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1、10申请公布号CN102093307A43申请公布日20110615CN102093307ACN102093307A21申请号201010544747522申请日20101116C07D277/42200601C07C59/255200601C07C57/145200601C07C51/41200601A61P1/0420060171申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号72发明人张建军高缘刘自玲54发明名称法莫替丁共晶57摘要本发明涉及由法莫替丁分别与酒石酸、马来酸结合形成的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶。本发明中公开的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁。
2、共晶与已有专利报道的法莫替丁各晶型的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的法莫替丁的结晶形态。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图21页CN102093313A1/2页21一种酒石酸法莫替丁共晶，其特征在于，是由酒石酸与法莫替丁结合形成，使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱特征如下用KBR压片测定得到的红外吸收光谱约在3388、3325、3245、3091、2920、2775、1699、1629、1546、1415、1392、1278、1147、1060、916、792、626和5。
3、18CM1处有吸收峰；其DSC吸热转变主要约在1926。2一种马来酸法莫替丁共晶，其特征在于，是由马来酸与法莫替丁结合形成，使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱特征如下用KBR压片测定得到的红外吸收光谱约在3427、3332、3259、3105、1714、1641、1558、1498、1377、1363、1305、1228、1135、941、898、862、769、659和636CM1处有吸收峰；其DSC热转变主要约在1886和1928，其中在1886有强吸热峰，1928有强放热峰。3酒石酸法莫替丁共晶的制备方法，其特征在于将法莫替丁溶解于有机溶剂中，加入权利要求书CN1020933。
4、07ACN102093313A2/2页3酒石酸溶解，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全，抽滤后挥干溶剂。4马来酸法莫替丁共晶的制备方法，其特征在于将法莫替丁溶解于有机溶剂中，加入马来酸溶解，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全，抽滤后挥干溶剂。5如权利要求3、4所述的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶的制备方法，其特征在于，酒石酸、马来酸的用量是法莫替丁的053倍摩尔当量。6如权利要求3、4所述的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇及其混合液。7如权利要求5所述的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶的制。
5、备方法，其特征在于，酒石酸、马来酸的用量是法莫替丁的12倍摩尔当量。8如权利要求6所述的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。权利要求书CN102093307ACN102093313A1/6页4法莫替丁共晶技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及法莫替丁分别与酒石酸、马来酸结合形成的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶，即酒石酸1氨基32二氨基亚甲基氨基4噻唑基甲基硫代亚丙基磺酰胺、马来酸1氨基32二氨基亚甲基氨基4噻唑基甲基硫代亚丙基磺酰胺及其制备方法。背景技术0002法莫替丁，即1氨基32二氨基亚甲基氨基4噻唑基甲基硫代亚丙基磺酰胺，是。
6、继西咪替丁和雷尼替丁后的第三代H2受体阻滞剂，为一种胍噻唑类衍生物，临床上适用于消化性溃疡、急性胃粘膜病变、反流性食管炎以及胃泌素瘤。目前，法莫替丁存在两种晶型A晶型和B晶型，现在产品所用法莫替丁一般为B晶型，为亚稳定晶型。生产中若条件控制不当，很容易转化成活性略低的A晶型或A、B混合晶型。发明内容0003本发明的目的是提供法莫替丁分别和酒石酸、马来酸结合形成的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶。0004本发明制备的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶，具有如下特征00051、粉末X射线衍射0006仪器D8ADVANCEX射线衍射仪德国BRUKER0007靶CUK辐射0008波长0009。
7、管压40KV0010管流40MA0011步长0020012扫描速度24/MIN0013表1酒石酸法莫替丁共晶的粉末X射线衍射特征0014说明书CN102093307ACN102093313A2/6页500150016表2马来酸法莫替丁共晶的粉末X射线衍射特征001700182、差示扫描量热法DSC0019仪器NETZSCHDSC204差示扫描热分析仪GERMANY0020范围303000021升温速度10/分钟0022法莫替丁的吸热转变约在1644，此处有强吸热峰。0023酒石酸法莫替丁共晶的吸热转变约在1926，此处有强吸热峰。0024马来酸法莫替丁共晶的热转变约在1886和1928，其中在。
8、1886有强吸热峰，1928有强放热峰。00253、熔点0026仪器YRT3熔点仪天大有限公司0027法莫替丁的熔点为15951608。0028酒石酸法莫替丁共晶的熔点为19041926。0029马来酸法莫替丁共晶的熔点为1862188900304、红外光谱0031仪器NICOLETIMPACT410型红外光谱仪美国NICOLET公司说明书CN102093307ACN102093313A3/6页60032酒石酸法莫替丁共晶溴化钾压片的红外光谱波数CM1约为3388，3325，3245，3091，2920，2775，1699，1629，1546，415，1392，1278，1147，1060，9。
9、16，792，626，518CM1。0033马来酸法莫替丁共晶溴化钾压片的红外光谱波数CM1约为3427，3332，3259，3105，1714，1641，1558，1498，1377，1363，1305，1228，1135，941，898，862，769，659，636CM1。0034本发明的另一目的是提供制备该酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶的方法。0035一种制备所述酒石酸法莫替丁共晶的方法，它包括将法莫替丁溶解于有机溶剂中，加入酒石酸溶解，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全，抽滤后挥干溶剂。0036一种制备所述马来酸法莫替丁共晶的方法，它包括将法莫替丁溶解于有机溶。
10、剂中，加入马来酸溶解，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全，抽滤后挥干溶剂。0037所述有机溶剂可以是甲醇、丙酮、乙醇及其混合液，优选甲醇。0038反应通常在040进行，优选反应温度为1030。0039酒石酸、马来酸的用量是法莫替丁的053倍摩尔当量，优选12倍摩尔当量。0040有机溶剂的用量为法莫替丁用量重量的25800倍，优选为50300倍，更优选为100200倍。0041本发明中公开的酒石酸法莫替丁共晶、马来酸法莫替丁共晶与已有专利报道的法莫替丁各晶型的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的法莫替丁的结晶形态。附图说明004。
11、2图1是法莫替丁的粉末X射线衍射图。0043图2是酒石酸的粉末X射线衍射图。0044图3是马来酸的粉末X射线衍射图。0045图4是酒石酸与法莫替丁物理混合物的粉末X射线衍射图。0046图5是马来酸与法莫替丁物理混合物的粉末X射线衍射图。0047图6是酒石酸法莫替丁共晶的粉末X射线衍射图。0048图7是马来酸法莫替丁共晶的粉末X射线衍射图。0049图8是法莫替丁的DSC图。0050图9是酒石酸的DSC图。0051图10是马来酸的DSC图。0052图11是酒石酸与法莫替丁物理混合物的DSC图。0053图12是马来酸与法莫替丁物理混合物的DSC图。0054图13是酒石酸法莫替丁共晶的DSC图。005。
12、5图14是马来酸法莫替丁共晶的DSC图。0056图15是法莫替丁的红外光谱图。说明书CN102093307ACN102093313A4/6页70057图16是酒石酸的红外光谱图。0058图17是马来酸的红外光谱图。0059图18是酒石酸与法莫替丁物理混合物的红外光谱图。0060图19是马来酸与法莫替丁物理混合物的红外光谱图。0061图20是酒石酸法莫替丁共晶的红外光谱图。0062图21是马来酸法莫替丁共晶的红外光谱图。具体实施方式0063实施例00641粉末X射线衍射0065仪器D8ADVANCEX射线衍射仪德国BRUKER0066靶CUK辐射0067波长0068管压40KV0069管流40M。
13、A0070步长0020071扫描速度24/MIN0072结果如下0073表3酒石酸法莫替丁共晶的粉末X射线衍射特征007400750076表4马来酸法莫替丁共晶粉末X射线衍射特征说明书CN102093307ACN102093313A5/6页8007700782差示扫描量热法DSC0079仪器NETZSCHDSC204差示扫描热分析仪0080范围303000081升温速度10/分钟0082酒石酸法莫替丁共晶的吸热转变约在1926，此处有强吸热峰。0083马来酸法莫替丁共晶的热转变在约1886和1928，其中在1886有强吸热峰，1928有强放热峰。00843熔点0085仪器YRT3熔点仪天大有限。
14、公司0086酒石酸法莫替丁共晶的熔点为19041926。0087马来酸法莫替丁共晶的熔点为1862188900884红外光谱0089仪器NICOLETIMPACT410型红外光谱仪美国NICOLET公司0090酒石酸法莫替丁共晶溴化钾压片的红外光谱波数CM1约为3388，3325，3245，3091，2920，2775，1699，1629，1546，415，1392，1278，1147，1060，916，792，626，518CM1。0091马来酸法莫替丁共晶溴化钾压片的红外光谱波数CM1约为3427，3332，3259，3105，1714，1641，1558，1498，1377，1363，1。
15、305，1228，1135，941，898，862，769，659，636CM1。0092实施例1酒石酸法莫替丁共晶的制备0093将025G法莫替丁加入100ML甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将酒石酸0074G加入至法莫替丁溶液中，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全。抽滤，所得白色固体置通风橱中挥干溶剂。得到白色晶体约020G。0094实施例2马来酸法莫替丁共晶的制备0095将025G法莫替丁加入100ML甲醇中，搅拌得澄清透明溶液。再将马来酸010G加入至法莫替丁溶液中，室温搅拌溶解，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全。抽滤，所得白色固体置通风橱中挥干溶剂。得到白色晶体约022G。
16、。说明书CN102093307ACN102093313A6/6页90096实施例3酒石酸法莫替丁共晶的制备0097将025G法莫替丁加入150ML乙醇与甲醇的11混合液中，搅拌得澄清透明溶液。再将酒石酸0074G加入至法莫替丁溶液中，室温搅拌得澄清溶液，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全。抽滤，所得白色固体置通风橱中挥干溶剂。得到白色晶体约023G。0098实施例4马来酸法莫替丁共晶的制备0099将025G法莫替丁加入200ML甲醇与丙酮的11混合液中，搅拌约半小时。再将马来酸010G加入至法莫替丁溶液中，室温搅拌溶解，继续搅拌生成白色沉淀至沉淀完全。抽滤，所得白色固体置通风橱中挥干溶剂。得到白色。
17、晶体约023G。说明书CN102093307ACN102093313A1/21页10图1说明书附图CN102093307ACN102093313A2/21页11图2说明书附图CN102093307ACN102093313A3/21页12图3说明书附图CN102093307ACN102093313A4/21页13图4说明书附图CN102093307ACN102093313A5/21页14图5说明书附图CN102093307ACN102093313A6/21页15图6说明书附图CN102093307ACN102093313A7/21页16图7说明书附图CN102093307ACN102093313。
18、A8/21页17图8说明书附图CN102093307ACN102093313A9/21页18图9说明书附图CN102093307ACN102093313A10/21页19图10说明书附图CN102093307ACN102093313A11/21页20图11说明书附图CN102093307ACN102093313A12/21页21图12说明书附图CN102093307ACN102093313A13/21页22图13说明书附图CN102093307ACN102093313A14/21页23图14说明书附图CN102093307ACN102093313A15/21页24图15说明书附图CN102093307ACN102093313A16/21页25图16说明书附图CN102093307ACN102093313A17/21页26图17说明书附图CN102093307ACN102093313A18/21页27图18说明书附图CN102093307ACN102093313A19/21页28图19说明书附图CN102093307ACN102093313A20/21页29图20说明书附图CN102093307ACN102093313A21/21页30图21说明书附图CN102093307A。