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1、10申请公布号CN102101861A43申请公布日20110622CN102101861ACN102101861A21申请号201110066022422申请日20080701200810043577520080701C07D471/0420060171申请人韶远化学科技上海有限公司地址201210上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路88号2幢301室72发明人吴勇齐铭54发明名称含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法57摘要本发明提供了一类喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、及治疗前列腺增生等新型药物中间体多氮杂环的合成及工艺方法。利用便宜和易得的吡啶二羧酸为原料，经过4步反应，得到含氮双杂环化合。
2、物。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产，包括但不限于脂肪族，芳香族和杂环类多氮杂环，本发明为绿色化工提供了一条切实可行的喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类药物中间体的合成及工艺方法。62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102101864A1/1页21一类具有结构式I3，8二氮杂双环430壬烷类的喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、和治疗前列腺增生等新型药物中间体多氮杂环的合成及工艺方法，其特征在于该方法包含下列步骤其中R为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素。
3、等的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代吡啶基、噻吩基；1吡啶二羧酸和苄胺反应制得内酰胺；2内酰胺与卤代烷反应得吡啶盐；3氢化还原吡啶盐制备内酰胺的桥环化合物；和4用氢化锂铝将内酰胺还原成胺I3，8二氮杂双环430壬烷类。2上述权利要求1中的四步合成方法，用于制备结构式I化合物，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苄基、2吡啶甲基、3吡啶甲基、4吡啶甲基、2噻吩基甲基、3噻吩基甲基、2噻唑基甲基、4噻唑基甲基、5噻唑基甲基、2吡唑基甲基、4吡唑基甲基、5吡唑基甲基、苯基、2氯苯基、3溴苯基、4氯苯基、2氨基4。
4、三氟甲基苯基、2氟5甲基苯基、4乙氧羰基苯基、3氯4甲氧羰基苯基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、5氟2吡啶基、3溴4吡啶基、5甲砜基3吡啶基、噻吩基。权利要求书CN102101861ACN102101864A1/4页3含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法0001分案说明本发明申请是根据国家知识产权局审查意见通知书发文序号2010112500608890对韶远化学科技上海有限公司于2008年7月1日申请的新型多氮杂环医药中间体的合成及工艺方法申请号2008100435775的审核意见提出的分案申请。除本案含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法外，新分案有多氮杂环医药中间体的合成及工艺方法、氮杂双环。
5、医药中间体的合成及工艺方法，期保留优先日期2008年7月1日，并申请提前公开和实质审查。0002含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法0003I背景综述0004近年来多氮杂环成为喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、及治疗前列腺增生等新型药物的US5202337，US5071999，US20050234031，US5179090，US5468742，US20050101602，US20050197333，US6114531，US5298629，US2004242641，TL4642，2005，71797200，US5654318，JMC3616，1993，23112320，WO2004/832重要的中。
6、间体，此类化合物合成引起广泛兴趣，是近年来研究热点。一般的合成路线较长，后处理烦琐困难，原料成本高和不易得到，三废多，污染大。因此科研人员仍在不断寻求更为简易和成本较低的合成方法。0005本发明的目的是提供一个从简单易得原料开始经较短路线合成多氮杂环喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、及治疗前列腺增生等新型药物中间体的合成、工艺方法。本方法原料易得，成本较低，三废少，处理简单，收率高，而且易于工业化生产。0006II本发明的主要内容0007本发明涉及一类喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类治疗前列腺增生等新型药物中间体多氮杂环的合成及工艺方法，其分子式如下图所示。本发明的方法合成路线短，原料易得，易于纯。
7、化，成本低，易于工业化。00080009其中R1为甲基、氢、苯基，优先为氢、甲基；R2为甲基、氢、苯基，优先为氢、甲基；R3为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苄基、2吡啶甲基、3吡啶甲基、4吡啶甲基、2噻吩基甲基、3噻吩基甲基、2噻唑基甲基、4噻唑基甲基、5噻唑基甲基、2吡唑基甲基、4吡唑基甲基、5吡唑基甲基、苯基、2氯苯基、3溴苯基、4氯苯基、2氨基4三氟甲基苯基、2氟5甲基苯基。
8、、4乙氧羰基苯基、3氯4甲氧羰基苯基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、5氟2吡啶基、3溴4吡啶基、5甲砜基3吡啶基、噻吩基；R4为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基说明书CN102101861ACN102101864A2/4页4如氨基、酯基、卤素等的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苄基、2吡啶甲基、3吡啶甲基、4吡啶甲基、2噻吩基甲基、3噻吩基甲基、2噻唑基甲基、4噻唑基甲基、5噻唑基甲基、2吡唑基甲基、4吡唑基甲基、5吡唑基甲基、苯基、。
9、2氯苯基、3溴苯基、4氯苯基、2氨基4三氟甲基苯基、2氟5甲基苯基、4乙氧羰基苯基、3氯4甲氧羰基苯基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、5氟2吡啶基、3溴4吡啶基、5甲砜基3吡啶基、噻吩基；M13，优先为1和2；N1，2；P0，1。0010为有助于进一步理解本发明，这类化合物的结构式可进一步表示为结构式IM2，NP1。00110012其中R为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苄基、2吡。
10、啶甲基、3吡啶甲基、4吡啶甲基、2噻吩基甲基、3噻吩基甲基、2噻唑基甲基、4噻唑基甲基、5噻唑基甲基、2吡唑基甲基、4吡唑基甲基、5吡唑基甲基、苯基、2氯苯基、3溴苯基、4氯苯基、2氨基4三氟甲基苯基、2氟5甲基苯基、4乙氧羰基苯基、3氯4甲氧羰基苯基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、5氟2吡啶基、3溴4吡啶基、5甲砜基3吡啶基、噻吩基。0013本发明的典型合成方法反应式如下所示，但并不限制本发明的内容。0014合成路线00150016合成的方法可进一步描述如下0017第一步吡啶二羧酸和苄胺反应制得内酰胺，第二步内酰胺与卤代烷反应得吡啶盐，内酰胺与卤代烷摩尔比13，推荐摩尔比112，推荐所用溶剂。
11、为苯、甲苯、二甲苯等小极性溶剂，第三步还原吡啶环，推荐催化剂为PD/C、PDOH2/C、RH/C等等，推荐压力150KG/CM2，反应温度20100度，第四步用氢化锂铝将内酰胺还原成胺，羰基化合物与氢化锂铝摩尔比16，推荐摩尔比是13。0018本发明的合成路线方法反应温和，易于控制，易于放大生产，原料易得，产率高，产品纯化简单。说明书CN102101861ACN102101864A3/4页50019III发明实例0020实例结构式I类化合物3甲基3，8二氮杂双环430壬烷类的合成0021第一步00220023在室温下，将170ML的醋酸酐加到100G06MOL，1EQ的3，4吡啶二羧酸中，滴加。
12、完毕后，加热到110度，搅拌4小时，冷却至室温，减压浓干，200ML的乙醚加入到残夜中，过滤，滤饼用乙醚洗涤4100，得86G的酸酐。在冷却下将酸酐分批加入到76ML07MOL，117EQ的苄胺中，加热至180度搅拌30分钟，再将此反应的混合物冷却至0度，滴加170ML醋酸酐，在110度搅拌2小时，TLC检测反应完毕，自然冷却至室温，向反应混合物中加入500ML无水乙醇，过滤，得89G产品62，MSMH2390024第二步00250026将10G0042MOL的上一步产品、72G00504MOL，12EQ碘甲烷和90ML甲苯加入封管中，加热至110度反应过夜，冷却至室温，过滤，得15G纯品94。
13、，MSMH2530027第三步00280029将10G263MMOL的第二步产物溶解在10ML的甲醇中，加入02GPD/C，室温下15ATM氢化过夜，TLC控制反应终点，过滤，旋干，残液加入20ML2M的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌30MIN，用乙酸乙酯萃取350ML，硫酸镁干燥，过滤，旋干得42G纯品95，MSMH1690030第四步00310032氮气保护下，在200ML三瓶中加入205G锂铝氢54MMOL，3EQ和30ML无水THF，冷却至0度，将3G18MMOL第三步的产物溶解在50ML无水THF中，滴加到反应瓶中，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌30MIN，然后回流6H，冷却至0度，依次。
14、滴加205G水、41G15氢氧化钠水溶液和25G水，过滤，滤饼用乙醚洗涤3200ML，滤液用乙醚萃取3200ML，说明书CN102101861ACN102101864A4/4页6合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤旋干，减压蒸馏得224G纯品89，MSMH141。0033IV权利要求书00341一类具有结构式I3，8二氮杂双环430壬烷类的喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、和治疗前列腺增生等新型药物中间体多氮杂环的合成及工艺方法，其特征在于该方法包含下列步骤00350036其中R为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、含1个到2个取代基如氨基、酯基、卤素等的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基如氨基、酯。
15、基、卤素等的取代吡啶基、噻吩基；003700381吡啶二羧酸和苄胺反应制得内酰胺；2内酰胺与卤代烷反应得吡啶盐；3氢化还原吡啶盐制备内酰胺的桥环化合物；和4用氢化锂铝将内酰胺还原成胺I3，8二氮杂双环430壬烷类。00392上述权利要求1中的四步合成方法，用于制备结构式I化合物，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苄基、2吡啶甲基、3吡啶甲基、4吡啶甲基、2噻吩基甲基、3噻吩基甲基、2噻唑基甲基、4噻唑基甲基、5噻唑基甲基、2吡唑基甲基、4吡唑基甲基、5吡唑基甲基、苯基、2氯苯基、3溴苯基、4氯苯基、2氨基4三氟甲基苯基、2氟5甲基苯基、4乙氧羰基苯基、3氯4甲氧羰基苯基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、5氟2吡啶基、3溴4吡啶基、5甲砜基3吡啶基、噻吩基。0040V小结/ABSTRACT0041本发明提供了一类喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类抗菌类、及治疗前列腺增生等新型药物中间体多氮杂环的合成及工艺方法。利用便宜和易得的吡啶二羧酸为原料，经过4步反应，得到含氮双杂环化合物。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产，包括但不限于脂肪族，芳香族和杂环类多氮杂环，本发明为绿色化工提供了一条切实可行的喹啉酮羧酸和萘啶酮羧酸类药物中间体的合成及工艺方法。说明书CN102101861A。