N－芳基－2－噁唑烷酮－5－酰胺及其衍生物和它们作为抗菌剂的用途.pdf

N-芳基-2-噁唑烷酮-5-酰胺及其衍生物 和它们作为抗菌剂的用途
    【技术领域】

    本发明涉及新颖的N-芳基-2-噁唑烷酮-5-酰胺、其衍生物和它们的制备。这些化合物具有有力的抗菌活性。

    背景技术

    噁唑烷酮抗菌剂是一类新颖的合成抗微生物剂，具有有力对抗大量人类与兽医病原体的活性，包括革兰氏阳性需氧细菌，例如多药耐受性葡萄球菌与链球菌，厌氧生物，例如拟杆菌与梭杆菌，和耐酸细菌，例如结核分枝杆菌与鸟结核分枝杆菌。

    【发明内容】

    本发明在一方面提供式I化合物

    或其药学上可接受的盐，其中：

    A是结构i、ii或iii

    C是芳基或杂芳基，其中每个芳基和杂芳基可选地被1-3个R2取代；

    B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一个R2——如果有的话——与键合B和一个R2的苯基碳原子一起构成het，该het可选地是取代的het，其条件是当C是可选被R2取代的苯基时，B不是

    其中Q独立地选自H、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、苯基、苄基、-OH、CF3、CCl3、-NR3R3、-C1-C6亚烷基-NR3R3、C1-C6亚烷基-(CH2苯基)-NR3R3、C1-C6亚烷基-(CH2苄基)-NR3R3和

    R1选自H、-OH、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、氨基、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的烯基；

    每个R2独立地选自H、烷基、氨基、NO2、-CN、卤代和取代的烷基；

    每个R3独立地选自H或C1-C6烷基。

    这方面发明的实施方式可以包括一个或多个下列特征。每个R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、CF3和CH3。A的结构是

    或

    R1是H、-NH2、-OH、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基，该烷基、烷氧基和烯基各自可选地被一个或多个卤代、-OH、-CN取代。R1是H、-OH、-CH2-CH＝CH2、甲基、乙基、丙基、-CH2-CH2F、-CH2-CH2OH或甲氧基。B是het或取代的het，例如吗啉基、哌嗪基、吡啶基、硫代吗啉基、3，6-二氢-2H-噻喃基、四氢-2H-噻喃基、3，6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环丁烷基、5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-1(2H)-吡啶基、四氢吡啶基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪基，每个吗啉基、哌嗪基、吡啶基、硫代吗啉基、3，6-二氢-2H-噻喃基、四氢-2H-噻喃基、3，6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环丁烷基、5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-1(2H)-吡啶基、四氢吡啶基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪基，可选地被1-4个基团取代，取代基选自＝O、烷基、取代的烷基、氨基、取代的氨基、-OH、＝NOH、＝NC1-C4烷基和卤代。

    B选自

    或

    一个R2是氢，另一个R2是F。两个R2取代基都是F。一个R2和B一起构成het。R2和B构成-S-C(O)-N(Q50)-、-O-C(O)-N(Q50)-、-N(Q50)-HCQ50-CH2-、-NQ50-C(O)-CH2-O-、-NQ50-C(O)-CF2-O-、-NQ50-C(O)-CH2-S-、-NQ50-C(O)-CF2-S-、-NQ50-C(S)-CH2-S-、-NQ50-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NQ50-CH2-CH2-或-CH2-NQ50-CH2-CH2-CH2-，其中Q50是H或者可选被1-3个＝O或-OH取代地C1-C4烷基。Q50是甲基、异丙基、乙基、甲酰基、乙酰基或-C(O)-CH2OH。

    本发明在另一方面提供式II化合物

    或其药学上可接受的盐，其中：

    A是结构i、ii或iii

    B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一个R2与键合B和一个R2的苯基碳原子一起构成het，该het可选地是取代的het，其条件是B不是

    其中Q独立地选自H、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、苯基、苄基、-OH、CF3、CCl3、-NR3R3、-C1-C6亚烷基-NR3R3、C1-C6亚烷基-(CH2苯基)-NR3R3、C1-C6亚烷基-(CH2苄基)-NR3R3和

    R1、选自H、-OH、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、氨基、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的烯基；

    每个R2独立地选自H、烷基、氨基、NO2、-CN、卤代和取代的烷基；

    每个R3独立地选自H或C1-C6烷基。

    本发明另一方面的特征在于式III化合物

    或其药学上可接受的盐，其中：

    A是结构i、ii或iii

    B是

    l)可选被X和Y取代的二嗪基，

    m)可选被X和Y取代的三嗪基，

    n)可选被X和Y取代的喹啉基，

    o)可选被X和Y取代的喹喔啉基，

    p)可选被X和Y取代的萘啶基，

    或者B和一个R2一起构成

    或

    A1是

    a)H-，或

    b)CH3；

    A2是

    a)H-，

    b)HO-，

    c)CH3-，

    d)CH3O-，

    e)R102O-CH2-C(O)-NH-，

    f)R103O-C(O)-NH-，

    g)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，

    h)HO-CH2-，

    i)CH3O-NH-，

    j)(C1-C3)烷基-O2C-，

    k)CH3-C(O)-，

    l)CH3-C(O)-CH2-，

    或

    或者A1和A2一起是：

    或

    A3代表任意5-10元芳基环或芳族het，该het具有1-4个选自O、S或N的杂原子；

    B1是

    a)-N＝C(H)-C(H)＝C(H)-，或

    b)-C(H)＝N-C(H)＝C(H)-；

    D1是

    a)O，

    b)S，或

    c)-N(R304)-；

    E是

    a)NR39，

    b)-S(＝O)i，

    c)O，或

    d)-S(＝O)(＝NR315)；

    F1是

    a)O，

    b)S，

    c)NH，

    d)N-OH，

    e)N-O-C1-4烷基，或

    f)N-OC(O)-C1-4烷基；

    K1是

    a)O，

    b)S，或

    c)-NR305-；

    M是

    a)H，

    b)C1-8烷基，

    c)C3-8环烷基，

    d)-(CH2)mOR13，或

    e)-(CH2)h-NR21R22；

    T1是

    a)-O-，

    b)-NR306-，

    c)-S-，或

    d)-SO2-；

    V是

    a)O，

    b)CH2，或

    c)NR87；

    W是

    a)CH，或

    b)N；

    W1是

    a)-NH-，

    b)O，或

    c)S；

    X是

    a)H，

    b)-CN，

    c)-OR27，

    d)卤代，

    e)-NO2，

    f)四唑酰基，

    g)-SH，

    h)-S(＝O)iR4，

    i)-SC(＝O)R7，

    j)-C(＝O)R25，

    k)-C(＝O)NR27R28，

    l)-C(＝NR29)R25，

    m)-C(R25)(R28)-OR13，

    n)-C(R25)(R28)-OC(＝O)R13，

    o)-C(R28)(OR13)-(CH2)h-NR27R28，

    p)-NR27R28，

    q)-N(R27)C(＝O)R7，

    r)-N(R27)-S(＝O)iR7，

    s)-C(OR14)(OR15)R28，

    t)-C(R25)(R16)-NR27R26，或

    u)C1-8烷基，被一个或多个卤代、OH、不在α位的＝O、-S(＝O)iR17、-NR27R28、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-8环烷基取代；

    Y是

    a)H，

    b)F，

    c)Cl，

    d)Br，

    e)C1-3烷基，或

    f)NO2；

    Z是

    a)O，

    b)S，或

    c)NM；

    Z1是

    a)-CH2-，

    b)-CH(R104)-CH2-，

    c)-C(O)-，或

    d)-CH2CH2CH2-；

    Z2是

    a)-S(O)i-，

    b)-O-，

    c)-N(R107)-，或

    d)-S(＝O)(＝NR315)；

    Z3是

    a)-S(O)i-，或

    b)-O-；

    Z4是

    a)-S(＝O)i-，或

    b)-NR303-；

    Z5是

    a)-O-，

    b)-NH-，

    c)-CH2-，或

    d)-S(＝O)i-；

    Z6是

    a)S(＝O)i，

    b)S(＝NR315)，或

    c)S(＝NR315)(＝O)；

    Z7是

    a)N，

    b)CR110，

    c)CR115，或

    d)CR116；

    Z8是

    a)O，或

    b)S；

    R1是

    a)H，

    b)-OH，

    c)C1-6烷基，可选地被一个或多个卤代、-OH、-CN、芳基、het、烷氧基、取代的芳基或取代的het取代，

    d)C1-6烷氧基，可选地被一个或多个卤代、-OH、-CN、芳基、het、取代的芳基或取代的het取代，

    e)C2-6烯基，可选地被芳基、het、取代的芳基或取代的het取代，

    f)-NH2，或

    g)C3-5环烷基；

    R2是

    a)H，

    b)C1-2烷基，可选地被一个或多个卤代取代，

    c)-NH2，

    d)-NO2，

    e)-CN，或

    f)卤代；

    R4是

    a)C1-4烷基，可选地被一个或多个卤代、OH、CN、NR10R11或-CO2R13取代，

    b)C2-4烯基，

    c)-NR16R18，

    d)-NHC(＝O)R7，

    e)-NR20C(＝O)R7，

    f)-N(R17)2，

    g)-NR16R17，或

    h)-NR17R20；

    R5和R6在每次出现时是相同或不同的，是

    a)C1-2烷基，或

    b)R5和R6一起是-(CH2)k-；

    R7是

    a)C1-4烷基，可选地被一个或多个卤代取代；

    R10和R11在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-4烷基，或

    c)C3-8环烷基；

    R13是

    a)H，或

    b)C1-4烷基；

    R14和R15在每次出现时是相同或不同的，是

    a)C1-4烷基，或

    b)R14和R15一起是-(CH2)1-；

    R16是

    a)H，

    b)C1-4烷基，或

    c)C3-8环烷基；

    R17是

    a)C1-4烷基，或

    b)C3-8环烷基；

    R18是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)C2-4烯基，

    d)C3-4环烷基，

    e)-OR13，或

    f)-NR21R22；

    R20是生理学上可接受的阳离子，例如钠、钾、锂、钙或镁；

    R21和R22在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-4烷基，或

    c)R21和R22一起是-(CH2)m-；

    R25是

    a)H，

    b)C1-8烷基，可选地被一个或多个卤代、C3-8环烷基、被一个或多个-S(＝O)iR17、-OR13或OC(＝O)R13取代的C1-4烷基、NR27R28取代，或

    c)C2-5烯基，可选地被-C(O)H或CO2R13取代；

    R26是

    a)R28，或

    b)-NR27N28；

    R27和R28在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-8烷基，

    c)C3-8环烷基，

    d)-(CH2)mOR13，

    e)-(CH2)h-NR21R22，或

    f)R27和R28一起是-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)hCH(COR7)-或-(CH2)2N(CH2)2(R7)；

    R29是

    a)-NR27R28，

    b)-OR27，或

    c)-NHC(＝O)R28；

    R30是

    a)H，或

    b)C1-4烷基，可选地被一个或多个卤代、OH、C1-4烷氧基、CN、SH、NH2、-OR31、-NHR31、-N(R31)2或-S(O)iR31取代；

    R31是

    a)C1-4烷基，

    b)-C(O)C1-4烷基，

    c)-C(O)OC1-4烷基，

    d)-C(O)NH2，

    e)-C(O)NHC1-4烷基，或

    f)-SO2C1-4烷基；

    R38是

    a)H，

    b)C1-6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)卤代；

    R39是

    a)H，

    b)C1-6烷基，可选地被一个或多个OH、卤代或-CN取代，

    c)-(CH2)q-芳基，

    d)-CO2R40，

    e)-COR41，

    f)-C(＝O)-(CH2)q-C(＝O)R40，

    g)-S(＝O)2-C1-6烷基，

    h)-S(＝O)2-(CH2)q-芳基，或

    i)-(C＝O)j-het；

    R40是

    a)H，

    b)C1-6烷基，可选地被一个或多个OH、卤代或-CN取代，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)-(CH2)q-OR42；

    R41是

    a)C1-6烷基，可选地被一个或多个OH、卤代、-OP(O)(OH)2、-OP(OH)2或-CN取代，

    b)-(CH2)q-芳基，或

    c)-(CH2)q-OR42；

    R42是

    a)H，

    b)C1-6烷基，

    c)-(CH2)q-芳基，或

    d)-C(＝O)-C1-6烷基；

    R49和R50在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)C5-6环烷基，或

    d)R49和R50与氮原子一起是5或6元饱和杂环部分，它可选地具有另外的杂原子，选自由S、N和O组成的组，并且能够继而可选地被C1-3烷基或C1-3酰基取代，包括在该另外的氮原子上；

    R51是

    a)羧基，

    b)卤代，

    c)-CN，

    d)巯基，

    e)甲酰基，

    f)CF3，

    g)-NO2，

    h)C1-6烷氧基，

    i)C1-6烷氧基羰基，

    j)C1-6烷硫基，

    k)C1-6酰基，

    l)C1-6烷基，可选地被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR49R50取代，

    m)苯基，

    n)-C(＝O)NR52R53，

    o)-NR49R50，

    p)-N(R52)(-SO2R54)，

    q)-SO2-NR52R53，或

    r)-S(＝O)iR54；

    R52和R53在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-6烷基，或

    c)苯基；

    R54是

    a)C1-4烷基，或

    b)苯基，可选地被C1-4烷基取代；

    R73和R74在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)羧基，

    c)卤代，

    d)-CN，

    e)巯基，

    f)甲酰基，

    g)CF3，

    h)-NO2，

    i)C1-6烷氧基，

    j)C1-6烷氧基羰基，

    k)C1-6烷硫基，

    l)C1-6酰基，

    m)-NR78R79，

    n)C1-6烷基，可选地被OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR78R79、-N(苯基)(CH2-CH2-OH)、-O-CH(CH3)(OCH2CH3)或-O-苯基-[对-NHC(＝O)CH3]取代，

    o)C2-8烯基苯基，可选地被R51取代，

    p)苯基，可选地被R51取代，或

    q)5或6元饱和或不饱和杂环部分，具有一个至三个杂原子，选自由S、N和O组成的组，可选地被R51取代；

    R78和R79在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)苯基，或

    d)R78和R79与氮原子一起是5或6元饱和杂环部分，它可选地具有另外的杂原子，选自由S、N和O组成的组，并且能够继而可选地被C1-3烷基或C1-3酰基取代，包括在该另外的氮原子上；

    R80是

    a)H，

    b)甲酰基，

    c)羧基，

    d)C1-6烷氧基羰基，

    e)C1-8烷基，

    f)C2-8烯基，

    其中取代基(e)和(f)可以可选地被OH、卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基或者可选被卤代取代的苯基取代，

    g)具有6至10个碳原子的芳族部分，可选地被羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基取代；

    h)-NR81R82，

    i)-OR90，

    j)-S(＝O)R91，或

    k)-SO2-N(R92)(R93)；

    R81和R82在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C3-6环烷基，

    c)苯基，

    d)C1-6酰基，

    e)C1-8烷基，可选地被OH、可以被OH取代的C1-6烷氧基、具有一个至三个选自S、N和O的原子的5或6元芳族杂环部分、可选被OH取代的苯基、CF3、卤代、-NO2、C1-4烷氧基、-NR83R84或

    或

    R83和R84在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，或

    b)C1-4烷基；

    R85是

    a)OH，

    b)C1-4烷氧基，或

    c)-NR88R89；

    R86是

    a)H，或

    b)C1-7烷基，可选地被吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、可选被OH取代的苯基、-C(＝O)-NH2、-CO2H或-C(＝NH)-NH2取代；

    R87是

    a)H，

    b)苯基，或

    c)C1-6烷基，可选地被OH取代；

    R88和R89在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)C1-5烷基，

    c)C3-6环烷基，或

    d)苯基；

    R90是

    a)C1-8烷基，可选地被C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、6元芳族可选的苯并稠合的杂环部分取代，该杂环部分具有一个至三个氮原子，它们能够继而被一个或两个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代；

    c)苯基，或

    d)吡啶基；

    R91是

    a)C1-16烷基，

    b)C2-16烯基，

    其中取代基(a)和(b)可以可选地被C1-6烷氧基羰基或5、6、7元芳族杂环部分取代，该杂环部分具有一个至三个选自S、N和O的原子，

    c)具有6至10个碳原子的芳基，或

    d)5、6、7元芳族杂环部分，具有一个至三个选自S、N和O的原子，

    其中取代基(c)和(d)可以可选地被羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基取代；

    R92和R93在每次出现时是相同或不同的，是

    a)H，

    b)苯基，

    c)C1-6烷基，或

    d)苄基；

    R102是

    a)H-，

    b)CH3-，

    c)苯基-CH2-，或

    d)CH3C(O)-；

    R103是

    a)C1-3烷基-，或

    b)苯基-；

    R104是

    a)H-，或

    b)HO-；

    R106是

    a)CH3-C(O)-，

    b)H-C(O)-，

    c)Cl2CH-C(O)-，

    d)HOCH2-C(O)-，

    e)CH3SO2-，

    g)F2CHC(O)-，

    i)H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-，

    j)H-C(O)-O-CH2-C(O)-，

    l)HC≡C-CH2O-CH2-C(O)-，

    m)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-，

    o)C1-4烷基-NH-C(S)-，或

    p)C1-4烷基，可选地被一个或多个卤代、CN、NO2、OH、

    SH或NH2取代；

    R107是

    a)R102O-C(R110)(R111)-C(O)-，

    b)R103O-C(O)-，

    c)R108-C(O)-，

    f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-，

    g)R109-SO2-，

    i)HO-CH2-C(O)-，

    j)R116-(CH2)2-，

    k)R113-C(O)-O-CH2-C(O)-，

    l)(CH3)2N-CH2-C(O)-NH-，

    m)NC-CH2-，

    n)F2-CH-CH2-，或

    o)R150R151NSO2；

    R108是

    a)H-，

    b)C1-4烷基，

    c)芳基-(CH2)n，

    d)ClH2C-，

    e)Cl2HC-，

    f)FH2C-，

    g)F2HC-，

    h)C3-6环烷基，或

    i)CNCH2-；

    R109是

    a)C1-4烷基，

    b)-CH2Cl，

    c)-CH2CH＝CH2，

    d)芳基，或

    e)-CH2CN；

    R110和R111独立地是

    a)H-，或

    b)CH3-；

    R112是

    a)H-，

    b)CH3O-CH2O-CH2-，或

    c)HOCH2-；

    R113是

    a)CH3-，

    b)HOCH2-，

    c)(CH3)2N-苯基，或

    d)(CH3)2N-CH2-；

    R114是

    a)HO-，

    b)CH3O-，

    c)H2N-，

    d)CH3O-C(O)-O，

    e)CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-，

    f)苯基-CH2-O-CH2-C(O)-O-，

    g)HO-(CH2)2-O-，

    h)CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-，或

    i)CH3O-CH2-O-；

    R115是

    a)H-，或

    b)Cl-；

    R116是

    a)HO-，

    b)CH3O-，或

    c)F；

    R150和R151各自独立地是

    a)H，

    b)C1-4烷基，或

    c)R150和R151与附着R150和R151的氮原子一起构成具有3至6个碳原子的单环杂环；

    每个R300、R301、R302、R303、R304、R305和R306独立地选自

    a)H，

    b)C3-6环烷基，可选地被＝O取代，

    c)C1-6烷氧基，

    d)C1-10烷基，可选地被一个或多个R310取代，

    e)C2-10烯基，可选地被一个或多个R310取代，

    f)苄氧基羰基，

    g)芳基，

    h)het，

    i)-C(O)-NR311R312，

    j)-S(O)2-NR311R312，

    k)-(O)iSR311，

    l)-C(O)-R310，

    m)-C(S)-NR311R312，

    n)-C(O)-H，或

    o)-C(O)-C1-4烷基，可选地被一个或多个R310取代；

    R310是

    a)-CN，

    b)-N3，

    c)-CF3，

    d)吡啶基，

    e)卤代，

    f)-OH，

    g)-O(O)C1-6烷基，

    h)-C1-6烷氧基羰基，

    i)-SH，或

    j)-NH2；

    每个R311和R312独立地选自

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)苯基，或

    d)R311和R312与附着它们的N原子一起构成5或6元饱和杂环，可选地在环中具有一个或多个O、S或N原子，该杂环可选地被C1-3烷基取代；

    R315是

    a)H，

    b)C1-4烷基，可选地被卤代、-OH、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或C1-8二烷基氨基取代，

    c)芳基-S(O)2-，

    d)C(＝O)C1-4烷基，

    e)C(＝O)OC1-4烷基，

    f)C(＝O)NHR320，

    g)C(＝S)NHR320，

    h)-OC(＝O)C1-4烷基，

    i)-S(O)iC1-4烷基，

    j)C1-4烷基-O-C1-4烷基，或

    k)C1-4烷基-S-C1-4烷基；

    R320独立地选自

    a)H，或

    b)取代的烷基；

    每个R325、R326、R327和R328独立地选自

    a)H，

    b)C1-6烷基，

    c)取代的烷基，

    d)卤代，或

    e)R325和R326或者R327和R328一起是＝O或＝S，或者

    f)R325或R326之一和R303——当Z4是-N(R303)-时——与键合它们的碳和氮原子一起构成5-7元杂环，含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；

    R330是

    a)H，

    b)烷基，或

    c)取代的烷基；

    R331是

    a)R332，

    b)Cl，

    c)NH2，

    d)OH，

    e)NHC1-4烷基，或

    f)R315；

    R332是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)OC1-4烷基，

    d)SC1-4烷基，或

    e)NHC1-4烷基；

    R333是

    a)F，或

    b)R332；

    R500和R503各自独立地是

    a)H，

    b)卤代，

    c)C1-8烷基，

    d)C3-6环烷基，

    e)-(CH2)1-OR511，或

    f)-C(＝O)-R541；

    R501和R502各自独立地是

    a)氢原子，

    b)C1-8烷基，

    c)C1-8烷氧基，

    d)C1-8烷硫基，

    e)-(CH2)i-OR551，

    f)-O-(CH2)i-OR551，

    g)NR542R552，

    h)-C(＝O)-NR542R552，

    i)-(CH2)i-C(＝O)-R541，

    或者R501和R502一起构成

    j)＝O，

    k)＝NR543，

    l)＝S，

    m)＝CR544R554，或

    n)不饱和或饱和的5或6元杂环，具有1-3个杂原子，选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组；

    R511和R512各自独立地是

    a)氢原子，或

    b)C1-8烷基；

    R541是

    a)氢原子，

    b)-(CH2)m-OH，

    c)C1-8烷基，

    d)C1-8烷氧基，或

    d)-O-CH2-O-C(＝O)-R511；

    R542和R552各自独立地是

    a)氢原子，

    b)-(CH2)i-OH，

    c)C1-8烷基，

    d)-C(＝O)-R541，

    e)-C(＝O)-NR511R512，

    f)-(CH2)q-苯基，

    或者R542和R552一起构成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基或硫代吗啉代基，它们各自可以被C1-8烷基或-(CH2)i-OH取代；

    R543是

    a)H，

    b)-OR551，

    c)C1-8烷基，

    d)C1-8烷氧基，

    e)-(CH2)q-苯基，

    f)-NR542R552，

    g)-NH-C(＝NH)-NH2，或

    h)[1，2，4]三唑-4-基；

    R544和R554各自独立地是

    a)H，

    b)C1-8烷基，

    c)-C(＝O)-R541，或

    d)-(CH2)q-苯基；

    R551是

    a)H，

    b)C1-8烷基，

    c)被1-3个卤代取代的C1-8烷基，

    d)-(CH2)i-OR511，

    e)-(CH2)i-C(＝O)-R541，或

    f)-C(＝O)-(CH2)i-OR544；

    R600是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)het，

    d)(CH2)bC(O)OC1-4烷基，

    e)(CH2)bC(O)C1-4烷基，或

    f)芳基；

    R601和R602各自独立地是

    a)H，

    b)C1-4烷基，

    c)het，

    d)C3-6环烷基，

    e)芳基，

    f)OC1-4烷基，

    g)C(O)OC1-4烷基，或

    h)R601和R602与附着它们的碳原子一起构成C3-6环烷基；每个R700、R701、R702、R703、R704和R705独立地选自

    a)H，

    b)C1-4烷基，可选地被1-3个卤代、＝O、＝S、-OH取代，

    c)C(O)NH2，

    d)-CN，

    e)芳基，

    f)取代的芳基，

    g)het，

    h)取代的het，

    i)C(O)OH，

    j)C(O)OC1-4烷基，或者

    k)R700和R701构成＝O或＝S，或

    l)R702和R703构成＝O或＝S，或

    m)R704和R705构成＝O或＝S；

    a是1或2；

    b是0或1；

    h是1、2或3；

    i是0、1或2；

    j是0或1；

    k是3、4或5；

    l是2或3；

    m是2、3、4或5；

    n是0、1、2、3、4或5；

    p是0、1、2、3、4或5；

    其条件是n和p一起是1、2、3、4或5；

    q是1、2、3或4；

    t是0、1、2、3、4、5或6；

    w是0、1、2或3。

    这方面发明的实施方式包括一个或多个下列特征。R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、CF3和CH3。A的结构是

    或

    A的结构是

    R1是H、-NH2、-OH、C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，该烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个卤代、-OH、-CN取代。R1是H、-OH、-CH2-CH＝CH2、甲基、乙基、丙基、-CH2-CH2F、-CH2-CH2OH或甲氧基。B是

    或B选自

    或

    或

    B和一个R2构成-S-C(O)-N(R300)-、-O-C(O)-N(R300)-、-N(R106)-HCR30-CH2-、-NR300-C(O)-C(R327R328)-O-、-NR300-C(O)-C(R327R328)-S-、-NR300-C(S)-C(R327R328)-S-、-NR300-C(O)-C(R327R328)-CH2-、-CH2-CH2-NR107-CH2-CH2-或-CH2-NR107-CH2-CH2-CH2-。D1是S。D1是O。R300是C1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基。一个R2是氢，另一个R2是F。两个R2取代基都是F。

    本发明的其他方面包括药物组合物，该组合物包括式I、II或III化合物和药学上可接受的载体；和治疗哺乳动物微生物感染的方法，该方法给以有效量的式I、II或III化合物。可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。化合物的给药量可以从约0.1至约100mg/kg体重/天，例如约1至约50mg/kg体重/天。

    本发明的具体化合物包括但不限于下列化合物。

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-烯丙基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-丙基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-甲氧基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-羟基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(3-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(4-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物；

    (5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-3-[4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(顺式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(顺式-1-亚氨基-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(顺式-1-亚氨基-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(顺式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(反式-1-(亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(反式-1-(亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(反式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(反式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；  

    (5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物；

    (5R)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3-氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-乙基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-(2-羟基乙基)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-(2-氟乙基)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-(羟基乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧基羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3-氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧基羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-(2-氟乙基)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(4-甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3-氟-4-(5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-(2-氟乙基)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-[3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-1(2H)-吡啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(2-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(2-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[2-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[2-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-(3-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-(3-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[3-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1 H-3-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[3-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；

    (5R)-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺；和

    (5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺。

    发明的详细说明

    采用下列定义，另有描述除外。

    包括字母继之以数字上标的变量等同于同一字母继之以同一数字下标。例如，R1和R1是等同的，表示同一变量。

    各种含碳部分的碳原子数可以用前缀表示，该前缀表明该部分中最小和最大碳原子数，也就是说，前缀Ci-j表示整数“i”个至整数“j”个碳原子的部分，含i和j。因而例如，C1-7烷基表示一个至七个碳原子的烷基，含1和7。

    术语“卤代”表示选自Cl、Br、I和F的卤原子。

    术语“烷基”表示直链和支链部分。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，烷基部分包括1至6个碳原子。

    术语“烯基”表示含有至少一个-C＝C-的直链和支链部分。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，烯基部分包括2至6个碳原子。

    术语“炔基”表示含有至少一个-C≡C-的直链和支链部分。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，炔基部分包括2至6个碳原子。

    术语“烷氧基”表示-O-烷基。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，-O-烷基的烷基部分包括1至6个碳原子。

    术语“氨基”表示NH2。

    术语“环烷基”表示环状烷基部分。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，环烷基部分将包括3至7个碳原子。

    术语“环烯基”表示环状烯基部分。除非另有具体规定，例如Ci-j前缀，环烯基部分将包括3至7个碳原子和环内至少一个-C＝C-基团。

    术语“芳基”表示苯基和萘基。

    术语“het”表示单环或二环的环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。二环环系可以包括含有至少一个杂原子的单环，它与环烷基或芳基稠合。二环环系也可以包括含有至少一个杂原子的单环，它与另一个het、单环环系稠合。

    “het”的实例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、邻苯二甲酰亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙内酰脲基、氧硫杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基和氮杂二环[2.2.1]庚基。

    术语“杂芳基”表示芳族het，其实例包括但不限于吡啶和噻吩。

    术语“取代的烷基”表示这样一种烷基部分，它具有1-4个取代基，选自卤代、het、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOH)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-OPO(OH)2和-SNQ10Q10。每个het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-4个独立选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的芳基”表示这样一种芳基部分，它具有1-3个取代基，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOH)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的het”表示这样一种het部分，它具有1-4个取代基，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOH)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。取代的het也可以被一个或多个＝O或＝S取代基取代，其条件是O或S键合于这样的环原子，该环原子能够支持该环原子与O或S之间的双键。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的烯基”表示这样一种烯基部分，它包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的烷氧基”表示这样一种烷氧基部分，它包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的环烯基”表示这样一种环烯基部分，它包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    术语“取代的氨基”表示这样一种氨基部分，其中其中一个或两个氨基氢被一个基团代替，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、烷基、取代的烷基、het、卤代、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q15的取代基取代。

    每个Q10独立地选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤代和Q13的取代基取代。

    每个Q11独立地选自-H、卤代、烷基、芳基、环烷基和het。该烷基、环烷基和het可以可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14。芳基可以可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、-NO2、-CN和Q14。

    每个Q13独立地选自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11 Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11，其条件是当Q10是缺少任何能够与O或S形成双键的原子的芳基或het时，Q13不是＝O或＝S。

    每个Q14是-H或取代基，选自烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基，各自可选地被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16。烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。

    每个Q15是烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，各自可选地被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。

    每个Q16独立地选自-H、烷基和环烷基。烷基和环烷基可以可选地包括1-3个卤素。

    具体的R2取代基包括H、F、Cl、Br、-CN、-NH2、-NO2、-CH3。

    具体的A结构包括

    哺乳动物表示人或动物。

    本发明化合物一般是按照IUPAC或CAS命名系统命名的。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“O”为氧原子，“S”为硫原子，“N”为氮原子，“h”为小时，“rt”为室温)。

    可以理解的是，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、旋光活性、多晶型、互变异构或立体异构形式或其混合物，它们具备本文所述的有用性质。

    本发明化合物酌情可以按照常规方法转化为它们的盐。

    在化合物的碱性或酸性足以生成稳定的无毒酸盐或碱盐的情况下，化合物作为药学上可接受的盐使用可能是适当的。属于本发明范围的药学上可接受的盐的实例包括与生成生理学可接受的阴离子的酸所生成的有机酸加成盐和无机盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于下列酸：乙酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酰基对氨基苯胂酸、hexamic、己基间苯二酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、甲基硫酸、粘酸、粘康酸、napsylic、硝酸、草酸、对-硝基甲磺酸、扑酸、泛酸、磷酸、一氢磷酸、氢磷酸、邻苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。药学上可接受的盐的实例包括但不限于下列碱：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环状胺；精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组胺、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等等。药学上可接受的盐可以是水合形式。

    药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足够碱性的化合物、例如胺与适合提供生理学上可接受的阴离子的酸反应。也能够制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

    本发明式I化合物含有手性中心，例如在噁唑烷酮环的C-5，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及具备本文所述有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。另外，根据取代基，另外的手性中心和其他异构形式可能存在于任意A、B或R1基团中，本发明涵盖这些基团中所有可能的立体异构体和几何形式。

    本发明化合物可用于治疗人和其他温血动物的微生物感染。

    剂量和药物组合物

    本文所提供的化合物的“有效量”表示一种或多种本发明化合物的、无毒而足以提供所需效果的量。所需效果可以是预防、缓解或改善微生物感染。

    正如下文所指出的，治疗微生物感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。因而，不可能指定精确的“有效量”。不过，本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。

    本发明药物组合物可以这样制备，采用标准的常规技术，将本发明化合物与药学上可接受的固体或液体载体组合，可选地还有药学上可接受的助剂和赋形剂。固体形式组合物包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种这样的物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可脂等。液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供本发明化合物溶解在水和水-丙二醇系统中的溶液，可选地含有适合的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。

    优选地，采用常规技术提供药物组合物的单位剂型，含有有效量或适量的活性成分，也就是根据本发明的化合物。

    活性组分、也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性组分的含量将在0.5％至90％之间，按组合物的重量计。

    在治疗或对抗温血动物细菌感染的治疗用途中，化合物或其药物组合物将被口服、肠胃外和/或局部给药，剂量可达到和维持一定浓度，也就是活性组分在接受治疗的动物中的量或血液水平，该量将是抗菌有效的。一般而言，活性组分的这类抗菌有效量将在约0.1至约100、更优选约3.0至约50mg/kg体重/天的范围内。可以理解的是，剂量可以因患者的需求、所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上述上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于特定的情形。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。

    具体的活性成分可能具有一种以上所推荐的剂量范围，特别是就不同的给药途径而言。一般而言，本发明化合物的有效量无论单独给药还是与其他抑制剂化合物联合给药，都将在约5至约2500mg/天、更具体约10至约750mg/天、最适宜为50至500mg每单位剂型的范围内。可以理解的是，活性组分的剂量可以因每名受治疗者的需求和微生物感染的严重性而异。

    患有微生物感染的患者的最初治疗可以开始于如上所述的剂量制度。治疗一般根据必要性持续数天至数月，直至病症或障碍已经被控制或消除。接受本发明组合物治疗的患者可以借助本领域熟知的任何方法加以常规监测，以测定疗法的有效性。对来自这类监测的数据进行连续分析，可以在疗法期间调整治疗制度，以便在任意时间点给以药物的最佳有效量，并且以便确定治疗的持续时间。按照这种方式，可以在疗法过程中合理调整治疗制度和给药方案，以便给以表现令人满意的有效性的最低量本发明化合物，并且以便给药刚好持续成功治疗病症或障碍所必要的时间长度。

    在联合疗法中，本发明化合物和其他抑制剂化合物可以被同时或间隔给药。在同时给药时，本发明化合物和其他抑制剂化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中，例如在一种组合物中的本发明化合物和在另一种组合物中的其他抑制剂化合物。例如，本发明化合物可以与其他抑制剂化合物并行或伴随给药。术语“并行”表示受治疗者服用一种药物，在约5分钟内服用其他药物。术语“伴随”表示受治疗者服用一种药物，在同一治疗阶段内服用其他药物。同一治疗阶段优选地是在十二小时内，至多四十八小时。

    在分开给药时，根据不同的方案给以治疗有效量的本发明化合物和其他抑制剂化合物。可以在一种之前给以另一种，只要两次给药之间的时间落入治疗有效间隔内即可。治疗有效间隔是这样一种时间阶段，它开始于(a)本发明化合物或者(b)其他抑制剂化合物之一对哺乳动物给药之时，结束于(a)与(b)的组合在微生物感染治疗中的有益效果限度。因而，一种成分可以被口服给药，而另一种是注射给药的。

    除了本发明化合物和其他抗微生物剂以外，治疗用药物组合物还可以包含一种或多种无毒的、药学上可接受的载体材料或赋形剂。术语“载体”材料或“赋形剂”在本文中表示任意这样的物质，其本身不是治疗剂，被用作载体和/或稀释剂和/或助剂，或者治疗剂向受治疗者递送的载体，或者被加入到药物组合物中以提高它的操控或贮存性质或者允许或有利于组合物的剂量单位形成离散的物件，例如适合于口服给药的胶囊或药片。赋形剂可以包括——举例来说并且不是限制——稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、助流剂、掩蔽或抵消令人不快的味道或气味的物质、矫味剂、染剂、香料和改善组合物外观的物质。可接受的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸与硫酸的钠盐与钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后压片或包封，以方便给药。这类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，它可以是活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体，或者利用本领域技术人员已知的其他方法制备。就口服给药而言，药物组合物例如可以是片剂、胶囊剂、混悬液或液体的形式。如果需要的话，在组合物中可以包括其他活性成分。

    给药途径

    在治疗或对抗哺乳动物(也就是人和动物)感染的治疗用途中，药物组合物可以被口服、肠胃外、局部、直肠或鼻内给药。

    除了上述口服给药以外，本发明组合物还可以借助任意适合的途径给药，以适应于这样一种途径的药物组合物形式，剂量就预期的治疗而言也是有效的。组合物例如可以被肠胃外给药，例如血管内、腹膜内、皮下或肌内。就肠胃外给药而言，可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液或水作为适合的载体。肠胃外给药制剂可以是水性或非水性等渗的无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以从无菌的粉末或颗粒制备，其中含有一种或多种用在口服给药制剂中所提到的载体或稀释剂。

    化合物可以被溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其他助剂和给药方式也水药学领域所普遍熟知的。

    一般而言，每种本发明化合物在液体组合物、例如洗剂中的浓度将是约0.1wt％至约20wt％，优选约0.5wt％至约10wt％。溶液可以含有其他成分，例如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂。在半固体或固体组合物、例如凝胶或粉末中的浓度将是约0.1wt％至约5wt％，优选约0.5wt％至约2.5wt％。在局部递送时，利用本发明药物组合物实现特定内部部位的定向治疗，每种本发明化合物在组合物中的含量优选为0.05-10wt％，更优选0.5-5wt％。

    肠胃外给药包括产生全身效果的注射或者直接向患病区域的注射。肠胃外给药的实例有皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内、眼内、心室内和一般输注技术。

    局部给药包括容易为局部用药所达到的感染区域或器官的治疗，例如眼、耳(包括外耳与中耳感染)、阴道、开放与缝合或封闭的伤口和皮肤。还包括产生全身效果的透皮递送。

    直肠给药包括栓剂的形式。

    鼻内给药包括鼻用气雾剂或吸入用药。

    包括本发明化合物的药物组合物可以借助本领域熟知的方法制备，例如借助常规的混合、溶解、造粒、制锭、研碎、乳化、包封、包埋、冻干过程或喷雾干燥。

    用于本发明的药物组合物可以按照常规方式加以配制，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，他们有利于活性化合物加工成能够药用的制备物。恰当的制剂依赖于所选择的给药途径。

    就口服给药而言，本发明化合物可以这样配制，将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合。这类载体使本发明化合物能够配制成片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、溶液、乳剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬液等，由患者口服摄取。载体可以是至少这样一种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可脂或粉末、聚合物(例如聚乙二醇)和其他药学可接受的材料。

    糖锭芯带有适合的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波醇凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。

    可以向片剂或糖锭剂包衣加入染剂或色素，用于鉴别或区分不同的活性化合物剂量的组合。

    可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂以及由明胶和一种增塑剂制成的软密封胶囊剂，增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入配合式胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁，和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以被溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、cremophor、capmul、中链或长链的单-、二-或三-甘油酯。也可以在这些制剂中加入稳定剂。

    液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供含有本发明化合物的药物组合物溶解在水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中的溶液，其中可选地含有适合的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。

    本发明化合物也可以被配制成用于肠胃外给药，例如注射、大丸剂注射或连续输注。肠胃外给药制剂可以呈现单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制材料，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

    就注射而言，本发明化合物可以被配制在水溶液中，优选生理学上可相容的缓冲液或生理盐水缓冲液。适合的缓冲剂包括正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基-葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。

    组合物也可以借助输注或注射被静脉内或腹膜内给药。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，可选地混合有无毒的表面活性剂。也可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和油中制备分散体。在普通的贮存和使用条件下，这些制备物含有防腐剂，以防止微生物的生长。

    适合于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或者无菌粉末，它们适应于无菌可注射或可输注溶液或分散体的临时制备，可选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应当是无菌的、液体的和在制造和贮存条件下稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。恰当的流动性例如可以这样维持，形成脂质体，在分散体的情况下维持所需的粒径，或者使用表面活性剂。借助各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，例如对羟苯酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情况下，将优选地包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。利用吸收延迟剂组合物可以延长可注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。

    无菌可注射溶液可以这样制备，将所需量的活性化合物结合在适当的溶剂中，根据需要溶剂含有上文所列举的其他成分，继之以过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加任意额外所需成分的粉末，它们存在于预先无菌过滤的溶液中。

    其他肠胃外给药还包括本发明化合物的水溶性形式的水溶液，非限制性地例如盐。

    另外，可以在亲脂性载体中制备活性化合物的混悬液。适合的亲脂性载体包括脂肪油，例如芝麻油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯和甘油三酯，或者诸如脂质体等材料。

    水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，混悬液还可以含有适合的稳定剂和/或增加化合物溶解度的成分，以便制备高浓度溶液。

    作为替代选择，本发明化合物可以是粉末形式，在使用前与适合的载体(例如无菌无热原的水)重构。

    就栓剂给药而言，药物组合物还可以这样配制，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂混合，该赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放出药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和其他甘油酯。

    就吸入给药而言，本发明化合物可以适宜通过气雾剂喷雾递送，剂型为溶液、干粉或霜剂。气雾剂可以采用加压包装或雾化器和适合的推进剂。在加压气雾剂的情况下，借助计量递送阀门可以控制剂量单位。可以配制用在吸入器中的胶囊和药筒，例如由明胶制成，其中含有粉末基质，例如乳糖或淀粉。

    就眼科和耳炎的用途而言，药物组合物可以被配制成在等渗的、经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或者优选在等渗的、经过pH调节的无菌盐水中的溶液，含有或者没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼科用途而言，药物组合物可以被配制在软膏中，例如矿脂。

    除了前述制剂以外，本发明化合物也可以被配制成药库制备物。这类长效制剂可以是植入物的形式。本发明化合物可以用适合的聚合物、疏水性材料配制成用于这种给药途径，或者配制成难溶性衍生物，非限制性地例如难溶性盐。

    另外，本发明化合物可以利用一种缓释系统加以递送。成熟的缓释材料已有多种，并且是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学性质，缓释胶囊剂可以释放化合物达24小时直至数天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定策略。

    在某些实施方式中，本发明化合物是局部用药的。就局部用药而言，药物组合物可以被配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的本发明化合物。本发明化合物的局部给药用载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以被配制在适合的洗剂中，例如混悬液、乳液或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性化合物。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

    在有些实施方式中，抗菌化合物是本发明化合物的前体药物。“前体药物”这一表达方式表示已知直接起效药物的衍生物，它被酶或化学过程转化为活性药物。本发明化合物的前体药物是这样制备的，以这样一种方式修饰存在于化合物上的官能团，以便这些修饰被裂解为母体化合物，在常规操作中或者在体内均可。前体药物包括但不限于这样的化合物，其中羟基、胺或巯基键合于任意这样的基团，在对动物给药时，分别裂解生成游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的代表性实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。参见Notari，R.E.，″Theory and Practice of Prodrug Kinetics，″Methods in Enzymology，112：309-323(1985)；Bodor，N.，″NovelApproaches in Prodrug Design，″Drugs of the Future，6(3)：165-182(1981)；and Bundgaard，H.，″Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups andChemical Entities，″in Design of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，N.Y.(1985)。

    本发明抗菌剂具有对抗多种生物的有用活性。本发明化合物的体外活性可以借助标准测试工艺加以评估，例如借助琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)，如″Approved Standard.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically″，3rd.ed.，published 1993 by the National Committee forClinical Laboratory Standards，Villanova，Pennsylvania，USA所述。

    下列图表描述本发明化合物的制备。原料是借助这些图表所述工艺或本领域普通技术人员已知工艺加以制备的。

    图I

    图I阐述制备噁唑烷酮-5-酰胺5和它们的N-取代衍生物的方法。在方法A中，在适合的溶剂中，例如THF，在适合的温度下，通常在-78℃至-40℃的范围内，可以将氨基甲酸芳基酯衍生物1(B4＝C1-6烷基或苄基)(文献已知，借助已知方法制备，例如衍生苯胺6，或者如下面的图表所述)用一种锂碱去质子化，例如正丁基锂，得到锂化物，直接用(2R)-缩水甘油酸钾处理(J.Org.Chem.1992，57(12)，3380-3387)。温热至环境温度，搅拌适合的时间，得到芳基噁唑烷酮-5(R)-羧酸3。然后可以利用本领域技术人员已知的方法将酸3转化为目标结构5。例如，在惰性气氛下将酸3用草酰氯处理，得到酰氯中间体，用氨或可选被取代的烷基胺(R1NH2)处理可以转化为酰胺5(R1＝H或可选被取代的烷基)，或者用O-烷基羟胺处理可以转化为异羟肟酸酯5(R1＝O烷基)。异羟肟酸酯衍生物也可以这样直接从酸3制备，在一种偶联剂的存在下，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，用O-烷基羟胺(或其盐酸盐)处理。当R1是O-苄基时，5的氢解作用得到异羟肟酸衍生物(R1＝OH)。作为替代选择，利用本领域技术人员已知的方法，可以将酸3经由酯中间体4(例如B5＝甲基、乙基、丙基、丁基)转化为目标结构5。例如，甲基酯4(B5＝Me)可以这样制备，在环境温度下，将酸3的甲醇溶液用一种酸催化剂处理，例如硫酸。随后在适合的溶剂中，例如甲醇或乙腈，用胺R1NH2处理，得到酰胺5(R1＝H或可选被取代的烷基)。类似地，用肼处理得到酰肼5(R1＝NH2)。

    在方法B中，例如在一种溶剂系统中，例如丙酮/水，使用氧化铬(VI)/硫酸(EP 91-417044，13 March 1991；Appl.EP 90-810654，29August 1990)，或者在磷酸二氢钠的存在下，在一种溶剂系统中，例如乙腈/二氯甲烷/水，使用氯化钌(III)(cat.)/高碘酸钠(参见美国专利No.5,614,535，其完整内容结合在此作为参考)，可以氧化(5R)-羟甲基芳基噁唑烷酮2，得到芳基噁唑烷酮-5(R)-羧酸3，后者然后可以转化为目标结构5，如前面所述。(5R)-羟甲基芳基噁唑烷酮原料2可以这样得到，在一种溶剂中，例如THF，在适合的温度下，通常在-78℃至-40℃的范围内，将氨基甲酸芳基酯1用一种锂碱处理，例如正丁基锂或六甲基二硅氮化锂，得到锂化物，直接用R-(-)-缩水甘油丁酸酯处理。温热至室温，得到结构2。

    在方法C中，苯胺6是文献已知的或者借助已知方法制备(也见下面的图表)，在适合的溶剂中，例如乙腈，在适合的温度下，通常在20℃至110℃的范围内，这依赖于溶剂，可以将其用(2R)-环氧丙酸烷基酯和三氟甲磺酸锂处理，转化为结构7。然后利用本领域技术人员已知的方法，可以使氨基醇7环闭合，得到芳基噁唑烷酮4。例如，在一种溶剂中，例如乙腈或THF，在适当的温度下，通常在20℃至60℃的范围内，将结构7用1，1’-羰基二咪唑处理，或者在一种溶剂中，例如甲苯或二氯甲烷，或其混合物，在一种碱的存在下，例如三乙胺，在适当的温度下，通常在-10℃至25℃的范围内，用光气处理，得到噁唑烷酮4。然后利用前述方法，可以将结构4转化为目标化合物5。

    图II

    图II阐述噻喃-4-基苯基噁唑烷酮-5-酰胺10和11的制备。采用方法A，利用与图I关于1向5转化所述相似的步骤，可以将(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)苯基氨基甲酸酯8(例如参见美国专利No.6,239,283，其全部内容结合在此作为参考；另见图VII和IX)转化为噁唑烷酮-5-酰胺9。结构9中的硫基团可以被适当的氧化剂氧化，例如高碘酸钠，在适当的溶剂中，例如甲醇与水的混合物，或者四氧化锇(cat.)和N-甲基吗啉N-氧化物，在适当的溶剂中，例如丙酮与水的混合物，得到对应的亚砜和砜衍生物10(i＝1，2)。借助催化氢化作用，在适合的溶剂中，例如甲醇，可以将结构10中的双键用适当的催化剂还原，例如披钯碳，得到结构11。参见图VII、VIII和IX关于噻喃-4-基苯基噁唑烷酮-5-酰胺的替代制备。

    图III

    图III阐述哌嗪基苯基噁唑烷酮-5-酰胺15的制备。采用方法A，利用与图I关于1向5转化所述相似的步骤，可以将哌嗪基苯基氨基甲酸酯12(例如参见J.Med.Chem.1996，39(3)，673-679)转化为噁唑烷酮-5-酰胺13。在适当的催化剂的存在下，例如披钯碳或Pearlman催化剂，在一种溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物，可以经由氢化作用除去13的CBZ保护基团，然后借助本领域技术人员熟知的方法，可以将14的哌嗪环酰化或烷基化，得到目标结构15。在其中R107是苄氧基乙酰基的情况下，随后的15的催化氢化作用得到羟基乙酰基取代的哌嗪基苯基噁唑烷酮-5-酰胺15(R107＝C(＝O)CH2OH)。作为替代选择，利用本领域技术人员已知的方法，可以将结构12双去保护，得到哌嗪基氟苯胺中间体，然后利用与图XII关于68向70转化所述相似的步骤，可以将该中间体转化为结构15。

    图IV

    图IV阐述3-与4-吡啶基和4-吡喃基苯基噁唑烷酮-5-酰胺18、20和21的制备。采用方法B，利用与图I关于1向5转化所述相似的步骤，可以将碘苯基氨基甲酸酯16(例如参见Org.Process Res.Dev.2001，5(1)，80-83)转化为4-碘苯基噁唑烷酮-5-酰胺17。然后使用一种钯催化剂系统，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和三苯基胂，在一种溶剂中，例如N-甲基-2-吡咯烷酮，在适当的温度下，通常在50℃至100℃的范围内，可以使芳基碘化物17与3-(三甲基甲锡烷基)吡啶(见下实施例7步骤4)或4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(参见美国专利No.5,990,136，其全部内容结合在此作为参考)偶联，得到结构18。在一种钯催化剂的存在下，例如氯化双(三苯膦)钯(II)，在一种溶剂中，例如1，4-二噁烷，在适当的温度下，通常在50℃至100℃的范围内，用六甲基二锡处理，也可以将芳基碘化物17转化为芳基甲锡烷19。然后在环境温度下，使用与用于制备结构18相似的催化剂系统，使该芳基甲锡烷与四氢-4H-吡喃-4-酮的三氟甲磺酸乙烯酯偶联(参见美国专利No.5,968,962，其全部内容结合在此作为参考)，得到吡喃基苯基噁唑烷酮-5-酰胺20。随后的催化氢化作用得到结构21。

    图V

    图V阐述硫代吗啉基苯基和氟苯基噁唑烷酮-5-酰胺27的制备。在一种碱的存在下，例如N，N-二异丙基乙胺，在适合的溶剂中，例如乙腈，在25-80℃的温度下，用硫代吗啉处理，可以将硝基苯22(Z10＝F、Cl、OTf或其他离去基团)转化为结构23。在适合的溶剂系统中，例如四氢呋喃与水的混合物，用适当的催化剂进行催化氢化，例如阮内镍，还原23的硝基，得到苯胺24，借助方法C，利用与图I关于6向4转化所述相似的步骤，可以将24转化为结构25。利用前文所述方法(参见图II)氧化结构25中的硫原子，得到亚砜和砜衍生物26，再如图I所述转化为目标结构27。

    图VI

    图VI阐述硫代吗啉基二氟苯基噁唑烷酮-5-酰胺33的替代制备。在这种方法中，在氯化铝的存在下，在适合的溶剂中，例如氯苯，在高温下，将2，6-二氟苯胺28用乙烯基砜处理，制备苯基硫代吗啉砜29。然后在乙酸中，在环境温度下，将29的苯基环用发烟硝酸硝化，得到硝基苯结构30，然后如上在催化氢化条件下，使用适合的催化剂，例如阮内镍，可以将30转化为苯胺31。在一种碱的存在下，例如碳酸氢钠，将苯胺31用适当的烷基或苄基氯甲酸酯处理，得到氨基甲酸酯结构32，然后采用方法A，利用与图I关于1向5转化所述相似的步骤，可以将32转化为目标结构33。作为替代选择，采用方法C，利用与图I关于6向5所述相似的步骤，可以将苯胺31转化为33。

    图VII

    图VII阐述噻喃-4-基苯基噁唑烷酮-5-酰胺40的替代制备。就其中R2＝H的结构40而言，在适当的碱的存在下，例如碳酸氢钠，在适合的溶剂系统中，用氯甲酸异丁酯处理，可以将4-溴-或4-碘苯胺35(Z10＝Br，I)转化为它的氨基甲酸异丁酯衍生物36(Z10＝Br，I)。在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，在适当的温度下，通常在-78至-40℃的范围内，将36用2当量正丁基锂处理，由氨基甲酸酯的去质子化作用和芳基卤化物的金属-卤素置换作用得到二锂化物。随后用四氢-2H-噻喃-4-酮处理，继之以温热至0-25℃，得到4-羟基噻喃-4-基苯基氨基甲酸酯37，然后例如在三氟乙酸中，在环境温度下，将37用过量三乙基甲硅烷还原为噻喃-4-基苯基氨基甲酸酯38。例如在乙二醇中，在高温下，例如100℃，用含水氢氧化钾处理，容易裂解38的氨基甲酸异丁酯，得到苯胺39，然后利用与图V关于24向27转化所述相似的步骤，可以将39转化为目标结构40(R2＝H，i＝1，2)。作为替代选择，利用前文所述方法(图II)可以首先氧化氨基甲酸酯38的硫原子，得到对应的亚砜和砜衍生物。然后如上所述裂解氨基甲酸酯，得到苯胺39的S-氧化物或S，S-二氧化物，然后采用方法C，利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，可以将其转化为结构40。注意到得到亚砜产物的氧化作用提供顺式与反式异构体的混合物，借助制备型HPLC分离之。不过就反式异构体的生成而言，存在选择性氧化方法(参见Tetrahedron Lett.2000，4301-4305和其中引用的参考文献)。

    就其中一个R2＝H、另一个R2＝F的结构40而言，可以将3-氟苯胺(Z10＝H)经由氨基甲酸酯36(Z10＝I，Br)转化为4-羟基噻喃-4-基苯基氨基甲酸酯37，如Org.Proc.Res.Dev.2001，5，80-83和Tetrahedron Lett.2000，4301-4305所述。然后利用上述方法可以将氨基甲酸酯37转化为目标结构40(R2，R2＝H，F；i＝1，2)。

    就其中R2＝F的结构40而言，可以如上所述将3，5-二氟苯胺(Z10＝H)转化为它的氨基甲酸异丁酯衍生物36。在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，在适合的温度下，通常在-78至-40℃的范围内，将36用2当量正丁基锂处理，由氨基甲酸酯的去质子化作用和苯基环对位(与两个氟原子相邻)的金属化作用作用得到二锂化物。在该反应中可以使用一种螯合添加剂，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。随后用四氢-2H-噻喃-4-酮处理，继之以温热至0-25℃，得到4-羟基噻喃-4-基苯基氨基甲酸酯37，然后例如在三氟乙酸中，在高温下，通常40至75℃，用过量三乙基甲硅烷处理，可以将37还原为噻喃-4-基苯基氨基甲酸酯38。然后利用上述方法，可以将氨基甲酸酯38转化为目标结构40(R2＝F，i＝1，2)。

    图VIII

    图VIII阐述噻喃-4-基苯基噁唑烷酮-5-酰胺砜43的另外一种制备方法。利用前文所述方法(图II)，可以氧化结构41(关于制备参见图VII)的四氢噻喃环，得到对应的砜结构42。然后采用方法B，利用与图I关于1向5通过5-羟甲基噁唑烷酮中间体2转化所述相似的步骤，可以将氨基甲酸酯42转化为目标结构43。

    图IX

    图IX阐述噻喃-4-基二氟苯基噁唑烷酮-5-酰胺51的另外一种制备方法。在适当的溶剂中，例如甲苯与四氢呋喃的混合物，在适当的温度下，通常40℃至回流，用丙酮基丙酮和催化量对-甲苯磺酸处理，可以将3，5-二氟苯胺44保护为它的2，5-二甲基吡咯衍生物45。在一种溶剂中，例如四氢呋喃，在适合的温度下，通常在-78至-40℃的范围内，将45用正丁基锂处理，由苯基环对位(与两个氟原子相邻)的去质子化作用得到芳基锂化物。随后用四氢-2H-噻喃-4-酮处理，继之以温热至0-25℃，得到4-羟基噻喃46，然后例如在适当的溶剂中，例如苯，在高温下，通常60-120℃，使用催化量的对-甲苯磺酸，可以将46转化为二氢噻喃47。然后在适当的碱的存在下，例如三乙胺，在适合的溶剂中，例如乙醇与四氢呋喃的混合物，在适当的温度下，通常40-80℃，用过量盐酸羟胺处理，可以除去吡咯保护基团，得到苯胺48，再利用前文所述方法(图VI)，将48重新保护为氨基甲酸酯49。然后例如在三氟乙酸中，在高温下，通常40-80℃，用过量三乙基甲硅烷处理，可以还原49的二氢噻喃环，得到四氢噻喃50，然后利用图VII关于38向40转化所述步骤，可以将50转化为目标结构51(i＝1，2)。

    图X

    图X阐述N-烷基化苯并噻唑酮与苯并噁唑酮噁唑烷酮-5-酰胺58(X1＝O，S；R300＝烷基或取代的烷基)的制备。就苯并噻唑酮(X＝S)而言，在本领域技术人员已知的条件下(参见J.Heterocyclic Chem.，1992，29，1069和美国专利No.6,069,160，其全部内容结合在此作为参考，关于有关的具体实施例)，可以将6-硝基-2-苯并噻唑啉酮52(商业上可得到的、文献中已知的或者利用本领域技术人员已知的方法制备)N-烷基化，包括在一种碱的存在下，例如氢化钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或碳酸钾，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或丙酮，在适当的温度下，通常0℃至100℃，用一种烷基化剂处理，例如碘代甲烷、硫酸二甲酯、碘代乙烷、2-碘丙烷、溴乙腈或1-溴-2-氟乙烷，得到结构53(X1＝S)。就苯并噁唑酮(X1＝O)而言，在上文关于苯并噻唑啉酮52所述的条件下(参见J.Heterocyclic Chem.，1992，29，1069；另见Pharmazie，1971，26，280和J.Am.Chem.Soc.，1958，80，1662，关于得到结构53(X1＝O)的替代途径)，可以将6-硝基-2-苯并噁唑酮55(例如按照J.Heterocyclic Chem.，1992，29，1069从2-氨基-5-硝基苯酚54制备)N-烷基化，得到53(X1＝O)。作为替代选择，在适当的还原剂的存在下，例如氰基硼氢化钠，在适合的溶剂中，例如乙醇，可以将2-氨基-5-硝基苯酚54用简单的醛或酮例如丙酮，还原性烷基化，得到结构56，然后例如在与用于从54制备55相似的条件下，用1，1’-羰基二咪唑处理，可以将56转化为结构可53(X1＝O)。利用本领域技术人员已知的方法，借助催化氢化作用，例如适当的催化剂，例如披钯碳或氧化铂，在适合的溶剂系统中，例如四氢呋喃与甲醇的混合物，还原53的硝基(例如参见J.Heterocyclic Chem.，1992，29，1069)，得到苯胺57，然后采用方法C，利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，可以将57转化为结构58(X1＝O，S)。

    图XI

    图XI阐述二氢吲哚基噁唑烷酮-5-酰胺67的制备。利用本领域技术人员已知的方法，例如适当催化剂的催化氢化，例如披钯碳或Pearlman催化剂，在适合的溶剂中，进行氨基二氢吲哚59(关于(2R)-甲基衍生物参见PCT/US00/08224；WO00/73301)的双去保护，得到氨基二氢吲哚60。利用图IX关于44向45转化所述的方法，将5-氨基重新保护为它的2，5-二甲基-1H-吡咯衍生物61，利用本领域技术人员已知的方法，将二氢吲哚氮重新保护为它的氨基甲酸苄基酯，得到结构62。然后利用图IX关于47向48转化所述的方法，可以除去吡咯保护基团，得到氨基二氢吲哚63，然后借助方法C，利用图I关于6向4转化所述的步骤，将63转化为结构64。然后利用与图III关于13向15转化所述相似的步骤，除去CBZ保护基团，利用本领域技术人员已知的方法将二氢吲哚氮酰化或烷基化，得到66，然后如图I关于4向5转化所述，将66转化为目标结构67。作为替代选择，利用图III关于12向15转化所述相似的步骤，可以将氨基二氢吲哚59转化为目标结构67。

    图XII

    图XII阐述氮杂环丁烷基噁唑烷酮-5-酰胺70的制备。利用本领域技术人员已知的方法，可以将氮杂环丁烷68(利用与PCT/US96/12766所述相似的步骤制备)选择性地酰化环氮，得到结构69，然后利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，可以将69转化为目标结构70。

    图XIII

    图XIII阐述噻二嗪酮噁唑烷酮-5-酰胺77的一般合成。首先，使硝基苯羧酸71与适合的N-保护的肼试剂偶联，例如N-(叔丁氧羰基)肼。该反应可以利用任意数量的已知偶联试剂进行，例如HATU或碳二亚胺。偶联反应通常是这样进行的，在极性非质子溶剂中，例如二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物，在有机碱的存在下，例如三乙胺或(N，N-二异丙基)乙胺(DIEA)。该过程通常在约0℃至约50℃之间进行。然后，在化学文献先例的条件下，将酰肼用Lawesson试剂转化为硫代酰肼73。这种转化作用可以在适合的有机溶剂中进行，例如二噁烷或四氢呋喃，通常是在约25℃至约100℃的温度范围内进行的。举例来说，Lawesson化学参见Cava et al.Tetrahedron，1985，vol.41，pp.5061-5087。下一步牵涉将所得被保护的硫代酰肼试剂用适合的α-取代的酯试剂(例如甲基或乙基酯)烷基化，得到结构74。该酯在酯官能度的α位携带一种良好的离去基团，例如溴、碘、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基(OMs)等。该反应通常是这样进行的，在极性有机溶剂中，例如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在有机或无机碱的存在下，例如碳酸钾、吡啶或三乙胺。这种转化作用的典型温度范围是约0℃至约50℃。下一步牵涉酸敏感性硫代酰肼保护基团(在这种情况下以Boc为例)的去保护。在反应条件下，酸诱发的N-去保护作用立即继之以高收率的杂环化作用，得到所需的噻二嗪酮衍生物75。这种转化作用适宜在有机或无机酸的存在下进行，例如三氟乙酸或氯化氢。该反应是这样进行的，在有机溶剂中，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷或四氢呋喃，在约10℃至约60℃的温度范围内。然后利用本领域技术人员已知的方法还原硝基，得到苯胺76。使硝基中间体与铁金属反应，可以完成这种还原作用。该反应是这样进行的，在60℃与90℃之间的温度下，在水与醇(甲醇、乙醇等)的混合物溶剂中，在氯化铵的存在下，以缓冲反应混合物。然后利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，将苯胺转化为目标结构77。

    图XIV

    二氢吡啶酮的合成是有现有技术先例的。因而，借助哌啶酮衍生物的氧化性转化作用，可以制备二氢吡啶酮化合物，以下列参考文献为例：Stutz et al.Tetrahedron Lett.，1973，pp.5095-5098；Dodd et al.，Tetrahedron Lett.，1991，pp.3643-3646；Evans et al.，TetrahedronLett.，1995，pp.3985-3988；Blache et al.，Heterocycles，1997，pp.57-69；Ishii et al.，Tetrahedron Lett.，1997，pp.7565-7568。在另一种实施方式中，借助亚胺衍生物的杂Diels-Alder转化作用的变异可以合成二氢吡啶酮化合物，以下列出版物为例：Diez et al.，Heterocycles，1990，p.485；Waldmann et al.，Tetrahedron，1993，pp.397-416；Lock et al.，Tetrahedron lett.，1996，pp.2753-2756；Kirschbaum et al.，Tetrahedron Lett.，1997，pp.2829-2832；Kirschbaum et al.，Chem.Eur.J.，1997，pp.143-151；Kirschbaum et al.，J.Org.Chem，1998，pp.4936-4946。在另外一种实施方式中，借助吡啶和吡啶酮衍生物的还原性转化作用可以制备二氢吡啶酮化合物，例如参见：Haider，et.al.，Helv.Chim.Acta，1975，p.1287；Guerry et al.，Synthesis，1984，p.485；Guerry et al.，Chimia，1987，p.341；Comins et al.，Heterocycles，1994，pp.1121-1140；Dehmlow et al.，Heterocycles，1994，pp.355-366。

    图XIV阐述从硝基苯和哌啶衍生物制备二氢吡啶酮噁唑烷酮-5-酰胺的一种一般方法。步骤1牵涉适合的硝基苯78(Z10＝F，Cl，OTf或其他离去基团)与一种哌啶衍生物、例如4-哌啶酮的亲核芳族取代反应，得到结构79。该反应是这样进行的，在非质子极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜，在有机或无机碱的存在下，例如吡啶、三乙胺或碳酸钾。在约20℃至约80℃范围内的温度一般适合于该反应。下一步牵涉从1-芳基哌啶酮中间体79和一种甲硅烷基化剂、例如三异丙基甲硅烷基氯、三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或相似的试剂，生成甲硅烷基烯醇化物80。该反应通常是这样进行的，在有机碱的存在下，例如三乙胺、吡啶或咪唑，在约0℃至约60℃的温度下。这种合成的步骤3牵涉将甲硅烷基烯醇化物中间体用适合的无机氧化剂氧化为二氢吡啶酮化合物81，氧化剂例如硝酸铈铵(CAN；如Evans et al.Tetrahedron Lett.，1995，vol.36，pp.3985-3988所述)或乙酸钯(如Comins et al.Tetrahedron Lett.，1995，vol.36，pp.9449-9452所述)。然后利用本领域技术人员已知的方法可以还原81的硝基，例如通过铁金属还原(参见图XIII)或者在乙酸的存在下通过钯/CaCO3的催化氢化，得到苯胺82，然后利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，将82转化为目标结构83(W10＝O)。然后利用本领域技术人员已知的方法可以制备83的肟衍生物。在适当的碱的存在下，例如吡啶，它也可以用作溶剂或溶剂混合物的一部分，用盐酸羟胺处理，可以从83制备简单的肟(W10＝N(OH))。

    图XV

    图XV阐述苯并噁嗪-3-酮、苯并噻嗪-3-酮和四氢喹啉-2-酮噁唑烷酮-5-酰胺88的制备。利用前文所述方法(参见图X)，可以将结构84(Z5＝O，S，CH2等)烷基化，它是文献中已知的(参见WO99/37641和WO99/40094和其中引用的参考文献，关于具体实施例)或者可以利用已知方法制备(例如母体二环系统的硝化)，得到85。然后利用本领域技术人员已知的方法还原硝基，例如通过铁金属还原(参见图XIII)或者通过催化氢化，得到苯胺86，然后利用与图I关于6向5转化所述相似的步骤，可以将86转化为目标结构88(V1＝O)。另外，可以从中间体结构87(V1＝O)制备硫代衍生物(V1＝S)。在文献先例的条件下(参见图XIII)将87(V1＝O)用Lawesson试剂处理，得到硫代中间体87(V1＝S)，然后如前文所述可以转化为目标结构88(V1＝S)。

    图XVI

    图XVI阐述噻喃硫砜亚胺(sulfoximine)噁唑烷酮-5-酰胺95的一般制备方法。利用本领域技术人员已知的胺化方法，可以将顺式或反式构型的亚砜结构89(如图VII所述制备或者利用与美国专利No.6,239,283所述相似的方法制备)转化为硫砜亚胺90，并保留亚砜的立体化学，例如在适合的溶剂中，例如二氯甲烷，一般在环境温度下或附近，用O-磺酰基羟胺(MSH)处理(另见WO01/46185和Synthesis，2000，1，1)。然后利用与图VII关于38向39转化所述相似的步骤，继之以图I关于6向5转化的那些，可以将硫砜亚胺90转化为目标结构95(R315＝H)。也可以将硫砜亚胺90烷基化，得到结构91(其中R315是烷基或取代的烷基)，例如在适合的溶剂中，例如乙腈，在10-120℃范围内的温度下，这依赖于溶剂，与一种醛或酮、三乙基甲硅烷和三氟乙酸反应，或者采用Leuckart-Wallach或Eschweiler-Clarke条件，与一种醛或酮和甲酸反应。低聚甲醛是一种适宜于该反应的甲醛来源，得到N-甲基衍生物(参见WO01/46185关于硫砜亚胺基团官能化的额外方法)。然后如前文所述可以将取代的硫砜亚胺91转化为目标结构95。作为替代选择，在使用结构95(R315＝H)的顺序中可以作为最后一步进行烷基化。

    在开始于亚砜结构92的合成中也可以在后期阶段进行胺化。如前文所述或者利用图VII所述方法，可以从氨基甲酸酯89制备这些结构。92在前述条件下的胺化作用得到硫砜亚胺93，然后如前所述可以将其转化为目标结构95(R315＝H)。也可以如上所述将硫砜亚胺基团官能化。

    利用与上述那些相似的步骤可以制备其中95中的噻喃环被硫代吗啉环代替的对应的硫代吗啉硫砜亚胺衍生物。不过，胺化作用一般是这样进行的，使用叠氮化钠，在多磷酸中，在一般在约40℃至约70℃范围内的温度下。

    图XVII

    图XVII阐述二氢噻嗪基砜噁唑烷酮-5-酰胺98的一种制备方法。用适合的有机氧化剂处理，例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或氯醌，可以将硫代吗啉S，S-二氧化物噁唑烷酮-5-酰胺96(见图V)转化为二氢噻嗪衍生物97。这种转化作用通常是这样进行的，在极性有机溶剂中，例如二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在约60℃至约110℃的温度下。然后如前面图I所述可以将结构97转化为目标结构。

    图XVIII

    图XVIII阐述四氢吡啶基或哌啶基噁唑烷酮-5-酰胺102的一种制备方法。经由上述关于图I的方法C，可以将四氢吡啶基苯胺衍生物99(参见WO97/09328或WO99/64417)转化为四氢吡啶基噁唑烷酮衍生物100。利用已知方法除去保护基团(Z12＝Cbz，BOC或Bn)，得到去保护的衍生物101。四氢吡啶基中双键的转化可以这样来完成，借助TMSI、继之以甲醇的处理除去Cbz，借助TFA的处理除去BOC，或者借助α-氯乙基氯甲酸酯、继之以MeOH的处理除去Bn。就Z12＝Bn或Cbz而言，保护基团在催化氢化条件下的裂解导致双键的还原，得到哌啶基结构101。可以借助已知方法进行四氢吡啶基或哌啶基氮的官能化，例如烷基化和酰化(另见WO99/64417、WO02/096916和WO01/40236)。

    适合用于制备本发明化合物的中间体和另外有助于生成这些化合物的合成方法例如可以参见下列出版物，各自结合在此作为参考。

    美国专利No.5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950；5,529,998；5,627,181；5,843,967；5,861,413；5,827,857；5,869,659；5,952,324；5,968,962；5,688,792；6,069,160；6,239,152；5,792,765；4,705,799；5,043,443；5,652,238；5,827,857；5,529,998；5,684,023；5,627,181；5,698,574；6,166,056；6,194,441；6,110,936；6,069,145；6,271,383；5,981,528；6,051,716；6,043,266；6,313,307；5,614,535；6,239,283；5,990,136；和5,523,403。

    PCT申请和公开PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130，PCT/US96/00718，WO96/23788，WO98/54161，WO99/29688，WO99/03846，WO99/37641，WO99/37652，WO99/40094，WO97/30995，WO97/09328，WO01/81350，WO01/40236，WO00/21960，WO01/04022，WO00/73301，WO01/46185，WO99/64417，WO02/59155，WO02/096916和WO95/07271。

    在有些实施方式中，抗菌化合物是式I、II和III化合物的前体药物。“前体药物”这一表达方式表示已知直接起效药物的衍生物，它被酶或化学过程转化为活性药物。式I、II和III化合物的前体药物是这样制备的，以这样一种方式修饰存在于化合物上的官能团，以便这些修饰被裂解为母体化合物，在常规操作中或者在体内均可。前体药物包括但不限于结构I、II和III的化合物，其中羟基、胺或巯基键合于任意这样的基团，在对动物给药时，分别裂解生成游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的代表性实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。参见Notari，R.E.，″Theory and Practice ofProdrug Kinetics，″Methods in Enzymology，112：309-323(1985)；Bodor，N.，″Novel Approaches in Prodrug Design，″Drugs of theFuture，6(3)：165-182(1981)；and Bundgaard，H.，″Design ofProdrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groupsand Chemical Entities，″in Design of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，N.Y.(1985)。

    【具体实施方式】

    实施例

    毋庸赘述，据信本领域技术人员利用前面的说明能够实施本发明至最充分的程度。下列详细实施例描述如何制备本发明各种化合物和/或进行本发明各种不同的方法，被解释为仅供例证，决不是前文公开的任何方式的限制。本领域技术人员将迅速认识到这些工艺在反应剂和反应条件与技术上的适当变化。

    实施例1(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺-方法A

    步骤1：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸的制备

    将苄基3-氟-4-(4-吗啉基)苯基氨基甲酸酯(J.Med.Chem.1996，39(3)，673-679，2.50g，7.57mmol)的无水四氢呋喃(37.8mL)溶液在-78℃氮下用正丁基锂(1.6M己烷溶液，4.82mL，7.72mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌30分钟。除去冷却浴，使混合物缓慢温热至-40℃，此后加入(2R)-缩水甘油酸钾(J.Org Chem.1992，57(12)，3380-3387，974mg，7.72mmol)。随后温热至环境温度后，将所得混合物剧烈搅拌2.75天，然后用饱和含水氯化铵(20mL)猝灭，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)，以除去剩余原料。将水相用1M含水盐酸调至pH2，用氯化钠饱和，用二氯甲烷萃取(5×100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。产物混合物然后经过Flash 40M硅胶(90g，32-63μm)筒(cartridge，柱)色谱处理，用含有1％甲酸的乙腈/二氯甲烷梯度(10/90-40/60)洗脱，汇集TLC(乙腈/二氯甲烷，50/50+1％甲酸)下Rf＝0.15的部分，浓缩，得到标题化合物，

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(bs，1H)，7.48(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.05(t，1H)，5.17(dd，1H)，4.30(t，1H)，4.06(dd，1H) 3.73(m，4H)，2.96(m，4H)；MS(ESI+)for C14H15FN2O5m/z311(M+H)+；

    [α]25D＝-38°(c 0.94，DMSO). 

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    在氮下，向经过火焰干燥的含有(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸(步骤1，250mg，0.806mmol)的烧瓶加入草酰氯(4mL)，同时搅拌。将烧瓶用干燥管密封，将混合物在环境温度下搅拌15小时，然后在减压下浓缩，得到酰氯中间体(MS(ESI+)m/z 325(M+H)+，酰氯与甲醇反应所得甲基酯的观测值)，无需进一步纯化即可使用。然后在氮下将该中间体溶于无水四氢呋喃(8mL)，冷却至0℃，通入氨(g)达5分钟。将所得混合物用干燥管密封，在环境温度下搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释，用甲醇/氯仿萃取(10/90，2×30mL)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，使产物混合物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 185-187℃(分解)；MS(ESI+)forC14H16FN3O4 m/z 310(M+H)+；[α]25D＝-23°(c 0.89，DMSO).

    实施例2(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例1步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲胺代替氨，得到标题化合物，

    mp 182-183℃(分解)；MS(ESI+)forC15H18FN3O4 m/z 324(M+H)+；

    [α]25D＝-39°(c 0.92，DMSO).

    实施例3(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-烯丙基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    在氮下，向经过火焰干燥的烧瓶加入烯丙胺(0.60mL，8.05mmol)。将烧瓶在冰浴中冷却，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷碳酰氯(实施例1步骤2，理论上0.805mmol)的无水四氢呋喃(8.0mL)溶液。将所得混合物在氮下搅拌2小时，使冷却浴缓慢停止，然后用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取。将有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，粗产物经过Flash 40S硅胶(40g，32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(0.5/99.5-2/98)洗脱。汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿5/95)下Rf＝0.44的部分，得到标题化合物，mp 167-169℃；MS(ESI+)for C17H20FN3O4 m/z350(M+H)+；[α]25D＝-44°(c 0.94，DMSO).

    实施例4(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-丙基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丙胺代替烯丙胺，并研制和过滤来自甲醇/二乙醚的终产物，得到标题化合物，

    mp 165-167℃；MS(ESI+)for C17H22FN3O4 m/z 352(M+H)+；[α]25D＝-43°(c 1.02，DMSO).

    实施例5(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-甲氧基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸(实施例1步骤1，150mg，0.483mmol)与盐酸O-甲基羟胺(61mg，0.724mmol)在四氢呋喃/水(1/1，4.8mL)中的混合物用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(278mg，1.45mmol)处理，将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有机相，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，粗产物经过Flash 40S硅胶(40g，32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脱。汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿10/90)下Rf＝0.53的部分，得到标题化合物，mp206-208℃(分解)；

    MS(ESI+)for C15H18FN3O5 m/z 340(M+H)+；[α]25D＝-56°(c 0.92，DMSO).

    实施例6(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-羟基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-苄氧基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例5的一般工艺，并作非关键性改变，但是用盐酸O-苄基羟胺代替盐酸O-甲基羟胺，得到标题化合物，mp 191-193℃

    (分解)；MS(ESI+)for C21H22FN3O5 m/z 416(M+H)+；[α]25D＝-46°(c 0.93，DMSO).

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-羟基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    在氮下，向(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-N-苄氧基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(步骤1，300mg，0.722mmol)在甲醇(28.8mL)中的混合物加入5％披钯碳(77mg)。将所得混合物脱气，在氢气氛(气囊)下搅拌1小时。然后通过C盐过滤除去催化剂，用甲醇(60mL)冲洗，在减压下浓缩滤液。将该残余物用(5％甲醇/二氯甲烷)/二乙醚研制，得到标题化合物，mp 141-143℃；MS(ESI+)for C14H16FN3O5 m/z 326(M+H)+；[α]25D＝-70°(c 0.99，DMSO).

    实施例7(5R)-(-)-3-[4-(3-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-碘苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备

    将异丁基3-氟-4-碘苯基氨基甲酸酯(Org.Process Res.Dev.2001，5(1)，80-83，5.00g，14.83mmol)的无水四氢呋喃(59mL)溶液在-78℃氮下用六甲基二硅叠氮化锂(1.0M四氢呋喃溶液，15.6mL，15.57mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌45分钟。然后滴加(R)-缩水甘油基丁酸酯(2.21mL，15.57mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，在环境温度下搅拌2.75天。然后将反应混合物用饱和含水氯化铵(20mL)猝灭，用水(20mL)稀释，分离各层。水相用乙酸乙酯(25mL)萃取，合并有机相，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。产物混合物然后经过Flash 40M硅胶(90g，32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(1/99-2/98)洗脱，汇集TLC(甲醇/氯仿5/95)下Rf＝0.25的部分，浓缩，得到标题化合物，

    mp 116-117℃；MS(ESI+)for C10H9FINO3 m/z 338(M+H)+；[α]25D＝-41(c 0.98，DMSO).

    步骤2：(-)-甲基(5R)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将(5R)-(-)-3-[3-氟-4-碘苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮(步骤1，7.61g，22.58mmol)的丙酮(150mL)溶液在-10℃下用CrO3(6.21g，62.1mmol)在硫酸(6M，16.9mL，101mmol)中的混合物逐滴处理15分钟。使所得混合物缓慢温热至环境温度，同时剧烈搅拌(轻微放热至35℃)，搅拌另外16小时。然后将混合物用异丙醇(35mL)处理，用盐水(150mL)和二乙醚(150mL)稀释，搅拌直至全部固体溶解，分离各层。水相用二乙醚(100mL)萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到粗的羧酸中间体，将其溶于甲醇(225mL)，用浓硫酸(8滴)处理。将所得均匀混合物在环境温度下搅拌20小时，然后在减压下浓缩，得到粗的甲基酯产物，经过两次Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷梯度(20/80-40/60)洗脱。汇集和浓缩TLC(乙酸乙酯/己烷50/50)下Rf＝0.36的部分，得到标题化合物，

    mp 106-109℃；MS(ESI+) for C11H9FINO4 m/z 366(M+H)+；[α]25D＝-30(c 0.93，DMSO).

    步骤3：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(-)-甲基(5R)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤2，6.23g，17.1mmol)的乙腈(85mL)溶液用浓氢氧化铵(85mL)处理，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将混合物用盐水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物用热乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤除去无机残余物，滤液用己烷(300mL)稀释。过滤分离所得沉淀，得到标题化合物，

    mp176-178℃；MS(ESI+)for C10H8FIN2O3 m/z 351(M+H)+；[α]25D＝-19(c 0.97，DMSO).

    步骤4：3-(三甲基甲锡烷基)吡啶的制备

    将六甲基二锡(654mg，1.99mmol)、3-溴吡啶(300mg，1.90mmol)与氯化双(三苯膦)钯(II)(40mg，0.057mmol)在1，4-二噁烷(9.5mL)中的混合物脱气，在氮下加热至90℃，在该温度下搅拌2.5小时，在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。产物混合物经过Flash 40S 40g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(20/80)洗脱，汇集和浓缩TLC下Rf＝0.47的部分(乙酸乙酯/己烷50/50)，得到标题化合物(参见Chem.Pharm.Bull.1982，30(5)，1731-1737关于特征鉴别)。

    步骤5：(5R)-(-)-3-[4-(3-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(5R)-(-)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(步骤3，422mg，1.21mmol)、3-(三甲基甲锡烷基)吡啶(步骤4，350mg，1.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(22mg，0.0242mmol)、三苯基胂(59mg，0.194mmol)与碘化铜(I)(9mg，0.0484mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(4.8mL)中的混合物在氮下脱气，加热至50℃，在该温度下搅拌2天，在此期间加入额外的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(22mg，0.0242mmol)、三苯基胂(59mg，0.194mmol)与碘化铜(I)(9mg，0.0484mmol)。将所得混合物用水(15mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得油用乙酸乙酯(25mL)稀释，用含水盐酸(1M，25mL)萃取，将水相用氢氧化钠(s)中和，用氯化钠饱和，用含有少量甲醇的二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，使残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，

    mp 240-242℃(dec.)；MS(ESI+)forC15H12FN3O3 m/z 302(M+H)+；[α]25D＝-25(c 0.94，DMSO).

    实施例8(5R)-(-)-3-[4-(4-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例7步骤5的一般工艺，并作非关键性改变，但是用4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(US 5,990,136；23 November 1999)代替3-(三甲基甲锡烷基)吡啶，得到标题化合物，mp256-259℃(dec.)；MS(ESI+)for C15H12FN3O3 m/z 302(M+H)+；[α]25D＝-27(c 0.94，DMSO).

    实施例9(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(5R)-3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(5R)-(-)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(实施例7步骤3，3.50g，10.0mmol)、六甲基二锡(3.44g，10.5mmol)与氯化双(三苯膦)钯(II)(140mg，0.200mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在氮下脱气，加热至90℃，在90℃下搅拌2小时，在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物以除去二噁烷，用二氯甲烷(75mL)稀释，用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(1/99-2/98)洗脱，汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿5/95)下Rf＝0.26的部分，得到标题化合物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，2H)，7.20(m，1H)，6.65(s，1H)，5.82(s，1H)，5.00(dd，1H)，4.26(m，2H)，0.35(m，9H).

    步骤2：(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(US 5,968,962，19 October1999，682mg，2.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(54mg，0.0588mmol)与三苯基胂(144mg，0.470mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(14.7mL)中的混合物脱气，在氮下搅拌5分钟。然后加入(5R)-3-[4-(三甲基甲锡烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(步骤1，1.14g，2.94mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌5天。然后将反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，用水(3×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(1/99-2.5/97.5)洗脱，汇集和浓缩TLC下Rf＝0.40的部分(甲醇/氯仿2×5/95)，得到标题化合物，mp 164-169℃；MS(ESI-)for C15H15N2O4F m/z 305(M-H)-；[α]25D＝-23(c 0.96，DMSO).

    实施例10(5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(实施例9步骤2，200mg，0.653mmol)与10％披钯碳(139mg，0.131mmol)在甲醇(26mL)中的混合物在Parr设备上40psi氢气氛下摇动5小时。然后通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，经过Flash 40S 40g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(2/98-3/97)洗脱，汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿2×5/95)下Rf＝0.37的部分，得到标题化合物，mp 153-156℃；MS(ESI-)for C15H17N2O4F m/z 307(M-H)-；[α]25D＝-21(c 0.87，DMSO).

    实施例11(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物

    步骤1：(-)-甲基(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例1步骤的一般工艺，并作非关键性改变，但是用异丁基4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基氨基甲酸酯(WO00/44741，3August 2000)代替苄基3-氟-4-(4-吗啉基)苯基氨基甲酸酯，得到粗的(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸中间体，无需进一步纯化即可使用。将该中间体(540mg粗品)溶于甲醇(16mL)，加入一滴浓硫酸，将混合物在环境温度下搅拌21小时。然后在减压下浓缩反应混合物，经过Flash 40S 40g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(25/75)洗脱，汇集和浓缩TLC(乙酸乙酯/己烷50/50)下Rf＝0.25的部分，得到标题化合物，

    mp 106-110℃；MS(ESI+)for C16H16NO4FS m/z 338(M+H)+；[α]25D＝-36(c 0.99，DMSO).

    步骤2：(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例7步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用(-)-甲基(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替(-)-甲基(5R)-3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，使产物从甲醇/二乙醚中重结晶进行纯化，得到标题化合物，mp 182-184℃(dec.)；MS(ESI-)for C15H15FN2O3S m/z 321(M-H)-；[α]25D＝-24(c 0.93，DMSO).

    步骤3：(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物的制备

    将(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(步骤2，294mg，0.912mmol)在甲醇(18mL)中的混合物用高碘酸钠(205mg，0.958mmol)的水(3.8mL)溶液处理，将混合物在环境温度下搅拌44小时。将所得混合物用水(25mL)稀释，用二氯甲烷萃取(5×30mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物混合物用丙酮/二乙醚研制，然后过滤，得到标题化合物，为两种非对映体的混合物，

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，1H)，7.39(m，2H)，5.83(m，1H)，5.04(dd，1H)，4.29(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.39(m，1H)，3.10(m，1H)，2.92(m，2H)，2.54(m，1H)；MS(ESI+)for C15H15FN2O4Sm/z 339(M+H)+.

    实施例12(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    将(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(实施例11步骤2，209mg，0.648mmol)的水/丙酮(25/75，13mL)溶液在氮下用N-甲基吗啉N-氧化物(190mg，1.62mmol)和四氧化锇(2.5wt％tBuOH溶液，0.41mL，0.0324mmol)处理，将混合物在环境温度下搅拌43小时。然后将反应用1/2-饱和的含水亚硫酸氢钠(25mL)处理，用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过Flash 40S 40g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(2.5/97.5-4/96)洗脱，汇集和浓缩TLC下Rf＝0.48的部分(甲醇/氯仿10/90)，得到标题化合物，

    mp 206-208℃；MS(ESI-)for C15H15FN2O5Sm/z 353(M-H)-；[α]25D＝-20(c0.98，DMSO).

    实施例13(5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    将(5R)-(-)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物(实施例12，73mg，0.206mmol)与10％披钯碳(44mg，0.0412mmol)在甲醇(21mL)中的混合物在Parr设备上40psi氢气氛下摇动16小时。然后通过C盐垫过滤除去催化剂，用甲醇和四氢呋喃冲洗，在减压浓缩滤液，用(5％甲醇/二氯甲烷)/二乙醚研制。然后过滤，得到标题化合物，

    mp 229-231℃(dec.)；MS(ESI-)for C15H17FN2O5S m/z 355(M-H)-；

    [α]25D＝-20(c 0.83，DMSO).

    实施例14(5R)-(-)-3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(-)-苯基甲基4-[4-[(5R)-5-(氨基羰基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪羧酸酯的制备

    按照实施例1步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用苄基4-(4-{[苄氧羰基]氨基}-2-氟苯基)-1-哌嗪羧酸酯(J.Med.Chem.1996，39(3)，673-679)代替苄基3-氟-4-(4-吗啉基)苯基氨基甲酸酯，得到粗的1-(苯基甲基)-4-[4-[(5R)-5-羧基-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪羧酸酯中间体[C22H22N3O6F的MS(ESI-)m/z 442(M-H)-]，无需进一步纯化即可使用。将该中间体(1.66g粗品)溶于甲醇(75mL)，加入4滴浓硫酸，将混合物在环境温度下搅拌19小时。然后在减压下浓缩反应混合物，经过两次Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(1/99-2/98)洗脱，汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿5/95)下Rf＝0.64的部分，得到740mg苯基甲基4-[2-氟-4-[(5R)-5-(甲氧羰基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1-哌嗪羧酸酯中间体[C23H24N3O6F的MS(ESI+)m/z 458(M+H)+；75-80％纯度]，无需进一步纯化即可使用。将该中间体溶于2M氨的甲醇溶液(13mL)，将所得混合物在环境温度下搅拌3小时，然后可在减压下浓缩。残余物经过Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷梯度(1/99-3/97)洗脱，汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿5/95)下Rf＝0.20的部分，得到标题化合物，mp 172-175℃；MS(ESI+)for C22H23N4O5F m/z 443(M+H)+；[α]25D＝-17(c 1.04，DMSO).

    步骤2：(5R)-3-[3-氟-4-[4-[(苯基甲氧基)乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(-)-苯基甲基4-[4-[(5R)-5-(氨基羰基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪羧酸酯(步骤1，415mg，0.938mmol)与10％披钯碳(100mg，0.0938mmol)在甲醇(45mL)中的混合物在Parr设备上45psi氢气氛下摇动4小时。然后通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到290mg(100％)(5R)-3-[(3-氟-4-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺中间体[C14H17N4O3F的MS(ESI+)m/z 309(M+H)+]，无需进一步纯化即可使用。将该中间体(240mg，0.778mmol)在二氯甲烷(7.8mL)中的混合物在氮下用三乙胺(163μL，1.17mmol)、继之以苄氧基乙酰氯(135μL，0.856mmol)处理，将所得均匀混合物在环境温度下搅拌3小时。然后将反应混合物用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分离各层，将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，然后经过Flash 40M 90g硅胶(32-63μm)筒色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脱，汇集和浓缩TLC(甲醇/氯仿10/90)下Rf＝0.50的部分，得到标题化合物，

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.36(m，4H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，7.06(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.53(s，2H)，4.25(m，3H）3.97(dd，1H)，3.58(m，4H)，2.96(m，4H)；MS(ESI+)for C23H25FN4O5m/z 457(M+H)+.

    步骤3：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(5R)-3-[3-氟-4-[4-[(苯基甲氧基)乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(步骤2，260mg，0.570mmol)与10％披钯碳(61mg，0.0570mmol)在甲醇(5mL)与EtOH(23mL)混合物中的混合物在Parr设备上40psi氢气氛下摇动22小时。然后通过C盐垫过滤除去催化剂，用四氢呋喃(200mL)冲洗，在减压下浓缩滤液，用甲醇/二乙醚研制。然后过滤，得到标题化合物，

    mp 232-235℃(dec.)；MS(ESI+)for C16H19FN4O5 m/z 367(M+H)+；

    [α]25D＝-20(c 0.98，DMSO).

    实施例15(5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：4-(2，6-二氟苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物的制备

    将氯化铝(310g，2.3mol)加入到氯苯(2.5L)中，得到浑浊的绿色悬液。经由漏斗加入乙烯基砜(230mL，2.3mol)，继之以2，6-二氟苯胺(250mL，2.3mol)。将浅褐色溶液加热至110℃。反应完成后，除去热源，使黑色溶液自我冷却至70℃。然后将反应混合物用二氯甲烷(4L)和冰水(5L)猝灭，水相用二氯甲烷萃取(3L，2L，2L，2L)，合并有机层，浓缩，重新用支链辛烷(3L)稀释，然后冷却至0℃达30分钟。将固体过滤，用支链辛烷洗涤(2×500mL)，然后溶于二氯甲烷(3L)，装上硅胶塞(1.8kg)。将柱子用二氯甲烷(16L)洗涤直至澄清。浓缩二氯甲烷溶液，将固体溶于热乙酸乙酯(3L)，继之以加入己烷(900mL)。使黑色溶液自我冷却至室温过夜，将所得浅琥珀色针晶过滤，用己烷洗涤(4×250mL)。将固体在50℃减压下干燥，得到标题化合物，

    1H NMR(CDCl3)δ7.08(m，1H)，6.91(m，2H)，3.67(m，4H)，3.18(m，4H).

    步骤2：4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物的制备

    在环境温度下，向4-(2，6-二氟苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(步骤1，300g，1.21mol)的3L乙酸悬液历经30分钟加入硝酸(255mL，ca.6mol，发烟，90％)。在数分钟内生成黄色沉淀，随着时间的推移而增加。将反应在室温下保持18小时，然后倒入6L水中。搅拌2小时后，将黄色悬液过滤。将沉淀用水(1.5L×3)和乙醇(0.5L×2)洗涤，在50℃下干燥过夜，得到标题化合物，1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(m，2H)，3.69(m，4H)，3.26(m，4H).

    步骤3：4-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯胺

    向高压釜加入4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(步骤2，7.0kg，24mol，1.0eq)。将阮内镍(1.4kg)活化，悬浮在四氢呋喃(4L)中，将该浆液加入到高压釜中，继之以额外的四氢呋喃(66L)。将混合物在40℃和40psi氢气氛下加热，直至反应完全。然后过滤混合物，滤液直接用于下一步。可以将小部分滤液浓缩，从异丙醇中重结晶，得到纯净形式的标题化合物，

    1H NMR(DMSO-d6)δ 6.17(m，2H)，5.35(s，2H)，3.32(m，4H)，3.15(m，4H).

    步骤4：异丁基4-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸酯的制备

    向含有4-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯胺/四氢呋喃溶液(步骤3，12.6kg，48mol，1.0eq)的400L玻璃内衬反应釜加入47％碳酸钾溶液(14.1kg，48mol，1.0eq)。将混合物加热至大约45℃，加入氯甲酸异丁酯(7.2kg，53mol，1.1eq)，同时维持反应温度在45℃与55℃之间。将反应在45-55℃下搅拌。一旦完全，历经15分钟向反应缓慢加入水(45L)进行猝灭。将反应混合物冷却至25℃，分离各相。将四氢呋喃溶液交换为异丙醇(150L)/水(50L)悬液，将该浆液缓慢冷却至5℃。然后过滤黄色浆液，滤饼用冷异丙醇洗涤(2×30L)。将黄色固体用60℃氮干燥，得到标题化合物，

    1H NMR(CDCl3)δ7.02(m，2H)，6.81(s，1H)，3.95(d，2H)，3.60(m，4H)，3.17(m，4H)，1.97(m，1H)，0.94(d，6H).

    步骤5：(5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例14步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用异丁基4-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸酯(步骤4)代替苄基4-(4-{[苄氧羰基]氨基}-2-氟苯基)-1-哌嗪羧酸酯，借助从(10％甲醇/氯仿)/二乙醚中研制和过滤纯化终产物，得到标题化合物，

    mp 245-248℃(dec.)；MS(ESI+)for C14H15F2N3O5S m/z 376(M+H)+；

    [α]25D＝-22(c 1.00，DMSO).

    实施例16(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺-方法C

    步骤1：(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙酯的制备

    将3-氟-4-吗啉代苯胺(J.Med.Chem.1996，39(3)，673-679，0.796g，4.0mmol)、2(R)-环氧丙酸乙酯(0.696g，6.0mmol)与三氟甲磺酸锂(0.97g，6.2mmol)的乙腈(12mL)溶液在50-60℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂和过量环氧化物，将粗的氨基醇重新溶于无水乙腈(40mL)，加入1，1’-羰基二咪唑(1.46g，9.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(70mL)与3％含水柠檬酸(100mL)之间分配，分离各层，将有机相用3％含水柠檬酸(3×100mL)、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。产物混合物然后经过硅胶色谱纯化，用乙醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，汇集和浓缩适当的部分，得到标题化合物，MS(ESI+)for C16H19N2O5F m/z 339(M+H)+.

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙酯(步骤1，0.22g，0.65mmol)在2M氨的甲醇溶液(5-6mL)中的混合物在密闭的小瓶中、在60℃下加热大约1小时。将所得混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩，使粗产物从甲醇中重结晶，得到标题化合物，

    MS(ESI+)for C14H16N3O4F m/z 310(M+H)+.

    实施例17(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯胺(参见美国专利No.5,688,792，2.00g，9.34mmol)、2(R)-缩水甘油酸丁酯(2.02g，14.0mmol)与三氟甲磺酸锂(2.18g，14.0mmol)的乙腈(37mL)溶液在60℃ N2下搅拌48小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(5/95，100mL)，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使残余物通过Flash 40M 90g硅胶筒，用EtOAc/CH2Cl2(10/90)洗脱，汇集和浓缩适当的部分，得到氨基醇中间体[TLC Rf＝0.10，EtOAc/己烷(25/75)]，被残留的原料污染。然后将该中间体(两批2.5g)溶于乙腈(总计70mL)，用1，1’-羰基二咪唑(总计1.69g，10.4mmol，1.5eq.)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌6天，然后在减压下浓缩。将产物混合物各自溶于CH2Cl2(50mL)，用0.1M盐酸(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(5/95)洗脱。汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷25/75)下Rf＝0.16的部分，得到标题化合物，

    mp 99-100℃；MS(ESI+)for C18H22N2O5F2 m/z 385(M+H)+.

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1，350mg，0.910mmol)用7N氨的甲醇溶液(9.1mL)在N2下处理，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后在减压下浓缩反应混合物，使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，

    mp 181-

    183℃；MS(ESI+)for C14H15N3O4F2 m/z 328(M+H)+；[α]25D-23(c 0.94，DMSO).

    实施例18(5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将4-(4-硫代吗啉基)苯胺(Med.Chem.Res.1999，9(3)，149-161，2.60g，13.4mmol)、2(R)-缩水甘油酸丁酯(2.89g，20.1mmol)与三氟甲磺酸锂(3.13g，20.1mmol)的乙腈(54mL)溶液在60℃ N2下搅拌36小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(5/95，100mL)，用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使残余物通过Flash 40M 90g硅胶药筒，用EtOAc/CH2Cl2(15/85)洗脱，汇集和浓缩适当的部分，得到氨基醇中间体[TLC Rf＝0.19，EtOAc/己烷(25/75)]，被二烷基化的副产物污染。然后将该中间体(4.25g)溶于乙腈(125mL)，用1，1’-羰基二咪唑(3.05g，18.8mmol，1.5eq.)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌大约3天，然后在减压下浓缩。将产物混合物溶于CH2Cl2(100mL)，用0.1M盐酸(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(15/85)洗脱。汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷50/50)下Rf＝0.57的部分，得到标题化合物，mp 95.5-98℃；MS(ESI+)forC18H24N2O4S m/z 365(M+H)+.

    步骤2：丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    将丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1，600mg，1.65mmol)的水/丙酮(25/75，32mL)溶液在N2下用N-甲基吗啉N-氧化物(483mg，4.12mmol)和四氧化锇(2.5wt％tBuOH溶液，1.03mL，0.0825mmol)处理，将混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将反应用1/2-饱和的含水亚硫酸氢钠(20mL)处理，用水(20mL)稀释，用CH2Cl2萃取(2×50mL)，合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，产物混合物经过Flash 40S 40g硅胶筒色谱处理，用MeOH/CH2Cl2(1/99)洗脱，汇集和浓缩TLC(MeOH/CHCl35/95)下Rf＝0.5的部分，继之以从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 100-102℃；MS(ESI+)for C18H24N2O6S m/z 397(M+H)+.

    步骤3：(5R)-(-)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    将丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤2，400mg，1.01mmol)用7N氨的甲醇溶液(10.1mL)在N2下处理，将混合物在环境温度下搅拌25分钟。然后将所得浆液用二乙醚(5mL)稀释，过滤，得到标题化合物，

    mp 226-228℃；MS(ESI-)for C14H17N3O5Sm/z 338(M-H)-；[α]25D -22(c 0.94，DMSO).

    实施例20(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例18步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯胺(J.Med.Chem.1996，39(3)，680-685)代替4-(4-硫代吗啉基)苯胺，得到标题化合物，

    mp 128-130℃；MS(ESI+)for C18H23N2O4FS m/z 383(M+H)+.

    步骤2：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，mp 169-171℃(dec.)；MS(ESI+)for C18H23N2O6FS m/z 415(M+H)+.

    步骤3：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤2)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 245-247℃(dec.)；MS(EIS+)for C14H16N3O5FS m/z 358(M+H)+；[α]25D-22(c 0.92，DMSO).

    实施例21(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物

    步骤1：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S-氧化物

    将高碘酸钠(265mg，1.24mmol)的水(5mL)溶液用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例20步骤1，450mg，1.18mmol)的甲醇(24mL)浆液处理，将混合物在环境温度下搅拌23小时。将所得混合物用水(20mL)和盐水(20mL)稀释，用CH2Cl2萃取(2×40mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过Flash 40S 40g硅胶筒色谱处理，用MeOH/CH2Cl2梯度(1/99-2/98)洗脱，汇集和浓缩TLC(MeOH/CHCl3 5/95)下Rf＝0.37的部分，使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，

    mp 128-129℃；MS(ESI+)for C18H23N2O5FS m/z 399(M+H)+.

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，借助从热乙腈中研制和过滤纯化产物，得到标题化合物，

    mp264-266℃(dec.)；MS(ESI+)for C14H16N3O4FS m/z 342(M+H)+；[α]25D-22(c 0.39，DMSO).

    实施例22(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物

    步骤1：4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉的制备

    将3，4，5-三氟硝基苯(5.00g，28.24mmol)的乙腈(60mL)溶液冷却至0℃，用N，N-二异丙基乙胺(7.38mL，42.35mmol)、继之以硫代吗啉(2.98mL，29.65mmol)处理。除去冰浴，将反应混合物在室温和氮下搅拌大约24小时，在此期间加入额外的硫代吗啉(0.1eq)。在减压下除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(直至洗液为酸性)、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，mp 104-105℃。

    步骤2：3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯胺的制备

    在N2下，将4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉(3.00g，11.5mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入到含有阮内镍(1g)在水(15mL)中的混合物的Parr瓶中，将反应混合物在Parr设备上40psi氢气氛下搅拌24小时。通过C盐过滤除去催化剂，用四氢呋喃和水冲洗，将滤液用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，分离各层。将有机相用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，所得油经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/庚烷(15/85)洗脱，汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷25/75)下Rf＝0.19的部分，得到标题化合物，mp 85-86℃；MS(ESI+)forC10H12N2F2S m/z 231(M+H)+.

    步骤3：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例18步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯胺(步骤2)代替4-(4-硫代吗啉基)苯胺，得到标题化合物，mp 102-103℃；MS(ESI+)for C18H22N2O4F2S m/z 401(M+H)+.

    步骤4：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S-氧化物的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤3)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，mp 114-116℃；MS(ESI+)for C18H22N2O5F2S m/z 417(M+H)+.

    步骤5：(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物(步骤4)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 273-276℃(dec.)；MS(ESI+)for C14H15N3O4F2S m/z 360(M+H)+；[α]25D-24(c 0.96，DMSO).

    实施例23(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯的制备

    将2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(Org.Proc.Res.Dev.2001，5，80-83，4.00g，12.2mmol)的三氟乙酸(19mL，244mmol)溶液在N2下用三乙基硅烷(5.85mL，36.6mmol)逐滴处理，搅拌1小时，然后滴加到饱和含水碳酸钾(250mL)中，同时剧烈搅拌。混合物用二乙醚(200mL)萃取，将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。从二乙醚/己烷或乙酸乙酯/己烷中研制和过滤，得到标题化合物，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(m，1H) 7.11(t，1H)6.97(m，1H)，6.59(bs，1H)，3.95(d，2H)，2.85(m，3H)，2.68(m，2H)2.09(m，2H)，1.98(m，1H)，1.84(m，2H)，0.96(d，6H).

    步骤2：3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺的制备

    将2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(步骤1，2.12g，6.81mmol)在乙二醇(25mL)中的混合物用含水氢氧化钾(45％，25.5g，204mmol)处理，同时剧烈搅拌，将混合物加热至95℃，在该温度下搅拌18小时。然后将反应冷却至环境温度，用水(50mL)和CH2Cl2(100mL)稀释，分离各层，将有机相用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/庚烷梯度(15/85-25/75)洗脱，汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷25/75)下Rf＝0.32的部分，得到标题化合物，mp 96-98℃；MS(ESI+)for C11H14NFS m/z 212(M+H)+.

    步骤3：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例18步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺(步骤2)代替4-(4-硫代吗啉基)苯胺，得到标题化合物，mp 98-100℃；MS(ESI+)for C19H24NO4FS m/z 382(M+H)+.

    步骤4：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤3)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约2∶1。随后借助制备型HPLC(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)、继之以从EtOAc/己烷中重结晶纯化，得到标题化合物，mp 142-145℃；MS(ESI+)forC19H24NO5FS m/z 398(M+H)+.

    步骤5：(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤4)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，借助从热甲醇和乙腈中研制和过滤纯化产物，得到标题化合物，mp 279-281℃(dec.)；MS(ESI+)for C15H17N2O4FSm/z 341(M+H)+.

    实施例24(5R)-3-[3-氟-4-(-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例23步骤3)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约2∶1。随后借助制备型HPLC(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)、继之以从EtOAc/己烷中重结晶纯化，得到标题化合物，mp 133-136℃；

    MS(ESI+)for C19H24NO5FS m/z 398(M+H)+.

    步骤2：(5R)-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 201-203℃；MS(ESI+)for C15H17N2O4FS m/z 341(M+H)+.

    实施例25(5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：2-甲基丙基4-溴苯基氨基甲酸酯的制备

    将4-溴苯胺(10.0g，58.1mmol)的四氢呋喃(230mL)溶液用碳酸氢钠(9.77g，116.2mmol)和水(100mL)继之以氯甲酸异丁酯(8.3mL，63.9mmol)处理，将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将混合物用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释，分离各层，将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得固体从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，

    mp 95-96℃；MS(ESI-)for C11H14NO2Br m/z 270(M-H)-.

    步骤2：2-甲基丙基[4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯的制备

    将2-甲基丙基4-溴苯基氨基甲酸酯(步骤1，10.0g，36.7mmol)的无水四氢呋喃(184mL)溶液在-78℃和N2下用正丁基锂(1.6M己烷溶液，48.2mL，77.1mmol)逐滴处理20分钟，将混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后将所得浆液用四氢-2H-噻喃-4-酮(4.48g，38.5mmol)的无水四氢呋喃(38mL)溶液逐滴处理5分钟，得到不透明混合物，缓慢温热至0℃，同时搅拌大约2.5小时。然后向混合物缓慢加入饱和含水氯化铵(75mL)进行猝灭，加入水(75mL)，分离各层。将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，使粗产物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 150-151℃；MS(ESI-)for C16H23NO3S m/z308(M-H)-.

    步骤3：2-甲基丙基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯的制备

    按照实施例23步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用2-甲基丙基[4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(步骤2)代替2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯，借助从EtOAc/己烷中重结晶纯化产物，得到标题化合物，mp 126-128℃；MS(ESI-)for C16H23NO2S m/z 292(M-H)-.

    步骤4：4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺的制备

    按照实施例23步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用2-甲基丙基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(步骤3)代替2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯，得到标题化合物，mp 103-106℃；MS(ESI+)for C11H15NS m/z 194(M+H)+.

    步骤5：丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例18步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺(步骤4)代替4-(4-硫代吗啉基)苯胺，得到标题化合物，mp94-96℃；MS(ESI+)for C19H25NO4S m/z 364(M+H)+.

    步骤6：丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤5)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，mp 176-179℃；MS(ESI+)for C19H25NO6S m/z 396(M+H)+.

    步骤7：(5R)-(-)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤6)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 211-212℃；MS(ESI-)for C15H18N2O5S m/z 337(M-H)-；

    [α]25D-19(c 0.95，DMSO).

    实施例26(5R)-3-[4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例25步骤5)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约2∶1。随后借助制备型HPLC(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)、继之以从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 127-130℃；MS(ESI+)for C19H25NO5S m/z 380(M+H)+.

    步骤2：(5R)-3-[4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 269-273℃(dec.)；MS(ESI-)for C15H18N2O4S m/z 321(M-H)-.

    实施例27(5R)-3-[4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[4-(反式-四氢-1-氧化-2H噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例25步骤5)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约2∶1。随后借助制备型HPLC(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)、继之以从EtOAc/己烷中重结晶纯化，得到标题化合物，mp 115-117℃；MS(ESI+)for C19H25NO5S m/z 380(M+H)+.

    步骤2：(5R)-3-[4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 174-175℃；MS(ESI-)for C15H18N2O4S m/z 321(M-H)-.

    实施例28(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物-方法B

    步骤1：2-甲基丙基[4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯的制备

    按照实施例18步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用2-甲基丙基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(实施例23步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，1HNMR(CDCl3)(δ)7.36(bd，1H)，7.14(t，1H)，6.99(m，1H)，6.70(bs，1H)，3.95(d，2H)，3.14(m，4H)，3.07(m，1H)，2.38(m，2H)，2.18(m，2H)，1.95(m，1H)，0.96(d，6H).

    步骤2：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮S，S-二氧化物的制备

    将2-甲基丙基[4-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(步骤1，2.00g，5.82mmol)的四氢呋喃溶液在-78℃和N2下用正丁基锂(1.6M己烷溶液，3.82mL，6.11mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌45分钟。然后滴加(R)-缩水甘油基丁酸酯(0.86mL，6.11mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌2.75天。然后将反应混合物用饱和含水氯化铵(15mL)猝灭，用水(15mL)和EtOAc(25mL)稀释，分离各层。将有机相用少量二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃稀释，以溶解所生成的沉淀，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。然后将所得固体用热甲醇/EtOAc(1∶5，100mL)、继之以己烷(150mL)稀释，过滤，得到标题化合物，

    1HNMR(DMSO)δ7.51(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.30(m，1H)，5.21(t，1H)，4.70(m，1H)，4.07(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，3.37(m，2H)，3.20(m，1H)，3.10(m，2H)，2.15(m，2H)，2.03(m，2H).

    步骤3：甲基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    将三氯化钌(III)(29mg，0.139mmol，4mol％)、高碘酸钠(3.21g，15.0mmol)与磷酸二氢钠一水合物(2.60g，18.8mmol)在水/二氯甲烷(10∶1，21mL)中的混合物用(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮S，S-二氧化物(步骤2，1.20g，3.49mmol)的乙腈(35mL)悬液处理，将所得混合物在环境温度下搅拌24小时，然后用含水盐酸(1M)调至pH2，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物经过Flash 40M 90g硅胶筒处理，用含有1％甲酸的CH3CN/CH2Cl2梯度(20/80-40/60)洗脱。汇集和浓缩含有羧酸中间体的那些部分(总计920mg)，将白色固体溶于甲醇(25mL)，用3至4滴浓硫酸处理。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在减压下浓缩，经过Flash 40S 40g硅胶筒色谱处理，用MeOH/CH2Cl2梯度(1/99-2/98)洗脱。汇集和浓缩TLC(MeOH/CH2Cl2 5/95)下Rf＝0.53的那些部分，得到标题化合物，为无定形固体，1H NMR(CDCl3)δ7.50(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.15(m，1H)，5.09(dd，1H)，4.27(t，1H)，4.13(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.15(m，4H)，3.11(m，1H)，2.40(m，2H)，2.19(m，2H).

    步骤4：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤3)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，借助从(5％MeOH/CH2Cl2)/Et2O中研制和过滤纯化产物，得到标题化合物，

    mp 231-234℃(dec.)；MS(ESI-)for C15H17FN2O5S m/z 355(M-H)-.

    实施例29(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮

    将6-硝基-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮(J.Heterocyclic Chem.1992，29，1069-1076，4.85g，23.1mmol)与10％披钯碳(491mg，0.461mmol)在MeOH(45mL)与四氢呋喃(45mL)混合物中的混合物在Parr设备上40psi氢气氛下摇动17小时。通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，用乙酸乙酯/己烷研制。然后过滤，得到标题化合物，

    mp 188-190℃；MS(ESI+)for C8H8N2OS m/z 181(M+H)+.

    步骤2：丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例18步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮(步骤1)代替4-(4-硫代吗啉基)苯胺，得到标题化合物，mp 85-87℃；MS(ESI+)for C16H18N2O5S m/z 351(M+H)+.

    步骤3：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤2，685mg，1.95mmol)用7N氨的MeOH溶液(19mL)处理，同时剧烈搅拌，将混合物用另外的MeOH(20mL)和四氢呋喃(20mL)稀释，在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩所得浆液，然后从丙酮中研制和过滤，得到标题化合物，

    mp 274-276℃(dec.)；MS(ESI-)forC12H11N3O4S m/z 292(M-H)-；[α]25D-27(c 0.98，DMSO).

    实施例30(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-硝基-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑酮的制备

    将6-硝基-2-苯并噻唑啉酮(2.5g，12.7mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液在N2下用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.48mL，16.6mmol)逐滴处理，继之以碘代乙烷(1.22mL，15.3mmol)处理。在轻微放热之后，将反应混合物在环境温度下搅拌21小时，用水(20mL)稀释，过滤，得到标题化合物，mp 200-203℃。

    步骤2：6-氨基-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑酮的制备

    按照实施例29步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑酮(步骤1)代替6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮，得到标题化合物，

    mp 132-133℃；MS(ESI+)for C9H10N2OS m/z 195(M+H)+.

    步骤3：丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将6-氨基-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑酮(步骤2，790mg，4.07mmol)、(2R)-缩水甘油酸丁酯(0.880g，6.10mmol)与三氟甲磺酸锂(0.952g，6.10mmol)的乙腈(16mL)溶液在60℃和N2下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(5/95，50mL)，用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体[TLC下Rf＝0.37，EtOAc/己烷(50/50)]，无需进一步纯化即可继续进行。然后将该中间体溶于乙腈(41mL)，用1，1’-羰基二咪唑(0.989g，6.10mmol)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌大约3天，然后在减压下浓缩。将产物混合物溶于MeOH/CH2Cl2(10/90，50mL)，用0.1M盐酸(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/己烷梯度(25/75-50/50)洗脱。汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷50/50)下Rf＝0.35的那些部分，得到标题化合物，mp99-102℃；MS(ESI+)for C17H20N2O5S m/z 365(M+H)+.

    步骤4：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤3，500mg，1.37mmol)用7N氨的MeOH溶液(14mL)处理，同时剧烈搅拌，将混合物用另外的MeOH(20mL)稀释，在环境温度下搅拌30分钟。过滤所得浆液，得到标题化合物，

    mp211-212.5℃；MS(ESI+)for C13H13N3O4Sm/z 308(M+H)+；[α]25D-25(c 0.92，DMSO). 

    实施例31(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-硝基-3-异丙基-2(3H)-苯并噻唑酮的制备

    将搅拌着的6-硝基-2-苯并噻唑啉酮(5.0g，25.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(51mL)溶液在N2下用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.96mL，33.1mmol)逐滴处理。轻微的放热之后，将反应混合物加热至50℃，用2-碘丙烷(12.7mL，127mmol)处理。将所得混合物快速加热至75℃，在该温度下搅拌40分钟，冷却至环境温度，用冰(100mL)和水(100mL)稀释。过滤分离沉淀，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 138-142℃。

    步骤2：6-氨基-3-异丙基-2(3H)-苯并噻唑酮的制备

    按照实施例29步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-3-异丙基-2(3H)-苯并噻唑酮(步骤1)代替6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮，得到标题化合物，mp 146-148℃。

    步骤3：甲基(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将剧烈搅拌着的6-氨基-3-异丙基-2(3H)-苯并噻唑酮(步骤2，2.90g，13.9mmol)与甲基(2R)-缩水甘油酸甲酯(1.49g，14.6mmol)的无水乙腈(7mL)浆液在N2下加热至70℃，加入三氟甲磺酸锂(2.28g，14.6mmol)，将所得均匀混合物加热至迅速回流(95-100℃加热浴)，用HPLC监测。1小时后，在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(5/95，50mL)，用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体。然后将该中间体溶于乙腈(70mL)，用1，1’-羰基二咪唑(3.38g，20.9mmol)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，用0.1M盐酸(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。然后从MeOH中研制和过滤，得到标题化合物，

    mp 161-162℃；MS(ESI+)for C15H16N2O5S m/z 337(M+H)+.

    步骤4：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤3)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 183-184.5℃；MS(ESI+)for C14H15N3O4S m/z 322(M+H)+；[α]25D-25(c 0.90，DMSO).

    实施例32(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例29步骤2，300mg，0.856mmol)用2N甲胺的MeOH溶液(8.6mL)处理，同时剧烈搅拌，将混合物用另外的MeOH(10mL)稀释，在环境温度下搅拌1小时。过滤所得浆液，得到标题化合物，mp 264-267℃；MS(ESI+)forC13H13N3O4S m/z 308 (M+H)+；[α]25D-44(c 0.92，DMSO).

    实施例33(5R)-(-)-N-乙基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例32的一般工艺，并作非关键性改变，但是用2M乙胺的MeOH溶液代替2M甲胺的MeOH溶液，得到标题化合物，

    mp 224.5-226℃；MS(ESI-)for C14H15N3O4S m/z 320(M-H)-；[α]25D-46(c 0.89，DMSO).

    实施例34(5R)-(-)-N-(2-羟基乙基)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例29步骤2，300mg，0.856mmol)的乙腈(3.4mL)溶液用乙醇胺(103μL，1.71mmol)处理，在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将粗产物从热乙酸乙酯中研制和过滤，得到标题化合物，mp 217-219℃；MS(ESI+)for C14H15N3O5S m/z 338(M+H)+；[α]25D-43(c 0.99，DMSO).

    实施例35(5R)-N-(2-氟乙基)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例29步骤2，985mg，2.81mmol)的吡啶(5.5mL)溶液在厚壁带螺帽小瓶中用盐酸氟乙胺(2.20g，22.1mmol)处理，将搅拌着的反应混合物放置在油浴中，在90℃下维持24小时。然后将混合物冷却至环境温度，用CH2Cl2(50mL)稀释，用0.2M盐酸(25mL一批，直至洗液pH＜2)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用MeOH/CH2Cl2(1/99-2.5/97.5)洗脱。汇集和浓缩TLC下Rf＝0.32的那些部分(MeOH/CHCl3 5/95)，将残余物从MeOH中研制和过滤，得到标题化合物，mp

    201-203℃；MS(ESI-)for C14H14N3O4FS m/z 338(M-H)-.

    实施例36(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例30步骤3，300mg，0.823mmol)用2N甲胺的MeOH溶液(8.2mL)处理，将混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得浆液用Et2O(10mL)稀释，过滤，得到标题化合物，

    mp 227-229℃；MS(ESI+)for C14H15N3O4S m/z 322(M+H)+；[α]25D-43(c 0.93，DMSO).

    实施例37(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将甲基(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例31步骤3，2.89g，8.59mmol)用2N甲胺的MeOH溶液(8.2mL)处理，将混合物在环境温度下搅拌45分钟，然后过滤，得到标题化合物，mp 172-173.5℃；MS(ESI+)for C15H17N3O4S m/z 336(M+H)+；[α]25D-43(c 0.98，DMSO).

    实施例38(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮

    按照实施例30步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-2(3H)-苯并噁唑酮(J.Heterocyclic Chem.1992，29，1069-1076)代替6-硝基-2-苯并噻唑啉酮，用碘代甲烷代替碘代乙烷，得到标题化合物，mp 183-185℃。

    步骤2：6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备

    按照实施例29步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤1)代替6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮，采用2至3小时的反应时间，得到标题化合物，

    mp 151-153℃；MS(ESI+)for C8H8N2O2 m/z 165(M+H)+.

    步骤3：丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤2，1.00g，6.09mmol)、2(R)-缩水甘油酸丁酯(1.32g，9.14mmol)与三氟甲磺酸锂(1.43g，9.14mmol)的乙腈(24mL)溶液在65℃和N2下搅拌6小时，然后在环境温度下搅拌过周末。在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(5/95，50mL)，用水(20mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体[C15H20N2O5的MS(ESI+)m/z 309(M+H)+]。然后将该中间体溶于乙腈(61mL)，用1，1’-羰基二咪唑(1.48g，9.13mmol)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将产物混合物溶于CH2Cl2(50mL)，用0.1M盐酸(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(10/90)洗脱。汇集和浓缩TLC(EtOAc/CH2Cl2 25/75)下Rf＝0.67的那些部分，得到标题化合物，mp 182-184℃；MS(ESI+)for C16H18N2O6 m/z 335(M+H)+.

    步骤4：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例30步骤4的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp＞260℃；MS(ESI-)for C12H11N3O5 m/z 276(M-H)-；[α]25D-25(c 0.94，DMSO).

    实施例39(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-硝基-3-乙基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备

    按照实施例30步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-2(3H)-苯并噁唑酮(J.Heterocyclic Chem.1992，29，1069-1076)代替6-硝基-2-苯并噻唑啉酮，得到标题化合物，mp 133-135℃。

    步骤2：6-氨基-3-乙基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备

    按照实施例29步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-3-乙基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤1)代替6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮，采用2至3小时的反应时间，得到标题化合物，

    mp 72-74℃；MS(ESI+)for C9H10N2O2 m/z 179(M+H)+.

    步骤3：丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例38步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-氨基-3-乙基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤2)代替6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮，得到标题化合物，

    mp 155-157℃；MS(ESI+)for C17H20N2O6 m/z 349(M+H)+.

    步骤4：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例30步骤4的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 234-236℃；MS(ESI+)for C13H13N3O5 m/z 292(M+H)-；[α]25D-23(c 0.91，DMSO).

    实施例40(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：2-(异丙氨基)-5-硝基苯酚的制备

    将2-氨基-5-硝基苯酚(2.00g，13.0mmol)的绝对EtOH(52mL)与丙酮(14.3mL，195mmol，15equiv.)溶液用氰基硼氢化钠(408mg，6.49mmol)处理，将pH用冰AcOH调至4.5-5.0，将混合物在环境温度下搅拌4天，在此期间加入额外的丙酮(2×14.3mL)、氰基硼氢化钠(3×408mg)和冰AcOH。然后将反应混合物重新调至pH6，在减压下浓缩，用水(50mL)和CH2Cl2(75mL)稀释，分离各层。将有机相用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物经过Flash40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/庚烷(20/80)洗脱。汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷50/50)下Rf＝0.59的那些部分，得到标题化合物，

    mp 108-110℃；MS(ESI+)for C9H12N2O3 m/z 197(M+H)+.

    步骤2：6-硝基-3-异丙基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备

    方法A：将2-(异丙氨基)-5-硝基苯酚(步骤1，1.86g，9.48mmol)与1，1’-羰基二咪唑(2.31g，14.2mmol)在无水THF中的均匀混合物在N2下加热至60℃，在该温度下搅拌18小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，用0.1M盐酸(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。从MeOH中研制和过滤，得到标题化合物，mp 175-176.5℃。

    方法B：按照实施例31步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-2(3H)-苯并噁唑酮(J.Heterocyclic Chem.1992，29，1069-1076)代替6-硝基-2-苯并噻唑啉酮，得到标题化合物。

    步骤3：6-氨基-3-异丙基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备

    按照实施例29步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-硝基-3-异丙基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤2)代替6-硝基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮，采用2至3小时的反应时间，得到标题化合物，

    MS(ESI+)for C10H12N2O2 m/z 193(M+H)+.

    步骤4：丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例38步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用6-氨基-3-异丙基-2(3H)-苯并噁唑酮(步骤3)代替6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮，得到标题化合物，

    mp 86-89℃；MS(ESI+)for C18H22N2O6 m/z 363(M+H)+.

    步骤5：(5R)-(-)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤4)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 182.5-184℃；MS(ESI+)for C14H15N3O5 m/z 306(M+H)+.

    实施例41(5R)-(-)-N-甲基-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    按照实施例36的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(实施例28步骤3)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 180.5-182℃；MS(ESI+)for C16H19N2O5FS m/z 371(M+H)+；[α]25D-34(c 0.94，DMSO).

    实施例42(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例17步骤1)用2M甲胺的MeOH溶液(占原料的0.1M)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。残余物经过径向色谱纯化[4000微米硅胶转子；MeOH/CH2Cl2(3/97)洗脱剂]，得到标题化合物，mp 179-181℃；MS(ESI+)forC15H17N3O4F2 m/z 342(M+H)+；[α]25D-40(c 0.95，DMSO).

    实施例43(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物

    步骤1：甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将剧烈搅拌着的3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯胺(实施例22步骤2，10.2mmol)与(2R)-缩水甘油酸甲酯(1.14g，11.2mmol)的无水乙腈(5mL)浆液在N2下加热至75℃，加入三氟甲磺酸锂(1.74g，11.2mmol)，将所得均匀混合物加热至迅速回流(95-100℃加热浴)，用HPLC监测。2小时后，在减压下除去溶剂，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2(10/90，60mL)，用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体，然后经过硅胶色谱纯化[Flash 40M90g药筒；EtOAc/CH2Cl2(5/95-10/90)洗脱剂]。将该中间体溶于乙腈(47mL)，用1，1’-羰基二咪唑(1.16g，7.12mmol，1.5eq.)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩至10-15mL，搅拌另外5天。在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，用0.1M盐酸(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物然后经过Flash 40M 90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(5/95)洗脱，汇集和浓缩TLC(EtOAc/己烷50/50)下Rf＝0.53的那些部分，得到标题化合物，mp 99-101℃；MS(ESI+)for C15H16N2O4F2S m/z 359(M+H)+.

    步骤2：甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S-氧化物的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，借助从EtOAc/己烷中重结晶纯化粗产物混合物，得到标题化合物，mp 123.5-125℃；MS(ESI+)for C15H16N2O5F2S m/z 375(M+H)+

    步骤3：(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S-氧化物的制备

    按照实施例36的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S-氧化物(步骤2)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 237-241℃；MS(ESI+)for C15H17N3O4F2S m/z 374(M+H)+；[α]25D-38(c 0.94，DMSO).

    实施例44(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例43步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，借助从EtOAc/己烷中重结晶纯化粗产物混合物，得到标题化合物，mp 158.5-161℃；MS(ESI+)for C15H16N2O6F2S m/z 391(M+H)+.

    步骤2：(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例36的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤1)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 243-246℃；MS(ESI-)for C15H17N3O5F2S m/z 388(M-H)+；[α]25D-37(c 1.01，DMSO).

    实施例45(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    步骤1：1-(3，5-二氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯的制备

    向3，5-二氟苯胺(3.53g，26.8mmol)的甲苯/THF(1∶1，60mL)溶液加入丙酮基丙酮(3.24mL，26.8mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.168g)。将反应混合物在回流下加热3小时，在减压下浓缩，用CH2Cl2(60mL)稀释，用水(3×10mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化，用EtOAc/己烷(5/95-10/90)洗脱，得到标题化合物，mp 55-56℃。

    步骤2：4-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，6-二氟苯基]四氢-2H-噻喃-4-醇

    向1-(3，5-二氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(步骤1，16.7g，80.6mmol)的无水THF(161mL)溶液在-78℃和N2下滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，51.8mL，82.9mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用四氢噻喃-4-酮(5.35g，46.1mmol)的无水THF(46mL)溶液逐滴处理，然后在-78℃下搅拌2小时，在0℃下搅拌3小时。向反应缓慢加入饱和含水氯化铵(50mL)进行猝灭，用H2O(50mL)和Et2O(50mL)稀释，分离各层。将有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化(650mL，10-20％EtOAc/己烷洗脱剂)，得到标题化合物，

    mp 125-126℃；MS(ESI+)for C17H19F2NOS m/z 324(M+H)+.

    步骤3：1-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯的制备

    利用Dean-Stark汽水分离器，将搅拌着的4-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，6-二氟苯基]四氢-2H-噻喃-4-醇(步骤2，1.617g，5.00mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(0.107g)的苯(20mL)溶液在回流下加热5小时，在此期间加入额外的对-甲苯磺酸一水合物(0.342g)。然后在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(60mL)，用饱和含水NaHCO3(2×20mL)和水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化，用2-5％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，mp 118-119℃；MS(ESI+)for C17H17F2NS m/z 306(M+H)+.

    步骤4：4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯胺的制备

    向搅拌着的1-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(0.828g，2.71mmol)的95％乙醇/THF(10∶1，55mL)溶液加入盐酸羟胺(3.77g，54.2mmol)和三乙胺(3.8mL，27.1mmol)。将反应混合物在回流下加热2天，然后在减压下浓缩，用CH2Cl2(60mL)稀释，用水洗涤(3×20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。经过BiotageFlash 40M 90g硅胶筒色谱纯化，用10-20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，MS(ESI+)for C11H11F2NS m/z 228(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.22(m，2H)，5.91(m，1H)，3.83(m，2H)，3.33(m，2H)，2.86(t，2H)，2.53(m，2H).

    步骤5：异丁基[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯的制备

    向搅拌着的4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯胺(步骤4，3.90g，17.2mmol)在THF/水(2∶1，103mL)中的两相混合物滴加碳酸氢钠(2.88g，34.3mmol)、继之以氨基甲酸异丁酯(2.45mL，18.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌7小时，然后在减压下浓缩，用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释，分离各层。将有机相用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过Biotage Flash40M 90g硅胶筒色谱纯化，用5-10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，mp 136-137℃；MS(ESI-)for C16H19F2NO2S m/z 326(M-H).

    步骤6：异丁基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯的制备-方法A

    向搅拌着的异丁基[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯(步骤5，5.62g，17.2mmol)的TFA(26.5mL，343mmol)溶液加入三乙基甲硅烷(8.23mL，51.5mmol)，将混合物在70℃下搅拌2.2天，在此期间加入额外的三乙基甲硅烷(2×2.74mL)，在40℃下搅拌2.6天。然后将反应冷却至环境温度，缓慢加入到饱和含水碳酸氢钠(300mL)中，用Et2O(200mL)萃取。将有机相用H2O(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，mp 147-149℃；MS(ESI-)for C16H21F2NO2S m/z 328(M-H)-.

    方法B：步骤A：异丁基3，5-二氟苯基氨基甲酸酯的制备

    按照步骤5的一般工艺，并作非关键性改变，但是用3，5-二氟苯胺代替4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯胺，得到标题化合物，

    mp 71-74℃；MS(ESI-)for C11H13NO2F2 m/z 228(M-H)-.

    步骤B：异丁基[4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯的制备

    将搅拌着的异丁基3，5-二氟苯基氨基甲酸酯(步骤A，10.0g，43.6mmol)与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(13.7mL，87.3mmol)的无水THF(87mL)溶液在-78℃和N2下用正丁基锂(1.6M己烷溶液，35.8mL，89.4mmol)逐滴处理35分钟。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后用四氢-2H-噻喃-4-酮(5.32g，45.8mmol)的无水THF(15mL)溶液逐滴处理10分钟。在-78℃下45分钟后，除去冷却浴，使混合物温热至环境温度，然后缓慢加入饱和含水氯化铵(50mL)猝灭。加入水(50mL)和EtOAc(100mL)，分离各层，将有机相用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将粗产物从EtOAc(大约25mL)中研制和过滤，以除去不溶性杂质，滤液经过两次Flash 40M90g硅胶筒色谱处理，用EtOAc/庚烷(20/80)洗脱。汇集和浓缩TLC下Rf＝0.26的部分(EtOAc/己烷25/75)，得到标题化合物，mp 103-104℃。

    步骤C：异丁基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯的制备

    按照步骤6方法A的一般工艺，并作非关键性改变，但是异丁基[4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯(步骤B)代替异丁基[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯，得到标题化合物。

    步骤7：3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺的制备

    按照实施例23步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用异丁基[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基甲酸酯(步骤6)代替2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯，得到标题化合物，mp 118-119℃；MS(ESI-)for C11H13NF2S m/z 228(M-H)-.

    步骤8：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例17步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺(步骤7)代替3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯胺，得到标题化合物，mp 86-89℃；MS(ESI+)for C19H23NO4F2S m/z 400(M+H)+.

    步骤9：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤8)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，mp 218-220℃；MS(ESI+)for C19H23NO6F2S m/z 432(M+H)+.

    步骤10：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物(步骤9)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 243-245℃；MS(ESI-)for C15H16N2O5F2S m/z 373(M-H)+.

    实施例46(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例45步骤8)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约1∶1。随后借助制备型HPLC纯化(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C19H23NO5F2S m/z 416(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(m，2H)，5.34(m，1H)，4.35(m，1H)，4,16(m，3H)，3.18(m，1H)，2.92(m，2H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.61(m，4H)，1.35(sext，2H)，0.89(t，3H).

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 283-285℃(dec.)；MS(ESI+)for C15H16N2O4F2Sm/z 359(M+H)+；[α]25D-20(c 0.94，DMSO).

    实施例47(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例21步骤1的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例45步骤8)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到顺式与反式亚砜产物的混合物，大约1∶1。随后借助制备型HPLC纯化(Chiralcel OD柱，EtOH洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C19H23NO5F2S m/z 416(M+H)+；

    1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.31(m，2H)，5.34(m，1H)，4.33(m，1H)，4.13(m，3H)，3.36(m，2H)，3.19(m，1H)，2.82(m，2H)，2.01(m，4H)，1.60(m，2H)，1.33(sext，2H)，0.89(t，3H).

    步骤2：(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例17步骤2的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)代替丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，借助硅胶色谱(2-5％MeOH/CH2Cl2洗脱剂)纯化产物，得到标题化合物，

    MS(ESI+)for C15H16N2O4F2S m/z 359(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.33(m，2H)，5.04(dd，1H)，4.24(t，1H)，4.00(dd，1H)，3.36(m，2H)，3.19(m，1H)，2.82(m，2H)，2.05(m，4H)；[α]25D-21(c 0.96，DMSO).

    实施例48(5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例42的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例47步骤1)代替丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，借助硅胶色谱(1.5-3％MeOH/CH2Cl2洗脱剂)纯化产物，得到标题化合物，MS(ESI+)for C16H18N2O4F2Sm/z 373(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.40(m，1H)，7.32(m，2H)，5.07(dd，1H)，4.24(t，1H)，4.00(dd，1H)，3.36(m，2H)，3.19(m，1H)，2.82(m，2H)，2.65(d，3H)，2.05(m，4H).

    实施例49(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(2R)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-5-胺的制备

    将苄基(2R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸酯(PCT/US00/08224；WO00/73301；3.36g，8.07mmol)与10％披钯碳(108mg)在THF/MeOH(1∶1，60mL)中的混合物在Parr设备上36psi氢气氛下摇动过夜。通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液。经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化(1-2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C9H12N2 m/z 149(M+H)+.

    步骤2：(2R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚的制备

    向搅拌着的(2R)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(步骤1，0.896g，6.05mmol)的THF(180mL)溶液加入丙酮基丙酮(0.732mL，6.05mmol)和对-甲苯磺酸(0.008g)。将反应混合物在68℃下搅拌6小时，然后在减压下浓缩，残余物经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化(10％EtOAc/己烷洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C15H18N2 m/z 227(M+H)+.

    步骤3：苯基甲基(2R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备

    在0℃下，向搅拌着的(2R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚(步骤2，0.100g，0.442mmol)的THF/H2O(8∶1，4.5mL)溶液加入碳酸氢钠(0.072g，0.884mmol)、继之以氯甲酸苄基酯(80μL，0.53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(40mL)，用H2O(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过Biotage Flash 40S 40g硅胶筒色谱纯化(1％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C23H24N2O2 m/z 361(M+H)+.

    步骤4：苯基甲基(2R)-5-氨基-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备

    向搅拌着的苯基甲基(2R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯(步骤3，2.11g，5.84mmol)的水/乙醇(1∶9，60mL)溶液加入三乙胺(6.5mL，46.7mmol)和盐酸羟胺(6.49g，93.4mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(60mL)，用H2O(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，合并水层，用CH2Cl2萃取(2×20mL)。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化(30-50％EtOAc/己烷洗脱剂)，得到标题化合物，

    MS(ESI+)for C17H18N2O2 m/z 283(M+H)+.

    步骤5：苯基甲基(2R)-2，3-二氢-5-[(5R)-5-(甲氧羰基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备

    按照实施例38步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用苯基甲基(2R)-5-氨基-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯(步骤4)代替6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮，用2(R)-缩水甘油酸甲酯代替2(R)-缩水甘油酸丁酯，得到标题化合物，

    MS(ESI+)for C22H22N2O6 m/z 433(M+Na)+.

    步骤6：甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将苯基甲基(2R)-2，3-二氢-5-[(5R)-5-(甲氧羰基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯(步骤5，0.211g，0.51mmol)与10％披钯碳(0.006g)在甲醇/THF(1∶1，10mL)中的混合物在Parr设备上36psi氢气氛下摇动4小时。通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到甲基(5R)-3-[2(R)-2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯中间体，然后将其溶于THF(6mL)，用三乙胺(142μL，1.02mmol)和1H-苯并三唑-1-甲醛(0.092g，0.56mmol)处理。将反应混合物在室温N2下搅拌大约18小时，在此期间加入额外的1H-苯并三唑-1-甲醛(0.046g，0.28mmol)，然后在减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(40mL)，用H2O(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。合并水层，用CH2Cl2萃取(2×20mL)，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过Biotage Flash 40M 90g硅胶筒色谱纯化(50-100％EtOAc/己烷洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C15H16N2O5m/z 305(M+H)+.

    步骤7：(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-甲酰基-2-甲基-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤6)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 228-230℃；MS(ESI+)for C14H15N3O4 m/z 290(M+H)+.

    实施例50(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-(羟基乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-[(苯基甲氧基)乙酰基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例49步骤6的一般工艺，并作非关键性改变，但是用苄氧基乙酰氯代替1H-苯并三唑-1-甲醛，借助硅胶色谱纯化产物(1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C23H24N2O6m/z 425(M+H)+.

    步骤2：甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-(羟基乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-[(苯基甲氧基)乙酰基]-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1，0.301g，0.71mmol)与Pearlman催化剂(0.032g)在甲醇(30mL)中的混合物在Parr设备上36psi氢气氛下摇动大约24小时，在此期间加入额外的Pearlman催化剂(0.044g)。通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液。残余物经过Biotage Flash 40S硅胶筒色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2洗脱剂)，得到标题化合物，MS(ESI+)for C16H18N2O6 m/z 335(M+H)+.

    步骤3：(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-(羟基乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例18步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[(2R)-2，3-二氢-1-(羟基乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤2)代替丁基(5R)-3-[4-(硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯S，S-二氧化物，得到标题化合物，

    mp 198-200℃；MS(ESI+)for C15H17N3O5 m/z 320(M+H)+.

    实施例51(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例32的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例38步骤3)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，mp 304-6℃；MS(ESI-)forC13H13N3O5 m/z 290(M-H)-；[α]25D-34(c1.03，DMSO).

    实施例52(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例32的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例39步骤3)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 263-5℃；MS(ESI-)for C14H15N3O5 m/z 304(M-H)-；[α]25D-39(c 0.94，DMSO).

    实施例53(5R)-(-)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例32的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(SR)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-2-氧代-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例40步骤4)代替丁基(SR)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 216-8℃；MS(ESI-)for C15H17N3O5 m/z 318(M-H)-；[α]25D-39(c 0.95，DMSO).

    实施例54(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：甲基(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例31步骤3的一般工艺，并作非关键性改变，但是用5，7-二氢-6-(2-氟-4-氨基苯基)-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶(WO01/42242；PCT/US00/21093)代替6-氨基-3-异丙基-2(3H)-苯并噻唑酮，借助硅胶色谱纯化产物(20-30％EtOAc/己烷洗脱剂)，得到标题化合物，

    mp 239-240℃(dec.)；MS(ESI+)for C18H16N3O4F m/z 358(M+H)+.

    步骤2：(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将甲基(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤1)悬浮在饱和氨的甲醇溶液(25mL)中，在环境温度下搅拌4小时，过滤，得到标题化合物，

    mp 257℃(dec.)；MS(ESI+)for C17H15N4O3F m/z 343(M+H)+.

    实施例55(5R)-N-甲基-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例32的一般工艺，并作非关键性改变，但是用甲基(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例54步骤1)代替丁基(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，得到标题化合物，

    mp 275℃(dec.)；MS(ESI+)for C18H17N4O3F m/z 357(M+H)+.

    实施例56(5R)-3-[4-(顺式-1-亚氨基-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯胺的制备

    将2.07g 2-甲基丙基[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(美国专利No.6,239,283)的25mL乙二醇悬液用5mL45％含水KOH处理，置于N2下，加热至90℃并搅拌10小时。将所得暗褐色溶液冷却至环境温度，用水稀释，用5％MeOH/CH2Cl2萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经过硅胶色谱处理，先用5％MeOH/EtOAc洗脱(除去非极性杂质)，继之以用3％MeOH/CHCl3(+0.1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物，TLC(UV)Rf＝0.40in 5％MeOH/CHCl3(+0.5％NH4OH)；MS(+ESI)for C11H14FNOS m/z 228(M+H)+.

    步骤2：甲基(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将389mg(1.71mmol)3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯胺(步骤1)的2mL CH3CN悬液用372mg(1.74mmol)LiOTf和150μL(1.72mmol)缩水甘油酸(R)-甲酯处理。将该混合物置于N2下，加热至80℃，同时剧烈搅拌。17小时后，将反应冷却至环境温度，用MeOH稀释，然后在减压下浓缩，得到粗产物，经过硅胶色谱处理，用4％MeOH/CHCl3(+0.1％NH4OH)洗脱，得到氨基醇中间体[TLC(UV)Rf＝0.25，5％MeOH/CHCl3(+0.5％NH4OH)；C15H20FNO4S的MS(+ESI)m/z 330(M+H)+]。将0.91g(2.8mmol，来自另一批)氨基醇中间体的10mL CH3CN溶液在N2下用0.63g(3.9mmol)1，1’-羰基二咪唑处理，在环境温度下搅拌24小时。将乳状悬液用CH2Cl2稀释，用水洗涤若干次。洗液用CH2Cl2萃取，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，

    TLC(UV)Rf＝0.21 in 5％MeOH/CHCl3(+0.5％NH4OH)；MS(+ESI)forC16H18FNO5S m/z 356(M+H)+.

    步骤3：(5R)-3-[4-(顺式-1-亚氨基-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    MSH试剂的制备：将O-磺酰基乙酰异羟肟酸乙酯(2.53g，8.87mmol)的7ml二噁烷溶液冷却至0℃，用1.0mL(11.6mmol)70％HClO4逐滴处理5分钟。将溶液在冰浴温度下搅拌7.5小时，然后倒入迅速搅拌着的冰冷的水(35mL)中。继续搅拌30分钟，然后通过聚丙稀滤管抽吸过滤，收集白色固体，用冰冷的水洗涤若干次，荣誉冰冷的CH2Cl2中。将该溶液用冷水洗涤两次，快速通过无水K2CO3塞过滤干燥，得到MSH的CH2Cl2储备溶液。

    将全部MSH储备溶液直接加入到857mg(2.41mmol)甲基(5R)-3-[3-氟-4-(顺式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤2)的少量CH2Cl2悬液中，将所得混合物在环境温度下迅速搅拌。33小时后，生成浓稠的乳状悬液，TLC表明反应完全[硫砜亚胺中间体的(UV)Rf＝0.30，5％MeOH/CHCl3(+0.5％NH4OH)]。将乳状悬液溶于MeOH，用10mL 2.0M NH3/MeOH处理，在减压下浓缩，直至大部分CH2Cl2已被除去。加入另外10mL 2.0M NH3/MeOH，将溶液在环境温度下搅拌2小时。根据需要加入额外的NH3/MeOH试剂，直至全部酯都已被消耗。浓缩溶液，粗产物经过硅胶色谱处理，用7.5％MeOH/CHCl3洗脱，从MeOH/CHCl3中重结晶，得到标题化合物，

    mp 226-227℃；TLC(UV)Rf＝0.09 in 5％MeOH/CHCl3(+0.5％NH4OH；MS(+ESI)for C15H18FN3O4Sm/z 356(M+H)+；1H NMR(d6-DMSO)δ7.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，2H)，5.03(dd，J1＝9.5Hz，J2＝5.9Hz，1H)，4.27(t，J＝9.3Hz，1H)，4.01(dd，J1＝9.3Hz，J2＝5.9Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.25-3.08(m，3H)，3.06-2.98(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.01-1.92(m，2H).

    实施例57(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：乙基2-氰基-2-(4-硝基-2，6-二氟苯基)丙酸酯的制备

    将搅拌着的无水K2CO3(79.5g，575mmol)的无水DMF(365mL)悬液加热至150℃，经由加液漏斗用2-氰基丙酸乙酯(71.8g，564mmol)处理20分钟。使反应历经90分钟逐渐冷却至环境温度，然后进一步用温和的冰浴冷却(至约12℃)。此后将黄色反应混合物经由加液漏斗用3，4，5-三氟硝基苯(94.8g，535mmol)处理20分钟。将深紫色反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将深绿色反应混合物倒入冰/水(950mL)中，用20％v/v H2SO4/H2O调至酸性(从pH11至pH5)，同时剧烈搅拌，确保被冰浴充分冷却。然后将混合物在冰箱中冷却2小时。将琥珀色-褐色液体用Et2O(1.2L)萃取，小心溶解大块绿色-黑色固体(它们是产物的主体)。将醚层用H2O(250mL)、饱和含水NaHCO3(2×150mL)和H2O(2×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。研制(冷己烷)得到标题化合物，为淡黄褐色固体，收率77％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，4.35(q，2H)，2.06(t，3H)，1.31(t，3H).

    步骤2：3-甲基-3-(4-氨基-2，6-二氟苯基)氮杂环丁烷酮的制备

    将乙基2-氰基-2-(4-硝基-2，6-二氟苯基)丙酸酯(步骤1，117.3g，413mmol)的无水THF(1.1L)溶液用10％Pd/C(11.73g)处理，置于氢气氛(气囊)下。将反应混合物在环境温度和氢下搅拌67小时，然后过滤除去Pd/C，在减压下浓缩，得到粗的腈-苯胺中间体(155g)，为暗褐色油。将该粗中间体溶于绝对EtOH(2.0L)，用阮内镍(240g 50％H2O浆液)处理，在Parr设备中氢化24小时(25-30psi H2，环境温度)。然后将反应混合物通过C盐过滤(反复EtOH洗涤)，在减压下浓缩。快速柱色谱处理(用2-3％MeOH/CH2Cl2、再用4-5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脱)，得到未环化的氨基苯胺中间体(74.2g，287mmol)，为淡琥珀色油，收率70％(两个步骤)。将该氨基苯胺(36.1g，140mmol)的THF(800mL)溶液滴加到0℃的溴化甲基镁(220mL，3.18M Et2O溶液)的THF(1.32L)溶液中。然后将反应混合物搅拌22小时，伴有冰浴耗尽，然后将反应内容物倒入冰冷的饱和含水NH4Cl(1.8L)中。分离有机层和水层，水层用THF萃取(3×300mL)。合并全部有机层，在减压下浓缩。将所得橙色-琥珀色糖浆溶于EtOAc(800mL)，用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。研制(冷Et2O)得到标题化合物，为淡橙色固体，收率74％，

    1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，6.16(d，2H)，5.65(s，2H)，3.31(m，1H)，3.27(d，1H)，1.51(s，3H)；hMS(ESI)计算值C10H10F2N2O+H1 213.0839，测定213.0849.

    步骤3：甲基3-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸酯的制备

    将LiAlH4(120.9mL，1.0M THF溶液)用THF(117mL)稀释，冷却至0℃。向其中加入3-甲基-3-(4-氨基-2，6-二氟苯基)氮杂环丁烷酮(步骤2，8.55g，40.3mmol)的THF(177mL)溶液，伴有气体放出。除去冰浴，将淡黄色溶液加热至回流(75℃油浴)达22小时，在此期间反应变为白色悬液。冷却至环境温度后，将混合物连续用H2O(4.59mL)、5N含水NaOH(4.13mL)和H2O(16.08mL)处理。将所得悬液用CHCl3稀释，通过C盐垫过滤，将C盐用额外的CHCl3冲洗。在减压下浓缩，继之以经由硅胶色谱春花(用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脱)，得到氮杂环丁烷基苯胺中间体(5.80g，29.3mmol)，为金黄色糖浆，收率73％。将该中间体(4.93g，24.9mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液用Et3N(6.93mL，49.7mmol)处理，冷却至0℃，经由注射器用氯甲酸甲酯(2.11mL，27.3mmol)逐滴处理。将反应搅拌2小时，伴有冰浴耗尽，然后用CH2Cl2稀释，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(用30％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为潮解性黄色-白色固体，收率79％，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.17(d，2H)，5.64(s，2H)，4.15(m，2H)，3.81(m，2H)，3.56(s，3H)，1.50(s，3H)；HRMS(ESI)计算值C12H14F2N2O2+H1257.1101，实测值257.1095.

    步骤4：甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基3-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(步骤3，4.93g，19.2mmol)的CH3CN(20mL)溶液用(2R)-缩水甘油酸甲酯(1.64mL，19.2mmol)处理，加热至50℃。向该搅拌着的溶液分批加入LiOTf(3.00g，19.2mmol)，然后将反应混合物在100℃下加热4小时。此后使反应冷却至环境温度，同时搅拌过夜。然后将反应用EtOAc稀释，用H2O洗涤。H2O层用EtOAc反萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。经由快速柱色谱纯化(用30-40％EtOAc/己烷洗脱)，得到羟基酯中间体(4.01g，11.2mmol)，为淡黄色固体，收率58％。将该羟基酯中间体(3.74g，10.4mmol)的CH3CN(33mL)溶液用CDI(2.03g，12.5mmol)和一粒DMAP晶体处理。在环境温度下搅拌7天后，将反应内容物倒入H2O(150mL)中。所得相然后用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(用35-45％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，收率83％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(d，2H)，5.37(dd，1H)，4.34(t，1H)，4.25(m，2H)，4.18(dd，1H)，3.87(d，2H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，1.57(s，3H)；hMS(ESI).计算值C17H18F2N2O6+H1385.1211，实测值385.1199.

    步骤5：(5R)-(-)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤4，500mg，1.30mmol)的MeOH(10mL)悬液在50℃下加热，达到完全溶解，然后冷却至0℃，用NH3-MeOH(5mL)处理。除去冰浴，将反应混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。研制(Et2O)得到标题化合物，为白色固体，收率97％，

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35(d，2H)，5.05(dd，1H)，4.26(m，2H)，4.25(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.87(d，2H)，3.56(s，3H)，1.57(s，3H)；hMS(ESI)calcd forC16H17F2N3O5+H1 370.1214，found 370.1206；[α]25D＝-20(c 0.88，DMSO).

    实施例58(5R)-(-)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将甲基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲氧羰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例57步骤4，500mg，1.30mmol)的MeOH(10mL)溶液在50℃下加热，达到完全溶解，然后冷却至0℃，用甲胺(15mL，2.0M MeOH溶液)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。研制(Et2O)得到标题化合物，为白色固体，收率90％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，1H)，7.35(d，2H)，5.09(dd，1H)，4.26(m，2H)，4.25(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.86(d，2H)，3.56(s，3H)，2.66(d，3H)，1.56(s，3H)；hMS(ESI)calcd for C17H19F2N3O5+H1 384.1371，found 384.1360；[α]25D＝-35(c0.90，DMSO).

    实施例59(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：4-甲基-7-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备

    向搅拌着的4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(DE 19802239，2.43g，11.67mmol)的EtOH(20mL)与水(10mL)悬液加入氯化铵(6.25g，116.70mmol)。向该混合物分3等份加入铁(1.95g，35.00mmol)。将所得混合物加热至80℃达2小时，此后将反应冷却至室温，继之以加入CH2Cl2(100mL)。所得混合物通过C盐过滤，滤液进一步用水(100mL)稀释。分离有机层，继之以将水相进一步用CH2Cl2萃取(3×50mL)。合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc)，以定量收率得到标题化合物，MS m/z 179.1(M+H)+.

    步骤2：(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    向搅拌着的4-甲基-7-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(步骤1，7.24g，40.63mmol)的CH3CN(75mL)溶液加入LiOTf(6.97g，44.69mmol)，继之以(R)-缩水甘油酸甲酯(4.55g，44.69mmol)。将所得混合物加热至50℃过夜，此后HPLC表明原料消耗完全。向反应加入水(300mL)、EtOAc(500mL)和盐水(50mL)进行猝灭。分离有机相，继之以将水相进一步用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体，通过短的硅胶柱(EtOAc)，以除去极性杂质(剩余12.24g)。将上述所得产物溶于无水CH3CN(100mL)，继之以在环境温度下加入CDI(19.74g，121.89mmol，3eq.wrt上述苯胺)。将所得反应混合物搅拌过夜，此后用0.1N HCl(50mL)稀释。滤出所得白色沉淀，用额外的0.1N HCl(25mL)和水(100mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(7.68g，61％，两个步骤)，MS m/z 307.5(M+H)+.

    步骤3：(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲基酯(步骤2，2.41g，7.87mmol)的MeOH(25mL)溶液加入2M NH3的MeOH溶液(25mL，50mmol)。所得澄清溶液在～10分钟后变为浑浊。将该混合物搅拌16小时，此后将反应用乙醚(20mL)稀释，滤出所得白色固体。将该白色固体用若干部分乙醚(50mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.87g，81％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.31-7.14(m，3H)，5.00(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.21(t，1H)，3.97(dd，1H)，3.32(s，3H)；MS for C14H13N3O5 m/z 292.5(M+H)+.

    实施例60(5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲基酯(实施例59步骤3，200mg，0.65mmol)的MeOH(5mL)悬液加入MeNH2(5mL，10mmol，2M MeOH溶液)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，此后将所得白色沉淀过滤，用额外的MeOH(5mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(153mg，77％)，1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.56(br t，1H)，7.50(d，1H)，7.41-7.33(m，2H)，5.23(dd，1H)，4.85(s，2H)，4.45(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.45(s，3H)，2.84(d，2H)；MS forC14H15N3O5 m/z 306.5(M+H)+.

    实施例61(5R)-N-(2-氟乙基)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲基酯(实施例59步骤3，200mg，0.65mmol)的MeOH(7.5mL)悬液加入FCH2CH2NH2·HCl(325mg，3.25mmol)。向该所得悬液加入三乙胺(453μL，3.25mmol)，将溶液加热至55℃达5小时，继之以在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩至干，残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂EtOAc)，得到标题化合物(153mg，63％)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.68(br t，1H)，7.30(d，1H)，7.22-7.14(m，2H)，5.08(dd，1H)4.65(s，2H)，4.54(dd，1H)，4.38(t，1H)，4.26(t，1H)，3.45(s，3H)，3.96(dd，1H)，3.50-3.35(m，5H)；MS forC15H16FN3O5 m/z 338.5(M+H)+.

    实施例62(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：2-氨基-5-硝基苯硫酚的制备

    向搅拌着的6-硝基苯并噻唑(30g，0.1665mol)的乙醇(500mL)溶液加入100％水合肼(60.2mL，1.931mol)。将混合物回流2小时，此后溶液变为红色。向反应加入冰冷的浓HCl进行猝灭，直至红色消失。将所得固体过滤，用水(25mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(28.96g，84％)，MS m/z 171.5(M+H)+。

    步骤2：3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮的制备

    向搅拌着的2-氨基-5-硝基苯硫酚(步骤1，29g，139.8mmol)与碳酸钾(115.93g，838.8mmol)的无水DMF(150mL)悬液加入溴乙酸甲酯(15.88mL，167.8mmol)。将反应混合物在50℃下加热16小时，此后将反应用冰和水(50mL)猝灭。将沉淀过滤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(21.69g，74％)，MS m/z 211.5(M+H)+。

    步骤3：3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮的制备

    在冰浴中，向搅拌着的3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮(步骤2，4.7g，22.3mmol)与碳酸钾(3.70g，26.8mmol)的无水DMF(40mL)悬液加入碘代甲烷(4.16mL，66.8mmol)。将反应混合物从冰浴中取出，在50℃下加热1-2小时。使所得混合物冷却。加入水(35mL)和冰，滤出沉淀，用水(10mL)洗涤。将所得固体在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(4.5g，90％)，MS m/z 225.5(M+H)+。

    步骤4：3，4-二氢-4-甲基-7-氨基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮的制备

    向搅拌着的3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮(4.50g，20.07mmol)的EtOH(100mL)与水(50mL)溶液加入氯化铵(10.76g，200.7mmol)。向该混合物分3等份加入铁(3.37g，60.21mmol)。将所得混合物加热至80℃达2小时，此后将反应冷却至室温。过滤该混合物，在减压下浓缩滤液，用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(关于参考文献参见DE 19802239)，为暗褐色油(3.60g，93％)，MS m/z 195.5(M+H)+。

    步骤5：(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    向搅拌着的3，4-二氢-4-甲基-7-氨基-2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮(步骤4，3.60g，18.54mmol)的无水CH3CN(15mL)溶液加入LiOTf(3.47g，22.24mmol)和缩水甘油酸(R)-甲基酯(1.9mL，22.24mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时，此后将反应冷却至室温，在CH2Cl2(3×60mL)和水(60mL)中处理。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到暗色的油，经过柱色谱纯化(25％丙酮/CH2Cl2)，得到氨基醇中间体，为暗黄色油(3.39g，62％，MS m/z 297.5(M+H)+)。向搅拌着的该中间体(3.39g，11.44mmol)的无水CH3CN(15mL)溶液加入CDI(5.56g，34.32mmol)。将所得混合物在50℃下加热30分钟，此后将反应冷却至室温，在减压下浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色-黄色固体(3.14g，85％)，MS m/z323.5(M+H)+。

    步骤6：(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(步骤5，200mg，0.6205mmol)的MeOH(3mL)悬液加入2.0M氨的MeOH溶液(2.0mL)。将该混合物搅拌3小时，此后将反应在减压下浓缩，用乙醚(6mL)洗涤，过滤，得到标题化合物，为白色固体(108mg，57％)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.86(s，1H)，7.63(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.27(d，1H)，5.01(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.00(dd，1H)，3.52(s，2H)，3.32(s，3H)；MS for C13H13N3O4SMS m/z 308.5(M+H)+.

    实施例63(5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(实施例62步骤5，200mg，0.6205mmol)的MeOH(3mL)悬液加入2.0M甲胺的MeOH溶液(2.0mL)。将该混合物搅拌30分钟，此后将反应在减压下浓缩，用乙醚(6mL)洗涤，过滤，得到标题化合物，为白色固体(190mg，95％)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.38(d，1H)，7.63(d，1H)，7.46(dd，1H)7.27(d，1H)，5.05(dd，1H)，4.27(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.52(s，2H)，3.32(s，3H)，2.65(d，3H)；MS forC14H15N3O4SMS m/z 322.5(M+H)+.

    实施例64(5R)-3-[3-氟-4-(5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：N’-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯的制备

    将N，N-二异丙基乙胺(14.1mL，0.081mol)加入到2-氟-4-硝基苯甲酸(5g，0.027mol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(10.8g，0.0284mol)的DMF(100mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌20分钟。一次性加入肼基甲酸叔丁酯(3.57g，0.0270mol)，将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水(100mL)稀释。将所得沉淀过滤，用水充分洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(4.63g，57％)，[M+H]+＝300。

    步骤2：N’-(2-氟-4-硝基-硫代苯甲酰基)肼基羧酸叔丁基酯的制备

    将N′-(2-氟-4-硝基-苯甲酰基)肼基羧酸叔丁基酯(步骤1，2.32g，7.75mmol)与Lawesson试剂(2.35g，5.81mmol)的二噁烷(50mL)溶液在85℃下加热过夜。在真空下蒸发混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(70％二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物，为浅橙色固体(2.02g，82％)，[M+H]+＝316。

    步骤3：[(叔丁氧羰基亚肼基)-(2-氟-4-硝基-苯基)甲硫基]乙酸甲基酯的制备

    将三乙胺(1.33mL，9.57mmol)在室温下滴加到N’-(2-氟-4-硝基-硫代苯甲酰基)肼基羧酸叔丁基酯(步骤2，2.02g，6.38mmol)与溴乙酸甲酯(0.633mL，6.69mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油(2.20g，86％)，[M+H]+＝388。

    步骤4：2-(2-氟-4-硝基苯基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-酮的制备

    将[(叔丁氧羰基亚肼基)-(2-氟-4-硝基苯基)甲硫基]乙酸甲基酯(步骤3，2.00g，5.16mmol)溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌45分钟。在真空下蒸发反应混合物，得到标题化合物，为黄色固体(1.30g，99％)，[M+H]+＝256。

    步骤5：2-(4-氨基-2-氟苯基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-酮的制备

    将2-(2-氟-4-硝基苯基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-酮(步骤4，0.964g，0.00378mol)在乙醇(20mL)中加热直至溶解。加入水(10mL)和氯化铵(2.02g，0.0378mol)，将混合物加热至90℃。分批加入铁粉(0.84g，0.0151mol)，将混合物搅拌加热30分钟。将反应冷却，加入二氯甲烷(100mL)。将混合物过滤，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(0.78g，92％)，[M+H]+＝226。

    步骤6：(5R)-3-[3-氟-4-(5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯的制备

    将2-(4-氨基-2-氟苯基)-4H-[1，3，4]噻二嗪-5-酮(步骤5，0.71g，3.15mmol)、(2R)-环氧丙酸丁酯(0.91g，6.30mmol)与三氟甲磺酸锂(0.74g，4.73mmol)的乙腈(10mL)溶液在90℃下加热过夜。将反应浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到氨基醇中间体，为油(0.99g，85％，MS(m/z)：[M+H]+＝370)。将光气(20％甲苯溶液，0.89mL，1.68mmol)在0℃下滴加到一部分该中间体(0.516g，1.40mmol)与三乙胺(0.29mL，2.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。使混合物温热至室温，搅拌另外一小时。将反应用2N含水盐酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.33g，60％)，[M+H]+＝396。

    步骤7：(5R)-3-[3-氟-4-(5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将3-[3-氟-4-(5-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯(步骤6，0.300g，0.758mmol)溶于2M氨的甲醇溶液(8mL)，在室温下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩，经过PTLC纯化(10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体(0.22g，87％)，

    mp 249-251℃；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ3.59(s，2H)，4.04(dd，1H)，4.30(t，1H)，5.05(dd，1H)，7.49-7.72(m，4H)，7.88(br s，1H)，11.63(s，1H)；MS(m/z)forC13H11FN4O4S：[M+H]+＝339.

    实施例65(5R)-3-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：甲基(2R)-3-{[4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基}-2-羟基丙酸酯的制备

    将4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯胺(实施例15步骤3，1.30g，5.0mmol)的乙腈(7.5mL)溶液用三氟甲磺酸锂(0.60g，5.0mmol)和(2R)-2，3-环氧丙酸甲酯(0.51g，0.46mL，5.0mmol)处理，加热至70℃达2小时。此后加入另外量的这两种试剂(各1.5mmol)，将混合物在70℃下搅拌另外7小时。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩，经过柱色谱纯化(50→60％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.03g，57％)，

    MS(m/z)：[M+H]+＝365；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.04(d，1H)，3.15(m，4H)，3.31-3.46(m，2H)，3.47-3.56(m，4H)，3.83(s，3H)，4.20(t，1H)，4.40(m，1H)，6.17(d，2H).

    步骤2：甲基(5R)-3-[4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基(2R)-3-{[4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]氨基}-2-羟基丙酸酯(步骤1，1.02g，2.90mmol)的CH2Cl2(25mL)与三乙胺(1.0g，1.5mL，10.5mmol)溶液冷却至0℃，用光气(1.94mL 20％甲苯溶液，3.6mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用稀NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过硅胶色谱处理(10％乙腈-二氯甲烷)，得到标题化合物(0.91g，83％)，

    MS(m/z)：[M+H]+＝391；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.16-3.20(m，4H)，3.64(m，4H)3.88(s，3H)，4.06-4.11(m，1H)，4.23(t，1H)，5.06-5.11(m，1H)，7.16(d，2H).

    步骤3：甲基(5R)-3-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基(5R)-3-[4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤2，0.73g，1.87mmol)与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.27g，5.6mmol)的二噁烷(9mL)溶液加热至100℃达两天。将溶液冷却，用20mL 10％含水Na2SO3处理，搅拌30分钟。然后将溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化(0→5％乙醚-二氯甲烷)，得到标题化合物(0.28g，38％)，

    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.31-3.35(m，2H)，3.89(s，3)，4.00-4.15(m，3H)，4.25(t，1H)，5.11(m，1H)，5.45(d，1H)，6.54(d，1H)，7.29(d，2H).

    步骤4：(5R)-3-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将甲基(5R)-3-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-羧酸酯(步骤3，0.090g，0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液用氨的甲醇溶液(2mL 2.0M溶液)处理。将混合物搅拌1.5小时，浓缩。将残余固体用甲醇洗涤，得到75mg(86％)标题化合物，为白色固体，MS(m/z)for C14H13F2N3O5S：[M+H]+＝374；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ3.33-3.39(m，2H)，3.99-4.06(m，3H)，4.26(t，1H)，5.04-5.09(m，1H)，5.48(d，1H)，6.93(d，1H)，7.50(d，2H)，7.65(s，1H)，7.90(s，1H).

    实施例66(5R)-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯的制备

    将三氟硝基苯(5g，28.2mmol)和3-吡咯啉(1.95g，28.2mmol)溶于CH3CN(70.0mL)与二异丙基乙胺(5.4mL，31.02mmol)，加热至60℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯，用0.1N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(6.2g，96％)，1H NMR(300MHz，CDCl3：δ4.64(s，4H)，5.85(s，2H)，7.71(d，2H).

    步骤2：4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯胺的制备

    将氯化铵(1.18g，22.1mmol)加入到1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯(步骤1，0.5g，2.21mmol)的EtOH/水(2∶1，18.0mL)溶液中，加热至回流。历经1小时分批加入铁粉(0.37g，6.63mmol)。回流另外45分钟后，将反应混合物冷却，过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(0.43g，＞95％)，MS(m/z)：[M+H]+＝197；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.63(bs，2H)，4.10(s，4H)，5.84(s，2H)，6.17(d，2H).

    步骤3：甲基(2R)-3-{[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]氨基-2-羟基丙酸酯的制备

    将(2R)-2，3-环氧丙酸甲酯(0.34g，3.3mmol)和三氟甲磺酸锂(0.52g，3.3mmol)加入到4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯胺(步骤2，0.43g，2.2mmol)的乙腈(7.5mL)溶液中，将混合物加热至60℃达16小时。然后浓缩反应混合物，残余物经过pTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.30g，46％)，

    MS(m/z)：[M+H]+＝299.5；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.34-3.41(m，2H)，3.77(s，3H)，4.08(s，4H)，4.35-4.37(m，1H)，5.82(s，2H)，6.16(d，2H).

    步骤4：甲基(5R)-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基(2R)-3-{[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]氨基}-2-羟基丙酸酯(步骤3，0.3g，1.0mmol)的乙腈(10.0mL)溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.33g，2.0mmol)处理，在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。将该有机溶液用稀柠檬酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。经过pTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.15g，46％)，MS(m/z)：[M+H]+＝325.5；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.88(s，3H)，4.03-4.08(m，1H)，4.20(t，1H)，4.37(s，4H)，5.03-5.08(m，1H)，5.87(s，2H)，7.06(d，2H).

    步骤5：(5R)-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将甲基(5R)-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷-5-羧酸酯(步骤4，0.09g，0.28mmol)在2.0M氨的MeOH溶液(2.8mL)中的溶液加热至55℃达4小时。将反应混合物冷却，浓缩，残余物经过pTLC纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(50mg，58％)，MS for C14H13F2N3O3MS m/z 310.5(M+H)+；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ3.93-3.98(m，1H)，4.17-4.25(m，5H)，4.97-5.02(m，1H)，5.93(s，2H)，7.27(d，2H)，7.61(s，1H)，7.85(s，1H).

    实施例67(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    在-10℃下，将3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.0g，6.70mmol)溶于20mL浓硫酸，然后向该溶液缓慢加入5mL水。5分钟后，向该溶液滴加61％硝酸(0.5mL，6.70mmol)。反应混合物从黄色变为暗红色，最终固化。1小时后，在-10℃下缓慢加入水(50mL)，有沉淀出现。将溶液倒入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，用盐水(20mL)洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.0g，76％)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，6.96(d，1H)，2.98(t，2H)，2.49(dd，2H).

    步骤2：1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    向搅拌着的6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤1，990mg，5.15mmol)的DMF(3.0mL)悬液加入K2CO3(855mg，1.2equiv.)、继之以MeI(0.64mL，2.0equiv.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后加入水(20mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，用盐水(20mL)洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(956mg，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16-7.26(m，3H)，3.30(s，3H)，3.00(t，2H)，2.61(m，2H).

    步骤3：6-氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    向搅拌着的1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤2，1.04g，5.05mmol)的EtOH(10mL)与水(5mL)悬液加入氯化铵(2.70g，10.0equiv.)。向该混合物分3批加入铁粉(0.85g，3.0equiv.)。将所得混合物在回流下加热2小时，然后冷却至室温。通过C盐过滤所得混合物，将滤液进一步用水(100mL)稀释。将滤液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，用盐水(100mL)洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.86g，97％)，MS(m/z)：177.5[M+H]+。

    步骤4：3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    向搅拌着的6-氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤3，0.86g，4.91mmol)的乙腈(5mL)溶液加入三氟甲磺酸锂(0.77g，4.91mmol)、继之以(R)-缩水甘油酸甲酯(0.42mL，4.91mmol)。将所得混合物在100℃下加热3小时，此后HPLC表明原料被完全消耗。向反应加入水(50mL)进行猝灭，反应混合物用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，所得粗油经过硅胶色谱纯化(20％丙酮/CH2Cl2)，得到氨基醇中间体，为黄色固体(0.72g)。将该中间体溶于无水乙腈(3mL)，继之以在室温下加入CDI(0.95g，2.25equiv.)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(0.60g，76％)，MS(m/z)：305.5[M+H]+。

    步骤5：(5R)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向搅拌着的3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲基酯(步骤4，150mg，0.49mmol)的MeOH(1mL)溶液加入2.0M NH3的MeOH溶液(1mL，2.0mmol)。然后将反应混合物在50-60℃下加热，直至全部固体消失。除去溶剂，将残余物溶于20％MeOH/CH2Cl2，经过硅胶色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体(120mg，84％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85(br S，1H)，7.60(br S，1H)，7.45-7.08(m，3H)，5.01(dd，1H)，4.25(t，1H)，3.99(dd，1H)，3.23(s，3H)，2.86(t，2H)，2.50(m，2H)；MS for C14H15N3O4 m/z 290.5(M+H)+.

    实施例68(5R)-N-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(实施例67步骤4，150mg，0.49mmol)的MeOH(2mL)溶液加入MeNH2(2mL，4.0mmol，2.0M MeOH溶液)。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(120mg，80％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.37(d，1H)，7.44-7.07(m，3H)，5.04(dd，1H)，4.25(t，1H)，3.99(dd，1H)，3.23(s，3H)，2.86(t，2H)，2.65(d，3H)，2.50(m，2H)；MS for C15H17N3O4 m/z 304.5(M+H)+.

    实施例69(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮的制备

    向搅拌着的盐酸4-哌啶酮一水合物(258.7g，1.68mol)与二异丙基乙胺(590mL，3.39mol)的乙腈(2.5L)溶液加入3，4-二氟硝基苯(186.3mL，1.68mol)，将混合物加热至80℃，搅拌过夜。将溶剂冷却至环境温度，在减压下除去之。使残余物在乙酸乙酯与10％含水HCl(各1.20L)之间分配。摇动各层，分离有机层，用10％HCl和盐水(各800mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤。随着在减压下除去溶剂，有固体开始沉淀出来(～1/4体积)。将所得浆液冷却至0-5℃，过滤，得到333.7g标题化合物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(m，4H)，3.65(m，4H)，6.98(m，1H)，7.26(s，1H)，8.00(m，1H).

    步骤2：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1，2，3，6-四氢吡啶的制备

    在0℃下，向搅拌着的1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(步骤1，250g，1.05mol)与三乙胺(223g，2.20mol)的甲苯(4.2L)溶液经由加液漏斗缓慢加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMS-OTf，280g，1.26mol)。继续搅拌30分钟，使混合物温热至环境温度。加入水(5L)，水层用EtOAc萃取(3×500mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。加入己烷(4×500mL)，在减压下除去溶剂。在第四次共馏时，有浆液生成(～300mL)。将混合物冷却至0℃，过滤固体。将滤液浓缩至浆液，冷却，过滤(第2批)。合并固体，得到273.7g(84％)标题化合物，为黄色固体，1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，2.20(brs，2H)，3.52(brs，2H)，3.62(brs，2H)，4.89(brs，1H)，6.65(t，1H)，7.67(d，1H)，7.73(d，1H).

    步骤3：1-(2-氟-4-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    向搅拌着的1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1，2，3，6-四氢吡啶(步骤2，100.0g，322mmol)和烯丙基甲基碳酸酯(43.6g，386mmol)的DMSO(625mL)溶液在环境温度下加入Pd(OAc)2(7.20g，32mmol)。将所得溶液在环境温度和N2下搅拌过夜。加入H2O(1L)，使溶剂冷却至环境温度。水层用EtOAc萃取(2×800mL)，合并有机层，用盐水(800mL)洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，使残余物从EtOAc/MTBE中重结晶，得到53.6g(70％)标题化合物，为黄色固体，1H NMR(CDCl3)δ2.71(m，2H)，4.06(m，2H)，5.41(d，1H)，7.25(m，1H)，7.35(d，1H)，8.08(m，2H).

    步骤4：1-(4-氨基-2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    在500mL Parr瓶中，将1-(2-氟-4-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤3，35g，148.3mmol)、Pd/CaCO3(3.5g，10wt％)和乙酸(17mL，297mmol)合并在THF(350mL)中。将混合物在40℃和15psi氢下氢化6小时，此后根据HPLC反应是完全的。通过GF/F滤器过滤反应混合物，催化剂的滤饼用THF(350mL)洗涤。使滤液在500mLNaHCO3与500mL乙酸乙酯之间分配。将有机层再次用500mLNaHCO3洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥。将混合物过滤，在减压下浓缩滤液，得到29.0g(回收率95％)标题化合物，

    MS(ESI-)for C11H11FN2O m/z 205.0(M-H)-；1H NMR(MeOD)δ7.37(d，1H)，7.02(t，1H)，6.47(m，3H)，5.07(d，1H)，3.84(t，2H)，2.58(t，1H).

    步骤5：3-[3-氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基氨基]-2(R)-羟基丙酸乙基酯的制备

    将1-(4-氨基-2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤4，0.412g，2.0mmol)与环氧乙烷-2(R)-羧酸乙基酯(0.394g，3.4mmol)以及三氟甲磺酸锂(0.360g，3.0mmol)的无水乙腈(5.0mL)溶液在50-60℃下加热24小时。在真空下除去挥发物，粗产物经过硅胶急骤色谱纯化(洗脱剂：含5％丙酮的CH2Cl2)，得到标题化合物(290mg，45％)，为粘性黄色的油，MS(m/z)：323[M+H]+。

    步骤6：5(R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    在搅拌下，将CDI(162.0mg，1.0mmol)加入到3-[3-氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基氨基]-2(R)-羟基丙酸乙基酯(步骤5，146.0mg，0.45mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，使残余物在EtOAc(30mL)与含水3％柠檬酸(30mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(2×30mL)，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去EtOAc，得到粗的3-[3-氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙基酯，无需进一步纯化即可用于下一步(MS(m/z)：349[M+H]+)。将酯中间体溶于2M甲醇-氨溶液(8.0mL，16.0mmol)，将所得溶液在封闭的小瓶中、在60℃下加热1小时。在真空下除去挥发物，粗产物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：含2％MeOH的CH2Cl2)，得到标题化合物(55.0mg，38％，两个步骤)，为白色晶体，MS forC15H14FN3O4 m/z 320(M+H)+；1H NMR(CD3CN)：δ2.51(m，2H)，3.89(m，2H)，4.05(m，1H)，4.24(dd，1H)，4.97(m，1H)，5.03(d，1H)，6.18(br.s，1H)，6.72(br.s，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.57(d，1H).

    实施例70(5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙基酯(实施例69步骤6内，120mg，0.34mmol)的MeOH(1mL)溶液加入MeNH2(2mL，4.0mmol，2.0M MeOH溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为淡黄色固体(60mg，52％)，

    1HNMR(300MHz，DMSO.)δ8.39(m，1H)，7.65-7.38(m，4H)，5.06(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.27(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.87(t，2H)，2.65(d，3H)；MS for C16H16FN3O4 m/z334.5(M+H)+.

    实施例71(5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙基酯(实施例69步骤6内，108mg，0.31mmol)的MeOH(1mL)溶液加入EtNH2(2mL，4.0mmol，2.0M THF溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为淡黄色固体(100mg，93％)，

    1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.46(t，1H)，7.65-7.38(m，4H)，5.05(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.27(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.87(t，2H)，3.20-3.10(m，2H)，1.04(t，3H)；MS forC17H18FN3O4 m/z 348.5(M+H)+.

    实施例72(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮的制备

    使用4-氟硝基苯(9.5g，67.3mmol)代替3，4-二氟硝基苯，按照实施例69步骤1所述方法制备标题化合物。反应在50℃下进行过夜。收率9.90g(72％)。MS(m/z)：221[M+1]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.15(d，2H)，6.83(d，2H)，3.80(t，4H)，2.61(t，4H).

    步骤2：1-(4-硝基苯基)-4-(三异丙基甲硅烷氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备

    按照实施例69步骤2所述方法，从1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(步骤1，9.90g，45mmol)制备标题化合物，经过硅胶快速柱色谱纯化(含0至15％EtOAc的己烷梯度)。收率9.70g(57％)。

    MS(m/z)：377[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.04(d，2H)，4.92(d，2H)，4.92(t，1H)，3.88(br.d，2H)，3.66(t，2H)，2.50-2.20(m，2H)，1.97-1.12(m，3H)，1.02(d，18H).

    步骤3：1-(4-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    按照实施例69步骤3所述方法，从1-(4-硝基苯基)-4-(三异丙基甲硅烷氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶(步骤2，2.50g，6.65mmol)制备标题化合物。反应进行4小时，产物经过硅胶快速柱色谱纯化(含5％至60％EtOAc的己烷梯度)。收率2.10g(57％)。MS(m/z)：219[M+1]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(d，2H)，7.49(d，1H)，7.14(d，2H)，5.39(d，1H)，4.06(t，4H)，2.72(t，4H).

    步骤4：1-(4-氨基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    按照实施例69步骤4所述方法，从1-(4-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤3，2.75g，12.6mmol)制备标题化合物。收率2.0g(84％)。MS(m/z)：211(M+Na)+.

    步骤5：(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙基酯的制备

    向搅拌着的1-(4-氨基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤4，550mg，2.90mmol)的乙腈(5mL)溶液加入(2R)-2，3-环氧丙酸乙酯(563mg，4.90mmol)和LiOTf(522mg，4.40mmol)。将所得溶液在50-60℃下搅拌22小时，此后在减压下浓缩反应混合物，残余物经过硅胶色谱纯化(含5％丙酮的CH2Cl2)，得到氨基醇中间体，为橙色的油(275mg，31％，MS(m/z)：305.5[M+H]+)。将该油(258mg，0.85mmol)溶于乙腈(5mL)，继之以加入CDI(309.5mg，1.91mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌36小时，此后在减压下浓缩反应至干。将残余物溶于EtOAc(50mL)，用50％柠檬酸水溶液(50mL)洗涤。水相用EtOAc洗涤(5mL×2)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄色的油(260mg，92％)，MS(m/z)：331.5[M+H]+。

    步骤6：5(R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    在密封的玻璃小瓶中，将(5R)-2-氧代-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-5-羧酸乙基酯(步骤5，213mg，0.64mmol)溶于2.0M NH3的MeOH溶液(8mL)。将该混合物加热至60℃达1.25小时，此后将反应在减压下浓缩，经过硅胶柱色谱纯化(用含2％MeOH的EtOAc和含2％MeOH的CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(85mg，44％)，1H NMR(300MHz，DMSO.)δ7.85(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.30-7.26(m，2H)，5.03-4.97(m，2H)，4.27(t，1H)，4.01-3.93(m，3H)；MS for C15H15N3O4 m/z 302.5(M+H)+.

    实施例73(5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例70所述方法，从(5R)-2-氧代-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-5-羧酸乙基酯(实施例72步骤5，250mg，0.76mmol)制备标题化合物。收率130mg(54％)。C16H17N3O4的MS m/z316.3(M+H)+。

    实施例74(5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例71所述方法，从(5R)-2-氧代-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]噁唑烷-5-羧酸乙基酯(实施例72步骤5，50mg，0.15mmol)制备标题化合物。收率27mg(55％)。C17H19N3O4的MS m/z330.5(M+H)+。

    实施例75(5R)-N-(2-氟乙基)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸乙基酯(实施例72步骤5，226mg，0.68mmol)的MeOH(2mL)溶液加入三乙胺(0.48mL，5.0equiv.)。然后向该溶液加入盐酸2-氟乙基胺(136mg，2.0equiv.)。将反应混合物在50-60℃下加热5小时，继之以在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于20％MeOH/CH2Cl2，经过柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)。得到标题化合物，为黄色固体(100mg，42％)，1H NMR(300MHz，DMSO.)δ8.69(t，1H)，7.75-7.27(m，5H)，5.09(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.55(t，1H)，4.39(t，1H)，4.29(t，1H)，4.02-3.93(m，3H)，3.51-3.37(m，2H)，2.50-2.45(m，2H)；MS for C17H18FN3O4 m/z 348.5(M+H)+.

    实施例76(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮的制备

    使用3，4，5-三氟硝基苯(3.00g，16.94mmol)，按照实施例69步骤1所述方法制备标题化合物。收率1.71g(40％)。

    MS(m/z)：257[M+1]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，3.63(dd，4H)，2.59(dd，4H).

    步骤2：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三异丙基甲硅烷氧基)-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备

    按照实施例69步骤2所述方法，从1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(步骤1，1.73g，6.75mmol)制备标题化合物，经过硅胶快速色谱纯化(含0至25％EtOAc的己烷)。收率2.78g(定量)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(d，2H)，4.89-4.86(m，1H)，3.90-3.87(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，1.07-0.99(m，21H).

    步骤3：1-(2，6-二氟-4-硝基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    按照实施例69步骤3所述方法，在30分钟内从1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三异丙基甲硅烷氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶(步骤2，3.10g，7.51mmol)制备标题化合物，经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：含50％EtOAc的己烷)。收率1.34g(70％)。

    MS(m/z)：255[M+1]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(d，2H)，7.53-7.49(m，1H)，5.23(d，1H)，3.95(t，2H)，2.53-2.47(m，2H).

    步骤4：1-(4-氨基-2，6-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的制备

    按照实施例69步骤4所述方法，从1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤3，1.34g，5.27mmol)制备标题化合物。收率1.08g(91％)。

    步骤5：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯的制备

    向搅拌着的1-(4-氨基-2，6-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(步骤4，553mg，2.46mmol)的乙腈(20mL)溶液加入(R)-缩水甘油酸丁酯(532mg，3.69mmol)、继之以LiOTf(770mg，4.93mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌16小时，此后向反应加入水(20mL)进行猝灭，用EtOAc萃取(20mL×3)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物，通过短硅胶柱(EtOAc)，得到氨基醇中间体(620mg；MS(m/z)：369.4[M+H]+)，无需进一步纯化即可使用。向搅拌着的该中间体的乙腈(20mL)溶液加入CDI(750mg，4.62mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，此后向反应加入水(20mL)进行猝灭，用EtOAc(25mL)稀释。分离有机相，继之以将水相用EtOAc萃取(20mL×2)。合并有机相，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化(含50％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到标题化合物(219mg，24％，2个步骤)，MS(m/z)：395.6[M+H]+。

    步骤6：(5R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯(步骤5，200mg，0.50mmol)溶于2M NH3的MeOH溶液(4mL，8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，此后在减压下浓缩反应混合物。残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(139mg，82％)，1H NMR(300MHz，DMSO.)δ7.89(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.54-7.38(m，3H)，5.07-4.98(m，2H)，4.26(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.78(t，2H)；MS for C15H13F2N3O4 m/z 338.4(M+H)+.

    实施例77(5R)-N-甲基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯(实施例76步骤5，132mg)的MeOH(1mL)溶液加入MeNH2(2mL，4.0mmol，2.0M MeOH溶液)。然后将反应混合物在40-50℃下加热，直至全部固体消失。除去溶剂，将残余物溶于20％MeOH/CH2Cl2，经过硅胶色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄色固体(100mg，76％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO.)δ8.40(m，1H)，7.52-7.38(m，3H)，5.08(dd，1H)，5.00(d，1H)，4.26(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.78(t，2H)，2.65(d，3H)；MS for C16H15F2N3O4 m/z 352.5(M+H)+.

    实施例78(5R)-N-乙基-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例71所述方法，从(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸丁基酯(实施例76步骤5，60mg)制备标题化合物。

    1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.48(t，1H)，7.52-7.38(m，3H)，5.06(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.26(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.79(t，2H)，3.20-3.10(m，2H)，1.04(t，3H)；MS forC17H17F2N3O4 m/z 366.5(M+H)+.

    实施例79(5R)-3-[4-[3，4-二氢-4-(肟基)-1(2H)-吡啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的5(R)-3-[4-(4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺(实施例69，110mg，0.34mmol)的吡啶(2mL)溶液加入盐酸羟胺(95mg，1.38mmol)。向该混合物加入MeOH(1mL)和CH2Cl2(1mL)，溶液变为澄清。将该溶液搅拌16小时，此后在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(含2至5％MeOH的EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(18mg，16％)，为E与Z异构体的混合物。

    1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.32(s，1H，minor isomer)，10.06(s，1H，major isomer)，7.61-7.53(m，2H)，7.35-7.7.20(m，2H)，6.76-6.64(m，1H)，5.59(d，1H，major isomer)，5.19(d，1H，minor isomer)，5.04-4.99(m，1H)，4.25(t，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.71-2.66(m，2H)；MS(ESI+)forC15H15FN4O4 m/z 335(M+H)+. 

    实施例80(5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：2，2-二氟-4-甲基-7-硝基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备

    向搅拌着的2，2-二氟-7-硝基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(WO 99/40094，2.16g，9.38mmol)的DMF(10mL)悬液加入K2CO3(1.94g，14.07mmol)，继之以加入MeI(0.87mL，14.07mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入水(50mL)，所得溶液用EtOAc萃取(50mL×3)。合并有机相，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，通过短硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱(1.3g，57％)，1H NMR(300MHz，DMSO.)δ8.25-8.17(m，2H)，7.62(d，1H)，3.47(s，3H).

    步骤2：2，2-二氟-4-甲基-7-氨基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮的制备

    向搅拌着的2，2-二氟-4-甲基-7-硝基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(步骤1，1.3g，5.32mmol)的EtOH(20mL)与水(10mL)悬液加入氯化铵(2.85g，53.32mmol)。向该混合物分3等份加入铁(892mg，15.09mmol)。将反应混合物加热至80℃达2小时，此后将反应冷却至室温，继之以加入CH2Cl2(50mL)。通过C盐过滤所得混合物，将滤液进一步用水(50mL)稀释。分离有机层，继之以水相进一步用CH2Cl2萃取(50mL×3)。合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，残余物通过短硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.05g，定量)，MS(m/z)：215.5[M+H]+。

    步骤3：(5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    向搅拌着的2，2-二氟-7-氨基-4-甲基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(步骤2，1.05g，4.90mmol)的乙腈(25mL)溶液加入LiOTf(841mg，5.39mmol)、继之以(R)-缩水甘油酸甲酯(549mg，5.39mmol)。将所得混合物加热至50℃过夜，此后HPLC表明原料被完全消耗。向反应加入水(50mL)、EtOAc(100mL)和盐水(50mL)进行猝灭。分离有机相，继之以水相进一步EtOAc萃取(20mL×3)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，使残余物通过短硅胶柱(EtOAc)，以除去氨基醇中间体的极性杂质(MS(m/z)：317.5[M+H]+)。将该中间体溶于无水乙腈(20mL)，继之以在室温下加入CDI(1.58g，9.80mmol，2eq.wrt上述苯胺)。将所得反应混合物搅拌过夜，此后用0.1N HCl(10mL)稀释。滤出所得淡黄色沉淀，用额外的0.1N HCl(25mL)和水(100mL)洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.30g，77％，两个步骤)，MS(m/z)：342.7[M+H]+。

    步骤4：(5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向搅拌着的(5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(步骤3，50mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液加入2M NH3的MeOH溶液(2mL，4mmol)。将所得混合物搅拌16小时，此后将反应在减压下浓缩，经过硅胶色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体(21mg，44％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO.)δ7.86(br s，1H)，7.61(d，2H)，7.52-7.41(m，2H)，5.02(dd，1H)，4.28(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.42(s，3H)；MS for C13H11F2N3O5 m/z328.5(M+H)+.

    实施例81(5R)-N-甲基-3-(2，2-二氟-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向搅拌着的(5R)-3-(2，2-二氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(实施例80步骤3，50mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液加入2M MeNH2的MeOH溶液(2mL，4mmol)。将所得混合物搅拌16小时，此后有沉淀生成。将混合物加热，直至变为澄清，使产物在室温下结晶，为白色针晶的形式。分离晶体，用乙醚洗涤，在50℃高真空下干燥，得到标题化合物(25mg，50％)，1H NMR(300MHz，DMSO.)δ8.38(br d，1H)，7.60(d，1H)，7.51-7.41(m，2H)，5.06(dd，1H)，4.29(t，1H)，4.03(dd，1H)，3.41(s，3H)，2.65(d，2H)；MS for C14H13F2N3O5 m/z 342.5(M+H)+.

    实施例82(5R)-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：8-氟-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    将8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(按照EP 0524846的工艺制备)(2.62g，0.0159mol)溶于浓硫酸(20mL)，冷却至-5℃。滴加硝酸(70％，1.02mL，0.0159mol)，将反应在-5℃下搅拌20分钟。将混合物倒在冰上，过滤收集所得沉淀，用水充分洗涤，在真空下干燥。经过快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.50g，75％)，[M+H]+＝211。

    步骤2：8-氟-1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    将8-氟-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤1，3.13g，0.0149mol)与碘代甲烷(1.39mL，0.0223mol)的DMF(25mL)溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，过滤收集所得沉淀，用水充分洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为橙色固体(2.97g，89％)，

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56-2.61(m，2H)，2.99-3.04(m，2H)，3.32(s，3H)重叠8.06(s，1H)和8.08(dd，1H)；[M+H]+＝225.

    步骤3：6-氨基-8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

    将8-氟-1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤2，2.28g，0.0102mol)在乙醇(75mL)中加热直至溶解。加入水(25mL)和氯化铵(5.46g，0.102mol)，将混合物加热至90℃。分批加入铁粉(2.27g，0.0407mol)，将混合物搅拌加热30分钟。将反应冷却，加入二氯甲烷(200mL)。将混合物过滤，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(1.98g，99％)，[M+H]+＝195。

    步骤4：3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-2-羟基丙酸甲基酯的制备

    将6-氨基-8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(步骤3，2.25g，0.0116mol)、(2R)-缩水甘油酸甲酯(1.18g，0.0116mol)与三氟甲磺酸锂(1.81g，0.0116mol)的乙腈(10mL)溶液在90℃下加热过夜。将反应浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(2.13g，62％)，MS(m/z)：[M+H]+＝297.

    步骤5：(5R)-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    在0℃下，将光气(20％甲苯溶液，4.07mL，7.69mmol)滴加到3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-2-羟基丙酸甲基酯(步骤4，1.81g，6.41mmol)与三乙胺(2.23mL，16.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。使混合物温热至室温，搅拌另外一小时。将反应用2N含水盐酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(1.71g，83％)，MS(m/z)：[M+H]+＝323。

    步骤6：(5R)-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(步骤5，0.300g，9.31mmol)溶于2M氨的甲醇溶液(8mL)，在室温下搅拌过夜。将所得沉淀过滤，用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.185g，65％)，mp260-2℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.48-2.52(m，2H)，2.85-2.89(m，2H)，3.28(d，3H)，4.00(dd，1H)，4.24(t，1H)，5.03(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.62(br s，1H)，7.87(br s，1H)；MS for C14H14FN3O4 m/z 308(M+H)+.

    实施例83(5R)-N-甲基-3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    将3-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(实施例82步骤5，0.300g，9.31mmol)溶于2M甲胺的甲醇溶液(8mL)，在室温下搅拌过夜。将所得沉淀过滤，用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.145g，48％)，mp264-5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47-2.52(m，2H)，2.64(d，3H)，2.84-2.89(m，2H)，3.27(d，3H)，4.00(dd，1H)，4.24(t，1H)，5.06(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.46(dd，1H)，8.39(d，1H)；MS for C15H16FN3O4 m/z 322(M+H)+.

    实施例84 3-(4-甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯的制备

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(实施例62步骤5，1.26g，3.907mmol)的无水二噁烷(25mL)悬液加入Lawesson试剂(2.37g，5.861mmol)。将反应混合物在70-80℃下加热1.5-2小时，此后将反应冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物用EtOAc洗涤(15mL×3)，声波处理，过滤，得到标题化合物，为黄色固体(1.18g，89％)，MS(m/z)：339.5[M+H]+。

    步骤2：3-(4-甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向搅拌着的(5R)-3-(3，4-二氢-4-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸甲基酯(步骤1，100mg，0.2955mmol)的MeOH(3mL)悬液加入2.0M氨的MeOH溶液(1.0mL)。将该混合物在40℃下加热24小时，此后在减压下浓缩反应。将残余物用MeOH(4mL)洗涤，经过柱色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体(25mg，26％)，

    1H NMR(300MHz，DMSO.)δ7.87(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.51(s，2H)，5.03(dd，1H)，4.28(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.85(s，2H)，3.32(s，3H)；MS forC13H13N3O3S2 m/z 324.5(M+H)+.

    实施例85(5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(反式-四氢-1-氧化-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    按照实施例42的一般工艺，并作非关键性改变，但是用丁基(5R)-3-[3-氟-4-(反式-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例24步骤1)代替丁基(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯，残余物经过Biotage Flash 40S 40g硅胶筒色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2梯度(2/98-4/96)洗脱，得到标题化合物[TLC(MeOH/CHCl3，10/90)Rf＝0.48]，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.33(m，2H)，5.06(dd，1H)，4.27(t，1H)，4.00(dd，1H)，3.38(m，2H)，3.06(m，1H)，2.81(m，2H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)；MS(ESI+)for C16H19N2O4FS m/z355(M+H)+.

    实施例86(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：2-(苄氧基)-6-氟苯甲酰胺的制备

    将苯甲醇(24mL，0.229mol)分批加入到氢化钠(9.16g，0.229mol)的DMF(300mL)悬液中，在室温下搅拌1小时。一次性加入2，6-二氟苯甲酰胺(30g，0.190mol)，继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N HCl(1.5L)，用二氯甲烷萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物，为白色固体，适用于下一步(39.6g，85％)，

    MS for C14H12FNO2 m/z 246(M+H)+.

    步骤2：2-(苄氧基)-6-氟苯胺的制备

    在0℃下，将次氯酸钠(10％水溶液，69.1mL，0.112mol)分批加入到2-(苄氧基)-6-氟苯甲酰胺(步骤1，22.89g，0.0933mol)与氢氧化钠(9.33g，0.233mol)的水(200mL)与二噁烷(200mL)溶液中。将混合物在70℃下加热1小时，冷却至室温，然后用乙醚萃取。将醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到浅褐色油。经过快速柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到纯产物，为无色的油(18.2g，90％)。

    步骤3：2-氨基-3-氟苯酚的制备

    将2-(苄氧基)-6-氟苯胺(步骤2，5.00g，0.0230mol)与10％披钯碳(0.5g)在甲醇(100mL)中的混合物在氢气氛下(气囊)搅拌2小时。通过C盐垫过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到纯产物，为黄褐色固体(2.9g，99％)，mp 125-6℃。

    步骤4：4-氟-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    将1，1′-羰基二咪唑(11.4g，0.0703mol)分批加入到2-氨基-3-氟苯酚(步骤3，8.94g，0.0703mol)的THF(200mL)溶液中，在60℃下加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用2N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物，为白色固体，适用于下一步(10.6g，99％)，mp 131-3℃。

    步骤5：4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    在-10℃下，将硝酸(70％，2.50mL，0.0389mol)滴加到4-氟-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤4，5.95g，0.0389mol)的浓硫酸(60mL)溶液中。将反应在-10℃下搅拌30分钟，然后倒入冰水中。过滤收集所得沉淀，在减压下干燥，得到所需产物，被大约10-15％所不需要的5-硝基异构体(7.2g，93％)污染，mp 177-9℃。

    步骤6：4-氟-3-甲基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    将碘代甲烷(0.393mL，6.31mmol)分批加入到粗的4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤5，1.00g，5.05mmol)与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.94mL，6.31mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应在65℃下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用2N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物，含有痕量所不需要的5-硝基异构体。经过快速柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到纯产物，为白色固体(0.89g，83％)，mp 118-9℃。

    步骤7：6-氨基-4-氟-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    在95℃下，将铁粉(0.77g，0.0138mol)分小批量加入到4-氟-3-甲基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤6，0.73g，3.44mmol)与氯化铵(1.84g，3.44mmol)在乙醇(30mL)与水(15mL)中的混合物中。将反应混合物剧烈搅拌和加热1小时，冷却至室温，用二氯甲烷(150mL)稀释。将混合物过滤，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物，为黄褐色固体，适用于下一步(0.64g，99％)。

    步骤8：甲基(2R)-3-[(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯的制备

    将6-氨基-4-氟-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤7，0.630g，3.46mmol)、(2R)-缩水甘油酸甲酯(0.353g，3.46mmol)与三氟甲磺酸锂(0.540g，3.46mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在90℃下搅拌和加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发。最后经过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到纯产物，为白色固体(0.98g，60％)，MS for C12H13FN2O5m/z 285(M+H)+.

    步骤9：甲基(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    将甲基(2R)-3-[(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯(步骤8，0.84g，2.96mmol)与1，1′-羰基二咪唑(0.48g，2.96mmol)在乙腈中的混合物在60℃下搅拌和加热过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用2N HCl和盐水洗涤，在减压下蒸发。将所得固体用甲醇研制，得到纯产物，为白色固体(0.88g，96％)，MS for C13H11FN2O6

    m/z 311(M+H)+.

    步骤10：(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    向固体甲基(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-羧酸酯(步骤9，0.250g，0.806mmol)加入氨的甲醇溶液(2M，5mL)，将悬液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过pTLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物，为白色固体(0.13g，55％)，MS for C12H10FN3O5 m/z 296(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ7.87(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.03(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.42(s，3H).

    实施例87(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：3-乙基-4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    按照实施例86步骤6的方法，从碘代乙烷(0.61mL，7.57mmol)、4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(实施例86步骤5，1.2g，6.06mmol)与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.13mL，7.57mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备(1.10g，80％)，mp 121-2℃。

    步骤2：6-氨基-3-乙基-4-氟-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    按照实施例86步骤7的方法，从3-乙基-4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤1，1.05g，4.90mmol)、氯化铵(2.62g，49mmol)与铁粉(1.09g，19.6mmol)在乙醇(30mL)与水(15mL)中的混合物制备(0.95g，99％)。

    步骤3：甲基(2R)-3-[(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯的制备

    按照实施例86步骤8的方法，从6-氨基-3-乙基-4-氟-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤2，0.90g，4.59mmol)、(2R)-缩水甘油酸甲酯(0.469g，4.59mmol)与三氟甲磺酸锂(0.716g，4.59mmol)在乙腈(10mL)中的混合物制备(1.11g，81％)，MS for C13H15FN2O5 m/z 299(M+H)+.

    步骤4：甲基(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例86步骤9的方法，从甲基(2R)-3-[(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯(步骤3，1.01g，3.39mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.549g，3.39mmol)制备(1.10g，99％)，

    MS for C14H13FN2O6 m/z 325(M+H)+.

    步骤5：(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例86步骤10的方法，从甲基(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤4，0.250g，0.771mmol)和氨的甲醇溶液(5mL)制备(0.15g，63％)，

    MS for C13H12FN3O5 m/z 310(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ7.87(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，5.03(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.86(q，2H)，1.28(t，3H).

    实施例88(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    步骤1：4-氟-3-异丙基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    按照实施例86步骤6的方法，从2-碘代丙烷(0.76mL，7.57mmol)、4-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(实施例86步骤5，1.2g，6.06mmol)与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.13mL，7.57mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备(0.87g，60％)，mp 122-3℃。

    步骤2：6-氨基-4-氟-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备

    按照实施例86步骤7的方法，从4-氟-3-异丙基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤1，0.87g，3.64mmol)、氯化铵(1.95g，36.4mmol)与铁粉(0.81g，14.6mmol)在乙醇(30mL)与水(15mL)中的混合物制备(0.77g，99％)。

    步骤3：甲基(2R)-3-[(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯的制备

    按照实施例86步骤8的方法，从6-氨基-4-氟-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(步骤2，0.77g，3.66mmol)、(2R)-缩水甘油酸甲酯(0.374g，3.66mmol)与三氟甲磺酸锂(0.57g，3.66mmol)在乙腈(10mL)中的混合物制备(0.89g，78％)，MS for C14H17FN2O5 m/z 313(M+H)+.

    步骤4：甲基(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯的制备

    按照实施例86步骤9的方法，从甲基(2R)-3-[(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)氨基]-2-羟基丙酸酯(步骤3，0.908g，2.91mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.471g，2.91mmol)制备(0.90g，92％)，MS for C15H15FN2O6 m/z 339(M+H)+.  

    步骤5：(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺的制备

    按照实施例86步骤10的方法，从甲基(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(步骤4，0.250g，7.39mmol)和氨的甲醇溶液(5mL)制备(0.14g，59％)，

    MS for C14H14FN3O5 m/z 324(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ7.88(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.53(d，1H)，7.44(dd，1H)，5.04(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.26(t，1H)，4.02(dd，1H)，1.41(dd，6H).

    实施例89(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向固体甲基(5R)-3-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例86步骤9，0.250g，0.806mmol)加入氨的甲醇溶液(2M，5mL)，将悬液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过pTLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物，为白色固体(0.049g，19％)，MS forC13H12FN3O5 m/z 310(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ8.40(m，1H)，7.49(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.07(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.42(s，3H)，2.65(d，3H).

    实施例90(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向固体甲基(5R)-3-(3-乙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例87步骤4，0.250g，0.771mmol)加入氨的甲醇溶液(2M，5mL)，将悬液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过pTLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物，为白色固体(0.10g，40％)，MS forC14H14FN3O5 m/z 324(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ8.40(m，1H)，7.51(d，1H)，7.44(dd，1H)，5.07(dd，1H)，4.27(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.85(q，2H)，2.65(d，3H)，1.28(t，3H).

    实施例91(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    向固体甲基(5R)-3-(4-氟-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-6-苯并噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷羧酸酯(实施例88步骤4，0.250g，0.739mmol)加入氨的甲醇溶液(2M，5mL)，将悬液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过pTLC纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物，为白色固体(0.05g，20％)，MS for

    C15H16FN3O5 m/z 338(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300Mhz)δ8.40(m，1H)，7.52(d，1H)，7.43(dd，1H)，5.08(dd，1H)，4.54(m，1H)，4.27(t，1H)，4.03(dd，1H)，2.65(d，3H)，1.41(dd，6H).

    实施例92：其他化合物

    经由本文所述方法可以合成其他本发明化合物。其他本发明化合物包括但不限于下列化合物：

    1.(5R)-3-(2-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    2.(5R)-N-甲基-3-(2-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    3.(5R)-3-[2-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    4.(5R)-N-甲基-3-[2-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    5.(5R)-3-(3-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    6.(5R)-N-甲基-3-(3-甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    7.(5R)-3-[3-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    8.(5R)-N-甲基-3-[3-(羟基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    9.(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    10.(5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    11.(5R)-3-[3-氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    12.(5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    13.(5R)-3-[4-(顺式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    14.(5R)-N-甲基-3-[4-(顺式-1-亚氨基-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    15.(5R)-N-甲基-3-[4-(顺式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    16.(5R)-3-[4-(反式-1-(亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    17.(5R)-N-甲基-3-[4-(反式-1-(亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    18.(5R)-3-[4-(反式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    19.(5R)-N-甲基-3-[4-(反式-1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1，1，3，4，5，6-六氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    20.(5R)-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    21.(5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    22.(5R)-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    23.(5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    24.(5R)-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    25.(5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    26.(5R)-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    27.(5R)-N-甲基-3-[4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    28.(5R)-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    29.(5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    30.(5R)-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    31.(5R)-N-甲基-3-(3，4-二氢-5-氟-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    32.(5R)-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    33.(5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-甲基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    34.(5R)-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    35.(5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-乙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    36.(5R)-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    37.(5R)-N-甲基-3-(2，3-二氢-3-异丙基-4-氟-2-氧代-6-苯并噻唑基)-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    38.(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    39.(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-N-甲基-2-氧代-5-噁唑烷酰胺S，S-二氧化物

    40.(5R)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    41.(5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    42.(5R)-3-[3-氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    43.(5R)-N-甲基-3-[3-氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    44.(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    45.(5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    46.(5R)-3-[3，5-二氟-4-(I-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    47.(5R)-N-甲基-3-[3，5-二氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷酰胺

    MIC试验方法

    借助标准琼脂稀释法测定供试化合物的体外MIC。在优选的溶剂中，通常为DMSO∶H2O(1∶3)，制备每种类似物的储备药物溶液。使用1.0mL无菌蒸馏水的等分试样进行每份样本的连续2倍稀释。向药物的每份1.0mL等分试样加入9mL熔化了的Mueller Hinton琼脂培养基。将补充了药物的琼脂混合，倒入15×100mm陪替氏培养皿中，固化，干燥，然后接种。

    将每支供试生物体小瓶冷冻供养在液氮冷库的蒸汽相中。使供试培养物在35℃下、在适合于该生物体的培养基上生长过夜。利用无菌棉拭收获菌落，在胰胨豆胨培养液(TSB)中制备细胞悬液，浊度等于0.5McFarland标准。在TSB中制备每份悬液的1∶20稀释液。利用Steers复制器向含有补充有药物的琼脂的平板接种0.001mL滴细胞悬液，每个斑点有大约104至105个细胞。将平板在35℃下培育过夜。

    在培育之后，读取和记录最小抑制浓度(MIC μg/ml)，也就是药物抑制生物体可见生长的最低浓度。数据如表1所示。

    表1：式I化合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SAUR9213)的MIC实施例号  MIC(μg/ml)1  42  83  84  165  166  167  28  19  410  411  412  213  214  415  217  418  1620  421  822  423  4    24    2    25    8    26    16    27    8    29    1    30    1    31    1    32    1    33    4    34    8    35    2    36    2    37    2    38    1    39    1    40    4    41    2    42    4    43    4    44    4    45    4    46    8    47    4    48    2    49    8    50    2    51    2    52    2    53    2    54    0.5    55    1    56    4    57    8    58    8    59    2    60    2    61    8    62    4    63    4    64    0.5    65    2-4    66    4    67    2    68    4    69    2    70    2    71    4    72    2    73    2    74    8    75    8    76    4    77    2    78    8    79    1    80    2    81    4    82    1    83    2    84    2    85    2    86    4    87    2    88    4    89    16    90    4    91    4