双环杂环衍生物及其作为 GPR 119 调节剂的用途 技术领域 本发明涉及双环杂环衍生物， 包含双环杂环衍生物的组合物， 以及使用该双环杂 环衍生物用于治疗或预防患者中肥胖症、 糖尿病、 糖尿病并发症、 代谢紊乱、 心血管疾病或 与 G- 蛋白偶联受体 (GPCR) 活性有关的障碍的方法。
背景技术 尽管人类中存在许多受体种类， 但迄今最丰富且与治疗相关的是由 G- 蛋白偶联 受体种类所代表的。据估计人基因组内存在约 100,000 个基因， 并且据估计约 2% 的这些基 因或 2,000 个基因编码 GPCRs。 已经被内源性配体识别的受体包括 GPCRs 在内被称为 “已知” 受体， 而未被内源性配体识别的受体被称为 “孤儿” 受体。正如已经由 100 个已知的 GPCRs 中的约 20 个研发了药品的事实所证实， GPCRs 代表着药品研发的重要领域。这种差异不仅 仅是语义上的， 特别是对于 GPCRs 情况而言。因此， 孤儿 GPCRs 对于制药企业犹如 19 世纪 末黄金对于加利福尼亚一样—能够带来增长、 扩张、 增强和发展的机会。
GPCRs 享有共同的结构基序。所有这些受体都具有七个介于 22-24 个疏水性氨基 酸的序列， 所述序列形成七个各自跨膜 （每个跨越通过数字进行标识， 即跨膜 -1(TM-1)、 跨 膜 -2(TM-2) 等） 的 α 螺旋。跨膜螺旋通过细胞膜外部或 “胞外” 侧的跨膜 -2 与跨膜 -3、 跨 膜 -4 与跨膜 -5 以及跨膜 -6 与跨膜 -7 之间的氨基酸链结合 ( 这些被分别称为 “胞外” 区 域 1、 2 和 3(EC-1、 EC-2 和 EC-3))。跨膜螺旋还通过细胞膜内部或 “胞内” 侧的跨膜 -1 与 跨膜 -2、 跨膜 -3 与跨膜 -4 以及跨膜 -5 与跨膜 -6 之间的氨基酸链结合 ( 这些被分别称为 “胞内” 区域 1、 2 和 3(IC-1、 IC-2 和 IC-3))。受体的 “羧基” (“C” ) 端位于细胞内的胞内 间隙， 而受体的 “氨基” (“N” ) 末端位于细胞外的胞外间隙。
一般地， 当内源性配体与受体结合 （通常称为受体的 “活化” ） 时， 胞内区的构型会 发生变化， 以允许胞内区与胞内 “G- 蛋白” 之间的偶合。已经报道 GPCRs 对于 G 蛋白是 “混 杂的” ， 即 GPCR 可以与一种以上的 G 蛋白相互作用。参见， Kenakin， T.， Life Sciences 43， 1095 (1988)。尽管存在其他的 G 蛋白， 但目前已经鉴定出 Gq、 Gs、 Gi 和 Go 为 G 蛋白。内源 性配体 - 活化的 GPCR 与 G- 蛋白偶合引发信号级联过程 ( 称为 “信号转导” )。在正常条件 下， 信号转导最终导致细胞活化或细胞抑制。人们认为 IC-3 环以及受体羧基末端与 G 蛋白 相互作用。
在生理条件下， GPCRs 以两种不同的构型间的平衡存在于细胞膜中 ： “非活性” 状 态和 “活性” 状态。 处于非活性状态的受体无法与细胞内信号转导途径连接以产生生物学响 应。受体构型转变为活性状态允许与转导途径连接 （通过 G- 蛋白） 并产生生物学响应。受 体可以通过内源性配体或化合物诸如药物使受体稳定在活性状态。
已 经 对调 节 G- 蛋 白偶联受体进 行了 充分 的研 究， 来 控制 各种 代谢 紊乱。 受 体 GPR119 的 小 分 子 调 节 剂， 一 种 例 如 GenBank ( 参 见， 例 如， 登 录 号 XM.sub.--066873 和 AY288416) 中描述的 G- 蛋白偶联受体， 已经证实可以用于治疗或预防某些代谢紊乱。 GPRl19 是在胰脏 β 细胞上选择性表达的 G- 蛋白偶联受体。 GPRl19 活化导致细胞内 cAMP 水
平升高， 与 GPRl19 被偶合至 Gs 一致。 GPRl19 的激动剂在体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 并在体内降低升高的血糖水平。 参见， 例如， 国际出版物 Nos. WO 04/065380、 WO 04/076413 和 EP 1338651， 其各自的公开内容以其全部通过参考引入本文。
U.S. 序列号 10/890,549 公开了作为 GPRl19 受体调节剂的吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 醚以及相关化合物， 其用于治疗各种代谢相关障碍， 诸如 I 型糖尿病、 II 型糖尿病、 葡萄糖 耐量不足、 胰岛素抵抗、 高血糖症、 高脂血症、 高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、 血脂障碍或 X 综合征。另据报道该化合物可以用于控制哺乳动物中体重增加、 控制食物摄取以及引起腹 饱感。这些 GPCR 调节剂的有前景的本质表明本领域对附加的具有改善的功效和安全性谱 的小分子 GPCR 调节剂的需要。本发明解决了这种需要。 发明内容
发明概述 一方面， 本发明提供了式 (I) 化合物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药， 其中 ： A 是一条键、 亚烷基、 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-、 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 ) t- 或 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t- ； B是：；J 是 -C(R11)- 或 -N- ； L 是 -C(R11)- 或 -N- ； M 是 -C(R11)- 或 -N- ； W 是一条键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 -C(O)-N(R10)- ； Q 是一条键、 -C(R7)2-、 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)-， 以便当 Q 是 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)- 时，那么基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)=C(R7)- 或 -N=C(R 7 )- ； 基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)O-、 -C(R7)2C(O)-、 -N(R7)C(O)-、 -OC(O)-、 -C(R7)= C(R7)-、 -C(R7)=N-、 -N=C(R7)-、 -C(O)-N(R7)-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)2-S(O) n- 或 -N=N- ； Z 是一条键、 -C(O)-、 -C=NOR12、 -C=C(R14)2、 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S(O)n- ； 每次出现的 R1 独立地是 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 或者任意两个成对的 R1 基团， 与 它们所连的共同碳原子一起， 连接形成螺环 3- 至 6- 元环烷基、 螺环 3- 至 6- 元杂环烷基或 1 螺环 3- 至 6- 元杂环烯基 ； 或任意两个存在于相邻碳原子上的 R 基团， 与它们所连的相邻碳 原子一起， 连接形成稠合的 3- 至 6- 元环烷基、 稠合的 3- 至 6- 元杂芳基或稠合的芳基 ； 并 4 且其中烷基可以是未取代的或任选被一个或多个下列基团取代 ：-O- 烷基， -OH 或 -N(R )2 ； 并且其中任选的桥环双键可以存在于任意两个相邻环碳原子之间 ； 每次出现的 R2 独立地是 H、 烷基、 卤代或 -OR7 ； R3 是烷基、 链烯基、 炔基、 卤代烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳 4 基、 - 亚烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚 烷基 )t- 环烷基、 -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基 或 -( 亚烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可以是未 9 取代的或任选被 R 取代 ； 每次出现的 R4 独立地是 H 或烷基 ； 每次出现的 R7 独立地是 H 或烷基 ； R8 是芳基、 杂芳基、 杂环烯基、 环烯基、 环烷基或杂环烷基， 其中任何一个可以任选被 R9 取代 ； R9 表示 1-4 个任选的取代基， 其可以相同或不同， 并且其选自链烯基、 炔基、 卤代、 卤代 13 13 13 13 烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -( 亚烷 13 13 13 7 13 基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O) 7 13 13 7 7 13 7 N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O) 13 13 13 O-( 亚烷基 )t-R 、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R ； 10 R 是 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4 ； 每次出现的 R11 独立地是 H、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 -N(R7)2 或卤代 ； 每次出现的 R12 独立地是 H、 烷基或芳基 ； 13 每次出现的 R 独立地是 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂 芳基 ； 每次出现的 R14 独立地是 H、 烷基或芳基， 或者两个 R14 基团， 以及它们所连的碳原子， 结 合形成环烷基或杂环烷基 ； 每次出现的 m 独立地是 1 或 2 ； 每次出现的 n 独立地是 0、 1或2； p 是 0、 1或2； q 是 0、 1或2； r 是 0、 1或2；s 是 0、 1或2； 每次出现的 t 独立地是 0 或 1 ； 以及 u 是 0、 1 或 2。
另一方面， 本发明提供了式 (II) 化合物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药， 其中 ： A 是一条键、 亚烷基、 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-、 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 ) t- 或 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t- ； B是：J 是 -C(R11)- 或 -N- ； L 是 -C(R11)- 或 -N- ； M 是 -C(R11)- 或 -N- ； W 是一条键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 -C(O)-N(R10)- ； Q 是一条键、 -C(R7)2-、 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)-， 以便当 Q 是 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)- 时， 那么基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)=C(R7)- 或 -N=C(R 7 )- ； 基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)O-、 -C(R7)2C(O)-、 -N(R7)C(O)-、 -OC(O)-、 -C(R7)= C(R7)-、 -C(R7)=N-、 -N=C(R7)-、 -C(O)-N(R7)-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)2-S(O) n- 或 -N=N- ； 每次出现的 R1 独立地是 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 或者任意两个成对的 R1 基团， 与 它们所连的共同碳原子一起， 连接形成螺环 3- 至 6- 元环烷基或螺环 3- 至 6- 元杂芳基 ； 或 1 任意两个存在于相邻碳原子上的 R 基团， 与它们所连的相邻碳原子一起， 连接形成稠合的 3- 至 6- 元环烷基、 稠合的 3- 至 6- 元杂芳基或稠合的芳基 ； 并且其中烷基可以是未取代的 4 或任选被一个或多个下列基团取代 ： -O- 烷基， -OH 或 -N(R )2 ； 并且其中任选的桥环双键可 以存在于任意两个相邻环碳原子之间 ；R3 是烷基、 链烯基、 炔基、 卤代烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳 4 基、 - 亚烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚 烷基 )t- 环烷基、 -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基 或 -( 亚烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可以是未 9 取代的或任选被 R 取代 ； 每次出现的 R4 独立地是 H 或烷基 ； 每次出现的 R7 独立地是 H 或烷基 ； R8 是芳基、 杂芳基、 杂环烯基、 环烯基、 环烷基或杂环烷基， 其中任何一个可以任选被 R9 取代 ； R9 表示 1-4 个任选的取代基， 其可以相同或不同， 并且其选自链烯基、 炔基、 卤代、 卤代 13 13 13 13 烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -( 亚烷 13 13 13 7 13 基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O) 7 13 13 7 7 13 7 N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O) 13 13 13 O-( 亚烷基 )t-R 、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R ； 10 R 是 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4 ； 每次出现的 R11 独立地是 H、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 -N(R7)2 或卤代 ； R12 是 H、 烷基或芳基 ； 每次出现的 R13 独立地是 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂 芳基 ； 每次出现的 m 独立地是 1 或 2 ； 每次出现的 n 独立地是 0、 1或2； p 是 0-3 的整数， 以便 p 和 q 之和至少是 1 ； q 是 0-3 的整数 ； r 是 0-3 的整数， 以便 r 和 s 之和至少是 1 ； s 是 0-3 的整数 ； 以及 每次出现的 t 独立地是 0 或 1。
另一方面， 本发明提供了式 (III) 化合物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药， 其中 ： A 是一条键、 亚烷基、 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-、 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 ) t- 或 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t- ； B是：J 是 -C(R11)- 或 -N- ； L 是 -C(R11)- 或 -N- ； M 是 -C(R11)- 或 -N- ； W 是一条键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 -C(O)-N(R10)- ； Q 是一条键、 -C(R7)2-、 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)-， 以便当 Q 是 -O-、 -S(O)n- 或 -N(R7)- 时， 那么基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)=C(R7)- 或 -N=C(R 7 )- ； 基团 -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2-、 -C(O)O-、 -C(R7)2C(O)-、 -N(R7)C(O)-、 -OC(O)-、 -C(R7)= C(R7)-、 -C(R7)=N-、 -N=C(R7)-、 -C(O)-N(R7)-、 -C(O)-C(R7)2-、 -S(O)n-C(R7)2-、 -C(R7)2-S(O) - 或 -N=N- ； 每次出现的 R1 独立地是 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 或者任意两个成对的 R1 基团， 与 它们所连的共同碳原子一起， 连接形成螺环 3- 至 6- 元环烷基或螺环 3- 至 6- 元杂芳基 ； 或 1 任意两个存在于相邻碳原子上的 R 基团， 与它们所连的相邻碳原子一起， 连接形成稠合的 3- 至 6- 元环烷基、 稠合的 3- 至 6- 元杂芳基或稠合的芳基 ； 并且其中烷基可以是未取代的 4 或任选被一个或多个下列基团取代 ： -O- 烷基， -OH 或 -N(R )2 ； 并且其中任选的桥环双键可 以存在于任意两个相邻环碳原子之间 ； 每次出现的 R2 独立地是 H、 烷基、 卤代或 -OH ； 3 R 是烷基、 链烯基、 炔基、 卤代烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳 4 基、 - 亚烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚 烷基 )t- 环烷基、 -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基 或 -( 亚烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可以是未 9 取代的或任选被 R 取代 ； 每次出现的 R4 独立地是 H 或烷基 ； 每次出现的 R7 独立地是 H 或烷基 ； R8 是芳基、 杂芳基、 杂环烯基、 环烯基、 环烷基或杂环烷基， 其中任何一个可以任选被 R9 取代 ； R9 表示 1-4 个任选的取代基， 其可以相同或不同， 并且其选自链烯基、 炔基、 卤代、 卤代 13 13 13 13 烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -( 亚烷 13 13 13 7 13 基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O) 7 13 13 7 7 13 7 N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O)N(R )-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )C(O) 13 13 13 O-( 亚烷基 )t-R 、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R ； 10 R 是 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4 ； 每次出现的 R11 独立地是 H、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 -N(R7)2 或卤代 ；nR12 是 H、 烷基或芳基 ； 每次出现的 R13 独立地是 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂 芳基 ； 每次出现的 m 独立地是 1 或 2 ； 每次出现的 n 独立地是 0、 1或2； p 是 0、 1或2； q 是 0、 1或2； r 是 0、 1或2； s 是 0、 1或2； 以及 每次出现的 t 独立地是 0 或 1。
式 (I)、 (II) 和 (III) 化合物及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯或前药 ( 本文统 称为 “双环杂环衍生物” ) 可以用于治疗或预防患者中的肥胖症、 糖尿病、 糖尿病并发症、 代 谢综合征、 或与 GPCR 活性相关的障碍， 或心血管疾病 （各自为 “病症” ） 。
本发明还提供了用于治疗或预防患者中病症的方法， 包含给予患者有效量的一种 或多种双环杂环衍生物。
本发明进一步提供了组合物， 其包含有效量的一种或多种双环杂环衍生物或其药 学可接受的盐、 溶剂化物、 酯或前药， 以及药学可接受的载体。该组合物可以用于治疗或预 防患者中的病症。
在下文所附的详细描述中阐述本发明的细节。
虽然任何与本文所述相似的方法和物质可以用于实施或检验本发明， 但现在描述 示例性的方法和物质。本发明的其他特点、 目的和优点由说明书和权利要求书是显而易见 的。本说明书中引用的所有专利和出版物通过参考引入本文。
发明详述 在一个实施方案中， 本发明提供了式 (I) 的双环杂环衍生物， 包含一种或多种双环杂 环衍生物的组合物， 以及使用该双环杂环衍生物用于治疗或预防患者中的病症的方法。
定义和缩写 除非另外指明， 如上文以及本公开内容通篇使用的下列术语应被理解为具有下列含 义： “患者” 是人或非人的哺乳动物。在一个实施方案中， 患者是人。在另一个实施方案中， 患者是非人的哺乳动物， 包括但不限于， 猴子、 狗、 狒狒、 恒河猴、 小鼠、 大鼠、 马、 猫或兔子， 在另一个实施方案中， 患者是伴侣动物，包括但不限于狗、 猫、 兔子、 马或雪貂。 在一个实施 方案中， 患者是狗。在另一个实施方案中， 患者是猫。
本文所用的术语 “肥胖症” 是指患者处于超重并且具有 25 或更大的体重 (body mass) 指数 (BMI)。在一个实施方案中， 肥胖患者具有 25 或更大的 BMI。在另一个实施方案 中， 肥胖患者具有 25-30 的 BMI。在另一个实施方案中， 肥胖患者具有大于 30 的 BMI。在另 一个实施方案中， 肥胖患者具有大于 40 的 BMI。
本文所用的术语 “肥胖症 - 相关障碍” 是指 ： (i) 具有 25 或更大 BMI 的患者产生的 障碍 ； 和 (ii) 进食障碍以及与过度食物摄取有关的其它障碍。肥胖症 - 相关障碍的非限制 性实例包括水肿、 呼吸急促、 睡眠性呼吸暂停、 皮肤病和高血压。本文所用的术语 “代谢综合征” 是指一组使患者更容易患心血管疾病和 / 或 2 型 糖尿病的危险因素。如果患者同时具有下列五个危险因素中的三个或更多， 则患者被认为 患有代谢综合征 ： 1) 通过男性的腰围大于 40 英寸和女性的腰围大于 35 英寸测定的中心性 / 腹部肥胖 症； 2) 大于或等于 150 mg/dL 的禁食甘油三酯水平 ； 3) 男性 HDL 胆固醇水平小于 40 mg/dL 或女性小于 50 mg/dL ； 4) 血压大于或等于 130/85 mm Hg ； 和 5) 大于或等于 110 mg/dL 的禁食葡萄糖水平。
本文所用的术语 “有效量” 是指当给予患有病症的患者时， 可以有效产生所需的治 疗、 改善、 抑制或预防作用的双环杂环衍生物和 / 或附加治疗剂或其组合物的量。在本发明 的联合疗法中， 有效量可以指每种单独的药物或作为整体的组合， 其中施用的所有药物的 量一起是有效的， 但其中组合的组分药物可能不是以有效量单独存在的。
本文所用的术语 “烷基” 是指可以是直链或支链的并且含有约 1 至约 20 个碳原子 的脂族烃基团。 在一个实施方案中， 烷基含有约 1 至约 12 个碳原子。 在另一个实施方案中， 烷基含有约 1 至约 6 个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 新戊基、 异戊基、 正己基、 异己基和新己基。 烷基可以是 未取代或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代， 每一取代基独立地选自下列基团 ： 卤代、 链烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 烷硫 基、 -NH2、 -NH( 烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -NH( 环烷基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环 烷基、 -C(O)OH 和 -C(O)O- 烷基。在一个实施方案中， 烷基是未取代的。在另一个实施方案 中， 烷基是线性的。在另一个实施方案中， 烷基是支链的。
本文所用的术语 “链烯基” 是指含有至少一个碳 - 碳双键， 并可以是直链或支链 并且含有约 2 至约 15 个碳原子的脂族烃基团。在一个实施方案中， 链烯基含有约 2 至约 12 个碳原子。在另一个实施方案中， 链烯基含有约 2 至约 6 个碳原子。链烯基的非限制性 实例包括乙烯基、 丙烯基、 正丁烯基、 3- 甲基丁 -2- 烯基、 正戊烯基、 辛烯基和癸烯基。链烯 基可以是未取代或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代， 每一取代基独立地选自下 列基团 ： 卤代、 链烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 基、 烷硫基、 -NH2、 -NH( 烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -NH( 环烷基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳 基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O)OH 和 -C(O)O- 烷基。在一个实施方案中， 链烯基是未取代的。
本文所用的术语 “炔基” 是指含有至少一个碳 - 碳叁键， 并可以是直链或支链并且 含有约 2 至约 15 个碳原子的脂族烃基团。 在一个实施方案中， 炔基含有约 2 至约 12 个碳原 子。 在另一个实施方案中， 炔基含有约 2 至约 6 个碳原子。 炔基的非限制性实例包括乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 甲基丁炔基。 炔基可以是未取代或被一个或多个可以相同或不同的 取代基取代， 每一取代基独立地选自下列基团 ： 卤代、 链烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟 基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 烷硫基、 -NH2、 -NH( 烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -NH( 环 烷基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O)OH 和 -C(O)O- 烷基。在一 个实施方案中， 炔基是未取代的。
本文所用的术语 “亚烷基” 是指上文所定义的烷基， 其中烷基的氢原子之一已经被键代替。亚烷基的非限制性实例包括 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、 -CH(CH3) CH2CH2-、 -CH(CH3)- 和 -CH2CH(CH3)CH2-。 在一个实施方案中， 亚烷基具有 1 至约 6 个碳原子。 在另一个实施方案中， 亚烷基是支链的。在另一个实施方案中， 亚烷基是线性的。
本文所用的术语 “芳基” 是指包含约 6 至约 14 个碳原子的芳香族单环或多环环系 统。在一个实施方案中， 芳基含有约 6 至约 10 个碳原子。芳基可以任选被一个或多个 “环 系统取代基” 取代， 所述取代基可以相同或不同， 并且如下文所定义。芳基的非限制性实例 包括苯基和萘基。 在一个实施方案中， 芳基是未取代的。 在另一个实施方案中， 芳基是苯基。
本文所用的术语 “环烷基” 是指包含约 3 至约 10 个环碳原子的非芳香族单或多环 环系统。在一个实施方案中， 环烷基含有约 5 至约 10 个环碳原子。在另一个实施方案中， 环烷基含有约 5 至约 7 个环原子。术语 “环烷基” 还包含稠合至芳基 （例如， 苯） 或杂芳基环 的上文所定义的环烷基。 单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括 1- 十氢萘基， 降冰片基 (norbornyl) 和 金刚烷基。环烷基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述取代基可以相同或不 同， 并且如下文所定义。在一个实施方案中， 环烷基是未取代的。
本文所用的术语 “环烯基” 是指包含约 3 至约 10 个环碳原子并且含有至少一个桥 环双键的非芳香族单或多环环系统。在一个实施方案中， 环烯基含有约 5 至约 10 个环碳原 子， 在另一个实施方案中， 环烯基包含 5 或 6 个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环 戊烯基、 环己烯基、 环庚 -l,3- 二烯基等。环烯基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取 代， 所述取代基可以相同或不同， 并且如下文所定义。在一个实施方案中， 环烯基是未取代 的。在另一个实施方案中， 环烯基是 6- 元环烯基。在另一个实施方案中， 环烯基是 5- 元环 烯基。
本文所用的术语 “杂芳基” 是指包含约 5 至约 14 个环原子的芳香族单环或多环环 系统， 其中 1 至 4 个环原子独立地是 O、 N 或 S， 其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中， 杂芳基具有 5 至 10 个环原子。在另一个实施方案中， 杂芳基是单环并且具有 5 或 6 个环原 子。 杂芳基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述取代基可以相同或不同， 并且 如下文所定义。杂芳基通过环碳原子结合， 并且杂芳基的任意氮原子可以任选被氧化为相 应的 N- 氧化物。 术语 “杂芳基” 还包含稠合至苯环的上文所定义的杂芳基。 杂芳基的非限制 性实例包括吡啶基、 吡嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 吡啶酮 ( 包括 N- 取代的吡啶酮类化合 物 )、 异 唑基、 异噻唑基、 唑基、 噻唑基、 吡唑基、 呋咱基、 吡咯基、 三唑基、 1,2,4- 噻二唑 基、 吡嗪基、 哒嗪基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 羟吲哚基、 咪唑并 [l,2-a] 吡啶基、 咪唑并 [2,l-b] 噻唑基、 苯并呋咱基、 吲哚基、 氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 咪唑基、 噻吩 并吡啶基、 喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 异喹啉基、 苯并氮杂吲 哚基、 1,2,4- 三嗪基、 苯并噻唑基等。术语 “杂芳基” 还是指部分饱和的杂芳基部分， 诸如， 例如， 四氢异喹啉基、 四氢喹啉基等。在一个实施方案中， 杂芳基是未取代的。在另一个实 施方案中， 杂芳基是 5- 元杂芳基。在另一个实施方案中， 杂芳基是 6- 元杂芳基。
本文所用的术语 “杂环烷基” 是指包含 3 至约 10 个环原子的非芳香族饱和单环或 多环环系统， 其中 1-4 个环原子独立地为 O、 S 或 N， 剩余的环原子为碳原子。在一个实施方 案中， 杂环烷基具有约 5 至约 10 个环原子。在另一个实施方案中， 杂环烷基具有 5 或 6 个 环原子。在环系统中不存在相邻的氧和 / 或硫原子。杂环烷基环中的任意 -NH 基团可以以被保护的形式存在诸如例如作为 -N(BOC)、 -N(Cbz)、 -N(Tos) 基团等存在 ； 这类被保护的杂 环烷基也被认为是本发明的一部分。术语 “杂环烷基” 还包含稠合至芳基 （例如， 苯） 或杂芳 基环的如上文所定义的杂环烷基。 杂环烷基可以任选被一个或多个 “环系统取代基”取代， 所述取代基可以相同或不同， 并且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子可以任选被氧化 为相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S,S- 二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌 啶基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 1,4- 二 烷基、 四氢呋喃基、 四氢 噻吩基、 内酰胺、 内酯等。杂环烷基的环碳原子可以官能化为羰基。这类杂环烷基的示例性 实例是吡咯烷酮基 ：。在一个实施方案中， 杂环烷基是未取代的。在另一个实施方案中， 杂环烷基是 5- 元杂环烷基。在另一个实施方案中， 杂环烷基是 6- 元杂环烷基。
本文所用的术语 “杂环烯基” 是指如上文所定义的杂环烷基， 其中杂环烷基含有 3 至 10 个环原子， 和至少一个桥环碳 - 碳或碳 - 氮双键。在一个实施方案中， 杂环烯基具有 5-10 个环原子。 在另一个实施方案中， 杂环烯基是单环并且具有 5 或 6 个环原子， 杂环烯基 可以任选被一个或多个环系统取代基取代， 其中 “环系统取代基”如上文所定义。 杂环烯基 的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S,S- 二氧化物。 杂环烯基的 非限制性实例包括 1,2,3,4- 四氢吡啶基， 1,2- 二氢吡啶基、 1,4- 二氢吡啶基、 1,2,3,6- 四 氢吡啶基、 1,4,5,6- 四氢嘧啶基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡咯啉基、 2- 咪唑啉基、 2- 吡唑啉基、 二 氢咪唑基、 二氢 唑基、 二氢 二唑基、 二氢噻唑基、 3,4- 二氢 -2H- 吡喃基、 二氢呋喃基、 氟 - 取代的二氢呋喃基、 7- 氧杂双环 [2.2.1] 庚烯基、 二氢噻吩基、 二氢噻喃基等。杂环烯 基的环碳原子可以被官能化为羰基。这类杂环烯基的示例性实例是 ：
。在一个实施方案中， 杂环烯基是未取代的。在另一个实施方案中， 杂环烯基是 6- 元杂环烯基。在另一个实施方案中， 杂环烯基是 5- 元杂环烯基。
本文所用的术语 “环系统取代基” 是指与芳香族或非芳香族环系统连接的取代 基， 例如， 其置换了环系统上的可用氢。环系统取代基可以相同或不同， 各自独立地选自下 列基团 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 - 烷基 - 芳基、 - 芳基 - 烷基、 - 亚烷基 - 杂芳 基、 - 亚烯基 - 杂芳基、 - 亚炔基 - 杂芳基、 羟基、 羟基烷基、 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 卤代 烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -O- 芳基、 芳烷氧基、 酰基、 芳酰基、 卤代、 硝基、 氰基、 羧基、 -C(O) O- 烷 基、 -C(O)O- 芳 基、 -C(O)O- 亚 烯 基 (alkelene)- 芳 基、 -S(O)- 烷 基、 -S(O)2- 烷 基、 -S(O)- 芳基、 -S(O)2- 芳基、 -S(O)- 杂芳基， -S(O)2- 杂芳基、 -S- 烷基、 -S- 芳基、 -S- 杂芳
基、 -S- 亚烷基 - 芳基、 -S- 亚烷基 - 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳 基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、 -C(=NH)-NH( 烷基 )， Y1Y2N-， Y1Y2N- 烷 基 -， Y1Y2NC(O)-， Y1Y2NS(O)2- 和 -S(O)2NY1Y2， 其中 Y1 和 Y2 可以相同或不同， 并且独立地选 自下列基团 ： 氢、 烷基、 芳基、 环烷基和 - 亚烷基 - 芳基。 “环系统取代基” 还可以表示同时置 换环系统上的两个相邻碳原子上的两个可用氢 ( 每个碳上一个 H) 的单个部分。这种部分 的实例是亚甲二氧基、 亚乙二氧基、 -C(CH3)2- 等， 其形成下列部分， 诸如， 例如 ： 和
。“卤代” 表示 -F、 -Cl、 -Br 或 -I。在一个实施方案中， 卤代是指 -F、 -Cl 或 -Br。
本文所用的术语 “卤代烷基” 是指如上文所定义的烷基， 其中烷基的氢原子的一个 或多个已被卤素置换。 在一个实施方案中， 卤代烷基具有 1-6 个碳原子。 在另一个实施方案 中， 卤代烷基被 1-3 个 F 原子取代。 卤代烷基的非限制性实例包括 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2Cl 和 -CCl3。 本文所用的术语 “羟基烷基” 是指如上文所定义的烷基， 其中烷基的氢原子的一个 或多个已被 -OH 基团置换。在一个实施方案中， 羟基烷基具有 1-6 个碳原子。羟基烷基的 非限制性实例包括 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH 和 -CH2CH(OH)CH3。
本文所用的术语 “烷氧基” 是指 -O- 烷基， 其中烷基如上文所定义。烷氧基的非限 制性实例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基和叔丁氧基。 烷氧基通过其氧 原子键合。
术语 “取代的” 表示指定原子上的一个或多个氢被选择的所示基团置换， 条件是在 现有情况下不超出指定原子的正常化合价， 并且该取代产生稳定化合物。取代基和 / 或变 量的组合只有该组合产生稳定化合物时才是允许的。 “稳定化合物” 或 “稳定结构” 是指足 够坚固以致能够经受由反应混合物分离成有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
用于化合物的术语 “纯化的” 、 “以纯化形式” 或 “以分离和纯化形式” 是指化合物 由合成方法 （例如由反应混合物） ， 或天然来源或其组合分离后的化合物的物理状态。因此， 用于化合物的术语 “纯化的” 、 “以纯化形式” 或 “以分离和纯化形式” 是指化合物由纯化方 法或本文描述或熟练技术人员公知的方法 （例如， 色谱法、 重结晶等） ， 以可通过本文描述或 熟练技术人员公知的标准分析技术表征的足够的纯度得到后的化合物的物理状态。
还应注意到， 在本文上下文、 方案、 实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳以及 杂原子均假定具有足够数目的氢原子 （诸氢原子） 以满足化合价。
当化合物中的官能团称为 “被保护” 时， 这意味着所述基团为修饰形式， 以防止当 化合物进行反应时在被保护的位点发生不需要的副反应。 本领域普通技术人员以及通过参 考标准教科书诸如， 例如， T. W. Greene 等， Protective Groups in Organic Synthesis (1991)， Wiley， New York 将会认识到合适的保护基团。
当任何变量 （例如， 芳基、 杂环、 R2， 等） 在任何组成或式 (I) 中出现一次以上时， 其 在每次出现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。
本文所用的术语 “组合物” 旨在包括包含特定量的特定成分的产品， 以及由特定量 的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂化物。在 T. Higuchi 和 V. Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 ，来 自 the A.C.S. Symposium Series， 和 Bioreversible Carriers in Drug Design， (1987) Edward B. Roche， 编辑， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供了前药的讨论。术 语 “前药”表示在体内转化生成双环杂环衍生物或该化合物的药学可接受的盐、 水合物 或溶剂化物的化合物 （例如， 药物前体） 。转化可以通过各种机制 （例如， 通过代谢或化学 过程） ， 诸如， 例如， 通过在血液中水解发生。T. Higuchi 和 W. Stella， “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” 第 14 卷， 来自 A.C.S. Symposium Series, 和 Bioreversible Carriers in Drug Design， 编 辑 . Edward B. Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987 中提供了前药使用的讨论。
例如， 如果双环杂环衍生物或该化合物的药学可接受的盐、 水合物或溶剂化物含 有羧酸官能团， 则前药可以包含通过用诸如下列基团置换该酸基团的氢原子而形成的酯 ： 例如， (C1-C8) 烷基、 (C2-C12) 烷酰基氧基甲基、 具有 4-9 个碳原子的 1-( 烷酰基氧基 ) 乙 基、 具有 5-10 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰基氧基 )- 乙基、 具有 3-6 个碳原子的烷氧基羰 基氧基甲基、 具有 4-7 个碳原子的 1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 5-8 个碳原子的 1- 甲 基 -1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 3-9 个碳原子的 N-( 烷氧基羰基 ) 氨基甲基、 具有 4-10 个碳原子的 1-(N-( 烷氧基羰基 ) 氨基 ) 乙基、 3- 酞基 (phthalidyl)、 4- 巴豆酸内酯 基 (crotonolactonyl)、 γ- 丁内酯 -4- 基、 二 -N,N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 诸如 β- 二甲基氨基乙基 )、 氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基、 N,N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基和哌啶子基 (piperidino)-、 吡咯烷子基 (pyrrolidino)- 或吗啉代 (C2-C3) 烷基等。
类似地， 如果双环杂环衍生物含有醇官能团， 则前药可以通过用诸如下列基团置 换该醇基团的氢原子形成 ： 例如， (C1-C6) 烷酰基氧基甲基、 1-((C1-C6) 烷酰基氧基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-((C1-C6) 烷酰基氧基 ) 乙基、 (C1-C6) 烷氧基羰基氧基甲基、 N-(C1-C6) 烷氧基羰 基氨基甲基、 琥珀酰基、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基、 α- 氨基 (C1-C4) 亚烷基 - 芳 基、 芳基酰基和 α- 氨基酰基或 α- 氨基酰基 -α- 氨基酰基， 其中每个 α- 氨基酰基独立 地选自天然存在的 L- 氨基酸、 P(O)(OH)2、 -P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 由除去半缩醛形 式的碳水化合物的羟基得到的基团 )， 等。
如果双环杂环衍生物结合胺官能团， 则前药可以通过用诸如下列基团置换胺基的 氢原子形成 ： 例如， R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR’ - 羰基， 其中 R 和 R’ 各自独立地是 (C1-C10) 烷 基、 (C3-C7) 环烷基、 苄基， 或者 R- 羰基是天然的 α- 氨基酰基 ； -C(OH)C(O)OY1， 其中 Y1 是 H、 (C1-C6) 烷基或苄基 ； -C(OY2)Y3， 其中 Y2 是 (C1-C4) 烷基， Y3 是 (C1-C6) 烷基 ； 羧基 (C1-C6) 4 5 烷基 ； 氨基 (C1-C4) 烷基或单 -N- 或二 -N,N-(C1-C6) 烷基氨基烷基 ； -C(Y )Y ， 其中 Y4 是 H 或 甲基， Y5 是单 -N- 或二 -N,N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉代、 哌啶 -1- 基 或吡咯烷 -1- 基， 等。
一种或多种本发明化合物可以以非溶剂化以及用药学可接受的溶剂诸如水、 乙醇 等的溶剂化形式存在， 预期本发明包括溶剂化和非溶剂化形式两者。 “溶剂化物” 表示本发 明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价键 合， 包括氢键合。在某些情况中， 例如当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时， 能够分离溶剂化物。 “溶剂化物” 包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。溶剂化物的非限制 性实例包括乙醇化物、 甲醇化物等。 “水合物” 是其中溶剂分子是 H2O 的溶剂化物。一种或多种本发明化合物可以任选被转化为溶剂化物。 溶剂化物的制备一般是已 知的。因此， 例如， M. Caira 等， J. Pharmaceutical Sci.， 93(3)， 601-611 (2004) 描述了 抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及由水中的溶剂化物的制备。E. C. van Tonder 等， AAPS PharmSciTechours. ， 5(1)， 第 12 章 (2004) ； 和 A. L. Bingham 等， Chem. Commun.， 603-604 (2001) 提供了类似的溶剂化物、 半溶剂化物、 水合物等的制备。 典型的非限制性方法包括在 高于环境温度下将本发明化合物溶解于需要量的需要的溶剂 （有机物或水或者其混合物） 中， 以足以形成结晶的速度冷却溶液， 然后通过标准方法分离结晶。 分析技术， 诸如， 例如 I. R. 光谱证实存在作为溶剂化物 （或水合物） 的结晶中的溶剂 （或水） 。
双环杂环衍生物可以形成盐， 该盐也在本发明范围内。 除非另外指明， 本文提及双 环杂环衍生物可以理解为包括提及其盐。本文所用的术语 “盐 ( 诸盐 )” 表示由无机和 / 或 有机酸形成的酸式盐， 以及由无机和 / 或有机碱形成的碱式盐。另外， 当双环杂环衍生物含 有碱性部分 （诸如但不限于吡啶或咪唑） 和酸性部分 （诸如但不限于羧酸） 两者时， 可以形成 两性离子 （ “内盐” ） 并且包括在本文所用的术语 “盐 ( 诸盐 )” 中。在一个实施方案中， 该盐 是药学可接受的 （即， 无毒、 生理可接受的） 盐。在另一个实施方案中， 该盐不是药学可接受 的盐。可以例如通过在介质诸如在其中盐沉淀的介质中或在含水介质中， 使双环杂环衍生 物与一定量诸如当量的酸或碱反应， 随后冻干， 来形成式 (I) 化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 硼酸 盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 乳酸 盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐 （也称为甲苯磺酸盐） 等。另外， 通常被认为适合 由碱性药物化合物形成可药用盐的酸讨论于， 例如， P. Stahl 等， Camille G. ( 编著 ) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties， Selection and Use. (2002) Zurich ： Wiley-VCH ； S. Berge 等， Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould， International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等， The Practice of Medicinal Chemistry (1996)， Academic Press， New York ； 以及 The Orange Book (Food & Drug Administration， Washington， D.C. 在其网站上 ) 中。这些公开内容 通过参考其而引入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐， 诸如钠盐、 锂盐和钾盐的碱金属盐， 诸如钙盐和镁盐的 碱土金属盐， 与有机碱 （例如， 有机胺） 诸如二环己胺、 胆碱、 叔丁胺的盐， 以及与氨基酸诸如 精氨酸、 赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用下列试剂季铵化 ： 诸如低级烷基卤化物 ( 例 如， 甲基、 乙基和丁基氯化物、 溴化物和碘化物 )， 硫酸二烷基酯 ( 例如， 硫酸二甲酯、 二乙酯 和二丁酯 )， 长链卤化物 ( 例如， 癸基、 月桂基和十八烷基氯化物、 溴化物和碘化物 )， 芳烷基 卤化物 ( 例如， 苄基和苯乙基溴化物 ) 等。
所有这样的酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学可接受的盐， 并且对于本发 明的目的而言， 所有酸式盐和碱式盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学可接受的酯包括以下各组 ： (1) 通过将羟基化合物的羟基酯 化得到的羧酸酯， 其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基 ( 例如， 甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 叔丁基、 仲丁基或正丁基 ) 、 烷氧基烷基 ( 例如， 甲氧基甲基 ) 、 芳烷基 ( 例如， 苄基 ) 、 芳氧基烷基 ( 例如， 苯氧基甲基 ) 、 芳基 ( 例如， 任选被例如， 卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基取代的苯基 ) ； (2) 磺酸酯， 诸如烷基 - 或芳烷基磺酰基 ( 例如， 甲磺 酰基 ) ； (3) 氨基酸酯 ( 例如， L- 缬氨酰或 L- 异亮氨酰 ) ； (4) 膦酸酯和 (5) 单 -、 二-或 三磷酸酯。磷酸酯还可以通过例如 C1-20 醇或其反应性衍生物， 或通过 2,3- 二 (C6-24) 酰基 甘油进一步酯化。
可以基于其物理化学差异， 通过本领域技术人员公知的方法诸如， 例如色谱法和 / 或分级结晶， 将非对映体混合物分离为其各个非对映体。可以通过与适当的旋光化合物 ( 例如手性助剂诸如手性醇或 Mosher 氏酰氯 ) 反应， 将对映异构体混合物转化为非对映异 构体混合物， 将非对映体分离并将各个非对映体转化 ( 例如水解 ) 为相应的纯对映体， 来将 对映体分离。还可以通过使用手性原料或通过使用盐拆分技术制备立体化学纯的化合物。 而且， 某些双环杂环衍生物可以是阻转异构体 ( 例如， 取代的联芳基 ) 并且被视为是本发明 的一部分。还可以通过使用手性 HPLC 柱将对映体分离。
还有可能双环杂环衍生物可以以不同的互变异构形式存在， 并且所有这种形式包 括在本发明的范围内。而且， 例如， 化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式包括在本发明 内。
本发明化合物的所有立体异构体 ( 例如， 几何异构体， 旋光异构体等 ) ( 包括所述 化合物的盐、 溶剂化物、 水合物、 酯和前药以及前药的盐、 溶剂化物和酯的立体异构体 )， 诸 如由于各种取代基上的不对称碳而可以存在的那些， 包括对映异构形式 ( 甚至不存在不对 称碳时其也可能存在 )、 旋转异构形式、 阻转异构体和非对映异构形式， 都在本发明的范围 内， 正如位置异构体 ( 诸如， 例如， 4- 吡啶基和 3- 吡啶基 ) 也是如此。( 例如， 如果双环杂 环衍生物结合双键或稠环， 则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明的范围内。 而且， 例如， 所述化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式包括在本发明内 )。
本发明化合物的各个立体异构体可以例如是基本上不含其它异构体， 或者可混合 为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具 有由 IUPAC 1974 Recommendations 定义的 S 或 R 构型。术语 “盐” 、 “溶剂合物” 、 “酯” 、 “前 药” 等的应用同样适用于本发明化合物的对映体、 立体异构体、 旋转异构体、 互变异构体、 位 置异构体、 外消旋体或前药的盐、 溶剂合物、 酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物， 其与本文中记载的那些相同， 但一个 或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的 原子代替。可以结合入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯的同 2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 位素， 诸如分别为 H、 H、 C、 C、 N、 O、 O、 P、 P、 S、 F 和 Cl。
某些同位素标记的本发明的双环杂环衍生物 ( 例如， 用 3H 和 14C 标记的那些 ) 可 用于化合物和 / 或底物组织分布测定中。在一个实施方案中， 使用氚化了的 ( 即 3H) 和 碳 -14( 即 14C) 同位素， 因为它们易于制备和可检测性。在另一个实施方案中， 用更重的同 2 位素例如氘 ( 即 H) 取代可得到由更高代谢稳定性产生的某些治疗优点 ( 例如， 增加的体 内半衰期或降低的剂量要求 )。 在一个实施方案中， 本发明的双环杂环衍生物的一个或多个 氢原子被氘原子置换。通常可以通过类似于本文以下方案和 / 或实施例中公开的方法的下 列方法， 通过用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂， 制备同位素标记的本 发明的双环杂环衍生物。
双环杂环衍生物和双环杂环衍生物的盐、 溶剂化物、 水合物、 酯和前药的多晶型物意欲包括在本发明中。
下文使用下列缩写并且其具有下列含义 ： AcOH 是 乙 酸， BINAP 是 [1,1'- 联 萘 ]-2,2'- 二基双 ( 二苯基膦 )， Boc 或 BOC 是 -C(O)O-(t- 丁基 )， t- 丁基是叔丁基， DCM 是二氯甲烷， DMEM 是 Dulbecco’ s 改进的 eagle 培养基， DMF 是 N,N - 二甲基甲酰胺， DMSO 是二甲亚砜， EtMgBr 是溴化乙基镁， Et2O 是乙醚， EtOAc 是乙酸乙酯， EtOH 是乙醇， Et3N 是三 乙基胺， LCMS 是液相色谱质谱法， MeOH 是甲醇， Na(OAc)3BH 是三乙酰氧基硼氢化钠， NaOtBu 是叔丁醇钠， NMR 是核磁共振， Ph 是苯基， PhMe 是甲苯， TFA 是三氟乙酸， THF 是四氢呋喃， TLC 是薄层色谱法， TMSI 是三甲基甲硅烷基咪唑， 和 Ti(OPr-i)4 是四异丙氧基钛。
式 (I) 的双环杂环衍生物 本发明提供了式 (I) 的双环杂环衍生物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯、 前药和立体异构体， 8 其中 A、 B、 J、 L、 M、 Q、 X、 Y 和 R 如上文对于式 (I) 化合物所定义。
在一个实施方案中， A 是亚烷基。
在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-。
在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 )t-。
在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t-。
在一个实施方案中， A 是 -O-。
在另一个实施方案中， A 是 -S-。
在另一个实施方案中， A 是 -N(R12)-。
还在另一个实施方案中， A 是 -NH-。
在另一个实施方案中， A 是 -CH2-。
在另一个实施方案中， A 是一条键。
在一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的R1a 独立地选自 H、 卤代或烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的 1a R 独立地选自 H、 卤代或烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的 1a R 独立地选自 H、 卤代或烷基。
还在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的 1a R 独立地选自 H、 卤代或烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的 1a R 独立地选自 H、 卤代或烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和每次出现的 1a R 独立地选自 H、 卤代或烷基。
还在另一个实施方案中， B是：其中 Z 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， 和每次出现的 R1a 独立地是 H、 卤代或烷 基。在另外的实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， 和每次出现的 R1a 独立地是 H、 卤代或烷 基。
在另外的实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， 和每次出现的 R1a 独立地是 H、 卤代或烷 基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R1 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义， 和每次出现的 R1a 独立地是 H、 卤代或烷 基。
在一个实施方案中， B是：。
在另一个实施方案中， B是：其中 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中， B是：。
在另一个实施方案中， B是：其中 W 是 -C(O)-、 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 和 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中， B是：。
还在另一个实施方案中， B是：在另一个实施方案中， B是：其中 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另外的实施方案中， B是：其中 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。在另一个实施方案中， B是：其中 W 是 -C(O)O-， 和 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 W 是 -C(O)-， 和 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中， B是：其中 W 是 -S(O)2-， 和 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。
在一个实施方案中， B是：其中 W 和 R3 如上文对于式 (I) 化合物所定义。
在一个实施方案中， J 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， J 是 -N-。
在另一个实施方案中， J 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， J 是 -CH-。
在一个实施方案中， L 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， L 是 -N-。 在另一个实施方案中， L 是 -CH- 或 -N-。 还在另一个实施方案中， L 是 -CH-。 在一个实施方案中， M 是 -C(R11)-。 在另一个实施方案中， M 是 -N-。 在另一个实施方案中， M 是 -CH- 或 -N-。 还在另一个实施方案中， M 是 -CH-。 在一个实施方案中， Q 是一条键。 在另一个实施方案中， Q 是 -O-。 在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)n-。还在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)2-。 在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)-。 在另一个实施方案中， Q 是 -S-。 还在另一个实施方案中， Q 是 -N(R7)-。 在另一个实施方案中， Q 是 -C(R7)2-。 在另一个实施方案中， Q 是 -CH2-。 在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-、 -S(O)2-、 -C(O)- 或亚烷基。 在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-。 在另一个实施方案中， W 是一条键。 还在另一个实施方案中， W 是亚烷基。 在另一个实施方案中， W 是 -C(O)-。 还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-。 在另一个实施方案中， W 是 -CH2-。 在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-。 还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2N(R10)-。 在另外的实施方案中， W 是 -C(O)N(R10)-。 在一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2C(R7)2- 或 -C(R7)=C(R7)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2C(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N(R7)C(O)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -OC(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=C(R7)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=C(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)O-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)N(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)n-C(R7)2-。 在一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)2-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S-C(R7)2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)n-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S-。 在一个实施方案中， Z 是一条键。在另一个实施方案中， Z 是 -C(R1)2-。
在另一个实施方案中， Z 是 -O-。
还在另一个实施方案中， Z 是 -N(R10)2-。
在另一个实施方案中， Z 是 -S(O)n-。
在另一个实施方案中， Z 是 -S(O)2-。
还在另一个实施方案中， Z 是 -S(O)-。
在另一个实施方案中， Z 是 -S-。
在另一个实施方案中， Z 是 -CH2-。
在一个实施方案中， 每次出现的 R1 是 H、 卤代或 -OH。 1
在另一个实施方案中， 每次出现的 R 是 H。
还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 -OH。
在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是卤代。
在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 F。
在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H、 烷基或 -OH。 2
在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R 是 -OH。
还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是烷基。
在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H。
在另一个实施方案中， 每次出现的 R2 是 H。
在一个实施方案中， R3 是烷基。
在另一个实施方案中， R3 是线性烷基。
在另一个实施方案中， R3 是支链烷基。
还在另一个实施方案中， R3 是甲基。
在另一个实施方案中， R3 是乙基。
在另一个实施方案中， R3 是异丙基。
在另外的实施方案中， R3 是叔丁基。
在另一个实施方案中， R3 是链烯基。
在另一个实施方案中， R3 是炔基。
在一个实施方案中， R3 是卤代烷基。
在另一个实施方案中， R3 是 -CF3。
在另一个实施方案中， R3 是 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自烷基和卤代。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自甲基和 -F。
还在另一个实施方案中， R3 是环丙基。
在另一个实施方案中， R3 是环丁基。
在另一个实施方案中， R3 是 1- 甲基环丙基。
还在另一个实施方案中， R3 是 1- 甲基环丁基。在一个实施方案中， R3 是环戊基。
在另一个实施方案中， R3 是环己基。
在另一个实施方案中， R3 是芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苯基。
还在另一个实施方案中， R3 是萘基。
在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 - 芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苄基。
还在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
在一个实施方案中， R3 是异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 环丙基或环丁基， 其中环丙基 或环丁基可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自烷基和卤代。 7
在一个实施方案中， R 是 H。
在另一个实施方案中， R7 是烷基。
在一个实施方案中， R8 是芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是芳基。
在另一个实施方案中， R8 是杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是吡啶基。
还在另一个实施方案中， R8 是环烷基。
在一个实施方案中， R8 是苯基。
在一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自烷基、 卤代、 -CN、 环烷基、 炔基、 杂芳 基、 -S- 烷基或 -S(O)2- 环烷基。
在另一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自甲基、 F、 Cl、 -CN、 环丙基、 环丁 基、 -C ≡ CH、 -C ≡ C-CH3、 咪唑基、 三唑基、 -S(O)2CH3 或 -S(O)2- 环丙基。 8
在另一个实施方案中， R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选 自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
还在另一个实施方案中， R8 是杂芳基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立 地选自烷基和杂芳基。
在一个实施方案中， R8 是 ： 。
在另一个实施方案中， R8 是 ：。
还在另一个实施方案中， R8 是 ：。在一个实施方案中， Q 是一条键， 和 -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， Q 是 -O-， 和 -X-Y- 是 -C(R7)=N-。
在另一个实施方案中， Q 是 -O-， 和 -X-Y- 是 -CH=N-。
在一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N-。
在另一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N-， 和 L 是 -CH-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -N=CH-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH=N-。
在另外的实施方案中， J 和 M 各自是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是一条键 ； 和 -X-Y- 是 -N=N-。 3
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R 是烷基、 环烷基或卤代烷基。 3
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R 是环丙基、 环丁基、 异丙基、 叔丁基、 -CF3 或 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是烷基或环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环丙基或环丁基。
在另一个实施方案中， W 是 -NH-， 和 R3 是芳基或烷基。
在一个实施方案中， p 和 u 各自是 1。
在另一个实施方案中， p 和 u 各自是 1， 并且 r 和 s 各自是 0。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1， r 和 s 各自是 0， 和 Z 是一条键。
在一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； 和 W 是 -C(O) O- 或 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 3 O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 8 O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O)
O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； 和 W 是 -C(O) O-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) O- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 3 O- ； A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 8 O- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 3 8 O- ； A 是 -O- ； R 是烷基或环烷基 ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； 和 W 是 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -S(O)2- ； A 是 -O-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -S(O)2- ； 3 A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷基。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 8 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -S(O)2- ； 3 8 A 是 -O- ； R 是烷基或环烷基 ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； 和 W 是 -C(O) O- 或 -S(O)2-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 3 O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷基。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 8 O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在 另 外 的 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； q、 p 和 u 各自是 1 ； r 和 s 各自是 0 ； Z 是一条键 ； W 是 -C(O) 3 8 O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R 是烷基或环烷基 ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， 本发明提供了式 (I) 化合物， 其中变量 A、 B、 J、 L、 M、 Q、 X、 Y和 8 R 是相互独立地选择的。
在另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是以纯化的形式。在一个实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Ia) ：其中虚线表示任选的和附加的键， 并且其中 ： W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； 基团 -X-Y- 是 -CH2CH2-、 -CH=CH- 或 -N=CH- ； 3 R 是烷基、 卤代烷基或环烷基， 其中环烷基可以任选被最多达 4 个基团取代， 所述基团 可以相同或不同， 并且选自烷基和卤代 ； 以及 8 R 是芳基， 杂芳基或杂环烷基， 其中任何一个可以任选被最多达 2 个基团取代， 所述基 团可以相同或不同， 并且选自烷基、 卤代、 -CN、 杂芳基、 -S(O)2- 烷基和 -C(O)NH2。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， 存在任选的和附加的键。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， 不存在任选的和附加的键。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， -X-Y- 是 -N=CH-。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2-。 3
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R 是烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是线性烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是支链烷基。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是甲基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是乙基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是异丙基。
在另外的实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是叔丁基。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是卤代烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是 -CF3。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个 取代基取代， 所述取代基各自独立地选自烷基和卤代。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个 取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是环丙基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是环丁基。在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是 1- 甲基环丙基。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是 1- 甲基环丁基。
在另外的实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R3 是异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 环丙基 或环丁基， 其中环丙基或环丁基可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立 地选自烷基和卤代。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是杂芳基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是芳基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是杂环烷基。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是吡啶基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是哌啶基 . 在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是苯基。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所 述基团各自独立地选自 F、 Cl、 -CN 和 -S(O)2CH3。
在另外的实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是吡啶基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自烷基和杂芳基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：。 还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：
。 在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤代 8 烷基 ； 和 R 是芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤 8 代烷基 ； 和 R 是苯基或吡啶基。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， 对 于 式 (Ia) 化 合 物， W 是 -C(O)O- ； R3 是 烷 基、 环烷基 8 或卤代烷基 ； 和 R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
还在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或 8 卤代烷基 ； R 是芳基或杂芳基 ； 和存在任选的和附加的键。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤 8 代烷基 ； R 是芳基或杂芳基 ； 和不存在任选的和附加的键。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基或卤代烷基 ； 并
且 R8 是苯基或吡啶基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基， 其可以任选 8 被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； 和 R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基， 其可以任选 8 被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个 基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基 ； 和不存在任选的和附加的 键。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤代 8 烷基 ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷 基； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤代 8 烷基 ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷 基； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -C(O)O- ； R3 是烷基、 环烷基或卤代 8 烷基 ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷 基； 和 -X-Y- 是 -N=CH-。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基， 其可以任选被 8 最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个基 团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基 ； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基， 其可以任选 8 被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个 基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基 ； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， W 是 -S(O)2- ； R3 是环烷基， 其可以任选 8 被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R 是苯基， 其被 1 或 2 个 基团取代， 所述基团各自独立地选自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基 ； 和 -X-Y- 是 -N=CH-。 8
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R 是：； W 是 -C(O)O- ；环烷基或卤代烷基。 和 R3 是烷基、
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -C(O)O- ；R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基 ； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -C(O)O- ； R3是烷基、 环烷基或卤代烷基 ； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -C(O)O- ；R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基 ； 和 -X-Y- 是 -N=CH-。
在一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -S(O)2- ； 和 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F。 R3 是环烷基，
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -S(O)2- ；R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -S(O)2- ； 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R3 是环烷基， 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， 对于式 (Ia) 化合物， R8 是 ：； W 是 -S(O) 2- ； 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自甲基和 -F ； R3 是环烷基， 和 -X-Y- 是 -N=CH-。
在一个实施方案中， 本发明提供了式 (Ia) 化合物， 其中变量 W、 X、 Y、 R3 和 R8， 以及每个任选的和附加的键是相互独立地选择的。
在一个实施方案中， 式 (Ia) 化合物是以纯化的形式。
式 (II) 的双环杂环衍生物 本发明还提供了式 (II) 的双环杂环衍生物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药， 8 其中 A、 B、 J、 L、 M、 Q、 X、 Y 和 R 如上文对于式 (II) 化合物所定义。
在一个实施方案中， A 是亚烷基。
在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-。
在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 )t-。
还在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t-。
在一个实施方案中， A 是 -O-。
在另一个实施方案中， A 是 -S-。
在另一个实施方案中， A 是 -N(R12)-。
还在另一个实施方案中， A 是 -NH-。
在另一个实施方案中， A 是 -CH2-。
在另一个实施方案中， A 是一条键。
在一个实施方案中， B是：其中 W、 R1 和 R3 如上文对于式 (II) 化合物所定义。
在另一个实施方案中， B是：其中 W、 R1 和 R3 如上文对于式 (II) 化合物所定义。在另一个实施方案中， B是：其中 R3 如上文对于式 (II) 化合物所定义。
在一个实施方案中， J 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， J 是 -N-。
在另一个实施方案中， J 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， J 是 -CH-。
在一个实施方案中， L 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， L 是 -N-。
在另一个实施方案中， L 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， L 是 -CH-。
在一个实施方案中， M 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， M 是 -N-。
在另一个实施方案中， M 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， M 是 -CH-。
在一个实施方案中， Q 是一条键。
在另一个实施方案中， Q 是 -O-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)n-。
还在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S-。
还在另一个实施方案中， Q 是 -N(R7)-。
在另一个实施方案中， Q 是 -C(R7)2-。
在另一个实施方案中， Q 是 -CH2-。
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-、 -S(O)2-、 -C(O)- 或亚烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， W 是一条键。
还在另一个实施方案中， W 是亚烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)-。
还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， W 是 -CH2-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-。
还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2N(R10)-。
在另外的实施方案中， W 是 -C(O)N(R10)-。在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2C(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N(R7)C(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -OC(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=C(R7)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=C(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)O-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)N(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)n-C(R7)2-。 在一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)2-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S-C(R7)2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)n-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S-。 在一个实施方案中， 每次出现的 R1 是 H、 卤代或 -OH。 1 在另一个实施方案中， 每次出现的 R 是 H。 还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 -OH。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是卤代。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 F。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H， 烷基或 -OH。 2 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R 是 -OH。 还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是烷基。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H。 在另一个实施方案中， 每次出现的 R2 是 H。 在一个实施方案中， R3 是烷基。 在另一个实施方案中， R3 是线性烷基。 在另一个实施方案中， R3 是支链烷基。 还在另一个实施方案中， R3 是甲基。 在另一个实施方案中， R3 是乙基。 在另一个实施方案中， R3 是异丙基。 在另外的实施方案中， R3 是叔丁基。 在另一个实施方案中， R3 是链烯基。在另一个实施方案中， R3 是炔基。
在一个实施方案中， R3 是卤代烷基。
在另一个实施方案中， R3 是 -CF3。
在另一个实施方案中， R3 是 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自烷基和卤代。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自甲基和 -F。
还在另一个实施方案中， R3 是环丙基。
在另一个实施方案中， R3 是环丁基。
还在另一个实施方案中， R3 是环戊基。
在另一个实施方案中， R3 是环己基。
还在另一个实施方案中， R3 是芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苯基。
还在另一个实施方案中， R3 是萘基。
在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 - 芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苄基。
还在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
在一个实施方案中， R3 是异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 环丙基或环丁基， 其中环丙基 或环丁基可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自烷基和卤代。 7
在一个实施方案中， R 是 H。
在另一个实施方案中， R7 是烷基。
在一个实施方案中， R8 是芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是芳基。
在另一个实施方案中， R8 是杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是吡啶基。
还在另一个实施方案中， R8 是环烷基。
在一个实施方案中， R8 是苯基。
在一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自烷基、 卤代、 -CN、 环烷基、 炔基、 杂芳 基、 -S- 烷基或 -S(O)2- 环烷基。
在另一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自甲基、 F、 Cl、 -CN、 环丙基、 环丁 基、 -C ≡ CH、 -C ≡ C-CH3、 咪唑基、 三唑基、 -S(O)2CH3 或 -S(O)2- 环丙基。 8
在另一个实施方案中， R 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选 自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
还在另一个实施方案中， R8 是杂芳基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立 地选自烷基和杂芳基。
还在另一个实施方案中， R8 是 ：。在一个实施方案中， p 和 q 各自是 1。
在另一个实施方案中， r 和 s 各自是 0。
在另一个实施方案中， p、 q、 r 和 s 各自是 1。
在一个实施方案中， p 和 q 的和是 1。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 2。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 3。
还在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 4。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 5。
还在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 6。
在一个实施方案中， r 和 s 的和是 1。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 2。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 3。
还在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 4。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 5。
还在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 6。
在另一个实施方案中， p 和 r 各自是 1， q 是 0， 和 s 是 2。 3
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R 是烷基、 环烷基或卤代烷基。 3
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R 是环丙基、 环丁基、 异丙基、 叔丁基、 -CF3 或 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是烷基或环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环丙基或环丁基。
在另一个实施方案中， W 是 -NH-， 和 R3 是芳基或烷基。
在一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N-。
在另一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N-， Q 是一条键， 和 L 是 -CH-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和
R8 是芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 R8 是芳基或 杂芳基。
在一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 R8 是芳基或 杂芳基。
在 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； 和 A 是 -O-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q是 一 条 3 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷 基。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 8 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳 基。
在 另 外 的 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 3 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R 是烷基或环烷基 ； 8 和 R 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， 本发明提供了式 (II) 化合物， 其中变量 A、 B、 J、 L、 M、 X、 Y 和 R8 是相互独立地选择的。
在另一个实施方案中， 式 (II) 化合物是以纯化的形式。
式 (III) 的双环杂环衍生物 本发明还进一步提供了式 (III) 的双环杂环衍生物 ：及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药， 8 其中 A、 B、 J、 L、 M、 Q、 X、 Y 和 R 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
在一个实施方案中， A 是亚烷基。在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-O-( 亚烷基 )t-。 在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-N(R12)-( 亚烷基 )t-。 还在另一个实施方案中， A 是 -( 亚烷基 )t-S-( 亚烷基 )t-。 在一个实施方案中， A 是 -O-。 在另一个实施方案中， A 是 -S-。 在另一个实施方案中， A 是 -N(R12)-。 还在另一个实施方案中， A 是 -NH-。 在另一个实施方案中， A 是 -CH2-。 在另一个实施方案中， A 是一条键。 在一个实施方案中， B是：其中 W 和 R3 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
在另一个实施方案中， B是：其中 W、 R1 和 R3 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
在另一个实施方案中， B是：其中 W、 R1、 R2 和 R3 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
还在另一个实施方案中， B是：其中 W、 R1、 R2 和 R3 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
在另一个实施方案中， B是：其中 R2 和 R3 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
在一个实施方案中， J 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， J 是 -N-。
在另一个实施方案中， J 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， J 是 -CH-。
在一个实施方案中， L 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， L 是 -N-。
在另一个实施方案中， L 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， L 是 -CH-。
在一个实施方案中， M 是 -C(R11)-。
在另一个实施方案中， M 是 -N-。
在另一个实施方案中， M 是 -CH- 或 -N-。
还在另一个实施方案中， M 是 -CH-。
在一个实施方案中， Q 是一条键。
在另一个实施方案中， Q 是 -O-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)n-。
还在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S(O)-。
在另一个实施方案中， Q 是 -S-。
还在另一个实施方案中， Q 是 -N(R7)-。
在另一个实施方案中， Q 是 -C(R7)2-。
在另一个实施方案中， Q 是 -CH2-。
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-、 -S(O)2-、 -C(O)- 或亚烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2-。
在另一个实施方案中， W 是一条键。
还在另一个实施方案中， W 是亚烷基。在另一个实施方案中， W 是 -C(O)-。 还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-。 在另一个实施方案中， W 是 -CH2-。 在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-。 还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2N(R10)-。 在另外的实施方案中， W 是 -C(O)N(R10)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH2CH2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -CH=CH-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2C(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N(R7)C(O)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -OC(O)-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=C(R7)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=C(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -N=N-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)O-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)N(R7)-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(O)C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)n-C(R7)2-。 在一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)2-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S(O)-C(R7)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -S-C(R7)2-。 还在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)n-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)2-。 在另一个实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S(O)-。 在另外的实施方案中， -X-Y- 是 -C(R7)2S-。 在一个实施方案中， 每次出现的 R1 是 H、 卤代或 -OH。 1 在另一个实施方案中， 每次出现的 R 是 H。 还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 -OH。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是卤代。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R1 是 F。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H、 烷基或 -OH。 2 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R 是 -OH。 还在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是烷基。 在另一个实施方案中， 至少一次出现的 R2 是 H。 在另一个实施方案中， 每次出现的 R2 是 H。 在一个实施方案中， R3 是烷基。 在另一个实施方案中， R3 是线性烷基。在另一个实施方案中， R3 是支链烷基。
还在另一个实施方案中， R3 是甲基。
在另一个实施方案中， R3 是乙基。
在另一个实施方案中， R3 是异丙基。
在另外的实施方案中， R3 是叔丁基。
在另一个实施方案中， R3 是链烯基。
在另一个实施方案中， R3 是炔基。
在一个实施方案中， R3 是卤代烷基。
在另一个实施方案中， R3 是 -CF3。
在另一个实施方案中， R3 是 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自烷基和卤代。
在另一个实施方案中， R3 是环烷基， 其可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取 代基各自独立地选自甲基和 -F。
还在另一个实施方案中， R3 是环丙基。
在另一个实施方案中， R3 是环丁基。
还在另一个实施方案中， R3 是环戊基。
在另一个实施方案中， R3 是环己基。
还在另一个实施方案中， R3 是芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苯基。
还在另一个实施方案中， R3 是萘基。
在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 - 芳基。
在另一个实施方案中， R3 是苄基。
还在另一个实施方案中， R3 是 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
在一个实施方案中， R3 是异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 环丙基或环丁基， 其中环丙基 或环丁基可以任选被最多达 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自烷基和卤代。 7
在一个实施方案中， R 是 H。
在另一个实施方案中， R7 是烷基。
在一个实施方案中， R8 是芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是芳基。
在另一个实施方案中， R8 是杂芳基。
在另一个实施方案中， R8 是吡啶基。
还在另一个实施方案中， R8 是环烷基。
在一个实施方案中， R8 是苯基。
在一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自烷基、 卤代、 -CN、 环烷基、 炔基、 杂芳 基、 -S- 烷基或 -S(O)2- 环烷基。
在另一个实施方案中， R8 被 R9 取代， 其中 R9 选自甲基、 F、 Cl、 -CN、 环丙基、 环丁 基、 -C ≡ CH、 -C ≡ C-CH3、 咪唑基、 三唑基、 -S(O)2CH3 或 -S(O)2- 环丙基。在另一个实施方案中， R8 是苯基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立地选 自卤代、 -CN 或 -S(O)2- 烷基。
还在另一个实施方案中， R8 是杂芳基， 其被 1 或 2 个基团取代， 所述基团各自独立 地选自烷基和杂芳基。
还在另一个实施方案中， R8 是 ：。在一个实施方案中， p 和 u 各自是 1。
在另一个实施方案中， p 和 u 各自是 1， 并且 r 和 s 各自是 0。
在一个实施方案中， p 和 q 各自是 1。
在另一个实施方案中， r 和 s 各自是 0。
在另一个实施方案中， p、 q、 r 和 s 各自是 1。
在一个实施方案中， p 和 q 的和是 1。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 2。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 3。
还在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 4。
在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 5。
还在另一个实施方案中， p 和 q 的和是 6。
在一个实施方案中， r 和 s 的和是 1。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 2。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 3。
还在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 4。
在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 5。
还在另一个实施方案中， r 和 s 的和是 6。
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R3 是烷基、 环烷基或卤代烷基。 3
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O-， 和 R 是环丙基、 环丁基、 异丙基、 叔丁基、 -CF3 或 -CH(CF3)2。
在一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是烷基或环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环烷基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2-， 和 R3 是环丙基或环丁基。
在另一个实施方案中， W 是 -NH-， 和 R3 是芳基或烷基。
在一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N-。
在另一个实施方案中， J 和 M 各自是 -N- ； L 是 -CH- ； 和 Q 是一条键。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； 和 -X-Y- 是 -CH=CH-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 8 R 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -C(O)O- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 R8 是芳基或 杂芳基。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R3 是烷基或环烷基。
还在另一个实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R8 是芳基或杂芳基。
在另外的实施方案中， W 是 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R3 是烷基或环烷基 ； 和 R8 是芳基或 杂芳基。
在 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； 和 A 是 -O-。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； 和 A 是 -O-。
还 在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q是 一 条 3 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是烷基或环烷 基。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 8 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； 和 R 是芳基或杂芳 基。
在 另 外 的 实 施 方 案 中， J 和 M 各 自 是 -N- ； L 是 -CH- ； Q 是 一 条 3 键； -X-Y- 是 -CH2CH2- 或 -CH=CH- ； W 是 -C(O)O- 或 -S(O)2- ； A 是 -O- ； R 是烷基或环烷基 ； 8 和 R 是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中， 本发明提供了式 (III) 化合物， 其中变量 A、 B、 J、 L、 M、 X、 Y和 8 R 是相互独立地选择的。
在另一个实施方案中， 式 (III) 化合物是以纯化的形式。
本发明的双环杂环衍生物的非限制性实例包括下列化合物 ：NA = 未得到 及其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯和前药。
用于制备双环杂环衍生物的方法 下列实施例阐述了用于制备双环杂环衍生物的方法， 并且概括于方案 1-12 中。 可供选 择的合成途径和类似的结构对于有机合成领域的技术人员而言将是显而易见的。
方案 1 举例说明了用于制备双环杂环衍生物的双环杂环核的方法。
方案 1其中 R8 是如上文对于式 (I)、 (II) 和 (III) 化合物所定义。
方 案 1(a) 显 示 了 用 于 制 备 双 环 杂 环 衍 生 物 的 双 环 核 的 方 法，其 中 -X-Y- 是 -CH=CH-。
式 i 化合物可以被转化为其式 ii 的单氨基衍生物， 其随后可以在酸的存在下 环化得到式 iii 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其 中 -X-Y- 是 -CH=CH-。
方 案 1(b) 显 示 了 用 于 制 备 双 环 杂 环 衍 生 物 的 双 环 核 的 方 法，其 中 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
式 iv 的醛化合物可以被转化为其式 v 的氨基衍生物， 其随后可以在氢化钠的存 在下环化得到式 vi 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其 中 -X-Y- 是 -CH2CH2-。
方 案 1(c) 显 示 了 用 于 制 备 双 环 杂 环 衍 生 物 的 双 环 核 的 方 法，其 中 -X-Y- 是 -N=CH-。
式 vii 的醛化合物可以被转化为其式 viii 的单氨基衍生物， 其随后可以在二异丙 8 基乙胺的存在下与式 R NHNH2 的化合物反应， 以形成式 ix 的双环核化合物， 该化合物为有用 的制备双环杂环衍生物的中间体， 其中 -X-Y- 是 -N=CH-。
方案 1(d) 显示了用于制备双环杂环衍生物的双环核的方法， 其中 -X-Y- 是 -C(O) NH-。
式 ix 的胺化合物可以被转化为其式 x 的二氨基衍生物， 其随后可以与草酰氯反 应环化得到式 xi 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其 中 -X-Y- 是 -C(O)NH-。
方 案 1(e) 显 示 了 用 于 制 备 双 环 杂 环 衍 生 物 的 双 环 核 的 方 法，其中 -X-Y- 是 -CH=N-。
式 x 的胺化合物可以在对甲苯磺酸的存在下与原甲酸三乙酯反应环化得到式 xii 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其中 -X-Y- 是 -CH=N-。
方 案 1(f) 显 示 了 用 于 制 备 双 环 杂 环 衍 生 物 的 双 环 核 的 方 法，其 中 -X-Y- 是 -N=N-。
式 x 的化合物可以在乙酸的存在下与亚硝酸钠反应得到式 xiii 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其中 -X-Y- 是 -N=N-。
方案 1(g) 显示了用于制备双环杂环衍生物的双环核的方法， 其中 -X-Y- 是 -C(O) CH2-。
式 xiv 的酯化合物可以被转化为其式 xv 的单氨基衍生物， 其随后可以在酸的存在 下环化得到式 xvi 的双环核化合物， 该化合物为有用的制备双环杂环衍生物的中间体， 其 中 -X-Y- 是 -C(O)CH2-。
方案 2其中 R8、 A、 B、 X 和 Y 如上文对于式 (I)、 (II) 和 (III) 化合物所定义。
式 iii、 vi、 viii、 xi、 xiii 或 xvi 的双环核中间体可以在叔丁醇钾的存在下与式 HA-B 的化合物反应得到式 (I)、 (II) 和 (III) 化合物。
方案 3 举例说明了用于制备式 (I) 化合物的一般方法。
方案 3其中 R1、 R2、 R3、 R7、 W、 Z、 A、 p、 q、 r、 s 和 u 如上文对于式 (I) 化合物所定义。 式 xviii 化合物可以使用 Jones 等人的国际公开号 WO 07/035355 中描述的方法 在叔丁醇钾的存在下与式 iii、 vi、 viii、 xi、 xiii 或 xvi 的双环核中间体反应， 得到式 (I) 化合物。
式 xviii 化合物可以是商业可获得的或者可以使用有机化学领域技术人员公知 的方法制备。
方案 4 举例说明了用于制备式 (II) 化合物的一般方法。
方案 4
其中 R1、 R2、 R3、 R14、 W、 A、 p、 q、 r 和 s 如上文对于式 (II) 化合物所定义。
式 xix 的化合物可以使用 Jones 等人的国际公开号 WO 07/035355 中描述的方法 在叔丁醇钾的存在下与式 iii、 vi、 viii、 xi、 xiii 或 xvi 的双环核中间体反应， 得到式 (II) 化合物。
式 xix 的化合物可以是商业可获得的或者可以使用有机化学领域技术人员公知 的方法制备。
方案 5 举例说明了用于制备式 (III) 化合物的一般方法。
方案 5其中 R1、 R2、 R3、 R14、 W、 Z、 A、 p、 q、 r 和 s 如上文对于式 (III) 化合物所定义。
式 xx 化合物可以使用 Jones 等人的国际公开号 WO 07/035355 中描述的方法在叔 丁醇钾的存在下与式 iii、 vi、 viii、 xi、 xiii 或 xvi 的双环核中间体反应， 得到式 (III) 化 合物。
式 xx 的化合物可以是商业可获得的或者可以使用有机化学领域技术人员公知的 方法制备。
方案 6 显示了用于制备式 xxiv 化合物的方法， 式 xxiv 化合物用于制备式 (III) 化合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 6其中 Bn 是苄基。
使用上文所示的两步法将式 viii 化合物转化为化合物 x， 该方法描述于 J. Med. Chem. 48 ： 5009 (2005) 中。方案 7 显示了用于制备式 xxvii 化合物的方法， 式 xxvii 化合物用于制备式 (III) 化合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 7其中 R2 是 H 或烷基， 和 R3 如上文对于式 (II) 的双环杂环衍生物所定义。
使用 Heterocycles 28 ： 29 (1989) 中描述的方法将式 xxiv 化合物转化为式 xxv 化合物。 按照国际公开号 WO 94/15933 中描述的方法， 随后使用例如 NaBH4 还原式 xxv 化合 物的酮基， 然后除去甲苯磺酰基得到式 xxvi 化合物。最后， 式 xxvi 化合物可以与式 R3C(O) Cl 的碳酰氯反应得到式 xxvii 化合物。
方案 8 显示了用于制备式 xxxi 化合物的方法， 式 xxxi 化合物用于制备式 (II) 化 合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 8使用氢化锂铝 (LAH) 还原化合物 xxviii 的乙酯基得到二醇化合物 xxix。然后通过 两步法将化合物 xxix 转化为螺环化合物 xxx。首先通过在 DIEA 的存在下使 xxix 与过量 的三氟甲磺酸酐反应将 xxx 的羟基转化为其各自的 -O- 三氟甲磺酸酯， 然后在二异丙基乙 胺的存在下将得到的二 -O- 三氟甲磺酸酯中间体与二苯甲基甲胺反应得到化合物 xxx。然 后在甲酸铵的存在下通过催化氢化除去 xxx 的二苯甲基基团， 将得到的胺保护成其 BOC 衍生物。然后通过催化氢化除去所得到的 BOC- 保护的中间体的苄基保护的醇基以得到羟基 中间体 xxxi。
方案 9 显示了用于制备式 xxxvii 化合物的方法， 式 xxxvii 化合物用于制备式 (I) 化合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 9使用 NBS 溴化化合物 xxxii 得到溴代化合物 xxxiii， 其然后与 N-Boc 吡咯进行环化加 成反应得到环状化合物 xxxiv。 然后将化合物 xxxiv 转化为酮 - 酯 xxxv， 其然后脱羧基得 到酮 xxxvi。然后使用硼氢化钠还原化合物 xxxvi 得到化合物 xxxvii。
方案 10 显示了用于制备式 xli 化合物的方法， 式 xli 化合物用于制备式 (I) 化合 物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 10使用高碘酸钠将二醇 xxxviii 进行氧化裂解， 然后通过将其与 1,3- 丙酮二羧酸和苄胺 反应将所得到的二醛中间体环化得到环状化合物 xxxix。然后将化合物 xxxix 的苄基保 护的胺脱保护并再保护成其 Boc 衍生物 xl。然后使用硼氢化钠还原化合物 xl 得到化合物 xli。
方案 11 显示了用于制备式 xliv 化合物的方法， 式 xliv 化合物用于制备式 (I) 化 合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 11使用硼氢化钠还原化合物 xlii 得到醇 xliii， 随后使用催化氢化脱保护其苄胺基团， 然后再保护成其 Boc 衍生物 xliv。
方案 12 显示了用于制备式 xlviii 化合物的方法， 式 xlviii 化合物用于制备式 (I) 化合物， 其中 A 是 -O-， 和B是：。
方案 12环化化合物 xlv 得到双环化合物 xlvi。然后使用硼氢化钠还原化合物 xlvi 得到醇 xlvii， 随后使用催化氢化脱保护其苄胺基团， 然后再保护成其 Boc 衍生物 xlviii。
方案 1-12 中描述的原料和试剂可以由商品供应商诸如 Sigma-Aldrich (St. Louis， MO) 和 Acros Organics Co. (Fair Lawn， NJ) 处获得， 或者可以使用有机合成领域 技术人员公知的方法制备。
本领域技术人员将会认识到双环杂环衍生物的合成可能会需要保护某些官能团 ( 即， 为了与特定反应条件的化学相容性的目的而衍生化 )。对于双环杂环衍生物的各种官 能团合适的保护基以及它们结合和除去的方法可以在 Greene 等人 .， Protective Groups in Organic Synthesis， Wiley-Interscience， New York， (1999) 中找到。 具体实施方式 实施例 下列实施例举例说明了本发明化合物的示例性实例， 并且不应解释为限制本公开 的范围。 在本发明范围内的可供选择的机制途径和类似结构对本领域技术人员而言可以是
显而易见的。
一般方法 商业可获得的溶剂、 试剂和中间体按所收到的那样使用。以下文描述的方式制备非商 1 业可获得的试剂和中间体。 H NMR 光谱在 Gemini AS-400 (400 MHz) 上获得， 并且以距 Me4Si 的 ppm 低场以及在括号中指示的赫兹表示的质子数、 峰裂数和以偶合常数进行记录。在给 出 LC/MS 数据的情况下， 使用 Applied Biosystems API-100 质谱仪和 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行分析 ：Altech 铂 C18， 3 微米， 33 mm x 7mm ID ； 梯度流量 ：0 min - 10% CH3CN， 5 min - 95% CH3CN， 7 min - 95% CH3CN， 7.5 min - 10% CH3CN， 9 min – 停止。给出保留 时间和所观察到的母离子。
实施例 1 化合物 17 的制备步骤 1 - 化合物 1B 的合成 将甲醇钠 (30% 在甲醇中的溶液 ) (32.4 g， 599.31 mmol) 在甲醇 (~300 mL) 中的混 悬液冷却至 5℃， 向该冷却的溶液中加入甲脒盐酸盐 (1A， 10.05 g， 124.86 mmol)。反应搅 拌 10 分钟， 然后加入烯丙基丙二酸二乙酯 (25 g， 124.85 mmol)， 得到的反应混合物在室温 下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物， 将得到的残留物溶解于冰水 (~100 mL) 中， 使用 HCl酸化至 pH = 7。过滤所形成的白色沉淀， 使用水洗涤， 真空干燥得到化合物 1B (13.52 g， 71.19%)。
步骤 2 - 化合物 1C 的合成 将化合物 1B (13.5 g， 88.73 mmol)、 二乙基苯胺 (15.9 g， 106.48 mmol)、 氯化苄基三 乙基铵 (40.42 g， 177.46 mmol) 和三氯氧磷 (phosphorous oxychloride) (74.0 g， 482.68 mmol) 吸收于乙腈 (~260 mL) 中， 将得到的反应加热至回流， 并使其在该温度下搅拌约 15 小时。 将反应混合物冷却至室温， 倒在粉碎的冰上， 使用碳酸氢钠、 盐水和水依次洗涤， 然后 使用乙酸乙酯萃取。 通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 真空浓缩并在硅胶上使用快 速柱色谱法纯化 (100% CH2Cl2) 得到化合物 1C (9.73 g， 57.95%)。
步骤 3 - 化合物 1D 的合成 将化合物 1C (9.73 g， 51.47 mmol) 溶解于丙酮 : 水 (1:1,290 mL) 混合物中， 向所得 到的溶液中加入锇酸钾二水合物 (0.64 g， 1.75 mmol)。使得到的反应搅拌约 5 分钟， 然 后在 1 小时内分 4 份加入固体高碘酸钠 (44 g， 205.37 mmol)， 确保反应温度不超过 40℃。 将得到的混悬液搅拌 1 小时， 在使反应逐渐冷却至室温的过程中。过滤反应混合物， 浓缩滤 液以除去丙酮。使用二氯甲烷 (2x) 萃取所得到的水溶液， 使用 10% 硫代硫酸钠溶液洗涤 合并的有机层， 通过无水硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩得到化合物 1D (8.16 g， 83.01%)。
步骤 4 - 化合物 1E 的合成 将化合物 1D (5.12 g， 26.80 mmol) 溶解于乙醇 (130 mL)， 向得到的溶液中加入氯化 铵 (0.29 g， 5.36 mmol)， 将得到的反应加热至回流， 并使其在该温度下搅拌约 15 小时。真 空浓缩反应混合物， 将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中， 过滤并真空浓缩。 将得到的残留物 在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 ( 己烷 / 丙酮 (80/20)) 得到化合物 1E (5.6g， 78.76%)。
步骤 5 - 化合物 1G 的合成 将化合物 1F (0.3 g， 1.64 mmol) ( 按照 Hodgson 等人， Tetrahedron 2004， 60， 5185 中描述的方法制备 ) 溶解于四氢呋喃 (15 mL) 中， 向得到的溶液中加入氢化钠 (0.3 g， 7.79 mmol)。使得到的反应在在室温下搅拌 30 分钟， 然后加入化合物 1E (0.45 g， 1.70 mmol)， 使反应搅拌约 72 小时。使用饱和的氯化铵溶液淬灭反应混合物， 使用二氯甲烷萃取 2 次， 通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 并真空浓缩。 将得到的残留物在硅胶上使用 快速柱色谱法纯化 ( 己烷 / 丙酮 (80/20)) 得到化合物 1G (0.42 g， 62.31%)。
步骤 6 - 化合物 1H 的合成 在封闭管中将化合物 1G (0.2 g， 0.49 mmol)、 2- 氟 -4( 甲基磺酰基 ) 苯胺 (0.092g， 0.49 mmol)、 双 ( 二 亚 苄 基 丙 酮 ) 钯 (0.011 g， 0.019 mmol)、 2,2'- 双 ( 二 苯 基 膦 基 )-1,1'- 联萘 (0.036 g， 0.06 mmol) 和叔丁醇钠 (0.074 g， 0.77 mmol) 吸收于甲苯 (8 mL) 中， 将得到的反应加热至 120℃， 使其在该温度下搅拌回流 24 小时。 将反应混合物冷却 至室温， 然后真空浓缩。使用制备性薄层色谱法 ( 己烷 / 丙酮 (70/30)) 纯化得到的残留 物得到化合物 1H (0.16 g， 59.5%)。
步骤 7 - 化合物 17 的合成 将化合物 1H (0.16 g， 0.29 mmol) 吸收于 4N 在二 烷 (2 mL) 中的 HCl 中， 使得到的 溶液在室温下搅拌 30 分钟。 真空浓缩反应混合物， 使用制备性薄层色谱法 ( 己烷 / 乙酸乙 酯 (50/50)) 纯化得到的残留物得到化合物 17 (0.112 g， 82.11%)。实施例 2 化合物 15 的制备 步骤 1 - 化合物 2A 的合成将化合物 17 (0.1 g， 0.21 mmol) 溶解于二氯甲烷 (3 mL) 中， 使用冰浴将得到的溶 液冷却至 0℃。向冷却的溶液中加入碘代三甲基硅烷 (0.12 mL， 0.85 mmol)， 在完成加入 后除去冰浴。在室温下将得到的反应搅拌 90 分钟， 然后倾倒入甲醇 (1.7 mL)、 二氯甲烷 (17 mL)、 饱和的 Na2S2O5 (5.1 mL) 和饱和的碳酸氢钠溶液 (17.1 mL) 的混合物中。 收集水 层， 使用二氯甲烷萃取 3 次， 然后通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤并真空浓缩得到 化合物 2A (0.08g， 91.2%)。
步骤 2 - 化合物 15 的合成向搅拌着的化合物 2A (0.04 g， 0.09 mmol) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的溶液中加入三乙 基胺 (0.04 mL， 0.29 mmol) ， 使得到的溶液搅拌 5 分钟。 向得到的溶液中加入氯甲酸异丙 酯 (1M 在甲苯中， 0.11 mL， 0.11 mmol)， 使得到的反应搅拌约 2 小时， 然后使用饱和的氯化 铵溶液淬灭。使用二氯甲烷 (2x) 萃取得到的溶液， 通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过 滤并真空浓缩。使用制备性薄层色谱法 ( 己烷 / 丙酮 (70/30)) 纯化得到的残留物得到化 合物 15 (0.04 g， 85.41%)。
实施例 3 化合物 16 的制备 步骤 1 - 化合物 3B 的合成向化合物 3A (1.98g， 25 mmol) 和异丙氧基钛 (1.7 mL， 5.75 mmol) 在乙醚 (80 mL) 中的溶液中加入溴化乙基镁 (17.66 mL， 53 mmol) 在乙醚 (60 mL) 中的溶液。在 1 小时内 完成加入， 在此期间使用冰浴保持反应温度在室温下。 在完成加入后， 将得到的反应再搅拌 15 分钟。然后将反应混合物倾倒入冷却的 10% 硫酸水溶液 (250 mL) 中。使用乙醚 (3x) 萃取得到的溶液， 使用水洗涤合并的有机层， 通过无水硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩至原体 积的约 25%， 得到的溶液含有化合物 3B， 直接用于下一步中。步骤 2 - 化合物 3D 的合成将化合物 3B ( 在步骤 1 的溶液中， 1.8 g， 24.96 mmol) 溶解于乙腈 (80 mL)， 向得到 的溶液中加入化合物 3C (12.8 g， 49.9mmol)。使得到的混合物搅拌 10 分钟， 然后缓慢加 入三乙基胺 (10.5 mL， 74.88 mmol)， 将得到的反应在氮气氛中在室温下搅拌约 15 小时。 然 后使用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物， 使用乙酸乙酯萃取。通过无水硫酸镁干燥有 机层， 过滤并真空浓缩得到化合物 9 (0.6 g， 12%)， 其未进一步纯化而使用。
步骤 3 - 化合物 16 的合成向搅拌着的化合物 2A (0.02 g， 0.05 mmol) 在二氯甲烷 (2 mL) 中的溶液中加入三乙 基胺 (0.02 mL， 0.14 mmol)， 使得到的溶液搅拌约 5 分钟。 向得到的溶液中加入化合物 3D (0.02 g， 0.09 mmol)， 使反应在室温下搅拌约 2 小时， 然后使用饱和的氯化铵溶液淬灭， 使 用二氯甲烷萃取 2 次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤并浓缩得到残留物， 使用制 备性薄层色谱法 ( 己烷 / 丙酮 (70/30)) 纯化该残留物得到化合物 16 (0.022 g， 88.96%)。
实施例 4 化合物 18 的制备 步骤 1 - 化合物 4B 的合成将化合物 4A (2.0 g， 28.53 mmol) 溶解于乙醚 (185 mL) 中， 将得到的溶液冷却至 0℃。 向冷却的溶液中缓慢加入溴化甲基镁 (19.02 mL， 57.07 mmol)， 将得到的反应混合物 在 0 ℃下搅拌 3 小时。将反应混合物倾倒在冷却的 1N 盐酸上， 使用乙醚萃取 2 次， 通过无 水硫酸镁干燥合并的有机层， 过滤并真空浓缩至原体积的约 25%， 得到的溶液直接用于下一 步中。
步骤 2 - 化合物 4D 的合成使用实施例 3， 步骤 2 中描述的方法， 使化合物 4B 和化合物 4C 反应得到化合物 4D(0.5 g， 8%)。
步骤 3 - 化合物 18 的合成使用实施例 3， 步骤 3 中描述的方法， 使化合物 2A 和化合物 4D 反应得到化合物 18 (0.017 g， 67%)。
实施例 5 中间体化合物 5A 和 5B 的制备将 N-BOC- 去甲托品酮 (1.38 g， 6.13mmol) 溶解于甲醇 (21 mL) 中， 将得到的溶液冷 却至 0 ℃。向冷却的溶液中缓慢加入硼氢化钠 (0.59 g， 15.68 mmol)， 将得到的反应在室 温下搅拌 1 小时。使用饱和的氯化铵溶液淬灭反应混合物， 使用二氯甲烷萃取 2 次。通过 无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤并真空浓缩得到残留物， 在硅胶上使用快速柱色谱法 纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯 (60/40)) 残留物得到内型 - 产物 5A (0.63 g， 46%) 和外型 - 产 物醇 5B (0.64 g， 46%)。
实施例 6 化合物 4 的制备 使用实施例 1 中描述的方法， 采用化合物 5B 替代化合物 1F， 制备化合物 4。
实施例 7 化合物 23 的制备 使用实施例 1 中描述的方法， 采用化合物 5A 替代化合物 1F， 制备化合物 23。
实施例 8 化合物 5 的制备将化合物 4 (0.1g， 0.2 mmol) 在 25% TFA 在二氯甲烷 (4.0 mL) 中的溶液搅拌 30 分 钟， 然后真空浓缩得到化合物 8A， 然后使用实施例 2， 步骤 2 中描述的方法使化合物 8A 与氯甲酸异丙酯反应得到化合物 5。
实施例 9 化合物 8 的制备将化合物 8A (0.005 g， 0.012 mmol) 加入环丙基磺酰氯 (1.5 eq) 和三乙基胺 (2.0 eq) 在二氯甲烷 (1.0 mL) 中的溶液中， 将得到的反应在室温下搅拌 3 小时。真空浓缩 反应混合物， 使用制备性 TLC (3 : 2 EtOAc / 己烷 ) 纯化得到的残留物得到化合物 8 (0.003 g， 48%)。
实施例 10 化合物 22 的制备将环丁醇 (0.035 g， 0.485 mmol) 和三光气 (0.050 g) 吸收于四氢呋喃 (4.0 mL) 中， 向得到的混合物中加入三乙基胺 (0.1 mL， 0.8 mmol)。将得到的反应搅拌 1 小时， 然后将 反应混合物加入到化合物 10A (0.05 g， 0.12 mmol， 使用实施例 8 中所用的方法制备， 以 得到化合物 8A) 和三乙基胺 (0.1 mL， 0.8 mmol) 在无水四氢呋喃 (2.0 mL) 中的溶液中。 使得到的反应在室温下搅拌 90 分钟， 然后使用饱和的氯化铵溶液淬灭， 使用乙酸乙酯萃取 2 次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤并真空浓缩。利用制备性薄层色谱法使用 (20% 丙酮 - 80% 己烷 ) 纯化得到的残留物得到化合物 22 (0.048 g， 77.5%)。
实施例 11 化合物 24 的制备将化合物 10A (0.010 g， 0.024 mmol) 加入到三乙基胺 (0.05 mL， 0.4 mmol) 在二氯 甲烷 (3.0 mL) 中的溶液中。向得到的溶液中加入三甲基乙酰氯 (0.010 g) ， 将得到的反 应搅拌 2 小时， 然后使用 NH4Cl 淬灭， 并使用二氯甲烷萃取。使用水和盐水洗涤有机相， 通 过滤并真空浓缩。使用制备性 TLC(2:1 己烷 / 丙酮 ) 纯化所得残余物得到 过 MgSO4 干燥， 化合物 24(0.0065g， 54%)。
实施例 12化合物 9 的制备步骤 1 - 化合物 12A 的合成 将 2- 氟 -4- 磺酰基甲基苯胺 (0.104 g， 0.55 mmol) 冷却至 -15℃， 然后使用 TFA (0.55 mL， 7.4 mmol) 稀释， 使得到的溶液搅拌 30 分钟。 然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 (2.75 mmol)， 将得到的反应再搅拌 30 分钟。向该反应混合物中加入化合物 3 (0.1 g， 0.523 mmol) 在二氯甲烷 (1.0 mL) 中的溶液， 将得到的反应搅拌 15 小时。收集有机层， 使用二 氯甲烷萃取， 然后使用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷， 通过 MgSO4 干燥， 过滤并真空 浓缩。将得到的残留物在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 (30% 丙酮 / 己烷 ) 得到化合物 12A (0.133 g， 69%)。
步骤 2 - 化合物 12C 的合成 向化合物 12B (0.050 g， 0.22 mmol) 中加入 NaH (0.044 g， 60%) 在四氢呋喃 (2.0 mL) 中的溶液， 使得到的混合物搅拌 30 分钟。加入化合物 12A (0.079 g， 0.22 mmol) 在四氢 呋喃 (2.0 mL) 中的溶液， 将得到的反应搅拌约 15 小时。使用水淬灭反应， 使用二氯甲烷 萃取。通过 MgSO4 干燥有机层， 过滤并真空浓缩， 使用制备型 TLC (30% 丙酮 / 己烷 ) 纯化 得到的残留物得到化合物 12C (0.075 mg， 59%)。
步骤 3 - 化合物 9 的合成 向化合物 12C (0.068 g， 0.122 mmol) 在 DMF (2.0 mL) 中的溶液中加入氢化钠 (0.020 g， 60%)， 将反应置于密封管中， 加热到 120℃， 使其在该温度下保持 4 小时。 然后使用水淬 灭反应混合物， 使用二氯甲烷萃取。通过 MgSO4 干燥有机层， 过滤并真空浓缩， 使用制备型 TLC (30% 丙酮 / 己烷 ) 纯化得到的残留物得到化合物 9 (0.013 mg， 20%)。
实施例 13 化合物 7 的制备使用实施例 8 中描述的方法由化合物 9 制备化合物 7。
实施例 14化合物 28 和 29 的制备步骤 1 - 化合物 14A 的合成 将四氢吡喃酮 (8.0g， 80 mmol) 和多聚甲醛 (6.0g， 200 mmol) 吸收于异丙醇 (200 mL) 中， 将得到的溶液加热至 65℃。在 1.5 小时的时间内逐滴加入苄胺 (9.6ml， 88 mmol) 和 乙酸 (5.05 ml， 88 mmol) 在异丙醇 (200mL) 中的混合物， 将得到的反应在 65℃下搅拌 1 小时。将反应混合物冷却至室温， 真空浓缩， 使用水 (400 mL) 和 1N HCl (30mL) 稀释得到 的残留物， 使用乙醚萃取水层 2 次。然后收集水层， 使用 1 N NaOH ( 水溶液 ) 碱化至 pH ~ 13， 然后使用 EtOAc : 乙醚 (3: 1) 萃取 3 次。通过无水 Na2SO4 干燥合并的有机层， 过滤并 真空浓缩得到化合物 14A (11.5g， 62%)， 其未进一步纯化而使用。
步骤 2 - 化合物 14B 的合成 向化合物 14A (11.35g， 49 mmol) 在 THF (70mL) 中的溶液中加入 NaBH4 (4.6g， 122.7 mmol)， 随后加入 MeOH (35mL)， 将得到的反应在室温下搅拌 1 小时。使用水淬灭反应， 使 用 EtOAc 萃取 3 次。通过无水 Na2SO4 干燥合并的有机层， 过滤并真空浓缩得到化合物 14B (11.5g， 91%)， 其未进一步纯化而使用。
步骤 3 - 化合物 14C 的合成 在室温、 1 atm 下， 在 Pd/C (10% w/w) 的存在下， 使用标准方法将化合物 14B (2.75g， 11.79 mmol) 氢化过夜。 然后向反应混合物中加入三乙基胺 (4.9 ml， 35.36 mmol) 和连二 碳酸二叔丁酯 (2.83g， 12.97 mmol)， 将得到的反应在室温下搅拌过夜。 然后通过一硅藻土 垫过滤反应混合物， 真空浓缩滤液。将得到的残留物溶解于二氯甲烷中， 使用水洗涤。通过 无水硫酸钠干燥有机层， 过滤并真空浓缩得到化合物 14C (2.75g， 95.8%)， 其未进一步纯 化而使用。
化合物 28 和 29 的合成 使用实施例 1 描述的方法， 并通过使用醇 14C 替换醇 1F， 和使用 2- 氯 -4- 氰基苯胺替 换 2- 氟 -4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺， 制备化合物 28 和 29。
实施例 15 化合物 30 和 31 的制备 使用实施例 8 中所述的方法， 并通过使用碳酸 （2,5- 二氧代吡咯烷 -1- 基） （1- 甲基环 丙基） 酯替代氯甲酸异丙酯， 由相应的胺盐酸盐制备化合物 30 和 31。
实施例 16 化合物 32 和 33 的制备使用实施例 8 中所述的方法， 并替代合适的反应物， 由相应的胺盐酸盐制备化合物 32 和 33。
实施例 17 化合物 34 的制备 使用实施例 11 中所述的方法， 由相应的胺盐酸盐制备化合物 34。
实施例 18 化合物 35 的制备 使用实施例 10 中所述的方法， 并使用合适的醇替代步骤 1 中的环丁醇， 由相应的胺 ( 通过按照实施例 8 制备 ) 制备化合物 35。
实施例 19 化合物 36-38 的制备 使用实施例 12 中所述的方法， 通过替代步骤 1 中的合适的苯胺， 制备化合物 36-38。
实施例 20 化合物 39 的制备步骤 1 - 化合物 20A 的合成 将 2- 氟 -4-( 甲基磺酰基 ) 苯基肼 (1.00g， 4.90mmol) 在 MeOH (6mL) 中的溶液冷却至 o 0 ℃， 逐滴加入乙氧基亚甲基丙二腈 (0.671g， 5.50mmol) 在 MeOH (3mL) 中的混悬液。将 得到的反应在 0℃下搅拌 1 小时， 然后加热回流 6 小时， 冷却至室温， 真空浓缩得到化合物 20A， 为褐色泡沫， 其未进一步纯化而使用。
步骤 2 - 化合物 20B 的合成 将化合物 20A 在甲酸 (15mL) 中的溶液加热回流 23 小时， 然后冷却至室温， 使用水 (6mL) 稀释。真空浓缩得到的溶液， 使用水 (20mL) 稀释并过滤。真空干燥收集到的固体， 得到化合物 20B， 为褐色固体， 其未进一步纯化而使用。
步骤 3 - 化合物 20C 的合成 将化合物 20B (0.65g， 2.1mmol) 在 POCl3 (8mL) 中的溶液加热至 105℃， 使其在该温 度下搅拌 23 小时。将反应混合物冷却至室温， 真空浓缩， 使用冰 - 水稀释得到的残留物并 过滤。真空干燥收集到的固体， 得到化合物 20C， 为褐色固体， 其未进一步纯化而使用。
步骤 4 - 化合物 39 的合成 将化合物 20C (0.080g， 0.25mmol)、 化合物 5B (0.067g， 0.30mmol) 和 NaH (60% 在油 中， 0.018g=0.011g NaH， 0.45mmol) 在 THF (4mL) 中的溶液， 搅拌 1.5 小时， 然后真空浓缩。 使用制备型薄层色谱法 (30% 丙酮 / 己烷 ) 纯化得到的残留物， 得到化合物 39， 为黄色固体， LC/MS m/e 518 (M+1)。
使用该方法， 并使用合适的醇替代化合物 5B， 制备化合物 40 和 41。
实施例 21 化合物 42 的制备使用实施例 8 中所述的方法， 将化合物 39 转化为化合物 42， 为白色固体， LC/MS m/e 504 (M+1)。
使用该方法， 并替代合适的反应物， 制备化合物 43 和 44。
实施例 22 化合物 45 的制备使用实施例 3 和 8 中描述的方法， 将化合物 39 转化为化合物 45， 为白色固体， LC/MS m/e 516 (M+1)。
使用该方法， 并替换合适的反应物， 制备化合物 46 和 47。
实施例 23 cAMP 测定 使用 LANCE ™ cAMP 药盒 (Perkin Elmer) 测定本发明示例性化合物活化 GPR119 和刺 激 cAMP 水平增加的能力。将表达人 GPR119 的 HEK293 细胞在 37℃ /5% CO2 下保持在培养 瓶内， 在含有 10% 胎牛血清、 100 U/ml Pen/Strep 和 0.5 mg/ml 遗传霉素的 DMEM 中。将 培养基更换为 Optimem， 在 37℃ /5% CO2 下将细胞培养过夜。然后吸出 Optimem， 使用室温 Hank’ s 平衡盐水溶液 (HBSS) 从烧瓶中移出细胞。使用离心法 (1300 rpm， 7 分钟， 室温 ) 6 将细胞压成片， 然后以 2.5 x 10 个细胞 /mL 再悬浮于刺激缓冲液 (HBSS， 0.1% BSA， 5 mM HEPES， 15μM RO-20) 中。然后将 Alexa Fluor 647- 抗 cAMP 抗体 (1 : 100) 加入到细胞 混悬液中， 培养 30 分钟。将在含有 2% DMSO 的刺激缓冲液中的代表性双环杂环衍生物 (6 μl， 在 2X 浓度 ) 加入到白色 384 孔基质板中。将细胞混悬液混合物 (6μl) 加入到每个孔 中， 使用双环杂环衍生物培养 30 分钟。还根据药盒实验设计在每个测试中生成 cAMP 标准 曲线。将 cAMP 在刺激缓冲液中的标准浓缩物 (6 μl) 加入到白色 384 孔板中。随后， 将 6μl 的 1 : 100 抗 -cAMP 抗体加入到每个孔中。在 30 分钟的培养期后， 向所有孔中加入 12μl 检测混合物 ( 包括在药盒中 ) 并在室温下培养 2-3 小时。 使用 Envision 仪器在板 上检测荧光。通过外推法由 cAMP 标准曲线测定每个孔中的 cAMP 水平。
使用该测定， 计算本发明各种示例性的双环杂环衍生物的 EC50 值， 为介于约 20 nM 至约 1.6μM。实施例 24 本发明化合物在口服葡萄糖耐量试验中的作用 将雄性 C57Bl/6NCrl 小鼠 (6-8 周龄 ) 禁食过夜， 通过口腔管饲法 (n=8 个小鼠 / 组 ) 随机给予载体 (20% 羟丙基 -β- 环糊精 ) 或本发明的代表性化合物 ( 以 3、 10 或 30 mg/ kg)。在给药后 30 分钟将葡萄糖给予动物 (3 g/kg 口服 )。使用手持式血糖仪 (Ascensia Elite， Bayer) 在给予测试化合物和葡萄糖前， 和在给予葡萄糖后 20 分钟测量血糖。
使用该方案， 测定本发明的各种双环杂环衍生物的作用， 表明本发明的双环杂环 衍生物在降低葡萄糖负荷 (challenge) 后的血糖水平中是有效的。
实施例 25 本发明化合物在糖尿病的动物模型中的作用 如前文所述， 可以使用四周龄雄性 C57Bl/6NCrl 小鼠生成 2 型糖尿病的非遗传模型 (Metabolism 47(6) ：663-668， 1998)。简言之， 通过高脂喂饲 （60% 千卡为脂肪） 使小鼠胰 岛素抵抗， 然后使用低剂量的链唑霉素 (100 mg/kg 腹膜内 ) 诱导高血糖症。 在链唑霉素给 药后八周， 将糖尿病小鼠安排于四个组 (n = 13/gp) 中的一组， 接受下列处理 ：载体 (20% 羟丙基 -β- 环糊精， 口服 )， 本发明的示例性化合物 (30 mg/kg， 口服 )， 格列甲嗪 (20 mg/ kg， 口服 ) 或 exendin-4 (10 ug/kg i.p.)。小鼠在连续 13 天内每日给药一次， 使用例如 手持式血糖仪每日测量血糖水平， 以测定所测试的化合物 （诸化合物） 对糖尿病动物血糖水 平的作用。
双环杂环衍生物的用途 双环杂环衍生物可以用于治疗或预防患者中病症的人药和兽药中。根据本发明， 双环 杂环衍生物可以施用于需要治疗或预防病症的患者。
肥胖症和肥胖症 - 相关障碍的治疗 双环杂环衍生物还可以用于治疗肥胖症或肥胖症 - 相关障碍。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗患者中肥胖症或肥胖症 - 相关障碍 的方法， 其中该方法包含给予患者有效量的一种或多种的双环杂环衍生物， 或其药学可接 受的盐、 溶剂化物、 酯或前药。
糖尿病的治疗 双环杂环衍生物用于治疗患者中的糖尿病。 因此， 在一个实施方案中， 本发明提供治疗 患者中糖尿病的方法， 包含给予患者有效量的一种或多种的双环杂环衍生物。
使用双环杂环衍生物可以治疗或预防的糖尿病的实例包括， 但不限于， I 型糖尿 病 ( 胰岛素 - 依赖性糖尿病 )、 II 型糖尿病 ( 非胰岛素依赖性糖尿病 )、 妊娠期糖尿病、 自 身免疫性糖尿病、 胰岛素病、 原发性 I 型糖尿病 (1b 型 )、 成人迟发自身免疫糖尿病、 早发性 2 型糖尿病 (EOD)、 青少年发作的非典型糖尿病 (YOAD)、 青春晚期发作的糖尿病 (MODY)、 营养不良 - 相关糖尿病、 胰脏疾病导致的糖尿病、 与其他内分泌障碍性疾病相关的糖尿病 ( 诸如库欣综合征、 肢端肥大症、 嗜铬细胞瘤、 胰高血糖素瘤、 原发性醛固酮增多症或生长抑 素瘤 )、 A 型胰岛素抵抗综合征、 B 型胰岛素抵抗综合征、 脂肪萎缩性糖尿病、 β- 细胞毒素 诱导的糖尿病、 和药物治疗诱导的糖尿病 ( 诸如抗紧张剂诱导的糖尿病 )。
在一个实施方案中， 糖尿病是 I 型糖尿病。
在另一个实施方案中， 糖尿病是 II 型糖尿病。糖尿病并发症的治疗 双环杂环衍生物还可以用于治疗患者中的糖尿病并发症。 因此， 在一个实施方案中， 本 发明提供治疗患者中糖尿病并发症的方法， 包含给予患者有效量的一种或多种的双环杂环 衍生物。
使用双环杂环衍生物可以治疗或预防的糖尿病并发症的实例包括， 但不限于， 糖 尿病性白内障、 青光眼、 视网膜病、 神经病 (aneuropathy)( 诸如糖尿病性神经病、 多神经 病、 单一神经病变、 自主神经病、 微白蛋白尿和进行性糖尿病性神经病 )、 肾病、 足坏疽、 免疫 复合物血管炎、 全身性红斑狼疮 (SLE)、 动脉粥样硬化的冠状动脉疾病、 外周动脉疾病、 非酮 症血糖过多的 - 高渗性昏迷、 足溃疡、 关节问题、 皮肤或粘膜并发症 ( 诸如感染、 胫斑、 念珠 菌感染或糖尿病脂性渐进性环死肥胖症 )、 心肌病、 白内障、 高血压、 胰岛素抵抗综合征、 冠 状动脉疾病、 真菌感染、 细菌感染和心肌病。
代谢障碍的治疗 双环杂环衍生物还可以用于治疗代谢障碍。可以治疗的代谢障碍的实例包括， 但不限 于， 代谢综合征 ( 也称为 “综合征 X” )， 葡萄糖耐量降低， 空腹血糖异常， 高胆固醇血症， 高脂 血症， 高甘油三酸酯血症， 低 HDL 水平， 高血压， 苯丙酮尿， 食后脂血症， 糖原积累病， 戈谢氏 病， 泰 - 萨克斯病， 尼曼 - 皮克病， 酮病和酸中毒。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗患者中代谢障碍的方法， 其中该方法 包含给予患者有效量的一种或多种双环杂环衍生物， 或其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯或 前药。
在一个实施方案中， 代谢障碍是高胆固醇血症。
在另一个实施方案中， 代谢障碍是高脂血症。
在另一个实施方案中， 代谢障碍是高甘油三酸酯血症。
还在另一个实施方案中， 代谢障碍是代谢综合征。
在另外的实施方案中， 代谢障碍是低 HDL 水平。
治疗心血管疾病的方法 双环杂环衍生物可以用于治疗或预防患者中的心血管疾病。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗患者中心血管疾病的方法， 包含给予 患者有效量的一种或多种的双环杂环衍生物。
使用本方法可以治疗或预防的心血管疾病的示例性实例包括， 但不限于动脉粥样 硬化、 充血性心力衰竭、 心律失常、 心肌梗塞、 心房颤动、 心房扑动、 循环休克、 左心室肥大、 室性心动过速、 室上性心动过速、 冠状动脉疾病、 咽峡炎、 传染性心内膜炎、 非 - 传染性心内 膜炎、 心肌病、 周围动脉疾病、 雷诺氏现象、 深部静脉血栓形成、 主动脉瓣狭窄、 二尖瓣狭窄、 肺动脉瓣狭窄和三尖瓣狭窄。
在一个实施方案中， 心血管疾病是动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中， 心血管疾病是充血性心力衰竭。
在另一个实施方案中， 心血管疾病是冠状动脉疾病。
联合疗法 在一个实施方案中， 本发明提供了治疗患者中病症的方法， 该方法包括给予患者一种 或多种双环杂环衍生物， 或其药学可接受的盐、 溶剂化物、 酯或前药以及至少一种不是双环杂环衍生物的附加的治疗剂， 其中给药量一起有效治疗或预防病症。
用于治疗或预防病症的本方法中的附加的治疗剂的非限制性实例包括， 抗肥胖 剂、 抗糖尿病剂、 任何用于治疗代谢综合征的药物、 任何用于治疗心血管疾病的药物、 胆固 醇生物合成抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 胆汁酸多价螯合剂、 普罗布考衍生物、 IBAT 抑制剂、 烟酸受体 (NAR) 激动剂、 ACAT 抑制剂、 胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 抑制剂、 低密度脂蛋白 (LDL) 活化剂、 鱼油、 水 - 溶性纤维、 植物甾醇、 植物甾烷醇、 植物甾烷醇的脂肪酸酯， 或两 种或多种这些附加的治疗剂的任意组合。
用于治疗病症的本方法中的抗肥胖剂的非限制性实例包括 CB1 拮抗剂或反激动 剂， 诸如利莫那班、 神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体拮抗剂、 组胺 H3 受体拮抗剂或 反激动剂、 代谢率增强剂、 营养素吸收抑制剂、 来普汀、 食欲抑制剂和脂肪酶抑制剂。
用于治疗或预防病症的本方法中的食欲抑制剂的非限制性实例包括大麻素受体 1 (CB1) 拮抗剂或反激动剂 ( 例如， 利莫那班 ) ； 神经肽 Y (NPY1、 NPY2、 NPY4 和 NPY5) 拮抗 剂； 亲代谢性谷氨酸盐亚型 5 受体 (mGluR5) 拮抗剂 ( 例如， 2- 甲基 -6-( 苯基乙炔基 )- 吡 啶和 3[(2- 甲基 -1,4- 噻唑 -4- 基 ) 乙炔基 ] 吡啶 ) ； 黑色素聚集激素受体 (MCH1R 和 MCH2R) 拮抗剂 ； 黑皮质素受体激动剂 ( 例如， Melanotan-II 和 Mc4r 激动剂 ) ； 5- 羟色胺摄取抑制 剂 ( 例如， 右芬氟拉明和氟西汀 ) ； 5- 羟色胺 (5HT) 转运抑制剂 ( 例如， 帕罗西汀， 氟西 汀， 芬氟拉明， 氟伏沙明， 舍曲林和丙米嗪 ) ； 去甲肾上腺素 (NE) 转运抑制剂 ( 例如， 地昔帕 明， 他舒普仑和诺米芬辛 ) ； 胃促生长素拮抗剂 ； 来普汀或其衍生物 ； 类阿片拮抗剂 ( 例如， 纳美芬、 3- 甲氧基纳曲酮、 纳洛酮和钠屈酮 ) ； 阿立新拮抗剂 ； 铃蟾肽受体亚型 3 (BRS3) 激 动剂 ； 胆囊收缩素 -A (CCK-A) 激动剂 ； 睫状节神经细胞营养因子 (CNTF) 或其衍生物 ( 例 如， butabindide 和 axokine) ； 单胺再摄取抑制剂 ( 例如， 西布曲明 ) ； 胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 激动剂 ； 托吡酯 ； phytopharm 化合物 57。
用于治疗或预防病症的本方法中的代谢率增强剂的非限制性实例包括乙酰 基 -CoA 羧基酶 -2 (ACC2) 抑制剂 ； β 肾上腺素能受体 3 (β3) 激动剂 ； 二酰基甘油酰基转 移酶抑制剂 (DGAT1 和 DGAT2) ； 脂肪酸合酶 (FAS) 抑制剂 ( 例如， 浅蓝菌素 ) ； 磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂 ( 例如， 茶碱、 己酮可可碱、 扎普司特、 西地那非、 氨力农、 米力农、 西洛酰胺、 咯 利普兰和西洛司特 ) ； 甲状腺激素 β 激动剂 ； 解偶联蛋白活化剂 (UCP-1、 2 或 3) ( 例如， 植烷酸， 4-[(E)-2-(5,6,7,8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸和视黄酸 ) ； 酰基 - 雌 激素类 ( 例如， 油酰基 - 雌酮 ) ； 糖皮质激素拮抗剂 ； 11-β 羟基类固醇脱氢酶 1 型 (11β HSD-1) 抑制剂 ； 黑皮质素 -3 受体 (Mc3r) 激动剂 ； 和硬脂酰 -CoA 去饱和酶 -1 (SCD-1) 化合物。
用于治疗或预防病症的本方法中的营养素吸收抑制剂的非限制性实例包括脂肪 酶抑制剂 ( 例如， 奥利司他、 利普司他汀、 四氢利普司他汀、 茶叶皂苷和二乙基伞形酮磷酸 酯)； 脂肪酸转运体抑制剂 ； 二羧酸转运体抑制剂 ； 葡萄糖转运体抑制剂 ； 和磷酸盐转运体 抑制剂。
用于治疗或预防病症的本方法中的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 角鲨烯合酶抑制剂、 角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。
用于治疗或预防病症的本方法中的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例包括依泽 替米贝。在一个实施方案中， 胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。用于治疗或预防病症的本方法中的 HMG-CoA 还原酶抑制剂包括， 但不限于他汀类 药物， 诸如洛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 辛伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀、 CI-981、 罗 苏伐他汀 (resuvastatin)、 利伐他汀 (rivastatin)、 匹伐他汀、 罗苏伐他汀或 L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-( 羟基 - 甲基 )-4'- 氧代 -2'R- 氧杂环丁烷基 (oxetanyl)]-3,5,7R- 三甲 基 -2,4- 十一碳二烯酸 )。
用于治疗或预防病症的本方法中的鲨烯合成抑制剂包括， 但不限于， 角鲨烯合成 酶抑制剂 ； 角鲨抑素 1 ； 和角鲨烯环氧酶抑制剂， 诸如 NB-598 ((E)-N- 乙基 -N-(6,6- 二甲 基 -2- 庚烯 -4- 炔基 )-3-[(3,3'- 二噻吩 -5- 基 ) 甲氧基 ] 苯 - 甲胺盐酸盐 )。
用于治疗或预防病症的本方法中的胆汁酸多价螯合剂包括， 但不限于， 考来烯胺 ( 含有能够结合胆汁酸类的季铵阳离子基团的苯乙烯 - 二乙烯基苯共聚物， 诸如 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT® 考来烯胺， 其能够由 Bristol-Myers Squibb 获得 )， 考来替泊 ( 二亚 乙基三胺和 1- 氯 -2,3- 环氧丙烷的共聚物， 诸如 COLESTID® 片剂， 其可以由 Pharmacia 获 得 )， 考来维仑盐酸盐 ( 诸如 WelChol® 片剂 ( 与表氯醇交联并且与 1- 溴癸烷和溴化 (6- 溴 己基 )- 三甲基铵烷基化的聚 ( 烯丙胺盐酸盐 ) )， 其可以由 Sankyo 获得 )， 水溶性衍生物 诸如 3,3-ioene、 N-( 环烷基 ) 烷基胺和聚氨葡糖， 不溶性季铵化聚苯乙烯， 皂苷及其混合 物。合适的无机胆固醇多价螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱石土、 氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。
用于治疗或预防病症的本方法中的普罗布考衍生物包括， 但不限于 AGI-1067 和 U.S. 专利号 6,121,319 和 6,147,250 中公开的其他药物。
用于治疗或预防病症的本方法中的 IBAT 抑制剂包括， 但不限于， 苯并噻庚因类化 合物 (benzothiepines)， 诸如包含 2,3,4,5- 四氢 -1- 苯并噻庚因 1,1- 二氧化物结构的治 疗性化合物， 诸如国际公开号 WO 00/38727 中公开的。
用于治疗或预防病症的本方法中的烟酸受体激动剂包括， 但不限于， 具有吡 啶 -3- 羧酸酯结构或吡嗪 -2- 羧酸酯结构的那些， 包括酸形式， 盐、 酯、 两性离子和互变异 构体， 如果可获得的话。用于本发明方法中的烟酸受体激动剂的其它实例包括烟酸， 戊 四烟酯， 尼可呋糖和阿昔莫司。合适的烟酸产品的实例是 NIASPAN® ( 烟酸延长释放片 剂) ， 其可以从 Kos Pharmaceuticals， Inc. (Cranbury， NJ) 获得。用于治疗或预防病 症的本方法中的其他烟酸受体激动剂包括， 但不限于， U.S. 专利公开号 2006/0264489 和 2007/0066630， 以及 U.S. 专利申请号 11/771538 中公开的化合物， 其各自通过参考引入本 文。
用 于 治 疗 或 预 防 病 症 的 本 方 法 中 的 ACAT 抑 制 剂 包 括， 但 不 限 于， 阿 伐 麦 布， HL-004， 来 西 贝 特 和 CL-277082 (N-(2,4- 二 氟 苯 基 )-N-[[4-(2,2- 二 甲 基 丙 基 ) 苯 基 ]- 甲基 ]-N- 庚基脲 )。参见 P. Chang 等 .， “Current， New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis” ， Drugs 2000 Jul ； 60(1) ； 55-93， 其通过参考引入 本文。
用于治疗或预防病症的本方法中的 CETP 抑制剂包括， 但不限于， 国际公开号 WO 00/38721 和 U.S. 专利号 6,147,090 中公开的那些， 其通过参考引入本文。
用 于 治 疗 或 预 防 病 症 的 本 方 法 中 的 LDL- 受 体 活 化 剂 包 括， 但 不 限 于， 包括 HOE-402， 直接刺激 LDL 受体活性的咪唑烷基 - 嘧啶衍生物。参见 M. Huettinger 等 .， “Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDLReceptor Pathway” ， Arterioscler.Thromb. 1993 ； 13 ： 1005-12。
用于治疗或预防病症的本方法中的天然水 - 溶性纤维包括， 但不限于， 欧车前、 瓜 尔胶、 燕麦和果胶。
用于治疗或预防病症的本方法中的植物甾烷醇的脂肪酸酯包括， 但不限于， 用于 BENECOL® 人造奶油中的二氢谷甾醇酯。
用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的本方法中的抗糖尿病剂的非限制性实例包括 磺酰脲 ； 胰岛素增敏剂 ； β- 葡萄糖苷酶抑制剂 ； 胰岛素促分泌剂 ； 肝葡萄糖排出降低剂 ； 如本文上文所述的抗肥胖剂 ； DPP-IV 抑制剂 ； 抗高血压剂 ； 氯茴苯酸 ； 减缓或阻断淀粉和糖 体内分解的药物 ； 组胺 H3 受体拮抗剂 ； 抗高血压剂， 钠葡萄糖摄取转运体 2 (SGLT-2) 抑 制剂 ； 增加胰岛素生成的肽 ； 和胰岛素或任何含有胰岛素的组合物。
在一个实施方案中， 抗糖尿病剂是 β- 葡萄糖苷酶抑制剂。 用于本方法中的 β- 葡 萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括米格列醇、 阿卡波糖和伏格列波糖。
在一个实施方案中， 抗糖尿病剂是胰岛素增敏剂。
胰岛素增敏剂的非限制性实例包括 PPAR 活化剂， 诸如格列酮类和噻唑烷二酮类 药物， 其包括罗格列酮、 马来酸罗格列酮 (GlaxoSmithKline 的 AVANDIA ™ )、 吡格列酮、 盐 酸吡格列酮 (Takeda 的 ACTOS ™ ) 环格列酮和 MCC-555 (Mitstubishi Chemical Co.)， 曲 格列酮和恩格列酮 ； 双胍类， 诸如苯乙双胍、 二甲双胍、 盐酸二甲双胍 ( 诸如 Bristol-Myers Squibb 的 GLUCOPHAGE®)、 盐 酸 二 甲 双 胍 与 格 列 本 脲 ( 诸 如 Bristol-Myers Squibb 的 GLUCOVANCE ™ ) 和丁双胍 ； DPP-IV 抑制剂， 诸如 sitagliptin、 saxagliptin (Januvia ™， Merck)、 denagliptin、 vildagliptin (Galvus ™， Novartis)、 alogliptin、 alogliptin benzoate、 ABT-279 和 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、 BI-A 和 BI-B (Boehringer Ingelheim)、 SYR-322 (Takeda)、 MP-513 (Mitsubishi)、 DP-893 (Pfizer)、 RO-0730699 (Roche) 或 sitagliptin/ 二 甲 双 胍 HCl 的 组 合 (Janumet ™， Merck) ； PTP-1B 抑制剂 ； 葡萄糖激酶活化剂。
在另一个实施方案中， 抗糖尿病剂是 DPP-IV 抑制剂。
用于本方法中的 DPP-IV 抑制剂的非限制性实例包括 sitagliptin、 saxagliptin (Januvia ™， Merck)、 denagliptin、 vildagliptin (Galvus ™， Novartis)、 alogliptin、 alogliptin benzoate、 ABT-279 和 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph) 、 BI-A 和 BI-B (Boehringer Ingelheim) 、 SYR-322 (Takeda) 、 MP-513 (Mitsubishi)、 DP-893 (Pfizer)、 RO-0730699 (Roche) 或 sitagliptin/ 二甲双胍 HCl 的 组合 (Janumet ™， Merck)。
在一个实施方案中， 抗糖尿病剂是胰岛素促分泌剂。
在一个实施方案中， 胰岛素促分泌剂是磺酰脲。
磺酰脲类的非限制性实例包括格列甲嗪、 甲苯磺丁脲、 格列本脲、 格列美脲、 氯磺 丙脲、 醋酸己脲、 格列胺脲、 格列齐特、 格列本脲和妥拉磺脲。
在另一个实施方案中、 胰岛素促分泌剂是氯茴苯酸。
用于治疗病症的本方法中的氯茴苯酸类的非限制性实例包括瑞格列奈、 米格列奈 和那格列奈。
还在另一个实施方案中， 胰岛素促分泌剂是 GLP-1 或 GLP-1 模拟物。用 于 本 方 法 中 的 GLP-1 模 拟 物 的 非 限 制 性 实 例 包 括 Byetta-Exanatide、 Liraglutinide、 CJC-1131 (ConjuChem， Exanatide-LAR (Amylin)、 BIM-51077 (Ipsen/ LaRoche)、 ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals)， 和国际公开号 WO 00/07617 中公开的化合 物。
其他用于本方法中的胰岛素促分泌剂的非限制性实例包括 exendin、 GIP 和胰泌 素. 在一个实施方案中， 抗糖尿病剂是 SGLT-2 抑制剂。
用 于 本 方 法 中 的 SGLT-2 抑 制 剂 的 非 限 制 性 实 例 包 括 dapagliflozin 和 sergliflozin、 AVE2268 (Sanofi-Aventis) 以及 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。
在另一个实施方案中， 抗糖尿病剂是肝葡萄糖排出降低剂。
肝葡萄糖排出降低剂的非限制性实例包括格华止和格华止 XR。
在另一个实施方案中， 抗糖尿病剂是组胺 H3 受体拮抗剂。
组胺 H3 受体拮抗剂的非限制性实例包括下列化合物 ： 。
在另一个实施方案中， 抗糖尿病剂是胰岛素或含有胰岛素的制剂。 本文所用的术语 “胰岛素” ， 包括胰岛素的所有制剂， 包括长效和短效形式的胰岛素。 可口服给药的胰岛素和含有胰岛素的组合物的非限制性实例包括来自 AutoImmune 的 AL-401， 以 及 U.S. 专 利 号 4,579,730 ； 4,849,405 ； 4,963,526 ； 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5,824,638 ； 5,843,866 ； 6,153,632 ； 6,191,105 ； 和国际公开号 WO 85/05029 中 公开的组合物， 其各自通过参考引入本文。
用于治疗或预防病症的本方法中的其他特定的附加的治疗剂包括但不限于利 莫 那 班、 2- 甲 基 -6-( 苯 基 乙 炔 基 )- 吡 啶、 3[(2- 甲 基 -1,4- 噻 唑 -4- 基 ) 乙 炔 基 ] 吡 啶、 Melanotan-II、 右 芬氟拉明、 氟 西汀、 帕罗西 汀、 芬 氟拉 明、 氟 伏沙 明、 舍曲林、 丙米 嗪、 地昔帕明、 他舒普仑、 诺米芬辛、 来普汀、 纳美芬、 3- 甲氧基纳曲酮、 纳洛酮、 钠屈酮、 butabindide、 axokine、 西布曲明、 托吡酯、 phytopharm 化合物 57、 浅蓝菌素、 茶碱、 己酮 可可碱、 扎普司特、 西地那非、 氨力农、 米力农、 西洛酰胺、 咯利普兰、 西洛司特、 植烷酸、 4-[(E)-2-(5,6,7,8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸、 视黄酸、 油酰基 - 雌酮、 奥利司 他、 利普司他汀、 四氢利普司他汀、 茶叶皂苷和二乙基伞形酮磷酸酯。
在一个实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本联合疗法包含给予双环杂环衍生 物、 抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本联合疗法包含给予双环杂环衍 生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本联合疗法包含给予双环杂环衍 生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中， 用于治疗或预防肥胖症的本联合疗法包含给予双环杂环衍生 物、 抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防肥胖症的本联合疗法包含给予双环杂环衍 生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防肥胖症的本联合疗法包含给予双环杂环衍 生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本联合疗法包含给予双环杂环 衍生物和一种或多种选自下列的附加的治疗剂 ： 抗肥胖剂、 抗糖尿病剂、 任何用于治疗代谢 综合征的药物、 用于治疗心血管疾病的药物、 胆固醇生物合成抑制剂、 甾醇吸收抑制剂、 胆 汁酸多价螯合剂、 普罗布考衍生物、 IBAT 抑制剂、 烟酸受体 (NAR) 激动剂、 ACAT 抑制剂、 胆 固醇酯转运蛋白 (CETP) 抑制剂、 低密度脂蛋白 (LDL) 活化剂、 鱼油、 水 - 溶性纤维、 植物甾 醇、 植物甾烷醇和植物甾烷醇的脂肪酸酯。
在一个实施方案中， 附加的治疗剂是胆固醇生物合成抑制剂。在另一个实施方案 中， 胆固醇生物合成抑制剂是角鲨烯合成酶抑制剂。 在另一个实施方案中， 胆固醇生物合成 抑制剂是鲨烯环氧酶抑制剂。还在另一个实施方案中， 胆固醇生物合成抑制剂是 HMG-CoA 还原酶抑制剂。在另一个实施方案中， HMG-CoA 还原酶抑制剂是他汀。还在另一个实施方 案中， 他汀是洛伐他汀、 普伐他汀、 辛伐他汀或阿托伐他汀。
在一个实施方案中， 附加的治疗剂是胆固醇吸收抑制剂。 在另一个实施方案中， 胆 固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
在一个实施方案中， 附加的治疗剂包含胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制 剂。在另一个实施方案中， 附加的治疗剂包含胆固醇吸收抑制剂和他汀。在另一个实施方 案中， 附加的治疗剂包含依泽替米贝和他汀。 在另一个实施方案中， 附加的治疗剂包含依泽 替米贝和辛伐他汀。
在一个实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本联合疗法包含给予双环杂环 衍生物、 抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本联合疗法包含给予双环杂 环衍生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本联合疗法包含给予双环杂 环衍生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中， 用于治疗或预防心血管疾病的本联合疗法包含给予一种或多 种双环杂环衍生物和用于治疗或预防心血管疾病的附加的药物。
当将联合疗法给药于需要这种给药的患者时， 可以以任何顺序， 诸如， 例如相继、 同时 (concurrently)、 共同、 同时 (simultaneously) 等给予组合、 或药物组合物或包含治 疗剂的组合物中的治疗剂。在这种联合疗法中的各种活性成分的量可以为不同的量 （不同 的剂量的量） 或相同的量 （相同的剂量的量） 。
在一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物在附加的治疗剂 （诸治疗剂） 发挥 它们的预防或治疗作用期间给药， 或者反之亦然。
在另一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 以 当这种药物作为单一疗法用于治疗病症时通常使用的剂量给药。
在另一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 以 比当这种药物作为单一疗法用于治疗病症时通常使用的剂量低的剂量给药。在另一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 协 同起效， 并且以比当这种药物作为单一疗法用于治疗病症时通常使用的剂量低的剂量给 药。
在一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 存在 于相同的组合物中。在一个实施方案中， 该组合物适合口服给药。在另一个实施方案中， 该 组合物适合静脉给药。
一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 可以加和地或协同起效。 协同组合可以允许使用一种或多种药物的更低剂量和 / 或联合疗法的一种或多种药物的 更低频率的给药。一种或多种药物的更低剂量或更低频率的给药可以降低疗法的毒性， 而 不降低疗法的效力。
在一个实施方案中， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （诸治疗剂） 的给 药可以抑制病症对这些药物的耐受性。
在一个实施方案中， 当患者进行糖尿病或糖尿病并发症治疗时， 附加的治疗剂为 不是双环杂环衍生物的抗糖尿病剂。在另一个实施方案中， 附加的治疗剂为用于降低双环 杂环衍生物的任何潜在的副作用的药物。这类潜在的副作用包括但不限于恶心、 呕吐、 头 痛、 发热、 昏睡、 肌痛、 腹泻、 一般疼痛和注射部位疼痛。
在一个实施方案中， 附加的治疗剂以其已知的治疗有效剂量使用。在另一个实施 方案中， 附加的治疗剂以其正常的处方剂量使用。 在另一个实施方案中， 附加的治疗剂以低 于其正常处方剂量或其已知的治疗有效剂量使用。
考虑到包装插入页 (insert) 中批准的剂量和剂量方案 ； 患者的年龄、 性别和一般 健康 ； 以及病毒感染或相关疾病或障碍的类型和严重度， 主治医生可以确定用于治疗或预 防病症的本发明的联合疗法中使用的其他药物的剂量和剂量方案。当联合给药时， 用于治 疗上文所列疾病或病症的双环杂环衍生物 （们） 和其他药物 （们） 可以同时或相继给药。当组 合的组分以不同给药方案给予时， 例如， 一种组分每日一次给药， 另一种每六小时给药， 或 者当优选的药物组合物是不同的时候， 例如， 一种为片剂， 一种是胶囊剂， 这是特别有用的。 因此包含单独的剂型的药盒是有利的。
一般地， 当作为联合疗法给药时， 一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂 （们） 的总的日剂量为约 0.1 至约 2000 mg/ 天， 虽然根据治疗靶点、 患者和给药途径， 必然会 发生变化。在一个实施方案中， 剂量为约 0.2 至约 100 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给 药。在另一个实施方案中， 剂量为约 1 至约 500 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给药。在 另一个实施方案中， 剂量为约 1 至约 200 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给药。还在另一 个实施方案中， 剂量为约 1 至约 100 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给药。也在另一个实 施方案中， 剂量为约 1 至约 50 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给药。在另外的实施方案 中， 剂量为约 1 至约 20 mg/ 天， 以单剂量或 2-4 个分剂量给药。
组合物和给药 在一个实施方案中， 本发明提供了包含有效量的一种或多种双环杂环衍生物或其药学 可接受的盐、 溶剂化物、 酯或前药， 和药学可接受的载体的组合物。
为了制备包含一种或多种双环杂环衍生物的组合物， 惰性的药学可接受的载体可 以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、 片剂、 可分散颗粒剂、 胶囊剂、 扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约 5% 至约 95% 的活性成分。 合适的固体载体是本领域已知的， 例如， 碳酸 镁、 硬脂酸镁、 滑石、 蔗糖或乳糖。片剂、 粉剂、 扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固 体剂型。药学可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可以在 A. Gennaro ( 编著 )， Remington's Pharmaceutical Sciences， 第 18 版， (1990)， Mack Publishing Co.， Easton， PA 中发现。
液体形式制剂包括溶液剂、 混悬剂和乳剂。 作为实例， 可以提及用于胃肠外注射的 水或水 - 丙二醇溶液， 或对于口服溶液剂、 混悬剂和乳剂添加甜味剂和遮光剂。液体形式制 剂还包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体， 其可以与药学可接受的 载体， 例如惰性压缩气体例如氮气组合。
还包括在使用前不久意欲被转化为口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体形 式制剂。这类液体形式包括溶液剂、 混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以经皮递送。经皮组合物可以呈乳膏、 洗剂、 气雾剂和 / 或乳 剂形式， 并且可以包含在本领域常规用于该目的的骨架 (matrix) 或贮库型的经皮贴剂中。
在一个实施方案中， 双环杂环衍生物口服给药。 在一个实施方案中， 该药物制剂为 单位剂型。在这种形式中， 将该制剂再分成含有合适数量 （例如有效量） 活性组分的、 合适大 小的单位剂量， 以实现所需目的。
单位剂量的制剂中活性化合物的数量为约 0.1 至约 2000mg。根据治疗靶点、 患者 和给药途径， 必然会发生变化。在一个实施方案中， 单位剂量是为约 0.2 至约 1000mg。在另 一个实施方案中， 单位剂量为约 1 至约 500mg。在另一个实施方案中， 单位剂量为约 1 至约 100 mg/ 天。在另一个实施方案中， 单位剂量为约 1 至约 50mg。还在另一个实施方案中， 单 位剂量为约 1 至约 10 mg。
所用的实际剂量可以随患者的要求和所治疗的病症的严重度而变化。 对具体情况 而言合适的给药方案的确定在本领域技术范围内。为方便起见， 总的日剂量可以细分并按 需要在一天期间分数份给药。
根据主治医生在考虑诸如患者的年龄、 病症和体形以及所治疗症状的严重度的因 素后的判断， 调节本发明化合物和 / 或其药学可接受的盐的给药量和频率。用于口服给药 的典型的推荐日剂量方案可以为约 1 mg/ 天至约 1000 mg/ 天、 1 mg/ 天至约 500 mg/ 天、 1 mg/ 天至约 300 mg/ 天、 1 mg/ 天至约 75 mg/ 天、 1 mg/ 天至约 50 mg/ 天， 或 1 mg/ 天至约 20 mg/ 天， 以一个剂量或以二至四个分剂量给药。
当本发明包含一种或多种双环杂环衍生物和附加的治疗剂的组合时， 两种活性组 分可以同时或相继共同给药， 或可以给予在药学可接受的载体中包含一种或多种双环杂环 衍生物和附加的治疗剂 （们） 的单一组合物。可以以任何常规剂型， 诸如胶囊剂、 片剂、 粉剂、 扁囊剂、 混悬剂、 溶液剂、 栓剂、 鼻腔喷雾剂等， 单独或一起给予该组合的组分。根据出版资 料可以确定附加的治疗剂的剂量， 并且可以为每剂量约 1 至约 1000 mg。在一个实施方案 中， 当联合使用时， 由于该组合的有利作用， 单个组分的剂量水平低于所推荐的单独剂量。
在一个实施方案中， 联合疗法方案的组分同时给药， 它们可以在与药学可接受的 载体的单一组合物中给药。
在另一个实施方案中， 当联合疗法方案的组分分开或相继给药时， 它们可以在分开的、 各自含有药学可接受的载体的组合物中给药。
药盒 一方面， 本发明提供了包含有效量的一种或多种双环杂环衍生物， 或其药学可接受的 盐、 溶剂化物、 酯或前药和药学可接受的载体的药盒。
另一方面， 本发明提供了包含一定量的一种或多种双环杂环衍生物， 或其药学可 接受的盐、 溶剂化物、 酯或前药， 以及一定量的至少一种上文所列的附加的治疗剂的药盒， 其中组合量可有效治疗或预防患者中的病症。
当联合疗法方案的组分在一个以上的组合物中给药时， 它们可以以包含含有一个 或多个容器的单一包装的药盒提供， 其中一个容器在药学可接受的载体中含有一种或多种 的双环杂环衍生物， 第二个分开的容器包含在药学可接受的载体中的附加的治疗剂， 每个 组合物的活性组分以使该组合是治疗有效的量存在。
本发明不限于意欲举例说明本发明的一些方面的实施例中所公开的特定实施方 案， 而且在功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。 的确， 除了本文显示和描述的 那些外， 本发明的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的并且意欲落在所附权利要求 书的范围内。
本文已经引用了许多参考文献， 其全部公开内容通过参考引入本文。95