唑基、 苯并三唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 嘌呤基、 吲哚基、 异喹啉基、 喹啉基和喹唑啉基。 杂环基团可未经取代或任选 地经一个或一个以上的取代基取代， 如下文所阐述。
除非另有说明， 否则术语 “杂环烷基” 自身或与另一术语组合代表 “杂烷基” 的环状形式。另外， 杂原子可占居杂环至分子的剩余部分的连接的位置。杂环烷基的实例包括 1-(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶基 )、 1- 哌啶基、 2- 哌啶基、 3- 哌啶基、 4- 吗啉基、 3- 吗啉基、 四氢呋 喃 -2- 基、 四氢呋喃 -3- 基、 四氢噻吩 -2- 基、 四氢噻吩 -3- 基、 1- 哌啶基、 2- 哌嗪基等。
本文所用的术语 “羟基烷基” 是指具有所指示碳原子数且其中烷基中的一个或一 个以上的氢原子经 -OH 代替的烷基。羟基烷基的实例包括 ( 但不限于 )-CH2OH、 -CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 和其具支链形式。
称 为 烷 基、杂 烷 基、亚 烷 基、烯 基、炔 基、环 烷 基、杂 环 烷 基、环 烯 基 和杂环烯基的基团的取代基可选自包括以下各项的各个基团： -ORd’ 、 ＝ O、 d d d d d d d d d ＝ NR ’ ＝ N-OR ’ 、 -NR ’ R” 、 -SR ’ 、 - 卤 基、 -SiR ’ R” R” ’ 、 -OC(O)R ’ 、 -C(O) d d d d d d d d d d d d R’ 、 -CO2R ’ -CONR ’ R” 、 -OC(O)NR ’ R” 、 -NR ” C(O)R ’ 、 -NR ” ’ C(O)NR ’ R” 、 -NR ” ’ SO2NRd’ Rd” 、 -NRd” CO2Rd’ 、 -NHC(NH2) ＝ NH、 -NRa’ C(NH2) ＝ NH、 -NHC(NH2) ＝ NRd’ 、 -S(O)Rd’ 、 -SO2Rd’ 、 -SO2NRd’ Rd” 、 -NRd” SO2Rd’ 、 -CN 和 -NO2， 其数目在 0 至 3 的范围内， 其中具有 0、 1 或 2 取代基 d d d 的这些基团是例示性的。R ’ 、 R” 和R” ’ 各自独立地指氢、 未经取代的 (C1-C8) 烷基、 未经取 代的杂 (C1-C8) 烷基、 未经取代的芳基和经 1 个至 3 个选自 - 卤基、 未经取代的烷基、 未经取 代的烷氧基、 未经取代的硫代烷氧基和未经取代的芳基 (C1-C4) 烷基的取代基取代的芳基。 d d 当R’ 和R” 连接至同一氮原子时， 其可与所述氮原子组合形成 5 元、 6 元或 7 元环。举例 来说， -NRd’ Rd” 可代表 1- 吡咯烷基或 4- 吗啉基。通常， 烷基或杂烷基将具有 0 至 3 个取代 基， 其中具有 2 个或更少取代基的这些基团在本发明中是例示性的。烷基或杂烷基基团可 未经取代或经单取代。 在一些实施例中， 烷基或杂烷基基团将未经取代。 根据取代基的以上 讨论， 所属领域的技术人员应了解， 术语 “烷基” 意指包括诸如三卤烷基的基团 ( 例如， -CF3 和 -CH2CF3)。
烷 基 和 杂 烷 基 基 团 的 例 示 性 取 代 基 包 括 ( 但 不 限 于 )-ORd’ 、＝ O、 d d d d d d d d d ＝ NR ’ 、 ＝ N-OR ’ 、 -NR ’ R” 、 -SR ’ 、 - 卤 基、 -SiR ’ R” R” ’ 、 -OC(O)R ’ 、 -C(O) d d d d d d d d d d d d R’ 、 -CO2R ’ 、 -CONR ’ R” 、 -OC(O)NR ’ R” 、 -NR ” C(O)R ’ 、 -NR ” ’ C(O)NR ’ R” 、 -NR ” ’ SO2NRd’ Rd” 、 -NRd” CO2Rd’ 、 -NHC(NH2) ＝ NH、 -NRa’ C(NH2) ＝ NH、 -NHC(NH2) ＝ NRd’ 、 -S(O)Rd’ 、 -SO2Rd’ 、 d d d d d d d -SO2NR ’ R” 、 -NR ” SO2R ’ 、 -CN 和 -NO2， 其中 R ’ 、 R” 和R” ’ 如上文所定义。典型取代基可选 d d d d d 自： -OR ’ 、 ＝ O、 -NR ’ R” - 卤基、 -OC(O)R ’ 、 -CO2R ’ 、 -C(O)NRd’ Rd” 、 -OC(O)NRd’ Rd” 、 -NRd” C(O) d d d d d d d d d d d R’ 、 -NR ” CO2R ’ 、 -NR ” ’ SO2NR ’ R” 、 -SO2R ’ 、 -SO2NR ’ R” 、 -NR ” SO2R ’ 、 -CN 和 -NO2。 e
类似地， 芳基和杂芳基的取代基可不同且选自 ： - 卤基、 -OR ’ 、 -OC(O)Re’ 、 -NRe’ Re” 、 -SRe’ 、 -Re’ 、 -CN、 -NO2、 -CO2Re’ 、 -C(O)NRe’ Re” 、 -C(O)Re’ 、 -OC(O)NRe’ Re” 、 -NRe” C(O) e e e e e e e e e e R’ 、 -NR ” CO2R ’ 、 -NRR ” ’ C(O)NR ’ R” 、 -NRR ” ’ SO2NR ’ R” 、 -NHC(NH2) ＝ NH、 -NR ’ C(NH2) e e e e e e e ＝ NH、 -NH-C(NH2) ＝ NR ’ 、 -S(O)R ’ 、 -SO2R ’ 、 -SO2NR ’ R” 、 -NR ” SO2R ’ 、 -N3、 -CH(Ph)2、 全氟 烷氧基和全氟 (C1-C4) 烷基， 其数目在 0 至芳香族环系统的打开价键的总数目 ； 且其中 Re’ 、 e e R” 和R” ’ 独立地选自氢、 未经取代的 (C1-C8) 烷基、 未经取代的杂 (C1-C8) 烷基、 未经取代 的芳基、 未经取代的杂芳基、 未经取代的芳基 (C1-C4) 烷基和未经取代的芳基氧基 (C1-C4) 烷 基。通常， 芳基或杂芳基将具有 0 至 3 个取代基， 其中具有两个或更少的取代基的这些基团 在本发明中是例示性的。 在本发明的一个实施例中， 芳基或杂芳基将未经取代或经单取代。 在另一实施例中， 芳基或杂芳基未经取代。
芳基或杂芳基 ( 如本文通篇所阐述 ) 中芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选经式 -T-C(O)-(CH2)q-U- 的取代基取代， 其中 T 和 U 独立地为 -NH-、 -O-、 -CH2- 或 单键， 且 q 是 0 至 2 的整数。另一选择为， 芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任 选经式 -J-(CH2)r-K- 的取代基取代， 其中 J 和 K 独立地为 -CH2-、 -O-、 -NH-、 -S-、 -S(O)-、 -S( f O)2-、 -S(O)2NR ’ - 或单键， 且 r 是 1 至 3 的整数。如此形成的环的单键中的一者可任选地经 双键代替。另一选择为， 芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地经式 -(CH2) 其中 s 和 t 独立地为 0 至 3 的整数， 且 X 是 -O-、 -NRf’ -、 -S-、 -S(O s-X-(CH2)t- 的取代基代替， a f f f )-、 -S(O)2- 或 -S(O)2NR ’ -。 -NR ’ - 和 -S(O)2NR ’ - 中的取代基 R ’ 选自氢或未经取代的 (C1-C6) 烷基。
应了解， 如果存在 -CO2H 取代基， 则所述 -COOH 基团可任选地经生物电子等排体， 例如 ：
和 类 似 基 团 代 替。 参 见 例 如 医 药 化 学 实 践 (The Practice of Medicinal Chemistry) ； 沃 姆 斯 (Wermuth， C.G.) 编 辑 ； 学 术 出 版 社 (Academic Press) ： 纽 约 (New York)， 1996 ； 第 203 页。
还应了解， 两种试剂的偶合经常地需要在偶合之前活化一种试剂上的官能团。就 此来说， 术语 “活化” 表示传统活化剂的标准用途。举例来说， 经由羧基活化剂来活化羧基。 包含羧基取代基的试剂可通过各种标准活化剂活化， 例如亚硫酰氯、 磷酰氯、 羰基二咪唑 (diimidazolcarbonyl)、 N， N′ - 二环己基碳化二亚胺 (DCC)、 N， N′ - 二异丙基碳化二亚 胺 (DIC) 或六氟磷酸 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓盐 (HBTU)( 有或没有 4- 二甲基氨基吡啶 (DMAP))、 1- 羟基苯并三唑 (HOBT)、 六氟磷酸苯并三唑 -1- 基氧基 - 三 ( 二甲基氨基 ) 鏻盐 (BOP)、 双 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 氯化膦 (BOPCl)、 DEPBT(3-( 二乙氧 基 - 磷酰氧基 )-3H- 苯并 [d][123] 三嗪 -4- 酮 )、 BEP( 四氟硼酸 2- 溴 -1- 乙基吡啶鎓盐 )、 HATU( 六氟磷酸 N， N， N′， N′ - 四甲基 -O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 ) 脲鎓盐 )、 TBTU( 四 氟硼酸 N， N， N′， N′ - 四甲基 -O-( 苯并三唑 -1- 基 ) 脲鎓盐 )、 PyBop( 六氟磷酸苯并三 唑 -1- 基氧基 ) 三吡咯烷基鏻盐 ) 等。
式 2 化合物也可存在各种异构体形式 ( 包括构型异构体、 几何异构体和构象异构
体 )， 以及存在各种互变异构体形式， 尤其那些氢原子连接点不同者。如本文所用， 术语 “异 构体” 想要涵盖式 2 化合物的所有异构体形式， 包括所述化合物的互变异构体形式。
式 2 化合物具有不对称中心且因此存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。 化合物可存在光学异构体或非对映异构体的形式。 因此， 本发明涵盖呈其光学异构体、 非对 映异构体和其混合物 ( 包括其外消旋混合物 ) 形式的式 2 化合物
如本文所用且除非另有说明， 否则术语 “立体异构体” 意指化合物的一种立体异构 体， 其实质上不含所述化合物的其它立体异构体。 举例来说， 具有一个手性中心的立体异构 纯化合物将实质上不含化合物的相对对映异构体。 具有两个手性中心的立体异构纯化合物 将实质上不含所述化合物的其它非对映异构体。在一些实施例中， 立体异构纯化合物包含 大于约 80 重量％的化合物的一种立体异构体和小于约 20 重量％的所述化合物的其它立体 异构体， 例如大于约 90 重量％的化合物的一种立体异构体和小于约 10 重量％的所述化合 物的其它立体异构体， 或大于约 95 重量％的化合物的一种立体异构体和小于约 5 重量％的 所述化合物的其它立体异构体， 或大于约 97 重量％的化合物的一种立体异构体和小于约 3 重量％的所述化合物的其它立体异构体。
应注意， 如果所描绘结构与针对所述结构给出的名称之间存在矛盾， 则以所描绘 的结构为准。此外， 若结构或结构的一部分的立体化学未以 ( 例如 ) 粗体、 楔形线或虚线表 示出来， 则应将所述结构或所述结构的一部分理解为涵盖其所有立体异构体。 制备方法
本发明提供两种容易的合成 5- 经取代 2- 氨基噻唑酮的方法， 如下文方案 1 和 2 中所展示。
如所属领域的技术人员易于认识到， 本文所阐述的方法允许合成各种由式 2 代表 的杂环。因此， 在一个实施例中， X 是硫或氧原子。在再一实施例中， X 是经取代或未经取代 的胺， 例如烷基胺或经取代或未经取代的芳基胺。
在 2- 氨基噻唑酮类似物的位置 C-5 处的取代基 R1 和 R2 的身份取决于起始酮 (1) 的选择。在一个实施例中， R1 和 R2 二者独立地为 (C1-C3) 烷基。所述基团的实例包括甲基、 乙基、 丙基和异丙基。在一个实施例中， C-5 碳原子具有甲基和异丙基。另一选择为， 本发 1 2 1 2 明还涵盖其中 R 和 R 是相同基团的式 2 化合物或其中 R 是烷基且 R 是任选经取代芳基、 杂芳基、 炔基、 烯基、 环烷基或杂环烷基的化合物的制备。
通过使用未经取代或经取代胺 (NRaRb) 置换式 1 化合物的 Y 来获得式 2 化合物。 因此， 在一个实施例中， Ra 是氢， 而 Rb 是环烷基或双环烷基， 如上文所阐述。因此， 在一些实 b 施例中， R 是未经取代的双环烷烃， 例如降莰烷基 ( 双环 [2.2.1] 庚烷 )。
在又一实施例中， 式 1 中的离去基团 Y 是烷基或芳基酰胺。另一选择为， 离去基团 是烷基或芳基硫醇。
在再另一实施例中， 本发明方法提供经由分子内置换反应获得的式 4 化合物。因 此， 式 4 中的 A 是硫原子、 氧原子或经取代或未经取代的胺， 其通过适当胍部分与式 5 的酰 基卤反应获得。
如上文所提及， 在 2- 氨基噻唑酮类似物的位置 C-5 处的取代基 R3 和 R4 的身份取 决于起始酮的选择。在一个实施例中， 例如， R3 是甲基且 R4 是异丙基。
在另一实施例中， 式 5 中的离去基团 Z 是卤素、 氧酯、 甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯或硫
酯。其它适宜离去基团已为所属技术所熟知且涵盖于本文中。当 Z 是卤素时， Z 可为氯、 溴 或碘。
使用本发明方法制备的 5- 经取代 -2- 氨基噻唑酮涉及适当酮的不对称氢氰化反 应以获得羟腈。根据本发明的一个方面， 使用金属催化剂和适当手性配体用于制备手性羟 腈。尽管所属技术已熟知多种催化剂 - 配体对， 但在一个实施例中过渡金属是常规氧化态 为 +3 的铝。
适于与金属催化剂一起使用的配体包括单齿和多齿配体。在一个实施例中， 当配 体是单齿配体时， 通常使用一个以上的单齿配体配位至金属。
根据所属领域中的正常定义， “多齿” 是指借助两个或两个以上的原子配位至过渡 金属或其离子的配体。因此， 举例来说， 配体可为双齿或三齿配体。在另一实施例中， 配体 是双齿配体。例示性双齿配体是借助两个磷原子配位至金属或离子的膦。双齿配体的其它 实例包括 ( 例如 ) 磷、 硫、 氮和氧原子供体的各种配对物。在再另一实施例中， 双齿配体是 溴酚蓝的类似物。
在一个实施例中， 催化剂的量可在约 0.001mol％至约 10mol％的范围内。在另一 实施例中， 所述量可在约 0.01mol％至约 5mol％的范围内。在再另一实施例中， 所述量可在 约 0.1mol％至约 1.0mol％的范围内。催化剂的例示性量为约 0.5mol％。
式 2 和 4 的化合物除在 C5 处展示手性外， 可含有一个或一个以上的其它立体化学 中心， 且因此提供非对映异构体的存在。本发明涵盖式 2 和 4 的化合物的所有所述立体化 学异构体的制备。
视需要， 可通过所属领域中已知的常规程序实施对映异构体和非对映异构体的进 一步纯化和分离。 因此， 举例来说， 可通过使用手性 HPLC 和相关色谱技术实施式 2 和 4 的化 合物的对映异构体的分离。非对映异构体可类似地分离。然而， 在一些情况下， 可通过 ( 例 如 ) 控制沉淀或结晶简单地物理分离非对映异构体。
当如本文所述实施本发明时， 本发明可在所属领域常规可接受的温度下方便地实 施。在一个实施例中， 在约 25℃至约 110℃范围内的温度下实施所述方法。在另一实施例 中， 所述温度在约 40℃至约 100℃的范围内。 在再一实施例中， 所述温度在约 50℃至约 95℃ 的范围内。
如上文所述， 在碱的存在下实施所述方法。 碱可为任何方便的有机或无机化合物。 通常， 碱不为亲核的。 因此， 在一个实施例中， 碱选自碳酸盐、 磷酸盐、 醇盐和二硅氮烷的盐。
当如本文所述实施本发明方法时， 其可在数分钟之后至数小时之后实质上完成， 此取决于例如反应物的性质和数量和反应温度。 确定反应何时实质上完成可方便地通过所 属领域已知的常规技术来评估， 例如 HPLC、 LCMS、 TLC 和 1HNMR。
实例
本发明既不受限于实例中所揭示的想要说明本发明的数个实施例的特定实施例 的范围， 本发明也不受限于在本发明的范围内功能上等效的任何实施例。 实际上， 除那些本 文所示和所阐述的实施例以外， 本发明的各种修改对所属领域的技术人员将显而易见， 且 这些修改意欲属于随附权利要求书的范围内。 为此， 应注意， 可从与有机化合物的已接受的 速记符号一致的所绘示的结构中省略一个或一个以上的氢原子或甲基， 且有机化学领域的 技术人员将容易地察觉其存在。用以合成 5- 二经取代 -2- 氨基噻唑酮的分子内置换途径
在本发明的一个实施例中， 目标化合物的合成通常涉及 3- 甲基丁烷 -2- 酮 (1) 的 不对称氢氰化， 以获得相应 R-2- 羟基 -3- 甲基丁腈。在与硫化钠亲核置换之前通过形成 甲磺酸盐来活化羟基使得形成在 C-2 处具有相反 (S-) 立体化学的相应 2- 巯基 -2， 3- 二 甲基丁腈。氰基水解， 随后所得羧酸 (5) 与异硫氰酸甲酯反应并使所得加合物环化， 获得 (S)-5- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 噻唑 -4(5H)- 酮 (6)。通过 (6) 与 S- 氨基降莰烷反应获得目标 化合物。此反应顺序说明于以下方案 1 中， 且以下实例参考反应顺序中所采用的编号方案。
方案 1
实例 1 ： (R)-2， 3- 二甲基 -2-( 三甲基硅烷基氧基 ) 丁腈 (4) 的制备
将 TMSCN(28.8g， 0.29mol) 和 N， N- 二 甲 基 苯 胺 氧 化 物 (0.2g， 0.0015mol) 溶 解 于 THF(75mL) 中 并 将 所 得 溶 液 于 23 ℃ 下 在 氮 气 氛 中 搅 拌 1 小 时。 经 由 注 射 器 添 加 3- 甲 基 丁 -2- 酮 (50.0g， 0.58mol) 并 将 混 合 物 冷 却 至 -30 ℃。 添 加 2-((E)-((1S， 2S)-2-((E)-5- 溴 -2- 羟 基 亚 苄 基 氨 基 )-1， 2- 二 苯 基 乙 基 亚 氨 基 ) 甲 基 )-4- 溴 苯 酚 (1.67g， 0.0029mol) 和三乙基铝 (0.33g， 0.0029mol) 并将反应混合物搅拌 24 小时。将 混 合 物 加 热 至 23 ℃ 并 浓 缩 (30mmHg)。 将 残 余 物 在 减 压 (30mmHg， 80 ℃ ) 下 蒸 馏， 获得 1 47.2g(88％ ) 标题化合物。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ1.86( 七重峰， 1H， J ＝ 4Hz)， 1.53(s， 13 3H)， 1.04(d， 3H， J ＝ 4Hz)， 1.02(d， 3H， J ＝ 4Hz)， 0.25(s， 9H) ；C NMR(100MHz， CDCl3) δ121.5， 73.4， 39.1， 26.0， 17.1， 16.9， 1.15 ； IR( 纯 ) ： 2969， 1375， 1254， 1160， 991， 841， -1 755cm ； 准确质量 (C9H19NOSi+Na) ： 计算值＝ 208.1128， 测量值＝ 208.1130。 于 23℃及存于 CDCl3 中的 21.0g/L 下的 [α]D ＝ +12.19。手性 GC ： 85.8％ ee。
实例 2 ： (R)- 甲烷磺酸 2- 氰基 -3- 甲基丁 -2- 基酯的制备
在氮气氛下将 (R)-2， 3- 二甲基 -2-( 三甲基硅烷基氧基 ) 丁腈 (11.0g， 0.059mol) 溶解于 2-MeTHF(110mL) 中。添加水 (2.2mL) 和 CSA(0.68g， 0.00295mol) 并将溶液搅拌 3 小时。将反应混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (100mL) 处理， 将各相分离且水相用 2-MeTHF(2
x 50mL) 萃取。用盐水洗涤经合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压 ( ～ 1mmHg) 下浓缩。
在氮气氛下将残余物溶解于 2-MeTHF(100mL)。经由注射器添加 Et3N(10.9mL， 0.077mol) 和 MsCl(5.98mL， 0.077mol) 并将反应混合物搅拌 2 小时。 将混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (100mL) 处理， 将各相分离且水相用 2-MeTHF(3x50mL) 萃取。用盐水洗涤经合并的 有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下浓缩。色谱纯化 (70g 硅胶， 10-20％ EtOAc/ 己烷 ) 残余 1 物质， 获得 10.36g(92％ ) 标题化合物， HNMR(400MHz， CDCl3)δ3.17(s， 3H)， 2.24( 七重峰， 13 1H， J ＝ 8Hz)， 1.89(s， 3H)， 1.14(t， 6H， J ＝ 8Hz) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ116.7、 82.6， -1 39.7， 37.8， 23.1， 16.7， 16.6 ； IR( 纯 ) ： 2979， 1466， 1358， 1180， 1048， 901， 805cm ； 准确质量 (C7H13NO3S+Na) ： 计算值＝ 214.0508， 测量值＝ 214.0510。于 23℃及存于 CDCl3 中 12.5g/L 下的 [α]D ＝ +14.98。手性 GC ： 85.44％ ee。
实例 3 ： (S)-2- 巯基 -2， 3- 二甲基丁酸 (5) 的制备
将 NaSH 水合物 (1.2g， 0.097mol) 溶解于水 (62mL) 中并在氮气氛下将溶液加热至 45℃。通过添加 0.31mL 浓 HCl 水溶液将水溶液的 pH 调节至 8-9。经由注射器添加 (R)- 甲 烷磺酸 2- 氰基 -3- 甲基丁 -2- 基酯 (3.1g， 0.016mol) 并将反应混合物搅拌 20 小时。向 所得溶液中添加固体 KOH(62g， 1.1mol) 并将混合物加热至 95℃。将溶液搅拌 18 小时并冷 却至 23℃。将混合物倾倒至冰冷 (0℃ ) 的浓 HCl(60mL) 水溶液上 ( 所得含水混合物的内 部温度保持在 50℃下 )。使用 IPAC(3x 50mL) 萃取溶液。用盐水洗涤经合并的有机相， 干 燥 (Na2SO4) 并在减压下浓缩。色谱纯化 (15g 硅胶， 10-50％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 (S)-2- 巯基 -2， 3- 二甲基丁酰胺。丁酰胺中间体的手性 GC ： 80.6％ ee。
在氮气氛下将浓 HCl 水溶液 (30mL) 加热至 85 ℃。添加固体 (S)-2- 巯基 -2， 3- 二甲基丁酰胺并将混合物搅拌 24 小时。将溶液冷却至 23℃并使用 IPAC(3 x 20mL) 萃 取。用盐水洗涤经合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下浓缩。色谱纯化 (15g 硅胶， 10-40％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 1.41g(59％ ) 标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3) δ2.25( 七重峰， 1H， J ＝ 4Hz)， 2.22(s， 1H)， 1.43(s， 3H)， 1.09(d， 3H， J ＝ 4Hz)， 0.98(d， 3H， 13 J ＝ 4Hz) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ181.5， 53.9， 36.4， 20.2， 18.2， 17.3 ； IR( 纯 ) ： 2968， -1 2877， 1693， 1404， 1276， 1110， 925cm ； 准确质量 (C6H12O2S+Na) ： 计算值＝ 171.0450， 测量值 ＝ 171.0449。于 23℃及存于 CDCl3 中的 26.0g/L 下的 [α]D ＝ +3.18。MP ＝ 78-80℃。
实例 4 ： 5S-2-( 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基氨基 )-5- 异丙基 -5- 甲基噻唑 -4(5H)- 酮 (7) 的制备
在氮气氛下将 (S)-2- 巯基 -2， 3- 二甲基丁酸 (1.5g， 0.01mol) 溶解于甲苯 (15mL) 中。 添加经活化 3A 筛 (1.5g) 和 MeSCN(1.1mL， 0.015mol) 并将所得混合物加热至 110℃。 将 混合物搅拌 2 小时并冷却至 23℃。 混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL) 处理， 将各相分离且 水相用 EtOAc(3x15mL) 萃取。用盐水洗涤经合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下浓缩。 色谱纯化 (10g 硅胶， 20-30％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 (S)-5- 异丙基 -5- 甲基 -2-( 甲 硫基 ) 噻唑 -4(5H)- 酮。将此物质溶解于 MeOH(15mL) 中并在氮气氛下添加 (S)- 外 - 氨基 降莰烷 (1.35g， 0.015mol， 99.3％ ee)。将溶液搅拌 4 小时并浓缩。色谱纯化 (10g 硅胶， 10-40％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 1.73g(64％ ) 标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3， 90.15/9.85 非 对映异 构 体的混 合 物， 针对 主 要非对映异 构体 的信号 )δ3.33-3.40(m， 1H)， 2.36-2.45(m， 2H)， 2.21( 七重峰， 1H， J ＝ 8Hz)， 1.84-1.91(m， 1H)， 1.60-1.83(m， 1H)，1.42-1.68(m， 3H)， 1.62(s， 3H)， 1.13-1.30(m， 4H)， 1.05(d， 3H， J ＝ 8Hz)， 0.90(d， 3H， J ＝ 13 8Hz) ；C NMR(100MHz， CDCl3， 90.15/9.8 非对映异构体的混合物， 针对主要非对映异构体 的 信 号 )δ191.1， 180.9， 70.9， 59.5， 43.0， 38.5， 35.9， 35.7， 35.6， 28.2， 26.6， 25.6， 19.0， -1 18.4 ； IR( 纯 ) ： 3168， 2959， 2869， 1696， 1585， 1440， 1327， 1256， 1090， 1017， 829cm ； 准确质 量 (C14H22N2OS+H) ： 计算值＝ 267.1526， 测量值＝ 267.1525。手性 LC ： 90.15/9.85dr。
在另一实施例中， 经由 3- 甲基丁烷 -2- 酮 (1) 的不对称氢氰化以获得羟腈， 将其 水解成相应酸 (4) 实施目标 5- 经取代氨基噻唑酮的合成， 如以下方案 2 中所展示。活化羧 酸酯基团， 随后所得酰基氯与 S- 外降莰烷基硫脲反应并在碱性条件下使加合物分子内环 化， 获得产物 5S-2-( 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基氨基 )-5- 异丙基 -5- 甲基噻唑 -4(5H)- 酮。
方案 2
实例 5 ： (S)-2， 3- 二甲基 -2-( 三甲基硅烷基氧基 ) 丁腈 (b) 的制备
将 TMSCN(28.8g， 0.29mol) 和 N， N- 二 甲 基 苯 胺 氧 化 物 (0.2g， 0.0015mol) 溶 解 于 THF(75mL) 中 并 将 所 得 溶 液 于 23 ℃ 下 在 氮 气 氛 中 搅 拌 1 小 时。 经 由 注 射 器 添 加 3- 甲 基 丁 -2- 酮 (50.0g， 0.58mol) 并 将 混 合 物 冷 却 至 -30 ℃。 添 加 2-((E)-((1R， 2R)-2-((E)-5- 溴 -2- 羟 基 亚 苄 基 氨 基 )-1， 2- 二 苯 基 乙 基 亚 氨 基 ) 甲 基 )-4- 溴 苯 酚 (1.67g， 0.0029mol) 和三乙基铝 (0.33g， 0.0029mol) 并将反应混合物搅拌 24 小时。将 混 合 物 加 热 至 23 ℃ 并 浓 缩 (30mmHg)。 将 残 余 物 在 减 压 (30mmHg， 80 ℃ ) 下 蒸 馏， 获得 1 45.6g(85％ ) 标题化合物。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ1.86( 七重峰， 1H， J ＝ 4Hz)， 1.53(s， 13 3H)， 1.04(d， 3H， J ＝ 4Hz)， 1.02(d， 3H， J ＝ 4Hz)， 0.25(s， 9H) ；C NMR(100MHz， CDCl3) δ121.5， 73.4， 39.1， 26.0， 17.1， 16.9， 1.15 ； IR( 纯 ) ： 2969， 1375， 1254， 1160， 992， 841， -1 755cm ； 准确质量 (C9H19NOSi+Na) ： 计算值＝ 208.1128， 测量值＝ 208.1129。 于 23℃及存于 CDCl3 中的 17.0g/L 下的 [α]D ＝ -12.13。手性 GC ： 87.28％ ee。
实例 6 ： (S)-2- 羟基 -2， 3- 二甲基丁酸 (c) 的制备
在氮气氛下将浓 HCl 水溶液 (50mL) 加热至 85℃。添加 (S)-2， 3- 二甲基 -2-( 三 甲基硅烷基氧基 ) 丁腈 (5.0g， 0.027mol) 并将混合物搅拌 12 小时。将溶液冷却至 23 ℃ 并使用 IPAC(3 x 50mL) 萃取。用盐水洗涤经合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下浓
缩。色谱纯化 (30g 硅胶， 10-50 ％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 1.75g(49 ％ ) 标题化合 1 物。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ2.02( 七 重 峰， 1H， J ＝ 8Hz)， 1.44(s， 3H)， 1.00(d， 3H， J＝ 13 8Hz)， 0.93(d， 3H， J ＝ 8Hz) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ182.1， 77.1， 35.5， 23.3， 17.2， 15.8 ； -1 IR( 纯 ) ： 3433， 2973， 2882， 1725， 1460， 1377， 1247， 1164， 1120， 1045， 948， 855， 737cm ；准 确质量 (C6H12O3+Na) ： 计算值＝ 155.0678， 测量值＝ 155.0679。于 23 ℃及存于 CDCl3 中的 17.0g/L 下的 [α]D ＝ +2.83。 手性 GC ： 87.34％ ee( 使用相应乙基酯测量 )。 MP ＝ 47-49℃。 (R)-2- 羟基 -2， 3- 二甲基丁酸和 R-α- 甲基苄基胺的盐的 X- 射线晶体结构图像参见附图。
实例 7 ： 5S-2-( 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基氨基 )-5- 异丙基 -5- 甲基噻唑 -4(5H)- 酮 (d) 的制备
在 氮 气 氛 下 将 (S)-2- 羟 基 -2， 3- 二 甲 基 丁 酸 (0.3g， 0.0023mol) 溶 解 于 DMF(1.5mL) 和 2-MeTHF(4.5mL) 中。经由注射器添加 POOMeCl2(0.34g， 0.0023mol) 并将溶 液于 23℃下搅拌 2.5 小时。 向溶液中添加固体 (S)- 外 - 降莰烷基硫脲 (0.27g， 0.0016mol， 99.2％ ee)。立即经由注射器逐滴添加 iPr2EtN(0.84mL， 0.0046mol) 并将所得混合物搅拌 12 小时。 将混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (10mL) 处理， 将各相分离且水相用 EtOAc(3x15mL) 萃取。用盐水洗涤经合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下浓缩。色谱纯化 (5g 硅胶， 10-30％ EtOAc/ 己烷 ) 残余物质， 获得 0.28g(66％ ) 标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3， 90.8/9.2 非对映异构体的混合物， 针对主要非对映异构体的信号 )δ3.33-3.40(m， 1H)， 2.36-2.45(m， 2H)， 2.21( 七 重 峰， 1H， J ＝ 8Hz)， 1.84-1.91(m， 1H)， 1.60-1.83(m， 1H)， 1.42-1.68(m， 3H)， 1.62(s， 3H)， 1.13-1.30(m， 4H)， 1.05(d， 3H， J ＝ 8Hz)， 0.90(d， 3H， J ＝ 13 8Hz) ；C NMR(100MHz， CDCl3， 90.8/9.2 非对映异构体的混合物， 针对主要非对映异构体 的 信 号 )δ191.1， 180.9， 70.9， 59.5， 43.0， 38.5， 35.9， 35.7， 35.6， 28.2， 26.6， 25.6， 19.0， -1 18.4 ； IR( 纯 ) ： 3168， 2957， 1696， 1587， 1440， 1327， 1256， 1090， 1017， 834cm ； 准确质量 (C14H22N2OS+H) ： 计算值＝ 267.1526， 测量值＝ 267.1525。手性 LC ： 90.8/9.2dr。17