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1、10申请公布号CN102127076A43申请公布日20110720CN102127076ACN102127076A21申请号201010620767622申请日20101223C07D471/10200601C07D471/0420060171申请人北京理工大学地址100081北京市海淀区中关村南大街5号72发明人李加荣杨留攀史大昕张奇54发明名称一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶4（3H）酮的方法57摘要本发明提供了一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂环化合物的方法，反应通式如图，式中其中R为取代基，可以为F，CL，BR，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基等基团，取代。
2、基的数量和位置不限；R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸质子酸或氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾碱类催化剂。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂环化合物。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN102127081A1/2页21一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂。
3、环化合物的方法，其特征在于以2氨基3氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂环化合物，反应通式为其中R为选自F，CL，BR，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基的取代基；该取代基的数量和位置不限；R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。2如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其中烷基选自直链或支链的C16烷基，烷氧基选自直链或支链的C16烷氧基，芳基选自C610芳基，杂芳基选自包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基。3如权利要求1所述的一种合成2，3二。
4、氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。4如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。5如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亚砜、环丁砜、N，N二甲基甲酰胺、N，N二乙基甲酰胺、四氢呋喃或卤代烃类；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。6如权利要求1所述的。
5、一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于反应物1、2的物质的量的比为11199。7如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化亚铜、氯化铜路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸、磷酸质子酸或吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾碱类催化剂。8如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于路易斯催化剂的用量为，反应物1的物质的量的115倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量1100。9如权利要。
6、求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于所述的反应采用常压油浴加热或微波加热方法；在常压油浴中的反应时间为0110小时；在微波促进条件下，反应时间为350分钟。10如权利要求1所述的一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为将反应液分散到少量乙醇和水的混合溶剂中洗去催化剂，乙醇和水的比例为110101，过滤得粗产物；对粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，重结晶溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸权利要求书CN102127076ACN102127081A2/2页3乙酯、二氯甲烷、苯或甲。
7、苯；柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为体积比为1115的乙酸乙酯/石油醚、体积比为15150的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。权利要求书CN102127076ACN102127081A1/8页4一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶4（3H）酮的方法一技术领域0001本发明涉及一种经由2氨基3氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应制备2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮2，3DIHYDROPYRIDO2，3DPYRIMIDIN41HONE杂环化合物的合成方法。二背景技术00022，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类稠环化合物是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物。例如，化合物A2吡啶3基2，3二。
8、氢吡啶并2，3D嘧啶41H酮是一有效的利尿剂ARZNEIMFORSCH1993，4313221326；JMEDCHEM1982，2598102；化合物B5，7二甲基23，4，5三甲氧苯基2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶41H酮及其类似物具有很强的抗菌活性EURJMEDCHEM，2009，4413691376；INDIANJHETEROCYCLCHEM，1995，4211214化合物CAMG487是一种CXCR3拮抗剂BIOORGMEDCHEMLETT2009，1951145118；ARCHPHARMCHEMLIFESCI2007，340281291；BIOORGMEDCHEMLETT2007，CH。
9、EMABSTR1994；122，164123；JMEDCHEM1991，34，624；另外含有吡啶并2，3D嘧啶4酮这一骨架的化合物亦有HM74A激动剂USPATUS20070275987A1、一氧化氮合成酶抑制剂USPATUS6303613B1等生物活性。0003图EURJMEDCHEM，2009，4413691376；，该法所需要的2氨基3甲酰基吡啶需要三步反应才可以合成，而且反应温度高、反应时间长，后处理步骤繁琐。0004说明书CN102127076ACN102127081A2/8页500052以2氨基3氰基吡啶衍生物的氰基先水解成酰胺，然后按照方法1合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶41。
10、H酮反应步骤如下图INDIANJCHEM，SECTB，1995，34B587590。000600073由2氨基吡啶3乙酸经三步合成邻氨基吡啶酰胺，然后按照方法1可以得到上文中提到的利尿剂A反应步骤如下图JMEDCHEM1982，2598102。该法亦具有方法一的缺点，而本发明一步反应即可得到目标产物A见具体实例13。000800094由N苄氧羰基甘氨酰氯、2氨基3氰基吡啶经多步反应制得USPATUS20070275987A1，该法步骤繁琐，耗时较长，且用到氢溴酸等毒性物质。00105由2乙氧基3吡啶酸乙酯和芳香醛在碱催化下反应值得JHETEROCYCLCHEM，1992，2915451549，。
11、该法中中间体难于制备。0011综上所述，已知的2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮化合物的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或中间体价格昂贵，难于制备。这些不足对这类化合物的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。三发明内容0012为克服上述现有技术所存在的问题，本发明提供了一种合成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类稠环化合物的新方法，本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂环化合物。0013本发明的技术方案是2氨基3氰基吡啶及其衍生物与羰基化合物反应，生成2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类杂环化合物，反应通。
12、式为0014说明书CN102127076ACN102127081A3/8页60015其中R为取代基，可以为F，CL，BR，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基；该取代基的数量和位置不限。R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。其中，烷基优选直链或支链的C16烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；烷氧基优选直链或支链的C16烷氧基，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基；芳基优选C610芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基；杂芳基优选为包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基，更优选吡啶，嘧啶，吡洛，吡喃。所使用。
13、的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠钾、醇钠钾。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。0016制备过程为0017一加料0018将摩尔比为111200的邻氨基吡啶氰化物与酮的混合物加入反应容器中，加入用量为邻氨基吡啶氰化物1500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、N，N二乙基甲酰胺、四氢呋喃以及卤代烃类极性溶剂的一种；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。然。
14、后加入用量为邻氨基吡啶氰化物0150倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠钾、醇钠钾。邻氨基吡啶氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。0019二反应0020在微波合成装置或常规加热装置中，使反应物在室温至200的反应温度下搅拌反应数秒至几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。0021三反应液后处理0022将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分。
15、散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取25次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到固体混合物。0023四产物纯化0024对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，得到产率为199的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙。
16、酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚1115，体积比、甲醇/氯仿15150，体积比、二说明书CN102127076ACN102127081A4/8页7氯甲烷、丙酮。0025本发明优点在于原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种2，3二氢吡啶并2，3D嘧啶43H酮类化合物。四具体实施方式0026实例例10027于25ML的三口瓶中加入2ML已干燥的环己酮，搅拌下加入2MMOL2氨基3氰基吡啶，再加入06MMOL甲醇钠，将混合液搅拌反应1H，反应完成后，将反应液放入冰箱中冷冻过夜，析出固体，过滤。
17、后，用乙醇THF11，VV重结晶，得到1H螺环戊烷1，2吡啶并2，3D嘧啶43H酮，收率63，MP265。2氨基3氰基吡啶与环戊酮的反应式为00280029产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1671838H，D，C4H8，6656691H，M，J12HZ，PYRIDINEH，7611H，S，NH，7857881H，D，J72HZ，PYRIDINEH，81271H，S，PYRIDINEH，83051H，S，NH13CNMR100MHZ，DMSOD6C22474C，7709，10947，11378，13602，15309，15803，16322；IRKBR3271，3168，2。
18、922，1644，1600，1420CM1；ESIMSM/ZMH2041，MNA2261；ANALCALCDFORC11H13N3OC，6501；H，645；N，2068；FOUNDC，6506；H，647；N，20500030实施例20031用环己酮代替环戊酮，其它同实施例1。得目标化合物，收率95，MP263。2氨基3氰基吡啶与环己酮的反应式为00320033产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，CDCL3H1013H，T，J148HZ，CH3，1552H，S，CH2，1813H，M，J22H，CH3，54381H，S，NH，61501H，S，NH，6751H，M，J124HZ，PYRI。
19、DINEH，8101H，M，J88HZ，PYRIDINEH，8171H，D，J40HZ，PYRIDINEH；13CNMR100MHZ，CDCL3C213342C，23947，381202C，67814，109029，114386，136474，152693，155982，162826；IRKBR3221，3172，2927，1675，1607，1437CM1；ESIMSM/ZMH2181，MNA2401；ANALCALCDFORC12H15N3OC，6634；H，696；N，1934；FOUNDC，6575；H707；N19080034实施例30035用环庚酮代替环己酮，其它同实施例2，得目标。
20、化合物，收率67，MP272。2氨基3氰基吡啶与环庚酮的反应式为说明书CN102127076ACN102127081A5/8页800360037产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1508H，S，CH2，1904H，D，J76HZ，CH2，6651H，M，J12HZ，PYRIDINEH，7601H，S，NH，7841H，T，J72HZ，PYRIDINEH，8121H，T，J44HZ，PYRIDINEH8261H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C21272C，29842C，42102C，7227，10923，11360，13582，15319，15734，16。
21、279；IRKBR3220，3170，2924，1667，1608，1444CM1；ESIMSM/ZMH2321，MNA2542；ANALCALCDFORC13H17N3OC，6751；H，741；N，1817；FOUNDC，6740；H，644；N，17910038实施例40039用丙酮代替环己酮，其它同实施例2，得目标化合物，收率84，升华。2氨基3氰基吡啶与丙酮的反应式为00400041产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1416H，S，CH3，6661H，M，J12HZ，PYRIDINEH，7471H，S，NH，7871H，M，J92HZ，PYRIDINEH，8121。
22、H，T，J68HZ，PYRIDINEH8161H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C300752C，67221，108988，113814，136030，153392，157726，162953；IRKBR3221，3167，2922，1675，1613，1431CM1；ESIMSM/ZMH1780，MNA2001；ANALCALCDFORC9H11N3OC，6100；H，626；N，2371；FOUNDC，6123；H，632；N，23810042实施例50043用丁酮代替环己酮，重结晶溶剂选用乙醇/水23，VV，其它同实施例2，得目标化合物，收率83，MP221223。2氨。
23、基3氰基吡啶与丁酮的反应式为00440045产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，CDCL3H1013H，T，J148HZ，CH3，1553H，S，CH2，1812H，M，J22HZ，CH3，5611H，S，NH，6391H，S，NH，6731H，M，J120HZ，PYRIDINEH，8111H，M，J88HZ，PYRIDINEH，8171H，D，J40HZ，PYRIDINEH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C844，2901，3510，6997，10625，11010，13737，15341，15637，16175；IRKBR3220，3191，2942，1681，1611，143。
24、4CM1；ESIMSM/ZMH1921，MNA2141；ANALCALCDFORC10H13N3OC，6281；H，685；N，说明书CN102127076ACN102127081A6/8页92197；FOUNDC，6270；H，684；N，21800046实施例60047用3戊酮代替环己酮，重结晶溶剂选用乙醇/水11，VV，其它同实施例2，得目标化合物，收率93，MP251252。2氨基3氰基吡啶与3戊酮的反应式为00480049产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H0846H，T，J148HZ，CH3，1604H，M，J552HZ，CH2，6561H，M，J12HZ，PYR。
25、IDINEH，7301H，S，NH，791H，M，J84HZ，PYRIDINEH，7911H，S，NH，8061H，M，J64HZ，PYRIDINEH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C8172C，34242C，7246，10811，11287，13555，15314，15824，16323；IRKBR3219，3176，2959，1675，1611，1452CM1；ESIMSM/ZMH2061，MNA2281；ANALCALCDFORC11H15N3OC，6437；H，737；N，2047；FOUNDC，6458；H，731；N，20390050实施例70051用5溴2氨基3氰基吡啶代。
26、替2氨基3氰基吡啶，其它同实施例1，得目标化合物，收率78，MP300。5溴2氨基3氰基吡啶与环戊酮的反应式为00520053产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1661694H，M，CH2，1821864H，T，J136HZ，CH2，7921H，D，J28HZ，PYRIDINEH，7931H，S，NH，8221H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8481H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C273654C，82084，111691，115837，142523，158203，161419，166870；IRKBR3205，3068，2944，1672，15。
27、99，1431CM1；ESIMSM/ZMH2821，MNA3041；ANALCALCDFORC11H12BRN3OC，4683；H，429；N，1489；FOUNDC，4676；H，432；N，14600054实施例80055用环己酮代替环戊酮，其它同实施例7。得目标化合物，收率98，MP258。5溴2氨基3氰基吡啶与环己酮的反应式为00560057产物的波普数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1301332H，T，J说明书CN102127076ACN102127081A7/8页10104HZ，CH2，1571594H，D，J44HZ，CH2，1701734H，T，J96HZ，CH2，。
28、7791H，S，NH，7921H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8241H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8351H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C21042C，2491，38222C，6846，10683，11093，13759，15342，15608，16188；IRKBR3274，3175，2927，1677，1610，1422CM1；ESIMSM/ZMH2961，MNA3181；ANALCALCDFORC12H14BRN3OC，4867；H，476；N，1419；FOUNDC，4888；H，478；N，14060058实施例90059用环庚酮代替环戊酮，。
29、其它同实施例7，得到目标化合物，收率74，MP275276。5溴2氨基3氰基吡啶与环庚酮的反应式为00600061产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1508H，S，CH2，1904H，M，J432HZ，CH2，7901H，S，NH，7911H，D，J40HZ，PYRIDINEH，8121H，T，J16HZ，PYRIDINEH8441H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C21272C，29802C，42102C，7248，10663，11073，13747，15341，15588，16159；IRKBR3222，3176，2928，1666，1601，1428。
30、CM1；ESIMSM/ZMH3101，MNA3321；ANALCALCDFORC13H16BRN3OC，5034；H，520；N，1355；FOUNDC，5017；H，518；N，13320062实施例100063用丙酮代替环戊酮，其它同实施例7，得到目标化合物，收率90，MP294296。5溴2氨基3氰基吡啶与丙酮的反应式为00640065产物的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H1516H，S，CH3，7881H，S，NH，8011H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8311H，T，J28HZ，PYRIDINEH，8441H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6。
31、C29512C，6688，10623，10989，13708，15300，15565，16112；IRKBR3205，3069，2945，1673，1600，1431CM1；ESIMSM/ZMH2561；ANALCALCDFORC9H10BRN3OC，4221；H，394；N，1641；FOUNDC，4168；H，394；N，15950066实施例110067用丁酮代替环戊酮，重结晶溶剂选用乙醇/水11，VV，其它同实施例7，得到目标化合物，收率81，MP249250。5溴2氨基3氰基吡啶与丁酮的反应式为0068说明书CN102127076ACN102127081A8/8页110069产物的波。
32、谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H0830873H，T，J148HZ，CH3，1383H，S，CH3，1631702H，M，J260HZ，CH2，7731H，S，NH，7881H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8191H，D，J24HZ，PYRIDINEH，8261H，S，NH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C844，2901，3510，6997，10625，11010，13737，15341，15637，16175；IRKBR3209，3172，2939，1675，1602，1436CM1；ESIMSM/ZMH2700，MNA2922；ANALCALCDFORC10。
33、H12BRN3OC，4446；H，448；N，1556；FOUNDC，4432；H，457；N，15350070实施例120071用丁酮代替环戊酮，重结晶溶剂选用乙醇/水12，VV，其它同实施例7，得到目标化合物，收率85，MP263264。5溴2氨基3氰基吡啶与2戊酮的反应式为00720073产物XII的波谱数据为1HNMR400MHZ，DMSOD6H0846H，T，J148HZ，CH3，1604H，M，J552HZ，CH2，7641H，S，NH，8121H，S，NH，8151H，D，J28HZ，PYRIDINEH；13CNMR100MHZ，DMSOD6C8112C，34342C，7282，。
34、10572，10964，13718，15334，15683，16201；IRKBR3216，3071，2938，1672，1605，1449CM1；ESIMSM/ZMH2841，MNA3061；ANALCALCDFORC11H14BRN3OC，4650；H，497；N，1479；FOUNDC，4631；H，497；N，14510074实施例130075用3吡啶甲醛代替环己酮，重结晶溶剂选用THF，其它同实施例2，得目标化合物XIII，收率62，MP257259文献值251252。2氨基3氰基吡啶与3吡啶甲醛的反应式为00760077产物XIII为已知化合物，只进行了红外表征。IRKBR3207，3170，3030，1689，1606，1434CM1说明书CN102127076A。