三 - 环吡唑并吡啶激酶抑制剂 相关申请的交叉引用
本 申 请 要 求 美 国 临 时 申 请 顺 序 号 61/082,919(2008 年 07 月 23 日 提 交 )、 61/116,032(2008 年 11 月 19 日 提 交 )、 61/140,100(2008 年 12 月 23 日 提 交 ) 和 61/163,152(2009 年 03 月 25 日提交 ) 的优先权， 将这些文献的内容完整引入本文参考。
发明背景
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶， 它们负责控制细胞内的多种信号转导 过程 ( 参见 Hardie， G 和 Hanks， S.The Protein Kinase Facts Book， I and II， Academic Press， San Diego， CA ： 1995)。
一般而言， 蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋 白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关， 其能够调控或调节靶蛋 白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种 刺激的实例包括环境与化学应激反应信号 ( 例如休克、 热休克、 紫外辐射、 细菌内毒素和 H2O2)、 细胞因子 ( 例如白介素 -1(IL-1) 和肿瘤坏死因子 α(TNF-α)) 和生长因子 ( 例如粒
细胞巨噬细胞 - 集落刺激因子 (GM-CSF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF))。细胞外刺激可以 影响一种或多种细胞应答， 涉及细胞生长、 移行、 分化、 激素分泌、 转录因子活化、 肌肉收缩、 糖代谢、 蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。
激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族 ( 例如蛋白 - 酪氨酸、 蛋白 - 丝氨酸 / 苏氨酸、 脂质等 )。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基元 ( 例如， 参见 Hanks， S.K.， Hunter， T.， FASEB J.1995， 9， 576-596 ； Knighton 等人， Science 1991， 253， 407-414 ； Hiles 等 人 Cell 1992， 70， 419-429 ； Kunz 等 人 Cell 1993， 73， 585-596 ； Garcia-Bustos 等人 EMBO J 1994， 13， 2352-2361)。
丝氨酸 / 苏氨酸激酶、 蛋白激酶 C-θ(PKC-θ) 是在 T 细胞和骨骼肌中选择性表达 的新的钙不依赖性 PKC 亚家族成员。几方面证据显示 PKC-θ 在 T 细胞活化中具有主要作 用。在 T 细胞的抗原刺激时， PKC-θ、 而非其他 PKC 同种型快速从细胞质易位至 T 细胞与抗 原呈递细胞 (APC) 之间的细胞接触部位， 在那里它定位于称作中心超分子活化簇 (cSMAC) 的区域中的 T 细胞受体 (TCR)(Monks 等人， 1997， Nature， 385 ： 83-86 ； Monks 等人， 1998， Nature， 395 ： 82-86)。
已经报道 PKC-θ 选择性活化转录因子 AP-1 和 NF-κB 并且整合 TCR 和 CD28 共 刺激信号， 导致 IL-2 启动子中的 CD28 响应元件 (CD28RE) 活化 (Baier-Bitterlich 等人， 1996， Mol.Cell.Biol.， 16 ： 1842-1850 ； Coudronniere 等 人， 2000， PNAS， 97 ： 3394-3399)。 PKC-θ 在 T 细胞 CD 3/CD28 共刺激中的特异性作用突出显示在研究中， 其中激酶 - 死亡 PKC-θ 突变体或反义 PKC-θ 的表达以剂量依赖性方式抑制 CD 3/CD28 共 - 刺激的 NF-κB 活化， 但不会抑制 TNF-α- 刺激的 NF-κB 活化。使用其他 PKC 同种型不会观察到这一结果 (Lin 等人， 2000， Mol.Cell.Biol.， 20 ： 2933-2940)。据报道 PKC-θ 与 SMAC 重组由其 N- 末 端调节结构域介导并且是 T 细胞活化所必需的， 因为超表达的 PKC-θ 催化片段不会易位 并且不能活化 NF-κB， 而 PKC-θ 催化结构域 -Lck 膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导(Bi 等人， 2001， Nat.Immunol.， 2： 556-563)。
PKC-θ 易 位 于 SMAC 显 示 由 大 量 PLC-γ/DAG- 独 立 性 机 制 介 导， 涉 及 Vav 和 PI3- 激酶 (Villalba 等人， 2002， JCB 157 ： 253-263)， 而 PKC-θ 活化需要从几种信号传导 成分中输入， 包括 Lck、 ZAP-70、 SLP-76、 PLC-γ、 Vav 和 PI3- 激酶 (Liu 等人， 2000， JBC， 275 ： 3606-3609 ； Herndon 等 人， 2001， J.Immunol.， 166 ： 5654-5664 ； Dienz 等 人， 2002， J.Immunol.， 169 ： 365-372 ； Bauer 等人， 2001JBC.， 276 ： 31627-31634)。这些人 T 细胞中的 生化研究从已经证实这种镁在 T 细胞功能中起关键作用的 PKC-θ 敲除小鼠的研究平台中 得到。PKC-θ-/- 小鼠是健康和能育的、 具有正常发育的免疫系统， 但显示显著的成熟 T 细 胞活化缺陷 (Sun 等人， 200， Nature， 404 ： 402-407)。对 TCR 和 TCR/CD28 共刺激的增殖响应 得到抑制 ( ＞ 90％ )， 因为存在对抗原的体内响应。与人体 T 细胞研究一致， 转录因子 AP-1 和 NF-κB 活化被消除， 导致 I L-2 产生和 IL-2R 增量调节严重缺陷 (Baier-Bitterlich 等 人， 1996， MBC， 16， 1842 ； Lin 等 人， 2000， MCB， 20， 2933 ； Courdonniere， 2000， 97， 3394)。 更 近来， 在 PKC-θ- 缺陷小鼠中的研究已经显示 PKC-θ 在自身免疫疾病的小鼠模型研发中 的作用， 包括多发性硬化 (MS)、 类风湿性关节炎 (RA) 和肠易激病 (IBD)(Salek-Ardakani 等人， 2006 ； Tan 等人， 2006 ； Healy 等人， 2006 ； 和 Anderson 等人， 2006)。在这些模型中， PKC-θ- 缺陷小鼠显示与自体反应的 T 细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性 显著性降低。
除在 T 细胞活化中的作用外， 据报道 PKC-θ 介导佛波醇酯 - 引起的存活信号， 它防止 T 细胞发生 Fas- 和 UV- 诱导的细胞凋亡 (Villalba 等人， 2001， J.Immunol.， 166 ： 5955-5963 ； Berttolotto 等人， 2000， 275 ： 37246-37250)。这种促存活作用是所关注的， 因 为人已经对染色体 10(10p15) 即与突变相关的区域进行了 PKC-θ 基因作图， 从而导致 T 细 胞白血病和淋巴瘤 (Erdel 等人， 1995， Genomics 25 ： 295-297 ； Verma 等人， 1987， J.Cancer Res.Clin.Oncol.， 113 ： 192-196)。
体 内 PKC-θ 在 对 感 染 的 免 疫 应 答 中 的 作 用 依 赖 于 所 遇 到 的 病 原 体 的 类 型。 PKC-θ 缺陷小鼠引起正常 Th1 和细胞毒性 T 细胞 - 介导的对几种病毒感染和原生动物寄 生虫硕大利什曼原虫 (Leishmania major) 的应答并且有效清除这些感染 (Marsland 等人， 2004 ； Berg-Brown 等人， 2004 ； Marsland 等人， 2005 ； Giannoni 等人， 2005)。然而， PKC-θ 缺陷小鼠不能代偿正常 Th2T 细胞对寄生虫巴西钩虫 (Nippostrongylus brasiliensis) 和 一些过敏原的应答 (Marsland 等人， 2004 ； Salek-Ardakani 等人， 2004) 并且不能清除单核 细胞增生利斯特菌 (Listeria monocytogenes) 感染 (Sakowicz-Burkiewicz 等人， 2008)。 在一些情况中， 显然 PKC-θ 在 T 细胞活化中的要求可能被绕过并且这种情况可能涉及将来 自先天性免疫系统或直接来自病原体相关分子模式 (PAMPs) 形式的病原体细胞的其他信 号提供给 T 细胞 (Marsland 等人， 2007)。
更近来， 在 PKC-θ- 缺陷小鼠中的研究已经显示 PKC-θ 在自身免疫疾病小鼠模 型中的作用， 包括发性硬化、 风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中， PKC-θ- 缺 陷小鼠显示与新发现类型 T 细胞 Th17 细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低 (Salek-Ardakani 等 人， 2006 ； Tan 等 人， 2006 ； Healy 等 人， 2006 ； Anderson 等 人， 2006 ； Nagahama 等人， 2008)。PKC-θ 由此显示是自身免疫环境中病原体自体反应的 Th17 细胞发 育中必需的。这些观察结果支持如下观念 ： 靶向 PKC-θ 提供靶向自身免疫 T 细胞应答方式， 从而原理许多 T 细胞应答 ( 例如对病毒感染 ) 接触。
除在 T 细胞活化中的作用外， PKC-θ 介导佛波醇酯引起的存活信号， 它防止 T 细 胞 的 Fas- 和 UV- 诱 导 的 细 胞 凋 亡 (Villalba 等 人， 2001， J.Immunol.， 166 ： 5955-5963 ； Berttolotto 等人， 2000， 275 ： 37246-37250)。这种促存活是所关注的， 因为已经对第 10 条 染色体进行了人 PKC-θ 基因作图 (10p15)， 即与导致 T 细胞白血病和淋巴瘤突变相关的 区 域 (Erdel 等 人， 1995， Genomics 25 ： 295-297 ； Verma 等 人， 1987， J.Cancer Res.Clin. Oncol.， 113 ： 192-196)。
这些数据一起显示 PKC-θ 是炎症疾病、 免疫疾病、 淋巴瘤和 T 细胞白血病的治疗 干预中的富有吸引力的靶标。
因此， 对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地， 期望研发用作 PKC-θ 抑制剂的化合物， 特别是对得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治疗而 言。
发明概述
本发明一般提供用作激酶抑制剂的化合物。
在一个实施方案中， 本发明的化合物由结构式 I 表示 ：
或其药学上可接受的盐。
R1 为 -H、卤 素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)OR ′、 -C(O)N(R ′ )2、 -NR ′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
R2 为 -H、 卤素、 -CN、 -NO2、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或任选和独立 地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
环 B 为任选地与芳族或非芳族环稠合的 6- 元单环杂芳族环 ； 且环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步任选和独立地被一个或多个 Jc 取代。
Y 是 -Y1-Q1。
Y1 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y1 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y1 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q1 为不存在、 或具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分 不饱和或完全不饱和的单环 ； 且 Q1 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代 ； 其中当 B 被 Y 取代 时， Y1 和 Q1 不为均不存在。
环 C 为具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 3-8 元饱和、 部分不饱和或完 全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分不饱和 或完全不饱和的双环环系 ； 且环 C 任选地被一个 Z 取代且独立地进一步任选和独立地被一 个或多个 Jb 取代。
Z 是 -Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y2 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y2 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q2 为不存在、 具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分不饱 和或完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分 不饱和或完全不饱和的双环环系 ； 且 Q2 任选和独立地被一个或多个 Je 取代 ； 其中当 C 被 Z 取代时， Y2 和 Q2 不为均不存在。
R′各自独立地为 -H 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基。
Ja 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O) R、 -NRC(O)OR、 -CN、 -NO2 或氧代。
Jb 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O) R、 -NRC(O)OR、 -CN、 -NO2、 氧代或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基 ； 或同一 原子上的两个 Jb 基团可以一起连接成具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元 部分不饱和或完全不饱和的单环， 其中该环任选和独立地被一个或多个 Ja 取代。
Jc 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)R、 -C(O)OR ′、 -C(O) N(R′ )2、 -NR′ C(O)R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代 的 C1-C10 脂族基团或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
Jd 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OH、 -N(H)2、 -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)N(H)2、 -NHC(O) H、 -NHC(O)OH、 -CN 或 -NO2。
Je 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OH、 -N(H)2、 -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)N(H)2、 -NHC(O) H、 -NHC(O)OH、 -CN、 -NO2、 氧代、 C1-10 脂族基团， 其中至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且所述脂族基团任选和独立地被 一个或多个 Jd 取代 ； 或 Je 为任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-8 脂环族基团。
R 各自独立地为 -H 或 C1-C6 烷基。
p 各自独立地为 0、 1 或 2。
在一个实施方案中， 本发明是治疗或预防受试者蛋白激酶 - 介导的疾病的方法， 该方法包括对该受试者给予有效量的本发明化合物、 其药学上可接受的盐或组合物。
在一个实施方案中， 本发明是用于治疗或预防受试者蛋白激酶 - 介导的疾病的本 发明化合物、 其药学上可接受的盐或组合物的制备方法。
在另一个实施方案中， 本发明化合物、 其药学上可接受的盐和组合物还用于激酶 在生物学和病理学现象中的研究 ； 这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究 ； 和新颖的激酶抑制剂的对比评价。
发明详述
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物、 其药学上可接受的盐和组合物 ( 例如 药物组合物 )。
在一个实施方案中， 本发明的化合物、 其药学上可接受的盐和组合物有效地用作 PKCθ 抑制剂。
本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类 型、 亚类和种类。除非另有指示， 否则本文所用的本文定义的定义应适用。就本发明的目的 而言， 根据元素周期表 CAS 版， Handbook of Chemistry and Physics， 第 75 版鉴定化学元 素。 另外， 有机化学的一般原理描述在 “Organic Chemistry” ， Thomas Sorrell， University Science Books， Sausalito ： 1999 和 “March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 第 5 版， Ed. ： Smith， M.B. 和 March， J.， John Wiley & Sons， New York ： 2001 中， 将这些文献的全部 内容引入本文参考。
在一个实施方案中， 本发明的化合物由结构式 I 表示 ：
或其药学上可接受的盐。
R1 为 -H、卤 素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)OR ′、 -C(O)N(R ′ )2、 -NR ′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
R2 为 -H、 卤素、 -CN、 -NO2、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或任选和独立 地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
环 B 为任选地与芳族或非芳族环稠合的 6- 元单环杂芳族环 ； 且环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步任选和独立地被一个或多个 Jc 取代。
Y 是 -Y1-Q1。
Y1 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y1 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y1 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q1 为不存在、 或具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分 不饱和或完全不饱和的单环 ； 且 Q1 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代 ； 其中当 B 被 Y 取代
时， Y1 和 Q1 不为均不存在。
环 C 为具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 3-8 元饱和、 部分不饱和或完 全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分不饱和 或完全不饱和的双环环系 ； 且环 C 任选地被一个 Z 取代且独立地进一步任选和独立地被一 个或多个 Jb 取代。
Z 是 -Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y2 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y2 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q2 为不存在、 具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分不饱 和或完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分 不饱和或完全不饱和的双环环系 ； 且 Q2 任选和独立地被一个或多个 Je 取代 ； 其中当 C 被 Z 取代时， Y2 和 Q2 不为均不存在。
R′各自独立地为 -H 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基。
Ja 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2 或氧代。
Jb 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2、 氧代或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基 ； 或同一原子上的两 个 Jb 基团可以一起连接成具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元部分不饱 和或完全不饱和的单环， 其中该环任选和独立地被一个或多个 Ja 取代 ；
Jc 各自独立地为卤素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)OR ′、 C(O)N(R ′ )2、 -NR ′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团 或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
Jd 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OH、 -N(H)2、 -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)N(H)2、 -NHC(O) H、 -NHC(O)OH、 -CN 或 -NO2。
Je 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OH、 -N(H)2、 -C(O)H、 -C(O)OH、 -C(O)N(H)2、 -NHC(O) H、 -NHC(O)OH、 -CN、 -NO2、 氧代、 C1-10 脂族基团， 其中至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p-， 且所述脂族基团任选和独立地被 一个或多个 Jd 取代 ； 或 Je 为任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-8 脂环族基团。
R 各自独立地为 -H 或 C1-C6 烷基。
p 各自独立地为 0、 1 或 2。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物由结构式 I 表示 ：
或其药学上可接受的盐。
R1 为 -H、卤 素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)OR ′、 -C(O)N(R ′ )2、 -NR ′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
R2 为 -H、 卤素、 -CN、 -NO2、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或任选和独立 地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
环 B 为任选地与芳族或非芳族环稠合的 6- 元单环杂芳族环 ； 且环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步任选和独立地被一个或多个 Jc 取代。
Y 是 -Y1-Q1。
Y1 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y1 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 且 Y1 任选和独立地被一个或多个 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； Jd 取代。
Q1 为不存在、 或具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分不 饱和或完全不饱和的单环 ； 且 Q1 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代 ； 其中 Y1 和 Q1 不为均 不存在。
环 C 为具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 3-8- 元饱和、 部分不饱和或 完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分不饱 和或完全不饱和的双环环系 ； 且环 C 任选地被一个 Z 取代且独立地进一步任选和独立地被 一个或多个 Jb 取代。
Z 是 -Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y2 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y2 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q2 为不存在、 具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C 3-8 元饱和、 部分不 饱和或完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部 分不饱和或完全不饱和的双环环系 ； 且 Q2 任选和独立地被一个或多个 Je 取代 ； 其中 Y2 和 Q2 不为均不存在。
R′各自独立地为 -H 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基。
Ja 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2 或氧代。
Jb 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2、 氧代或任选和独立地被 Ja 取代的 C1-C6 烷基 ； 或同一原子上的两个 Jb 基团可 以一起连接成具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元部分不饱和或完全不饱 和的单环， 其中该环任选和独立地被一个或多个 Ja 取代 ；
Jc 各自独立地为卤素、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团 或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
Jd 各自独立地为卤素、 -CN 或 -NO2。
Je 各自独立地为卤素、 -CN、 -NO2、 氧代、 C1-10 脂族基团， 其中至多三个亚甲基单元 任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- 和任选， 且所述脂 族基团任选和独立地被一个或多个 Jd 取代 ； 或 Je 为任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-8 脂环族基团。
R 各自独立地为 -H 或 C1-C6 烷基。
p 各自独立地为 0、 1 或 2。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物由结构式 I 表示 ：
或其药学上可接受的盐。
R1 为 -H、卤 素、 -OR ′、 -N(R ′ )2、 -C(O)OR ′、 -C(O)N(R ′ )2、 -NR ′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
R2 为 -H、 卤素、 -CN、 -NO2、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团且任选和独立 地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
环 B 为任选地与芳族或非芳族环稠合的 6- 元单环杂芳族环 ； 且环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步任选和独立地被一个或多个 Jc 取代。
Y 是 -Y1-Q1。
Y1 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y1 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y1 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q1 为不存在、 或具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分不 饱和或完全不饱和的单环 ； 且 Q1 任选和独立地被一个或多个 Jb 取代 ； 其中 Y1 和 Q1 不为均 不存在。
环 C 为具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 3-8- 元饱和、 部分不饱和或 完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分不饱 和或完全不饱和的双环环系 ； 且环 C 任选地被一个 Z 取代且独立地进一步任选和独立地被 一个或多个 Jb 取代。
Z 是 -Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或 C1-10 脂族基团， 其中 Y2 的至多三个亚甲基单元任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且 Y2 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代。
Q2 为不存在、 具有 0-3 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 C3-8 元饱和、 部分不饱 和或完全不饱和的单环或具有 0-5 个独立地选自氮、 氧和硫的杂原子的 8-12 元饱和、 部分 不饱和或完全不饱和的双环环系 ； 且 Q2 任选和独立地被一个或多个 Je 取代 ； 其中 Y2 和 Q2 不为均不存在。
R′各自独立地为 -H 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C6 烷基。
Ja 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2 或氧代。
Jb 各 自 独 立 地 为 卤 素、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)OR、 -C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、 -NRC(O) OR、 -CN、 -NO2、 氧代或任选和独立地被 Ja 取代的 C1-C6 烷基。
Jc 各自独立地为卤素、 -OR′、 -N(R′ )2、 -C(O)OR′、 -C(O)N(R′ )2、 -NR′ C(O) R′、 -NR′ C(O)OR′、 -CN、 -NO2 或任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团 或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。
Jd 各自独立地为卤素、 -CN 或 -NO2。
Je 各自独立地为卤素、 -CN、 -NO2、 氧代、 C1-10 脂族基团， 其中至多三个亚甲基单元 任选和独立地被 G′替代， 其中 G′是 -O-、 -C(O)-、 -N(R′ )- 或 -S(O)p- ； 且所述脂族基团 任选和独立地被一个或多个 Jd 取代 ； 或 Je 为任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-8 脂 环族基团。
R 各自独立地为 -H 或 C1-C6 烷基。
p 各自独立地为 0、 1 或 2。
在上述一些实施方案中， Y2 例如是 -NH-、 任选地被一个或多个 Jd 取代的 C1-6 烷 基或不存在。
在第一个实施方案中， 本发明为结构式 I 表示的化合物， 其中 R1 为 -H、 卤素、 任选 和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团。在一些实施方案中， R1 不是 C1。
R2 为 -H、 卤素、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-C10 脂族基团或任选和独立地被一个或多个 Jb 取代的 C3-C8 脂环族基团 ； 其余变量如上在在先实施方案中所述。
在第二个实施方案中， 本发明为结构式 I 表示的化合物， 其中 R2 为 -H ； 其余变量如 上所述或如第一个实施方案所述。
在第三个实施方案中， 本发明为结构式 I 表示的化合物， 其中 R1 为 -H、 卤素或 C1-C10 卤代烷基 ； 其余变量如上所述或如第一或第二个实施方案所述。在一些实施方案 中， R1 不是 C1。
在第四个实施方案中， 本发明为结构式 II 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐。
q 各自独立地为 0 或 1。
t 各自独立地为 0、 1或2； 或 t 是 0、 1 或更大， 或者， t 是 0 或 1-4 ； 其余变量如上 所述或如第一个至第三个实施方案之一所述。
在第五个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 B 是吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 吡啶并吡啶基、 吡啶并哒嗪基、 吡咯并吡啶基、 吡唑并 吡啶基、 吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基， 其中环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步和任 选和独立地被一个或多个 Jc 取代， 其余变量如上所述或如第一个至第四个实施方案之一所 述。
在第六个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 B 是吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 异喹啉基、 、 吡咯并吡啶基、 吡唑并吡啶基、 吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基， 其中环 B 任选地被一个 Y 取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个 Jc 取代， 其余 变量如上所述或如第一个至第四个实施方案之一所述。
在第七个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 B 是任选地 被一个 Y 取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个 Jc 取代的吡啶基， 其余变量如 上所述或如第一个至第四个实施方案之一所述。
在第八个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 B 为任选地 被一个 Y′取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个 Jc 取代的吡嗪基， 其余变量 如上所述或如第一个至第四个实施方案之一所述。 或者， 环 B 为任选地被一个 Y′取代且独
立地进一步和任选和独立地被一个或多个 Jc 取代的嘧啶基， 其余变量如上所述或如第一个 至第四个实施方案之一所述。
在第九个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 选自环丙 基、 环戊基、 环丁基、 环己基、 环己烯基、 苯基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑 基、 噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 氮杂环庚烷基、 二氮杂环庚烷基、 三氮杂环庚烷基、 氮杂环辛烷基、 二氮杂环辛烷基、 三氮杂 环辛烷基、 吲哚基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 喹啉基、 喹喔啉基、 二氢吲哚基、 噁唑烷基、 异噁唑 烷基、 噻唑烷基、 异噻唑烷基、 氧杂氮杂环辛烷基、 氧杂氮杂环庚烷基、 氮杂双环戊基、 氮杂 双环己基、 氮杂双环庚基、 氮杂双环辛基、 氮杂双环壬基、 氮杂双环癸基、 二氮杂双环己基、 二氮杂双环庚基、 氮杂环丁烷基、 异二氢吲哚基、 异吲哚基、 二氢吲唑基、 二氢苯并咪唑基、 吗啉基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢吡嗪基、 二氢吡嗪基、 四氢嘧啶基、 二氢嘧啶基、 二氢 吡咯基、 二氢吡唑基、 二氢咪唑基、 八氢吡咯并吡嗪基、 八氢吡咯并吡啶基、 八氢吡啶并吡嗪 基、 八氢吡啶并吡啶基、 二氮杂双环辛基、 二氮杂双环壬基、 二氮杂双环癸基、 硫杂氮杂环庚 烷基和硫杂氮杂环辛烷基， 其中环各自独立地任选和独立地被一个 Z 取代且独立地进一步 和任选地被一个或多个 Jb 取代， 其余变量如上所述或如第六个或第七个之一所述或如第一 个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 选自环己 基、 二氮杂双环辛基、 苯基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 噁唑基、 噁二 唑基、 噻唑基、 氮杂环丁烷基、 吗啉基、 氮杂环庚烷基、 二氮杂双环庚基、 二氮杂双环辛基、 吲 哚基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 八氢吡咯并吡嗪基、 八氢吡咯并吡啶基、 八氢吡啶并吡嗪 基、 八氢吡啶并吡啶基、 噻二唑基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂 环庚烷基， 其中环各自独立地任选和独立地被一个 Z 取代且独立地进一步和任选地被一个 或多个 Jb 取代， 其余变量如上所述或如第六个或第七个之一所述或如第一个至第八个实施 方案的任意一个所述。
在第十一个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 选自环 己基、 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1.] 辛烷、 苯基、 吡啶基、 哌啶基、 哌嗪基、 二氮杂环庚烷基、 吡 咯烷基、 吡咯基、 吡唑基、 氮杂环丁烷基、 吗啉基、 氮杂环庚烷基、 2， 5 二氮杂双环庚基、 二氮 杂双环辛基、 吲哚基、 四氢吡啶基、 八氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡嗪基、 八氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪基和氧杂氮杂环庚烷基， 其中环各自独立地任选和独立地被一个 Z 取代且独立地进一 步和任选地一个或多个 Jb 取代， 其余变量如上所述或如第六个或第七个之一所述或如第一 个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十二个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 选自哌 啶基、 哌嗪基、 二氮杂环庚烷基、 吡咯烷基、 氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基， 其中独立地任选 和独立地被一个 Z 取代且独立地进一步和任选地一个或多个 Jb 取代 ； 其余变量如上所述或 如第六个或第七个之一所述或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十三个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由选自 下组的结构式表示 ：
和q 是 0 或 1。
t 是 0、 1 或 2 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或 第七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十四个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由选自 下组的结构式表示 ：
和q 是 0 或 1。
t 是 0、 1 或 2 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或 第七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十五个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由如下 所示的结构式表示 ：
q是0或1； t 是 0 或 1 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如 第六个或第七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十六个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由选自 下组的结构式表示 ：
和q 是 0 或 1。
t 是 0、 1 或 2 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或 第七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十七个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由如下 所示的结构式表示 ：
q 是 0 或 1。
t 是 0 或 1 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或第 七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。特别地， 环C是：
q 是 0 或 1。
t 是 0 或 1 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或第 七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第十八个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中环 C 由如下 所示的结构式表示 ：
q 是 0 或 1。
t 是 0 或 1 或 t 是 0、 1 或更大或 t 是 0 或 1-4， 其余变量如上所述或如第六个或第 七个之一或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。在本文的结构式中， 例如 (Z)q 与 N 连接， 当 q 是 0 时， N 是 NH。
在第十九个实施方案中， 本发明为结构式 I 或 II 表示的化合物， 其中 R1 是卤素或 C1-10 卤代烷基， 其余变量如上所述或如第一个至第八个实施方案的任意一个所述。
在第二十个实施方案中， 本发明为结构式 III 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 q 是 1 ； t 各自独立地为 0 或 1 或 2 或 t 是 0、 1 或更 大或 t 是 0 或 1-4 ； 其余变量如上所述或如第一个至第十九个实施方案的任意一个所述。
在第二十一个实施方案中， 本发明为结构式 IV 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 q 是 1 ； t 各自独立地为 0 或 1 或 2 或 t 是 0、 1 或更 大或 t 是 0 或 1-4 ； 其余变量如上所述或如第一个至第十九个实施方案的任意一个所述。
在第二十二个实施方案中， 本发明为结构式 I、 II、 III 或 IV 表示的化合物， 其中环 B 是被一个 Y 取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个 Jc 取代的吡啶基， 其余变 量如上所述或如第一个至第二十一个实施方案的任意一个所述。
在第二十三个实施方案中， 本发明为结构式 I、 II 或 III 表示的化合物， 其中环 B 是被一个 Y 取代的吡啶基 ； 或结构式 IV 表示的化合物， 其中环 B 是吡啶基 ； 其余变量如上所 述或如第一个至第二十一个实施方案的任意一个所述。
在第二十四个实施方案中， 本发明为结构式 I、 II、 III 或 IV 表示的化合物， 其中环 C 选自哌啶基、 哌嗪基或二氮杂环庚烷基， 其被一个 Z 取代且独立地进一步和任选地被一个 或多个 Jb 取代 ； 其余变量如上所述或如第一个至第二十三个实施方案的任意一个所述。
在第二十五个实施方案中， 本发明为结构式 I、 II、 III 或 IV 表示的化合物， 其中环
C 选自哌啶基、 哌嗪基或二氮杂环庚烷基， 其被一个 Z 取代且独立地进一步和任选地被一个 或多个 Jb 取代 ； 其余变量如上所述或如第一个至第二十三个实施方案的任意一个所述。
在第二十六个实施方案中， 本发明为结构式 I、 II、 III 或 IV 表示的化合物， 其中 环 C 选自哌啶基、 哌嗪基或二氮杂环庚烷基， 其被一个 Z 取代 ； 其余变量如上所述或如第一 个至第二十三个实施方案的任意一个所述。
在第二十七个实施方案中， 本发明为结构式 V 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 ：
T 是 -CH2-、 -CH(Jb)-、 -C(Jb)2-、 -NH- 或 -N(Jb)-。
t 是 0、 1 或 2。
n 是 0 或 1。
w 是 0 或 1。
Jc 是 F 或 CF3。
U 是 Z 或 Jb。
Z 是 Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或任选和独立地被一个或多个 Jd 取代的 C1-6 烷基。
Q2 是具有 0-1 个杂原子的任选和独立地被一个或多个 Je 取代的 C1-C6 环烷基。
Jb 是 F、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)N(R)、 、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取的 C1-6 烷基。
Ja 是 F、 -OR、 -N(R)2 或 -C(O)N(R)。
Jd 和 Je 各自独立地为 -OH、 -NH2 或 F ； 其余变量如上所述或如第一个至第二十六个 实施方案的任意一个所述。或者， Jc 是 CN、 F、 Cl 或 CF3。
在第二十八个实施方案中， 本发明为结构式 VI 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 ：
T 是 CH2 或 NH。或者， T 是 CHNH2 或 NH。
Jc 是 F 或 CF3。
U 是 Z 或 Jb。
Z 是 Y2-Q2。
Y2 为不存在、 或任选和独立地被一个或多个 Jd 取代的 C1-6 烷基。
Q2 是任选和独立地被一个或多个 Je 取代的 C1-C6 环烷基。
Jb 是任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-6 烷基。
Ja 是 -OH、 -NH2 或 F。或者， Jb 是 F、 -OR、 -N(R)2、 C(O)N(R)、 、 任选和独立地被一个 或多个 Ja 取代的 C1-6 烷基 ； Ja 是 F、 -OR、 -N(R)2 或 -C(O)N(R)。
Jd 和 Je 各自独立地为 -OH、 -NH2 或 F ； 其余变量如上所述或如二十七个实施方案的 任意一个所述。
在第二十九个实施方案中， 本发明为结构式 VII 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 ： T 是 -CH2-、 -CH(Jb)-、 -C(Jb)2-、 -NH- 或 -N(Jb)-。 t 是 0、 1 或 2。 w 是 0 或 1。 Jc 是 CN、 F、 Cl 或 CF3。 U 是 Z 或 Jb。 Z 是 Y2-Q2。Y2 为不存在、 或任选和独立地被一个或多个 Jd 取代的 C1-6 烷基。 Q2 是具有 0-1 个杂原子的任选和独立地被一个或多个 Je 取代的 C1-C6 环烷基。 Jb 是 F、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)N(R)、 、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-6 烷基。 Ja 是 F、 -OR、 -N(R)2 或 -C(O)N(R)。
Jd 和 Je 各自独立地为 -OH、 -NH2 或 F， 其余变量如上所述或如二十七个实施方案的 任意一个所述。特别地， T 是 -CHNH2- 或 -NH-， 其余变量如上所述或如二十七个实施方案的 任意一个所述。
在第三十个实施方案中， 本发明为结构式 VIII 表示的化合物 ：
或其药学上可接受的盐， 其中 ： T 是 -CH2-、 -CH(Jb)-、 -C(Jb)2-、 -NH- 或 -N(Jb)-。 t 是 0、 1 或 2。 w 是 0 或 1。 Jc 是 CN、 F、 CF3、 CH2OH、 CH2(CH3)OH 或 U 是 Z 或 Jb。 Z 是 Y2-Q2。 Y2 为不存在、 或任选和独立地被一个或多个 Jd 取代的 C1-6 烷基。 Q2 是具有 0-1 个杂原子的任选和独立地被一个或多个 Je 取代的 C1-C6 环烷基。 Jb 是 F、 -OR、 -N(R)2、 -C(O)N(R)、 、 任选和独立地被一个或多个 Ja 取代的 C1-6 烷
基。 Ja 是 F、 -OR、 -N(R)2 或 -C(O)N(R)。
Jd 和 Je 各自独立地为 -OH、 -NH2 或 F， 其余变量如上所述或如二十七个实施方案的 任意一个所述。特别地， T 是 -CHNH2- 或 -NH-， 其余变量如上所述或如二十七个实施方案的 任意一个所述。
本文所用的 “一个或多个” 意指， 例如全部可取代的碳原子可以被取代， 例如至多
6 个碳原子、 至多 5 个碳原子、 至多 3 个碳原子、 至多 2 个碳原子或 1 个碳原子可以被取代。
本文所用的原子具体数量范围包括其中任意的整数。例如， 具有 1-4 个原子的基 团可具有 1、 2、 3 或 4 个原子。
本文所用的术语 “不存在” 和 “键” 可以互换使用， 以指在该实施方案中变量不存 在， 即该变量不表示原子或原子团。
本文所用的术语 “稳定的” 意指在接触使其生产、 检测、 回收、 贮存、 纯化的条件时 和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中， 适合的 化合物或化学上切实可行的化合物是在保持在 40℃或以下的温度、 无湿气或其他化学反应 条件下基本上至少 1 周不改变的化合物。
本文所用的术语 “脂族” 或 “脂族基团” 意指直链 ( 即无支链 ) 或支链烃链， 其是 完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元， 但不是芳族的。
除非另有指定， 否则脂族基团包含 1-20 个脂族碳原子。在一些实施方案中， 脂族 基团包含 1-10 个脂族碳原子。在其他实施方案中， 脂族基团包含 1-8 个脂族碳原子。在其 他实施方案中， 脂族基团包含 1-6 个脂族碳原子， 在其他实施方案中， 脂族基团包含 1-4 个 脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链烷基、 烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、 乙基、 异丙基、 正丙基、 仲丁基、 乙烯基、 正丁烯基、 乙炔基 (thinly) 和叔丁基。 本文所用的术语 “烷基” 意指饱和直链或支链烃。本文所用的术语 “烯基” 意指包 含一个或多个双键的直链或支链烃。本文所用的术语 “炔基” 意指包含一个或多个三键的 直链或支链烃。
本文所用的术语 “脂环族基团” (或 “碳环” 或 “碳环基” 或 “碳环基团” ) 意指包 含非芳族单环碳的环， 其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元， 具有 3-14 个环碳原 子。该术语包括多环稠合、 螺或桥连碳环环系。该术语还包括多环环系， 其中碳环可以与一 个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合， 其中连接基团或点位于碳 环上。 稠合双环环系包含两个共有两个相邻环原子的环， 桥连双环基团包含两个共有 3 或 4 个相邻环原子的环， 螺双环环系共有一个环原子。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基 和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、 环丙烯基、 环丙基和环丁基。
本文所用的术语 “杂环” (或 “杂环基” 或 “杂环基团” ) 意指非芳族单环， 其可以是 饱和的或包含一个或多个不饱和单元， 具有 3-14 个环原子， 其中一个或多个环碳被杂原子 例如 N、 S 或 O 替代。 该术语包括多环稠合、 螺或桥连杂环环系。 该术语还包括多环环系， 其中 杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合， 其中连接基 团或点位于杂环上。 杂环的实例包括但不限于哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷 二氮杂环辛烷基、 三 基、 氮杂环庚烷基、 二氮杂环庚烷基、 三氮杂环庚烷基、 氮杂环辛烷基、 氮杂环辛烷基、 噁唑烷基、 异噁唑烷基、 噻唑烷基、 异噻唑烷基、 氧杂氮杂环辛烷基、 氧杂氮 杂环庚烷基、 硫杂氮杂环庚烷基、 硫杂氮杂环辛烷基、 苯并咪唑酮基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩 基、 四氢噻吩基、 吗啉代， 包括例如 3- 吗啉代、 4- 吗啉代、 2- 硫吗啉代 (2-thiomorpholino)、 3- 硫吗啉代 (3-thiomorpholino)、 4- 硫吗啉代 (4-thiomorpholino)、 1- 吡咯烷基、 2- 吡 咯烷基、 3- 吡咯烷基、 1- 哌嗪基、 2- 哌嗪基、 3- 哌嗪基、 1- 吡唑啉基、 3- 吡唑啉基、 4- 吡唑 啉基、 5- 吡唑啉基、 1- 哌啶基、 2- 哌啶基、 3- 哌啶基、 4- 哌啶基、 2- 噻唑烷基、 3- 噻唑烷基、 4- 噻唑烷基、 1- 咪唑烷基、 2- 咪唑烷基、 4- 咪唑烷基、 5- 咪唑烷基、 二氢吲哚基、 四氢喹啉
基、 四氢异喹啉基、 苯并硫戊环基 (benzothiolanyl)、 苯并二噻烷基、 二氢 - 苯并咪唑 -2- 酮 基和 1， 3- 二氢 - 咪唑 -2- 酮基、 氮杂双环戊基、 氮杂双环己基、 氮杂双环庚基、 氮杂双环辛 基、 氮杂双环壬基、 氮杂双环癸基、 二氮杂双环己基、 二氮杂双环庚基、 二氢吲唑基、 二氢苯 并咪唑基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢吡嗪基、 二氢吡嗪基、 四氢嘧啶基、 二氢嘧啶基、 二 氢吡咯基、 二氢吡唑基、 二氢咪唑基、 八氢吡咯并吡嗪基、 八氢吡咯并吡啶基、 八氢吡啶并吡 嗪基、 八氢吡啶并吡啶基、 二氮杂双环辛基、 二氮杂双环壬基和二氮杂双环癸基。
除非另有指定， 否则本文所用的双环可以是稠合的、 螺环的和桥连的。
本文所用的术语 “杂原子” 意指一个或多个氧、 硫、 氮、 磷或硅 ( 包括氮、 硫、 磷或 硅的任意氧化形式 ； 任意碱性氮的季铵化形式 ； 或杂环的可取代氮， 例如 N( 如在 3， 4- 二 + 氢 -2H- 吡咯基上 )、 NH( 如在吡咯烷基上 ) 或 NR ( 如在 N- 取代的吡咯烷基上 ))。
本文所用的术语 “不饱和的” 意指具有一个或多个不饱和单元的结构部分。
本文所用的术语 “烷氧基” 或 “烷硫基” 意指如上述所定义的通过氧 (“烷氧基” ， 例如 -O- 烷基 ) 或硫 (“烷硫基” ， 例如 -S- 烷基 ) 原子与分子连接的烷基。
本文所用的术语 “卤代烷基” 、 “卤代烯基” 、 “卤代脂族基团” 和 “卤代烷氧基” (或 “氨基烷基” “羟基烷基” 、 等 ) 意指烷基、 烯基或烷氧基， 就此而言， 其可以被一个或多个卤原 子取代。该术语包括全氟化烷基， 例如 -CF3 和 -CF2CF3。
术语 “卤素” 、 “卤代” 和 “hal” 意指 F、 Cl、 Br 或 I。术语卤代脂族基团和 -O( 卤代 脂族基团 ) 包括一 -、 二 - 和三 - 卤素取代的脂族基团。
本文所用的术语 “芳基” 单独使用或作为较大结构部分如 “芳烷基” 、 “芳烷氧基” 、 “芳氧基烷基” 或 “杂芳基” 的组成部分意指碳环和杂环芳族环系。本文所用的术语 “芳基” 可以与本文所用的术语 “芳基环” 互换使用。
碳环芳族环基团仅具有碳环原子 ( 典型地 6-14 个 ) 且包括单环芳族环例如苯基 和稠合多环芳族环系， 其中两个或多个碳环芳族环彼此稠合。实例包括 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基和 2- 蒽基。本文使用的术语 “碳环芳族环” 范围内还包括的是其中芳族环与一个或 多个非芳族环 ( 碳环或杂环 ) 稠合的基团， 例如在茚满基、 邻苯二甲酰亚胺基、 萘酰亚胺基 (naphthimidyl)、 菲啶基或四氢萘基中， 其中连接基团或点位于芳族环上。
本文所用的术语 “杂芳基” 、 “杂芳族化合物” 、 “杂芳基环” 、 “杂芳基团” 和 “杂芳族 基团” 单独使用或作为较大结构部分如 “杂芳烷基” 或 “杂芳烷氧基” 的组成部分意指具有 5-14 个成员的杂芳族环基团， 包括单环杂芳族环和多环芳族环， 其中单环芳族环与一个或 多个其他芳族环稠合。杂芳基团具有一个或多个环杂原子。本文所用的术语 “杂芳基” 范 围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环 ( 碳环或杂环 ) 稠合的基团， 其中连接 基团或点位于芳族环上。本文所用的双环 6， 5 杂芳族环例如是与第二个 5 元环稠合的 6 元 杂芳族环， 其中连接基团或点位于 6 元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒 嗪基、 咪唑基、 吡咯基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异噻 唑基或噻二唑基， 包括例如 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 N- 咪唑基、 2- 咪唑基、 4- 咪唑基、 5- 咪唑 基、 3- 异噁唑基、 4- 异噁唑基、 5- 异噁唑基、 2- 噁二唑基、 5- 噁二唑基、 2- 噁唑基、 4- 噁唑 基、 5- 噁唑基、 3- 吡唑基、 4- 吡唑基、 1- 吡咯基、 2- 吡咯基、 3- 吡咯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 嘧啶基、 4- 嘧啶基、 5- 嘧啶基、 3- 哒嗪基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 2- 三唑基、 5- 三唑基、 四唑基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 咔唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 吲哚基、 苯并三唑基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 异喹啉基、 吲哚基、 异 吲哚基、 吖啶基、 苯并异噁唑基、 异噻唑基、 1， 2， 3- 噁二唑基、 1， 2， 5- 噁二唑基、 1， 2， 4- 噁二 唑基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 3- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑基、 嘌呤基、 吡嗪 基、 1， 3， 5- 三嗪基、 喹啉基 ( 例如 2- 喹啉基、 3- 喹啉基、 4- 喹啉基 ) 和异喹啉基 ( 例如 1- 异 喹啉基、 3- 异喹啉基或 4- 异喹啉基 )。
本文所用的术语 “保护基团” 和 “保护基” 可互换使用并且意指用于暂时封闭具 有多个反应位置的化合物上一个或多个期望官能团的试剂。在一些实施方案中， 保护基具 有一个或多个或优选全部如下特征 ： a) 以良好收率被选择性添加到官能团上以得到被保 护底物 ； 所述被保护底物 b) 对于在一个或多个其他反应位置上发生的反应是稳定 ； 和 c) 以良好收率被不攻击再生、 脱保护的官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以 理解的， 在一些情况中， 试剂不攻击化合物上的其他反应基团。在其他情况中， 试剂也可 以与化合物上的其他反应基团反应。保护基的实例详细描述在 Greene， T.W.， Wuts， P.G ： “Protective Groups in Organic Synthesis” ， 第 3 版， John Wiley & Sons， New York ： 1999( 和该书的其他版本 ) 中， 将这些文献的全部内容引入本文参考。本文所用的术语 “氮 保护基” 意指用于暂时封闭多官能化合物上一个或多个期望氮反应位置的试剂。优选的氮 保护基还具有上述保护基的典型特性并且一些典型氮保护基也详细描述在 Greene， T.W.， Wuts， P.G. 的 “Protective Groups in Organic Synthesis” 第 7 章， 第 3 版， John Wiley & Sons， New York ： 1999 中， 将该文献的全部内容引入本文参考。
在一些实施方案中， 如果指出， 则脂族基团链的亚甲基任选地被另外的原子或基 团替代。这种原子或基团的实例包括但不限于 G， 其包括 -N(R′ )-、 -O-、 -C(O)-、 -C( ＝ N-CN)-、 -C( ＝ NR ′ )-、 -C( ＝ NOR ′ )-、 -S-、 -S(O)- 和 -S(O)2-。这些原子或基团可以 合并成较大基团。这种较大基团的实例包括但不限于 -OC(O)-、 -C(O)CO-、 -CO2-、 -C(O) NR ′ -、 -C( ＝ N-CN)、 -N(R ′ )C(O)-、 -N(R ′ )C(O)O-、 -S(O)2N(R ′ )-、 -N(R ′ ) SO2-、 -N(R′ )C(O)N(R′ )-、 -OC(O)N(R′ )- 和 -N(R′ )SO2N(R′ )-， 其中 R′如本文所定 义。
仅关注那些产生稳定结构的替代和基团组合。任选的替代可以出现在链内和 / 或 链的任一端上 ； 即连接点和 / 或末端上。 两个任选的替代也可以在链内彼此相邻， 条件是它 产生化学上稳定的化合物。
在一些实施方案中， 任选替代还可以完全替代链中的全部碳原子。 例如， C3 脂族基 团可以任选地被 -N(R′ )-、 -C(O)- 和 -N(R′ )- 替代， 形成 -N(R′ )C(O)N(R′ )-( 脲 ) 或 C1 脂族基团可以任选地被例如 -O-、 NH- 等替代。在这些实施方案的一些情况中， 链是连接 基。
除非另有指示， 否则如果替代出现在末端， 则替代原子与末端上的 H 结合。例如， 如果 -CH2CH2CH3 任选地被 -O- 替代， 则得到的化合物可以是 -OCH2CH3、 -CH2OCH3 或 -CH2CH2OH ； 或 如 果 -CH2CH3 任 选 地 被 -O- 替 代， 则 得 到 的 化 合 物 可 以 是 -OCH3 或 -CH2CH2OH ； 或如 果 -CH2CH3 任选地被 -C(O)- 替代， 则得到的化合物可以是 -C(O)CH3 或 -CH2C(O)H。
在可替代选择的实施方案中， 如果本文指定， 其中至多 3 个 (0-3) 亚甲基团任选地 被 G′替代的脂族基团链 ( 其中 G′是 -N(R′ )-、 -O-、 -C(O)- 或 -S(O)p-， 其中 R′和 p 如 本文所定义 ) 在链上需要至少一个未替代的亚甲基 (-CH( 取代基 )- 或 -CH2-)。例如， C1 脂族基团上的亚甲基不能被例如 -OH、 -NH2 等替代， 得到 -OH 和 -NH2 作为链上没有任何亚甲基 的取代基 ； 或 ii)C2 脂族基团上的两个亚甲基不能被 -C(O)- 和 -O- 替代， 得到 -C(O)OH。在 这些可替代选择的实施方案的一些情况中， 链不是连接基， 而是仅在一个位置上与分子其 余部分相邻的取代基。这些脂族基团进一步如本文所定义的被取代。
除非另有指示， 否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体 ( 例如对 映异构体、 非对映异构体、 几何异构体、 构象异构体和旋转异构体 ) 形式。例如， 不对称中心 各自的 R 和 S 构型、 (Z) 和 (E) 双键异构体和 (Z) 和 (E) 构象异构体包括在本发明中。正 如本领域技术人员可以理解的， 取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如， 绘制成的取代基也表示因此， 本发明化合物的单一立体化学异构体和对映异构体、 非对映异构体、 几何异 构体、 构象异构体和旋转异构体混合物属于本发明的范围。
除非另有指示， 否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。
另外， 除非另有指示， 否则本文所述的结构还意指包括仅仅因存在一个或多个富 含同位素的原子而不同的化合物。 例如， 除氢被氘或氚替代或碳被富含 13C- 或 14C 的碳替代 外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。这种化合物是有用的， 例如作为生物测定 中的分析工具或探针。
如本文所述， 如果指定， 则本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代， 例 如如本文一般示例的或以本发明具体类型、 亚类和种类为典型。 将要被理解的是术语 “任选 取代的” 与术语 “取代或未取代的” 可以互换使用。一般而言， 本文所用的术语 “取代的” ， 无论是在本文所用的术语 “任选” 之前还是之后， 都意指指定结构上的氢基被具体取代基替 代。 除非另有指示， 否则任选取代的基团可以在该基团各个可取代位置上带有取代基， 并且 当任意指定结构上的一个以上位置被一个以上选自具体基团的取代基取代时， 该取代基在 每一位置上可以相同或不同。
仅关注产生稳定结构的那些选择和取代基组合。 这种选择和组合对本领域技术人 员而言显而易见并且可以在不进行过度实验的情况下确定。
术语 “环原子” 是如 C、 N、 O 或 S 的原子， 其位于芳族基团、 环烷基或非芳族杂环的 环上。
芳族或非芳族环基团上 “可取代的环原子” 是与氢原子键合的环碳或氮原子。氢 可以任选地被适合的取代基替代。因此， 本文所用的术语 “可取代的环原子” 不包括在两个 环稠合时共有的环氮或碳原子。此外， 在结构描述它们已经结合非氢的结构部分时， “可取 代的环原子” 不包括环碳或氮原子。
如本文所定义的任选取代的芳基包含一个或多个可取代的环原子， 其可以与适合 的取代基结合。芳基可取代环的碳原子上适合的取代基的实例包括 R@。R@ 是 -Ra、 -Br、 -Cl 、 -I、 -F、 -ORa、 -SRa、 -O-CORa、 -CORa、 -CSRa、 -CN、 -NO2、 -NCS、 -SO3H、 -N(RaRb)、 -COORa、 -NRcNRcCORa 、 -NRcNRcCO2Ra、 -CHO、 -CON(RaRb)、 -OC(O)N(RaRb)、 -CSN(RaRb)、 -NRcCORa、 -NRcCOORa、 -NRc CSRa、 -NRcCON(RaRb)、 -NRcNRcC(O)N(RaRb)、 -NRcCSN(RaRb)、 -C( ＝ NRc)-N(RaRb)、 -C( ＝
S)N(RaRb)、 -NRd-C( ＝ NRc)-N(RaRb)、 -NRcNRaRb、 -S(O)pNRaRb、 -NRcSO2N(RaRb)、 -NRcS(O) -S(O)pRa、 -OS(O)pNRaRb 或 -OS(O)pRa ； 其中 p 是 1 或 2。 pRa、
Ra-Rd 各自独立地为 H、 脂族基团、 芳族基团、 非芳族碳环或杂环基或 -N(RaRb) 一 起形成非芳族杂环基。Ra-Rd 表示的脂族基团、 芳族和非芳族杂环基和 -N(RaRb) 表示的非 # 芳族杂环基各自任选和独立地被一个或多个 R 表示的基团取代。优选 Ra-Rd 是未取代的。
R# 是 卤 素、 R+、 -OR+、 -SR+、 -NO2、 -CN、 -N(R+)2、 -COR+、 -COOR+、 -NHCO2R+、 -NHC(O) + + + + + + R、 -NHNHC(O)R 、 -NHC(O)N(R ) 2、 -NHNHC(O)N(R ) 2、 -NHNHCO 2R 、 -C(O)N(R ) 2、 -OC(O) + + + + + + + R、 -OC(O)N(R )2、 -S(O)2R 、 -SO2N(R )2、 -S(O)R 、 -NHSO2N(R )2、 -NHSO2R 、 -C( ＝ S)N(R+)2 或 -C( ＝ NH)-N(R+)2。
R+ 是 -H、 C1-C4 烷基、 单环芳基、 非芳族碳环或杂环基， 其各自任选地被烷基、 卤代 烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 卤素、 -CN、 -NO2、 胺、 烷基胺或二烷基胺取代。优选 R+ 是未取代 的。
本文所用的任选取代的脂族基团或非芳族杂环或碳环基团可以包含一个或多个 取代基。 脂族基团或非芳族杂环基的环碳的适合的取代基的实例是 R″。 R″包括上述对 R@ 举出的那些取代基和＝ O、 ＝ S、 ＝ NNHR**、 ＝ NN(R**)2、 ＝ NNHC(O)R**、 ＝ NNHCO2( 烷基 )、 ＝ ** ** NNHSO2( 烷基 )、 ＝ NR 、 螺环烷基或稠合环烷基。 R 各自独立地选自氢、 未取代的烷基或取 ** 代的烷基。R 表示的烷基上的取代基的实例包括氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 氨基羰基、 卤素、 烷基、 烷氨基羰基、 二烷氨基羰基、 烷基氨基羰基氧基、 二烷氨基羰基氧基、 烷氧基、 硝基、 氰 基、 羧基、 烷氧羰基、 烷基羰基、 羟基、 卤代烷氧基或卤代烷基。
当杂环基、 杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时， 它可以被取代或未取代。 当杂芳基芳 族环上的氮原子具有取代基时， 氮可以是季氮。
包含非芳族氮的杂环基的优选取代位置是氮环原子。 非芳族杂环基或杂芳基的氮 上适合的取代基包括 -R^、 -N(R^)2、 C(O)R^、 CO2R^、 -C(O)C(O)R^、 -SO2R^、 SO2N(R^)2、 C( ＝ S)N(R^)2、 C( ＝ NH)-N(R^)2 和 -NR^SO2R^ ； 其中 R^ 是氢、 脂族基团、 取代的脂族基团、 芳基、 取代的芳基、 杂环或碳环或取代的杂环或碳环。 R^ 表示的基团上的取代基的实例包括烷基、 卤代烷氧基、 卤代烷基、 烷氧基烷基、 磺酰基、 卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 芳基、 碳环或杂环、 氧 代、 氨基、 烷基氨基、 二烷氨基、 氨基羰基、 烷氨基羰基、 二烷氨基羰基氧基、 烷氧基、 羧基、 烷 氧羰基或烷基羰基。优选的 R^ 是未取代的。
在环氮上被取代且在环碳原子上连接分子其余部分的包含非芳族氮的杂环被称 作是 N 取代的。例如， N 烷基哌啶基在哌啶基环的两个、 三个或四个位置上连接分子的其余 部分并且在环氮上被烷基取代。 在环氮上被取代且在第二个环氮原子上连接分子其余部分 的包含非芳族氮的杂环例如吡嗪基被称作是 N′取代的 -N- 杂环。例如， N′酰基 N- 吡嗪 基在一个环氮原子上连接分子其余部分并且在第二个环氮原子上被酰基取代。
本文所用的任选取代的芳烷基可以在烷基和芳基部分上被取代。除非另有指示， 否则本文所用的任选取代的芳烷基任选在芳基部分上被取代。
本发明的化合物在本文中由其化学结构和 / 或化学名所定义。如果化合物指的是 化学结构和化学名且化学结构和化学名冲突， 则化学结构是化合物身份的确定者。
本发明的化合物可以以游离形式存在以便处理， 或如果适合， 作为药学上可接受 的盐的形式存在。本文所用的术语 “药学上可接受的盐” 表示这样的盐， 在合理的医学判断范围内， 它们适合用于与人体和低等动物组织接触， 没有不适当的毒性、 刺激性、 变态反应等， 与合 理的利益 / 风险比相称。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如， S.M.Berge 等人在 J.Pharmaceutical Sciences， 1977， 66， 1-19 中详细描述了药学上可接受的盐， 引用在此作为参考。 本发明化合 物的药学上可接受的盐包括从适合的无机和有机酸与碱衍生的那些。 这些盐可以在最终分 离和纯化化合物过程中在原位制备。酸加成盐可以通过下列步骤制备 ： 1) 使纯化的游离碱 形式的化合物与适合的有机酸或无机酸反应 ； 和 2) 分离由此形成的盐。
药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机或有机酸生成的氨基盐， 无机酸 例如盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸和高氯酸， 有机酸例如乙酸、 草酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 琥 珀酸或丙二酸， 或者利用本领域所用的其他方法， 例如离子交换形成的盐。其他药学上可 接受的盐包括己二酸盐、 藻酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 硫酸氢盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 环戊烷丙酸盐、 二葡糖酸盐、 十二烷基硫 酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘油磷酸盐、 甘醇酸盐、 葡糖酸盐、 甘醇酸 盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2- 羟基乙磺酸盐、 乳糖酸盐、 乳酸盐、 月桂酸盐、 月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 丙二酸盐、 甲磺酸盐、 2- 萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 油酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 果胶酯酸盐、 过硫酸盐、 3- 苯基丙 酸盐、 磷酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸 盐、 硫氰酸盐、 对 - 甲苯磺酸盐、 十一烷酸盐、 戊酸盐等。 可以通过下列步骤制备碱加成盐 ： 1) 使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或 无机碱反应 ； 和 2) 分离由此形成的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属 ( 例如钠、 锂和 + 钾 )、 碱土金属 ( 例如镁和钙 )、 铵和 N (C1-4 烷基 )4 盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合 物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。 借助这种季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分 散在水或油中的产物。
当适当的时候， 其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、 季铵盐和胺阳离子盐， 利 用抗衡离子生成， 例如卤化物、 氢氧化物、 羧酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 低级烷基磺酸盐 和芳基磺酸盐。其他酸和碱尽管自身不是药学上可接受的， 但是也可以用于制备用作得到 本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体。
应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物 / 组合， 还包括游离形式化合 物和药学上可接受盐的混合物 / 组合。
除本发明化合物外， 本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物 ( 例如水合物 ) 和 笼形包合物也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物中。
本文所用的术语 “药学上可接受的溶剂合物” 是由一种或多种药学上可接受的溶 剂分子与本发明化合物之一缔合形成的溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物包括水合物 ( 例如半水合物、 一水合物、 二水合物、 三水合物、 四水合物等 )。
本文所用的术语 “水合物” 意指还包括通过非共价分子间力结合的化学计算量或 非化学计算量的水的本发明化合物或其盐。
本文所用的术语 “笼形包合物” 意指晶格形式的本发明化合物或其盐， 所述晶格包 含具有被俘获在其内的包嵌分子 ( 例如溶剂或水 ) 的空间 ( 例如通道 )。
除本发明化合物外， 本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物也可以用 于治疗或预防本文确定的疾病的组合物中。
如本文所用且除非另有指示， 否则本文所用的术语 “前体药物” 意指可以在生物条 件 ( 体外或体内 ) 下水解、 氧化否则就是反应而提供本发明化合物的化合物衍生物。前体 药物可以在这种反应时在生物条件下变成具有活性的或它们可以在其未反应形式下具有 活性。本发明关注的前体药物的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物， 其包 含可生物水解的结构部分， 例如可生物水解的酰胺类、 可生物水解的酯类、 可生物水解的氨 基甲酸酯类、 可生物水解的碳酸脂类、 可生物水解的酰脲类和可生物水解的磷酸酯类似物。 前体药物的其他实例包括包含 -NO、 -NO2、 -ONO 或 -ONO2 结构部分的本发明化合物的衍生 物。可以典型地使用众所周知的方法制备前体药物， 如 BURGER′ SMEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178， 949-982(Manfred E.Wolff ed.， 第 5 版 ) 中所述的那 些方法。
“药学上可接受的衍生物” 是在对需要的患者给药时能够直接或间接提供本文所 述的其他化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。 药学上可接受的衍生物的实例包 括但不限于酯类和这种酯类的盐。
“药学上可接受的衍生物或前体药物” 包括在对接受者给药时能够直接或间接提 供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的药学上可接受的酯、 酯的 盐或其其他衍生物或盐。 特别有利的衍生物或前体药物是在将这种化合物给予患者时增加 本发明化合物生物利用度 ( 例如提供使得口服给予的化合物更易于吸收入血 ) 或相对于母 体种类促进母体化合物递送至生物隔室 ( 例如脑或淋巴系统 ) 的那些化合物。
本发明化合物的药学上可接受的前体药物包括但不限于酯类、 氨基酸酯类、 磷酸 酯类、 金属盐和磺酸酯类。
本文所用的术语 “副作用” 包括疗法 ( 例如预防或治疗剂 ) 的不需要的和不良的反 应。 副作用始终是不需要的， 但不需要的反应不一定是不良的。 来自疗法 ( 例如预防或治疗 剂 ) 的不良反应可能是有害的或不适的或危险的。副作用包括但不限于发热、 恶寒、 昏睡、 胃肠道毒性 ( 包括胃和肠溃疡和糜烂 )、 恶心、 呕吐、 神经毒性、 中毒性肾损害、 肾毒性 ( 包括 乳头坏死和慢性间质性肾炎这样的疾病 )、 肝毒性 ( 包括血清肝酶水平升高 )、 骨髓中毒性 ( 包括白血球减少症、 骨髓抑制、 血小板减少症和贫血 )、 口腔干燥、 金属的味觉、 妊娠延长、 虚弱、 嗜睡、 疼痛 ( 包括肌肉痛、 骨痛和头痛 )、 脱发、 无力、 头晕、 锥体外系症状、 静坐不能、 心血管紊乱和性功能障碍。
在一个实施方案中， 本发明是药物组合物， 其包含本发明化合物和药学上可接受 的载体、 稀释剂、 佐剂或媒介物。 在一个实施方案中， 本发明是药物组合物， 其包含有效量的 本发明化合物和药学上可接受的载体、 稀释剂、 佐剂或媒介物。药学上可接受的载体包括， 例如相对于指定给药形式适当选择并且与常规药用实践一致的药用稀释剂、 赋形剂或载 体。
药学上可接受的载体可以包含不会不适当抑制化合物生物活性的惰性成分。 药学 上可接受的载体应是生物相容性的， 例如在对受试者给予时无毒性、 无炎性、 无免疫原性或 没有其他不期望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。
本文所用的药学上可接受的载体、 佐剂或媒介物包括作为期望的具体剂型适合的任意和所有溶剂、 稀释剂或其他液体媒介物、 分散或助悬助剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂 或乳化剂、 固体粘合剂、 润滑剂等。Remington ′ s Pharmaceutical Sciences， 第 16 版， E.W.Martin(Mack Publishing Co.， Easton， Pa.， 1980) 中公开了用于配制药学上可接受组 合物的各种载体及其制备的公知技术。除与本发明化合物不相容的任意常用载体介质外， 例如通过产生任意不期望生物效应、 否则就是以有害方式与药学上可接受组合物的任意其 他成分发生相互作用， 本发明范围内关注其应用。
可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、 氧化 铝、 硬脂酸铝、 卵磷脂、 血清蛋白例如人血清白蛋白、 缓冲物质例如磷酸盐、 甘油、 山梨酸或 山梨酸钾、 饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、 水、 盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢 二钠、 磷酸氢钾、 氯化钠、 锌盐、 胶体二氧化硅、 三硅酸镁、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酸酯、 蜡 类、 聚乙烯 - 聚丙烯 - 嵌段共聚物、 羊毛脂、 糖类例如乳糖、 葡萄糖和蔗糖 ； 淀粉例如玉米 淀粉和马铃薯淀粉 ； 纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和醋酸纤维素 ； 西黄蓍胶粉 ； 麦芽 ； 明胶 ； 滑石粉 ； 赋形剂例如可可脂和栓剂蜡 ； 油例如花生油、 棉籽油 ； 红 花油 ； 芝麻油 ； 橄榄油 ； 玉米油和大豆油 ； 二醇类例如丙二醇或聚乙二醇 ； 酯类例如油酸乙 酯和月桂酸乙酯 ； 琼脂 ； 缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝 ； 藻酸 ； 无热原水 ； 等渗盐水 ； 林 格液 ； 乙醇和磷酸盐缓冲溶液 ； 和其他无毒性相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸 镁； 根据制剂者的判断， 组合物中还可以存在着色剂、 释放剂、 包衣衣料、 甜味剂、 矫味剂和 香料、 防腐剂和抗氧化剂。
可以将蛋白激酶抑制剂或其药用盐配制成如本文所定义对受试者给药的药物组 合物。这些包含一定量有效治疗或预防蛋白激酶 - 介导的疾病的蛋白抑制剂和药学上可接 受的载体的药物组合物是本发明另外的实施方案。
在一个实施方案中， 本发明是治疗或预防有此需要的受试者蛋白激酶 - 介导的疾 病的方法， 该方法包括对该受试者给予有效量的本文所述的本发明化合物、 组合物或药学 上可接受的盐。 在另一个实施方案中， 本发明是有效量的本文所述的化合物、 组合物或药学 上可接受的盐在治疗或预防有此需要的受试者疾病或障碍中的用途。在另一个实施方案 中， 本发明是有效量的本文所述的化合物、 组合物或药学上可接受的盐在制备治疗或预防 有此需要的受试者疾病或障碍的药物方法中的用途。在一个实施方案中， 蛋白激酶介导的 疾病是蛋白激酶 C(PKC) 介导的疾病。在另一个实施方案中， 蛋白激酶介导的疾病是蛋白激 酶 Cθ(PKCθ)- 介导的疾病。
本文所用的术语 “受试者” 、 “患者” 和 “哺乳动物” 可以互换使用。本文所用的术 语 “受试者” 和 “患者” 意指动物 ( 例如鸟， 例如小鸡、 鹌鹑或火鸡或哺乳动物 )， 优选哺乳 动物， 包括非灵长类 ( 例如牛、 猪、 马、 绵羊、 家兔、 豚鼠、 大鼠、 猫、 狗和小鼠 ) 和灵长类 ( 例 如猴子、 黑猩猩和人， 且更优选人。 在一个实施方案中， 受试者是非人的动物， 例如农场动物 ( 例如马、 牛、 猪或绵羊 ) 或宠物 ( 例如狗、 猫、 豚鼠或家兔 )。在优选的实施方案中， 受试者 是人。
本文所用的 “有效量” 意指足以引起期望的生物应答的用量。在本发明中， 期望 的生物应答是减轻或改善蛋白激酶 - 介导的疾病的严重性、 期限、 进展或发作 ； 预防蛋白激 酶 - 介导的疾病的发展 ； 导致蛋白激酶 - 介导的疾病的退化 ； 预防与蛋白激酶 - 介导的疾 病的症状相关的复发、 发展、 发作或进展 ； 或促进或改善另一种疗法的预防或治疗效果。对受试者给予的化合物的精确用量取决于给药方式、 疾病或病症类型和严重性和受试者的特 征， 例如一般健康状况、 年龄、 性别、 体重和对药物的耐受性。还取决于蛋白激酶 - 介导的疾 病的程度、 严重性和类型和给药方式。本领域技术人员能够根据这些和其他因素的不同确 定适合的剂量。当与其他活性剂共同给予时， 例如与蛋白激酶 - 介导的疾病的活性剂一起 给予时， 第二种活性剂的 “有效量” 取决于所用药物的类型。已知适合的剂量针对的是批准 的活性剂并且可以由本领域技术人员根据受试者的病情、 所治疗疾病的类型和所用化合物 的用量进行调整。就未特别注意到的用量的情况而言， 应推定有效量。
本文所用的术语 “治疗” 意指减轻或改善蛋白激酶 - 介导的疾病的进展、 严重性和 / 或期限或改善因给予一种或多种疗法 ( 例如一种或多种治疗剂， 例如本发明化合物 ) 导 致的蛋白激酶 - 介导的疾病的一种或多种症状 ( 优选一种或多种可辨别的症状 )。在具体 的实施方案中， 本文所用的术语 “治疗” 意指改善蛋白激酶 - 介导的疾病的至少一种可测定 的物理参数。在其他实施方案中， 本文所用的术语 “治疗” 意指在身体上通过例如稳定可辨 别的症状、 在生理上通过例如稳定物理参数或它们两者来抑制蛋白激酶 - 介导的疾病的进 展。在其他实施方案中， 本文所用的术语 “治疗” 意指减轻或稳定蛋白激酶 - 介导的疾病。
本文所用的术语 “预防” 意指降低获得或发生指定蛋白激酶 - 介导的疾病的风险 或减少或抑制蛋白激酶 - 介导的疾病复发。在一个实施方案中， 将本发明的化合物作为预 防性措施给予具有对本文所述病症、 疾病或障碍具有遗传倾向性的患者， 优选人。
本文所用的术语 “疾病” 、 “障碍” 和 “病症” 在本文中可以互换使用， 以意指蛋白激 酶 - 介导的疾病。
本发明在一个方面中提供了治疗或减轻其中疾病状态涉及蛋白激酶的疾病、 病症 或障碍的严重性的方法。 本发明在另一个方面中提供了治疗或减轻其中疾病的治疗涉及抑 制酶活性的激酶疾病、 病症或障碍严重性的方法。本发明在另一个方面中提供了使用通过 结合蛋白激酶抑制酶活性的化合物治疗或减轻疾病、 病症或障碍严重性的方法。另一个方 面提供了通过使用蛋白激酶抑制剂抑制酶活性治疗或减轻激酶疾病、 病症或障碍严重性的 方法。在一些实施方案中， 所述蛋白激酶抑制剂是 PKCθ 抑制剂。
本文所用的术语 “蛋白激酶 - 介导的疾病” 意指其中蛋白激酶起作用的任意的疾 病或其他有害疾患。 这种疾病包括但不限于自身免疫疾病、 炎性疾病、 增殖性和过度增殖性 疾病、 免疫 - 介导的疾病、 免疫 - 缺陷疾病、 免疫调节或免疫抑制疾病、 骨病、 代谢性疾病、 神 经和神经变性疾病、 心血管疾病、 激素相关疾病、 糖尿病、 过敏反应、 哮喘和阿尔茨海默病。
本文所用的术语 “PKC- 介导的疾病” 意指其中 PKC 起作用的任意的疾病或其他有 害疾患。这种疾病包括但不限于上述举出的那些疾病且特别是 T- 细胞介导的疾病， 包括但 不限于自身免疫疾病、 慢性或急性炎性疾病和增殖性和过度增殖性疾病。
本文所用的术语 “PKCθ- 介导的疾病” 意指其中 PKCθ 起作用的任意的疾病或其 他有害疾患。这种疾病包括但不限于上述举出的那些疾病且特别是自身免疫疾病、 慢性或 急性炎性疾病和增殖性和过度增殖性疾病。
本文所用的术语 “炎性疾病” 或 “炎性障碍” 意指导致炎症、 典型地由白细胞浸润 导致的病理状态。这种疾病的实例包括 ： 炎性皮肤病， 包括但不限于银屑病和特应性皮炎 ； 系统性硬皮病和硬化 ； 与炎性肠病 (IBD) 相关的响应 ( 例如克罗恩病和溃疡性结肠炎 ) ； 缺 血性再灌注障碍， 包括手术组织再灌注损伤、 心肌缺血疾病例如心肌梗死、 心跳骤停、 心脏手术后再灌注和经皮腔内冠状动脉成形术后收缩、 中风和腹主动脉瘤 ； 中风继发性脑水肿 ； 颅创伤、 低血容量性休克 ； 窒息 ； 成人呼吸窘迫综合征 ； 急性肺损伤 ； 贝切特病 ； 皮肌炎 ； 多 肌炎 ； 多发性硬化 (MS) ； 皮炎 ； 脑膜炎 ； 脑炎 ； 葡萄膜炎 ； 骨关节炎 ； 狼疮肾炎 ； 自身免疫疾 病例如类风湿性关节炎 (RA)、 斯耶格仑综合征、 脉管炎 ； 涉及白细胞渗出的疾病 ； 中枢神经 系统 (CNS) 炎症障碍、 败血病或创伤继发性多器官损伤综合征 ； 酒精性肝炎 ； 细菌性肺炎 ； 抗原抗体复合物介导的疾病包括肾小球肾炎 ； 脓毒症 ； 结节病 ； 对组织或器官移植的免疫 病理性应答 ； 肺炎包括胸膜炎、 肺泡炎、 脉管炎、 肺炎、 慢性支气管炎、 支气管扩张症、 弥漫性 全细支气管炎、 过敏性肺炎、 特发性肺纤维化 (IPF) 和囊性纤维化等。
增殖性或过度增殖性疾病的特征在于过度或异常细胞增殖。 这种疾病包括但不限 于癌症和骨髓增殖性疾病。
本文所用的术语 “癌症” 包括但不限于下列癌症 ： 表皮样口腔 ； 心脏 ； 肺； 胃肠 ； 泌 尿生殖道 ； 肝； 神经系统 ； 妇科 ； 血液 ； 甲状腺和肾上腺。血癌包括 ： 血液 ( 髓样白血病 [ 急 性和慢性 ]、 急性成淋巴细胞性白血病、 慢性淋巴细胞白血病、 骨髓增生性疾病、 多发性骨髓 瘤、 骨髓增生异常综合征 )、 何杰金病、 非何杰金淋巴瘤 [ 恶性淋巴瘤 ] 毛细胞 ； 淋巴样疾 病； 皮肤 ： 恶性黑素瘤、 基底细胞癌、 鳞状细胞癌、 卡波西肉瘤、 角化棘皮瘤、 发育异常痣、 脂 肪瘤、 血管瘤皮肤纤维瘤、 疤痕疙瘩和银屑病。因此， 本文提供的术语 “癌细胞” 包括任一上 述确定的疾病侵害的细胞。
本文所用的术语 “骨髓增殖性疾病” 包括例如真性红细胞增多症、 血小板增多症、 伴有骨髓纤维变性的髓样化生、 高嗜酸粒细胞综合征、 青少年骨髓单核细胞性白血病、 系统 性肥大细胞病和定向造血干细胞障碍这样的疾病， 特别是急性髓性白血病 (AML)、 慢性髓性 白血病 (CML)、 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)。
神经变性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病、 亨廷顿病、 帕金森病、 AIDS- 相 关痴呆和双相情感障碍。
在一个实施方案中， PKCθ 介导的疾病包括但不限于慢性炎症、 自身免疫性糖尿 病、 类风湿性关节炎 (RA)、 类风湿性脊柱炎、 痛风性关节炎和其他关节炎疾病、 多发性硬化 (MS)、 哮喘、 系统性红斑狼疮、 成人呼吸窘迫综合征、 贝切特病、 银屑病、 慢性肺炎病、 移植物 抗宿主反应、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 炎性肠病 (IBD)， 包括乳糜泻和肠易激综合征 ； 阿尔 茨海默病、 T- 细胞白血病、 淋巴瘤、 移植排斥、 癌症和导致发热 (pyresis) 与涉及炎症的任 意疾病或障碍和相关障碍。
在一个实施方案中， PKCθ 介导的疾病包括例如关节炎、 类风湿性关节炎、 骨关节 炎、 关节发炎、 狼疮、 多发性硬化、 哮喘、 银屑病、 癌症、 T- 细胞淋巴瘤、 白血病、 I 或 II 型糖尿 病和炎性肠病、 移植排斥、 克罗恩病和结肠炎。
自身免疫疾病的实例包括但不限于多发性硬化、 类风湿性关节炎和肠易激病。
可以通过口服、 直肠、 胃肠外、 脑池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 ( 作为粉末、 软膏剂或 滴剂 )、 口含、 作为口腔喷雾剂或喷鼻剂等将本发明药学上可接受的组合物给予人和其他动 物， 视所治疗的感染严重性而定。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、 微乳剂、 溶液、 混悬液、 糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外， 液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂， 例如 水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄基酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基甲酰胺、 油 ( 特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 麦胚油、 橄榄 油、 蓖麻油和芝麻油 )、 甘油、 四氢糠醇、 聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯， 和它们的混合 物。除了惰性稀释剂以外， 口服组合物还可以包括助剂， 例如湿润剂、 乳化与悬浮剂、 甜味 剂、 矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂， 可以按照已知技术配制可注射制剂， 例如无 菌可注射的水性或油性混悬液。 无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂 或溶剂中的无菌可注射溶液、 悬液或乳液， 例如在 1， 3- 丁二醇中的溶液。可以采用的可接 受的载体和溶剂有水、 林格液、 U.S.P. 和等渗氯化钠溶液。另外， 常规上采用无菌的不挥发 油作为溶剂或悬浮介质。 为此， 可以采用任何温和的固定油， 包括合成的单 - 或二 - 甘油酯。 另外， 在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸， 例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌， 例如通过细菌截留性滤器过滤， 或者掺入无菌固 体组合物形式的灭菌剂， 可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质 中。
为了延长本发明化合物的作用， 经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸 收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率 取决于它的溶解速率， 后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。 作为替代选择， 将化合物 溶解或悬浮在油类载体中， 实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是 这样制备的， 在可生物降解的聚合物中， 例如聚交酯 - 聚乙醇酸交酯， 生成化合物的微囊包 封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性， 可以控制化合物的释放 速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚 ( 原酸酯 ) 和聚 ( 酸酐 )。储库型可注射制剂 也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。 直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂， 它们可以这样制备， 将本发明化合物与适 合的无刺激性赋形剂或载体混合， 例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂用蜡， 它们在环境温度下是 固体， 但是在体温下是液体， 因此在直肠或阴道腔中融化， 释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 粉剂和颗粒剂。 在这种固体剂型中， 将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合， 例如柠檬酸钠或磷酸 二钙， 和 / 或 a) 填充剂或增量剂， 例如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸， b) 粘合 剂， 例如羧甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶， c) 润湿剂， 例如甘 油， d) 崩解剂， 例如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、 某些硅酸盐和碳酸钠， e) 溶解 迟延剂， 例如石蜡， f) 吸收促进剂， 例如季铵化合物， g) 湿润剂， 例如鲸蜡醇和甘油单硬脂 酸酯， h) 吸收剂， 例如高岭土和膨润土， 和 i) 润滑剂， 例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型还可以包 聚乙二醇、 月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、 含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂， 胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、 锭剂、 胶囊剂、 丸剂和颗粒 剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备， 例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它 们可以可选地含有遮光剂， 也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物， 可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相 似类型的固体组合物作为软与硬的填充的固体明胶胶囊剂中的填充剂， 胶囊所用赋形剂例
如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式， 其中含有一种或多种上述赋形剂。 片剂、 锭 剂、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备， 例如肠溶衣、 释放控制性 包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中， 可以将活性化合物与至少一种 惰性稀释剂混合， 例如蔗糖、 乳糖或淀粉。在正常情况下， 这种剂型还可以包含除惰性稀释 剂以外的其他物质， 例如压片润滑剂和其他压片助剂， 例如硬脂酸镁和微晶纤维素。 在胶囊 剂、 片剂和丸剂的情况下， 剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂， 也可以是 仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物， 任选地为延迟的方式。可以使用的包 埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、 糊剂、 霜剂、 洗剂、 凝胶剂、 粉 剂、 溶液、 喷雾剂、 吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何 必需的防腐剂或缓冲剂混合， 根据需要而定。 眼科制剂、 滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明 的范围内。另外， 本发明涵盖透皮贴剂的使用， 它们具有控制化合物向机体递送的附加优 点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强 剂以增加化合物穿过皮肤的通量。 可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基 质或凝胶中来控制速率。
可以通过口服、 胃肠外、 通过吸入喷雾、 局部、 直肠、 鼻部、 口含、 阴道或通过植入储 库给予本发明的组合物。本文所用的术语 “胃肠外” 包括但不限于皮下、 静脉内、 关节内、 滑 膜内、 胸骨内、 鞘内、 肝内、 损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、 腹膜内或静脉内 给予组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。 可以根据本领域公知的技 术、 使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是无菌 在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射溶液或混悬液， 例如 1， 3- 丁二醇溶液。 在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、 林格液和等渗氯化钠溶液。 此外， 无菌的不挥 发性油一般也用作溶剂或助悬介质。 为此目的， 可以使用任何温和的不挥发性油， 包括合成 的甘油单酯或甘油二酯。 脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可以作为天然药学上可接受的 油例如橄榄油或蓖麻油尤其是其聚氧乙基化形式用于注射制剂中。 这些油溶液或混悬液还 可以包含长链醇稀释剂或分散剂， 例如羧甲基纤维素或常用于药学上可接受剂型制剂包括 乳剂和混悬液的类似分散剂。其他常用于制备药学上可接受固体、 液体或其他剂型的常用 表面活性剂例如 Tweens、 Spans 和其他乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
本发明的药物组合物可以通过口服以任意可接受的剂型给予， 包括但不限于胶 囊、 片剂、 含水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言， 常用载体包括但不限于乳糖和玉米 淀粉。还典型地加入润滑剂， 例如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服给药而言， 有用的稀释剂包 括乳糖和干玉米淀粉。 当需要含水混悬液口服应用时， 将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。 如果需要， 还可以加入一些甜味剂、 矫味剂或着色剂。
或者， 可以以直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过将活性剂 与适合的无刺激性赋形剂混合制备它们， 所述适合的无刺激性赋形剂在室温是固体， 而在 直肠温度下是液体， 由此在直肠中熔化， 以释放药物。这种材料包括但不限于可可脂、 蜂蜡 和聚乙二醇类。还可以通过局部给予本发明的药物组合物， 尤其是在治疗靶标包括易于通过局部 施用进入的区域或器官时， 包括眼、 皮肤或下部肠道疾病。 易于制备用于这些区域或器官的 适合的局部制剂。
可以用直肠栓剂 ( 参见上文 ) 或适合灌肠剂对下部肠道进行局部施用。也可以使 用局部透皮贴剂。
就局部施用而言， 可以将药物组合物配制成适合的软膏剂， 其包含混悬于或溶于 一种或多种载体中的活性成分。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、 液体矿脂、 白凡士林、 丙二醇、 聚氧乙烯、 聚氧丙烯化合物、 乳化蜡和水。 或者， 可以将药物组 合物配制成适合的洗剂或霜剂， 其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的 活性成分。 适合的载体包括但不限于矿物油、 硬脂山梨坦、 聚山梨醇酯 60、 鲸蜡酯类蜡、 棕榈 油、 2 辛基十二醇、 苄醇和水。
就眼部应用而言， 可以将药物组合物配制成在等渗、 pH 调节的无菌盐水中的微粉 化混悬液， 或作为在等渗、 pH 调节的无菌盐水中的溶液， 其中包含或不含防腐剂， 例如苯扎 氯铵。或者， 就眼部应用而言， 可以将药物组合物配制成软膏剂， 例如凡士林软膏剂。
还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。 这种组合物根据药物制剂 领域众所周知的技术制备并且可以使用苄醇或其他适合的防腐剂、 提高生物利用度的稀释 促进剂、 氟碳化合物和 / 或其他常用增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
可以根据各种因素选择使用结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 化合物的剂 量方案， 包括所治疗的疾病和该病的严重性 ； 使用的具体化合物的活性 ； 患者年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和膳食 ； 给药时间、 给药途径和使用的具体化合物的排泄速率 ； 受试者 的肾和肝功能 ； 和所用的具体化合物或其盐、 治疗期限 ； 用于与所用具体化合物组合或同 时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本领域技术人员易于确定治疗例如预防、 抑制 ( 完全或部分 ) 或阻止疾病进展所需的结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 化合物的 有效量并且开据其处方。
结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 化合物的剂量可以在约 0.01- 约 100mg/ kg 体重 / 天、 约 0.01- 约 50mg/kg 体重 / 天、 约 0.1- 约 50mg/kg 体重 / 天或约 1- 约 25mg/ kg 体重 / 天。应理解可以以单剂量给予每天的总量或可以以多次给药例如每天两次、 三次 或四次给予。
可以将用于本发明方法的化合物配制成单位剂型。 本文所用的术语 “单位剂型” 意 指适合于作为用于进行治疗的受试者的物理分散单位， 其中每一单位包含预定量的经计算 可产生期望的治疗效果的活性物质， 其任选地与适合的药用载体结合。单位剂型可以用于 单一每日剂量或多每日剂量之一 ( 例如约 1-4 或 4 次以上 / 天 )。当使用多每日剂量时， 对 每一剂量而言单位剂型可以相同或不同。
在单独使用结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂合物 ( 例如水合物 ) 或与其他适合治疗剂例如癌症治疗剂的组合的本发明方法 或药物组合物可以达到有效量。当使用联合疗法时， 可以使用第一种用量的结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 ( 例如水合物 ) 和 第二种用量的其他适合的治疗剂达到有效量。
在一个实施方案中， 各自以有效量 ( 即如果单独给予， 则可以是治疗有效的各自用量 ) 给予结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物或和另一种治疗剂。在另一 个实施方案中， 结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物的用量是各自以单独不会 提供治疗效果的用量 ( 亚治疗剂量 )。在另一个实施方案中， 可以以有效量给予结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物， 而以亚治疗剂量给予另一种治疗剂。在另一个实 施方案中， 可以以亚治疗剂量给予结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物， 而以 有效量给予另一种治疗剂， 例如适合的癌症治疗剂。
本文所用的术语 “以组合方式” 或 “共同给药” 可以互换使用以指应用一种以上疗 法 ( 例如一种或多种预防和 / 或治疗剂 )。该术语的应用不会限制对受试者给予疗法 ( 例 如预防和 / 或治疗剂 ) 的次序。
共同给药包括基本上以同时方式共同给予第一种和第二种用量的化合物， 例如以 单一药物组合物的形式， 例如具有固定比例的第一种和第二种用量的胶囊或片剂或各种多 个单独的胶囊或片剂的形式。 此外， 这种共同给药还包括以任一依次的次序使用各化合物。
当共同给药包括单独给予第一种用量的结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物和第二种用量的另一种治疗剂时， 以组合及时产生具有期望治疗效果的方式给予 该化合物。例如， 可以产生期望治疗效果的每次给药之间的时间期限可以在分钟 - 小时并 且可以考虑到各化合物的特性例如效力、 溶解度、 生物利用度、 血浆半衰期和动力学特性来 确。例如， 可以在约 24 小时内以彼此、 约 16 小时内以彼此、 约 8 小时内以彼此、 约 4 小时内 以彼此、 约 1 小时内以彼此或约 30 分钟内以彼此任意次序给予结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物和第二种治疗剂。
更具体地说， 在对受试者给予第二种疗法 ( 例如预防或治疗剂例如抗癌药 ) 前 ( 例如 5 分钟、 15 分钟、 30 分钟、 45 分钟、 1 小时、 2 小时、 4 小时、 6 小时、 12 小时、 24 小时、 48 小时、 72 小时、 96 小时、 1 周、 2 周、 3 周、 4 周、 5 周、 6 周、 8 周或 12 周前 )、 与之同时或在其之 后 ( 例如 5 分钟、 15 分钟、 30 分钟、 45 分钟、 1 小时、 2 小时、 4 小时、 6 小时、 12 小时、 24 小时、 48 小时、 72 小时、 96 小时、 1 周、 2 周、 3 周、 4 周、 5 周、 6 周、 8 周或 12 周后 ) 给予第一种疗法 ( 例如预防或治疗剂， 例如本发明的化合物 )。
应理解共同给予第一种用量的结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物 和第二种用量的另一种治疗剂的方法可以导致治疗效果增强或产生协同治疗作用， 其中组 合的效果大于因单独给予第一种用量的结构式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物 和第二种用量的另一种治疗剂产生的累加效果。
本文所用的术语 “协同作用” 意指本发明化合物与另一种疗法 ( 例如预防或治疗 剂 ) 的组合， 它们比疗法的累加效果更有效。 联合疗法 ( 例如预防或治疗剂组合 ) 的协同作 用允许使用较低剂量的一种或多种疗法和 / 或较低频率的所述疗法对受试者给药。使用较 低剂量的疗法 ( 例如预防或治疗剂 ) 和 / 或以较低频率给予该疗法的能力降低了与该疗法 对受试者给予相关的毒性， 而在预防、 处置或治疗疾病中没有所述疗法的效力降低。此外， 协同作用可以导致预防、 处置或治疗疾病中活性剂的效力改善。最终， 联合疗法 ( 例如预防 或治疗剂的组合 ) 的协同作用可以避免或减少与单独使用任一疗法相关的不良或不需要 的副作用。
可以使用用于评价药物相互作用的适合方法确定协同作用的存在。 适合的方法包 括， 例如 Sigmoid-Emax 公式 (Holford， N.H.G. 和 Scheiner， L.B.， Clin.Pharmacokinet.6 ：429-453(1981))、 Loewe 加 和 性 公 式 (Loewe， S. 和 Muischnek， H.， Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114 ： 313-326(1926)) 和平均值 - 效应公式 (Chou， T.C. 和 Talalay， P.， Adv. Enzyme Regul.22 ： 27-55(1984))。各自上述涉及的公式可以与实验数据一起应用以生成 血液的图， 从而有助于评价药物组合的效果。与上述涉及的公式相关的相应图分别是浓 度 - 效应曲线、 等效线图解法曲线和组合指数曲线。
在一些实施方案中， 所述其他治疗剂选自癌症治疗剂， 例如抗癌药、 抗增殖药或化 疗剂。
在一些实施方案中， 所述其他治疗剂选自喜树碱、 MEK 抑制剂、 U0126、 KSP( 驱动蛋 白纺锤体蛋白 ) 抑制剂、 多柔比星、 干扰素类和铂衍生物例如顺铂。
在其他实施方案中， 所述其他治疗剂选自紫杉烷类 ； bcr-abl 抑制剂 ( 例如格列 卫、 达沙替尼和尼罗替尼 ) ； EGFR 抑制剂 ( 例如特罗凯和易瑞沙 ) ； DNA 损伤剂 ( 例如顺铂、 奥沙利铂、 卡铂、 拓扑异构酶抑制剂和蒽环类 ) ； 和抗代谢药 ( 例如 AraC 和 5-FU)。
在其他实施方案中， 所述其他治疗剂选自喜树碱、 多柔比星、 伊达比星、 顺铂、 泰 素、 泰素帝、 长春新碱、 特罗凯、 MEK 抑制剂、 U0126、 KSP 抑制剂、 伏林司他、 格列卫、 达沙替尼 和尼罗替尼。
在另一个实施方案中， 所述其他治疗剂选自 Her-2 抑制剂 ( 例如赫赛汀 ) ； HDAC 抑 制剂 ( 例如伏林司他 )、 VEGFR 抑制剂 ( 例如阿瓦斯丁 )、 c-KIT 和 FLT-3 抑制剂 ( 例如舒尼替 尼 )、 BRAF 抑制剂 ( 例如 Bayer 的 BAY 43-9006)、 MEK 抑制剂 ( 例如 Pfizer 的 PD0325901) ； 和纺锤体毒剂 ( 例如埃博霉素和紫杉醇蛋白质 - 结合颗粒 ( 例如 其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、 放射疗法 ( 一些实 例有 γ- 照射、 中子束放射疗法、 电子束放射疗法、 质子疗法、 近程疗法和系统性放射性同 位素， 仅举数例 )、 内分泌疗法、 生物应答改性剂 ( 干扰素、 白介素和肿瘤坏死因子 (TNF)， 仅举数例 )、 高温与冷冻疗法、 减弱任何副作用的药物 ( 例如止吐剂 ) 和其他经过批准的化 疗药， 包括但不限于烷基化药 ( 氮芥、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 美法仑、 异环磷酰胺 )、 抗代谢 产物 ( 甲氨蝶呤 )、 嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂 (6- 巯基嘌呤、 5- 氟尿嘧啶、 阿糖胞苷、 吉西他 滨 )、 纺锤体抑制剂 ( 长春花碱、 长春新碱、 长春瑞滨、 紫杉醇 )、 鬼臼毒素 ( 依托泊苷、 伊立 替康、 托泊替康 )、 抗生素 ( 阿霉素、 博莱霉素、 丝裂霉素 )、 亚硝基脲 ( 亚硝脲氮芥、 环己亚 硝脲 )、 无机离子 ( 顺铂、 卡铂 )、 酶 ( 天冬酰胺酶 )、 激素 ( 他莫昔芬、 醋酸亮丙瑞林、 氟他胺 TM 和甲地孕酮 )、 Gleevec 、 阿霉素、 地塞米松和环磷酰胺。
本发明的化合物也可以与任意如下治疗剂一起用于治疗癌症 ： 阿巴瑞克
阿地白介素 阿仑珠单抗 六甲蜜胺 三氧化二砷 伐 珠 单 抗 (bevacuzimab) 凝胶 白消安 博来霉素 口服白消安47阿地白介素 阿利维 A 酸 氨磷汀 阿那曲唑 阿扎胞苷 贝 贝沙罗汀 静脉用 卡 别嘌呤醇门冬酰胺酶 贝沙罗汀胶囊硼替佐米 卡普睾酮102159574 A CN 102159580说卡铂明书卡莫司汀33/167 页培他滨 司汀 昔布卡莫 塞来 顺铂 环 环磷酰胺卡 莫 司 汀 与 聚 苯 丙 生 20 植 入 物 西妥昔单抗 克拉屈滨 苯丁酸氮芥 氯法拉滨 环磷酰胺 阿糖胞苷 阿糖胞苷脂质体 达依泊汀 α磷酰胺达卡巴嗪 柔红霉素脂质体更生霉素、 放线菌素 D柔 红 霉 素、道 诺 霉 素 地尼白介素2 多柔比星 多 柔 比 星 丙酸甲雄烷酮 埃 利 奥B溶 液 丙酸甲雄烷酮 表 厄洛替尼 依 托 泊 苷、 VP-16 氟尿苷 ( 动脉内 ) 氟维司群 吉妥珠单抗奥佐米星 醋酸戈舍瑞林 羟基脲 替伊莫单抗 甲磺酸伊马替尼 伊立替康 亚叶酸钙 左旋咪 唑 洛莫司 汀、 醋 雌莫司汀 依西 氟达 吉非 醋 醋酸组氨瑞林 伊达 α 干扰 右雷佐生 多柔比柔 红 霉 素、道 诺 霉 素 多西他赛 星 多柔比星脂质体柔比星阿法依伯汀 磷酸依托泊苷美坦 拉滨 替尼 酸戈舍瑞林非格司亭 氟 尿 嘧 啶、 5-FU 吉西他滨比星 素 -2a 来那度胺异环磷酰胺 α 干 扰 素 -2b 来曲唑 醋酸 亮丙 瑞林CCNU 酸甲地孕酮 美司钠 甲氧沙林 醌氮芥 (meclorethamine)、 氮芥 (nitrogenmustard) 美法仑、 L-PAM 美司钠 丝裂霉素 C 苯丙酸诺龙 巯嘌呤、 6-MP 甲氨蝶呤 米托坦 奈拉滨米托蒽48102159574 A CN 102159580说奥普瑞白介素 紫杉醇明书奥沙利铂34/167 页若莫单抗 杉醇 帕 利 夫 明紫紫杉醇蛋白质-结合颗粒 帕 米 膦 酸 盐 (pamidronate) 培 门 冬 酶 培 加 酶 培 非 司 亭 哌泊溴烷培美曲塞二钠 普 卡 霉 素、 光辉霉素 丙卡巴肼 沙格司亭 链佐星 昔芬 米帕林 沙格司亭喷司他丁 卟吩姆钠 拉布立酶 索拉非尼 滑石粉 替 尼 泊 苷、 VM-26 塞替派 托西莫单抗利妥昔单抗马来酸舒尼替尼 替莫唑胺 硫 鸟 嘌 呤、 6-TG 托瑞米芬他莫 睾内酯 托泊替康 托西莫单抗 /I-131托西莫单抗 乌拉莫司汀 长春新碱 伏林司他
曲妥珠单抗维 a 酸、 ATRA 戊柔比星 长春碱 唑来膦酸 和长春瑞滨就癌症疗法的最新资料的综合讨论而言， 参见 http://www.nci.nih.gov/， FDA 批 准 的 肿 瘤 药 物 清 单， 在 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 和 The Merck Manual， 第 17 版。1999， 将这些文献的全部内容引入本文参考。 还可以与本发明化合物联用的活性剂的其他实例包括但不限于 ： 治疗阿尔茨海默 和 治疗帕金森病， 例如 L-DOPA/ 卡比多巴、 恩他卡朋、 罗吡 和 和米托蒽
病， 例如尼洛、 普拉克索、 溴隐亭、 培高利特、 苯海索 (trihexephendyl) 和金刚烷胺 ； 治疗多发性硬 化 (MS) 的活性剂， 例如 β 干扰素 ( 例如 醌； 治疗哮喘， 例如沙丁胺醇和治疗精神分裂症的活性剂， 例如再普乐、 维思通、 思瑞康和氟哌啶醇 ； 抗炎药， 例如皮质类固醇、 TNF 阻滞剂、 IL-1RA、 硫唑嘌呤、 环磷酰 胺和柳氮磺吡啶 ； 免疫调节剂和免疫抑制剂， 例如环孢素、 他克莫司、 雷帕霉素、 吗替麦考酚 酯、 干扰素类、 皮质类固醇、 环磷酰胺、 硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶 ； 神经营养因子， 例如乙酰胆 碱酯酶抑制剂、 MAO 抑制剂、 干扰素类、 抗惊厥药、 离子通道阻滞剂、 利鲁唑和抗帕金森综合 征剂 ； 治疗心血管疾病的活性剂， 例如 β- 阻滞剂、 ACE 抑制剂、 利尿药、 硝酸盐类、 钙通道阻 滞剂和他汀类药物 ； 治疗肝病的活性剂， 例如皮质类固醇、 考来烯胺、 干扰素类和抗病毒药 ； 治疗血液病的活性剂， 例如皮质类固醇、 抗白血病药和生长因子 ； 和治疗免疫缺陷性疾患的 活性剂， 例如 γ- 球蛋白。
作为蛋白激酶抑制剂， 本发明的化合物和组合物还用于生物样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性， 该方法包含使所述生物样品接触式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语 “生物样品” 意指体外或离体样品， 包括但不限于细胞培养物或其提取物 ； 获自哺乳动物的活检材料或 其提取物 ； 和血液、 唾液、 尿、 粪便、 精液、 泪液或其他身体流体或其提取物。
抑制生物样品中的蛋白激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。 这种目的 的实例包括但不限于输血、 器官移植和生物样本贮存。
本发明的另一个方面涉及生物和病理现象中的蛋白激酶研究 ； 由这种蛋白激酶介 导的胞内信号转导途径的研究 ； 和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这种应用的实例包括但 不限于生物测定例如酶测定和基于细胞的测定。
可以在体外、 体内或细胞系中测定作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性。体外测 定包括测定抑制蛋白激酶活性或活化激酶的 ATPase 活性的测定。可替代选择的体外测定 对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量并且可以通过在结合前放射性标记抑制剂、 分离抑 制剂 / 激酶复合物和测定放射性结合的量或通过进行新抑制剂与结合公知放射性配体的 激酶一起孵育的竞争性实验测定。 用于测定用于本发明的化合物的详细条件如下文实施例 所述。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物 ( 特别是那些具有对生化靶标观察 到中度亲和力的化合物 (IC501-10μM)) 作为化学优化起点的应用。特别地， 本发明的一个 方面涉及针对用于化学优化的靶酶的常规抑制研究。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物在晶体学中的应用 ( 特别是那些具 有对生化靶标观察到中度亲和力的化合物 ) ： 特别地， 本发明的一个方面涉及与本文所述 的化合物共复合晶体结构的生成。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物作为化学工具在探查体外和体内靶 标生物学中的应用 ： 特别地， 在生化测定中具有中度亲和力的抑制剂可以用于探查抑制细 胞和整体疾病动物模型中的靶酶的生物学撞击。
本发明的另一个方面提供了调节酶活性的方法， 通过使式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物接触蛋白激酶来进行。
缩写
使用下列缩写 ：
DMSO 二甲亚砜
TCA 三氯乙酸
ATP 腺苷三磷酸
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 4- 吗啉丙磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法 - 质谱法
TLC 薄层色谱法
Rt 保留时间在一些实施方案中， 本发明的化合物如表 1 中所示。在一些实施方案中， 本文所用 的变量在具体实施方案中定义为如表 1 中所示。
表1
一般合成方法
可以根据说明书、 使用本领域技术人员一般公知的步骤制备本发明的化合物。 可以通过公知方法分析那些化合物， 包括但不限于 LCMS( 液相色谱法质谱法 )、 HPLC 和 NMR( 核磁共振 )。应理解如下所示的具体条件仅是实例并且并不意味着限制可以用于制备 本发明化合物的条件范围。 而本发明还包括本领域技术人员根据本说明书显而易见制备本 发明化合物的条件。除非另有指示， 否则下列反应路线中的所有变量均如本文所定义。一 般反应路线 ：
实施例 使用以单一 MS 模式与电喷雾电离操作的 MicroMass Quattro Micro 质谱仪分析 质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于全部质谱分析的流动相由 10mM pH 7 乙酸 铵和 1 ∶ 1 乙腈 - 甲醇混合物组成。 方法 A ： 柱梯度条件是 5％ -100％乙腈 - 甲醇， 梯度时间 3.5mins 内 ； 和使用 ACE5C83.0x75mm 柱的 4.8mins 运行时间。流速是 1.2ml/min。方法 B ： 柱梯度是 5％ -100％乙腈 - 甲醇， 梯度时间 10mins ； 和使用 ACE5C84.6x150mm 柱的 12mins 运行时间。流速是 1.5mL/min。本文所用的术语 “Rt(min)” 意指 LCMS 以分钟计的与化合物 相关的保留时间。除非另有指示， 否则用于得到报道的保留时间的 LCMS 方法如上所述。如 果 Rt(min) ＜ 5min， 则使用方法 A ； 如果 Rt(min) ＞ 5min， 则使用方法 B。
使用 Bruker DPX 400 仪器在 400MHz 记录 1H-NMR 光谱。
可以如下制备和分析如下式 I、 II、 III、 IV、 V、 VI、 VII 或 VIII 的化合物 ：
反应路线 I
试剂和条件 ： a)n-BuL i 或格利雅试剂， -78℃至 0℃， THF ； b)NH2NH2， THF， 80℃； c) K2CO3， DMF， 110℃或 Pd(OAc)2， NaOtBu， DME， 配体， 90℃。
上述反应路线 I 显示式 E 化合物的一般制备途径， 其中变量如本文所定义， 且 N(W)2 形成如本文所定义的环 C。使 weinreb 酰胺 A 与化合物 B 在正丁基锂或格利雅试剂的 存在下偶合， 形成式 C 的化合物。然后在肼的存在下加热化合物 C， 得到中间体 D。在适合 的碱例如碳酸钾、 二异丙基乙胺 (DIPEA)、 三乙胺、 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (DBU) 等的存在下， 在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺、 二甲亚砜 (DMSO)、 正丁醇 (n-Bu-OH) 等中用任选保护的胺置换式 D 的化合物， 反应温度约 70℃ - 约 110℃、 约 80℃ - 约 100℃、 约 90℃ - 约 100℃， 形成胺取代的杂芳酰基吡唑并吡啶。 或者， 使用 Pd 作为催化剂和一系列的 碱以及本领域技术人员众所周知的配体， 使用布赫瓦尔德 (Buchwall) 类型条件进行置换。
反应路线 II试剂和条件 ： a)n-BuLi 或格利雅试剂， -78℃至 0℃， THF ； b))TFA， Et3SiH， 0C。
上述反应路线 2 显示制备式 H 化合物的一般途径， 其中 R1、 R2、 Y、 Z 和环 B 如本文 所定义。使卤素衍生物 F 与哌啶酮衍生物 G 在正丁基锂或格利雅试剂的存在下偶合， 形成 化合物， 然后在酸性条件下处理， 以除去保护基， 得到期望的化合物 H。
实施例 1 ： (S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物编号 7)
3-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶
在 20 分钟内将 2.5M BuLi 的己烷溶液 (55ml， 131mmol， 1.05eq.) 滴加到冷却至 T ＜ -90℃的在 N2 气气氛中 ( 液 N2/Et2O 浴 ) 的二溴吡啶 (31g， 137mmol， 1eq) 在 THF(300ml) 中的灰色混悬液中。在添加过程中保持温度 -95℃＜ T ＜ -90℃。在添加结束前， 该混悬 液变成稻草黄色溶液。在 T ＜ -90℃搅拌 10min。在 15min 内滴加 Weinreb(25g， 137mmol， 1.05eq.) 衍生物的 THF(20ml) 溶液。 在 -90℃搅拌 1h。 在 -90℃用饱和 NH4Cl 水溶液 (20ml) 使该反应混合物猝灭。 用乙醚 (400ml) 稀释该反应混合物， 用饱和碳酸氢钠溶液 (100ml) 和 盐水 (100ml) 洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 真空浓缩。将得到的黄色固体在 PE/Et2O(8-2) 混合物中研磨， 过滤。将残余物溶于 1M 肼的 THF 溶液 ( ～ 250ml)， 在密封试管内在 80℃搅 拌过夜。固体沉淀， 过滤出来 ( 滤液 1)。在甲醇中研磨固体， 过滤出来 ( 固体 1)。浓缩滤 液 1， 在甲醇中研磨， 过滤出来， 得到固体 2。浓缩全部剩余的滤液， 在 MeOH 中研磨固体， 过 滤出来 ( 固体 3)。
合 并 固 体， 真 空 干 燥， 得 到 23g 产 物 ( 灰 白 色 粉 末 ；收 率 ： 63 ％ )1HNMR(DMSO-d6)7.36-7.39(1H ， m) ， 7.65-7.67(1H ， d) ， 7.87-8.91(1H ， t) ， 8.19-8.24(1H， m)， 8.61-8.63(1H， m)， 8.76-8.79(1H， d)。MS (ES+)276[MH+]。
(S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶
在 80ml MW 小瓶中， 将氮杂吲唑衍生物 (3g ； 10.9mmol ； 1eq.)、 双 -TFA 异丁基哌嗪 (4.8g， 13mmol， 1.2eq.) 和碳酸钾 (5.3g， 38mmol， 3.5eq.) 在 NMP(20ml) 中的混合物在室温 搅拌 15min。 将该反应混合物在微波中在 175℃搅拌 70min。 用乙酸乙酯 (200ml) 稀释该反应 混合物， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (100ml) 和盐水 (100ml) 洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 真空 浓缩。通过快速色谱法纯化残余物 (Companion ； 120gDCM/MeOH+NH3 100-0-0 至 90-10-1)， 得到标题化合物， 为灰白色固体 (2g ； 54％ )。1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 0.95(dd， J ＝ 6.5， 2H)， 1.88(dd， J ＝ 6.8， 14.1Hz， 1H)， 3.03(dd， J ＝ 10.7， 13.9Hz， 16.2Hz， 6H)， 1.46-1.61(m， 1H)， 3.21-3.28(m， 2H)， 3.44(d， J ＝ 11.4Hz， 3H)， 4.43(d， J ＝ 11.7Hz， 1H)， 4.57(s， 1H)，
7.00(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.29(dd， J ＝ 4.5， 8.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.76(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.59(dd， J ＝ 1.5， 4.5Hz， 1H)， 8.75-8.82(m， 2H)， 8.96(s， 1H) 和 13.90(s， 1H) ppm。MS(ES+)337。
实施例 2 ： (S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物编号 39)
2， 6- 二碘吡嗪向 2， 6- 二氯吡嗪 (12.5g， 83.91mmol)、 4- 甲基苯磺酸水合物 (32g， 168.2mmol)、 Na I(120g， 800.6mmol) 和 1， 4， 7， 10， 13- 五氧杂环十五烷 (10mL， 50.35mmol) 的混合物中加入 硫戊环 1， 1- 二氧化物 (200mL)， 将该混合物加热至 150℃， 搅拌 3hrs。冷却该混合物， 加入 水 150ml， 用固体 NaHCO3 中和。然后萃取入乙醚 (3x300ml)， 用饱和 NaHCO3、 盐水洗涤， 然后 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 得到橙色固体。用水洗涤产物， 高度真空干燥， 得到 2， 6- 二碘吡嗪， 为
橙色固体 (8.6g， 31％ )。ES+332。1HNMR(CDCl3)8.73(2H， s)。
(S)-4-(6- 碘吡嗪 -2- 基 )-2- 异丁基哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
将 2， 6- 二 碘 吡 嗪 (1g， 3.013mmol)、 (2S)-2- 异 丁 基 哌 嗪 -1- 甲 酸 叔 丁 酯(949.3mg， 3.917mmol) 和 K2CO3(624.7mg， 4.520mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物加热至 90℃， 搅拌 17hrs。然后冷却， 用乙酸乙酯和水稀释， 再用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 得到橙色油状物。然后上硅胶柱， 用 1 ∶ 1 EtOAc/ 己烷洗脱， 得到 (S)-4-(6- 碘 吡 嗪 -2- 基 )-2- 异 丁 基 哌 嗪 -1- 甲 酸 叔 丁 酯， 为 黄 色 油 状 物 1.05g， 78 ％ )。ES+447。 1HNMR(CDCl 3)0.98(6H ， d) ， 1.23-1.45(2H ， m) ， 1.55-1.63(1H ， m) ， 2.91-3.00(1H ， m) ， 3.03-3.21(2H， m)， 3.98-4.20(3H， m)， 4.25(1H， br s)， 7.95(1H， s)， 8.06(1H， s)。
(S)-4-(6-(2- 氟烟酰基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2- 异丁基哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
将 (S)-4-(6- 碘吡嗪 -2- 基 )-2- 异丁基哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (1.05g， 2.353mmol) 在 THF(15mL) 中的溶液冷却至 -78℃， 缓慢加入 nBuli 2.5M 的己烷溶液 (988.4μL， 2.5M， 2.471mmol)。将该溶液搅拌 10mins， 然后加入 2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 吡啶 -3- 甲酰 胺 (455.1mg， 2.471mmol) 在 THF(5mL) 中的溶液， 将该溶液在 -78℃搅拌 1hr。用饱和 NH4Cl 使反应猝灭， 萃取入 EtOAc(3x30ml)。用盐水洗涤合并的有机萃取物， 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 得到橙色油状物。上硅胶柱， 用 1 ∶ 1EtOAc/ 己烷洗脱， 得到 (S)-4-(6-(2- 氟烟酰基 ) 吡 嗪 -2- 基 )-2- 异丁基哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯， 为黄色油状物 (0.64g， 61％ )。
ES+444 。 1HNMR(CDCl 3)0.91(6H ， dd) ， 1.39-1.50(3H ， m) ， 2.93-3.21(3H ， m) ， 4.01-4.10(2H， m)， 4.22-4.36(2H， m)， 7.43(1H， dd)， 8.08-8.12(1H， m)， 8.28(1H， s)， 8.39(1H， d)， 8.58(1H， s)。
(S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶
向 (S)-4-(6-(2- 氟烟酰基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2- 异丁基哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (160mg， 0.3608mmol) 在 THF(3mL) 中的溶液中加入肼 (1M 的 THF 溶液 )(360.8μL， 1M， 0.3608mmol)， 将该溶液加热至 75 ℃ 2 hrs。冷却该反应体系， 浓缩， 得到黄色固体。将其上硅胶柱， 用 1 ∶ 1 EtOAc/ 己烷洗脱， 得到 (S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 为淡黄色固体。将 Boc 中间体溶于 DCM(6mL)， 加入 TFA(3mL， 38.94mmol)， 将 用盐水洗涤有 该溶液在 rt 搅拌 1hr。 浓缩反应体系， 使其分配在 EtOAc 与饱和 Na2CO3 之间， 机层， 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 得到黄色固体。上硅胶柱， 用 10％ MeOH 的 DCM 溶液 (1％ NH4OH)
洗脱， 得到 (S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 为 灰白色固体 (52mg， 2 步 42％ )。
ES+338。1H NMR(DMSO)0.92-0.94(6H， dd)， 1.24-1.35(2H， m)， 1.79-1.88(1H， m)， 2.56-2.61(1H， m)， 2.67-2.80(2H， m)， 2.92-3.05(2H， m)， 4.25(1H， d)， 4.33(1H， d)， 7.32(1H， dd)， 8.30(1H， s)， 8.57-8.61(2H， m)， 8.73(1H， d)， 14.14(1H， br s)。
实施例 3 ： 4-(6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 化 合物 60)
在 -78 ℃在氮气气氛中将 3-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-1- 三苯甲基 - 吡唑并 [5， 4-b] 吡啶 (120mg， 0.2319mmol) 加入到搅拌的 BuLi(104.4μL 的 2.5M 的己烷溶液， 0.2609mmol) 的 THF(2.5mL) 溶液中， 将得到的混合物在相同温度下搅拌 2 小时。然后滴加 4- 氧代哌 啶 -1- 甲酸叔丁酯 (47.12mg， 0.2365mmol) 的 THF(0.5mL) 溶液， 将该反应体系在 -78℃再搅 拌 2 小时。然后用饱和 NH4Cl 使反应猝灭， 用 EtOAc 萃取该反应体系。用 MgSO4 干燥合并的 有机层， 过滤， 浓缩。
将粗反应体系溶于 6mL DCM， 冷却至 0℃。 加入三乙基硅烷 (0.12mL) 和 TFA(1mL)， 将该反应体系在 0℃搅拌 3 小时。 真空除去溶剂， 通过 HPLC 纯化得到的黄色固体， 得到无色 固体， 总收率 21％。ES+296.02。1H NMR(400.0MHz， MeOH)1.79(d， J ＝ 12.3Hz， 2H)， 2.49(t d， J ＝ 13.3， 5.9Hz， 2H)， 3.07(d， J ＝ 11.3Hz， 2H)， 3.29-3.20(m， 2H)， 7.41-7.35(m， 1H)， 7.71-7.69(m， 1H)， 7.96-7.90(m， 1H)， 8.13-8.11(m， 1H)， 8.58(dd， J ＝ 1.5， 4.6Hz， 1H)， 9.17(dd， J ＝ 1.5， 8.1Hz， 1H)。
实施例 4 ： (S)-3-(6-(3- 异丁基哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物 4)
向 冷 却 至 -78 ℃ 的 6- 氯 -2- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 (2.2g， 7.156mmo l) 在 THF(20.51mL) 中的溶液中加入氯化异丙基镁的 2M 的 THF 溶液 (2M， 3.649mL， 7.299mmol)， 将 该 溶 液 搅 拌 15mins。 加 入 2- 氟 -N- 甲 氧 基 -N- 甲 基 - 吡 啶 -3- 甲 酰 胺 (1.450g， 7.872mmol) 在 THF(4.631mL) 中的溶液 ( 约 1min 内 )， 将得到的棕色溶液在 -78 ℃搅拌 1hr。在 -78℃通过添加饱和 NH4Cl 使反应猝灭， 用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 得到黄色油状物。通过柱色谱法纯化， 用 0-30％ E tOAc/ 石油醚系统洗脱。 核对相关级分， 蒸发至干， 得到需要的产物， 为黄色油状物。收率＝ 1.13g， 52％。
ES+304.90， 1H NMR(400.0MHz， CDCl3)d 7.44(m， 1H)， 7.65(m， 1H)， 8.12(m， 1H)， 8.49(m， 2H)ppm
用 肼 (1.0M 的 THF 溶 液 )(1M， 735.3μL， 0.7353mmol) 处 理 [6- 氯 -3-( 三 氟 甲 基 )-2- 吡啶基 ]-(2- 氟 -3- 吡啶基 ) 甲酮 (224mg， 0.7353mmol) 在 THF(1.824mL) 中的溶 液， 得到亮黄色， 其改变成深橙色 ( 未观察到实际的温度升高 )。 将该反应体系在 100℃加热 3 小时， 然后真空浓缩， 得到黄色固体。收率＝ 207mg， 90％。ES+299.90， 1H NMR(400.0MHz， CDCl3)d 7.36(m， 1H)， 7.82(m， 1H)， 8.31(m， 1H)， 8.52(m， 1H)， 8.64(m， 1H)ppm。
将 3-(6- 氯 -3-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 (50mg， 0.1674mmol)、 K2CO3(46.27mg， 0.3348mmol) 和 N-BOC 异丁基哌嗪 (81.14mg， 0.3348mmol) 在 DMF(1.786mL) 中的混合物在 90℃在微波中加热 100mins。通过用 EtOAc 稀释、 用碳酸氢盐 和盐水洗涤后处理该反应体系。用 MgSO4 干燥， 过滤， 蒸发至干， 得到橙色残余物。将残余 物溶于 TFA/DCM(1ml/3ml)， 在 RT 搅拌 2 小时。浓缩反应混合物， 通过反相制备型 HPLC 纯化 得到的残余物 [Waters Sunfire C18， 10uM， 100A 柱， 梯度 10％ -95％ B( 溶剂 A ： 0.05％ TFA 的水溶液， 溶剂 B ： CH3CN)16 分钟内， 25mL/min]。收集级分， 通过碳酸氢钠柱， 冷冻干燥， 得 到标题化合物， 为白色固体 (39mg， 36％收率 )。
ES+405， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 0.88(dd， J ＝ 2.1， 6.5Hz， 6H)， 1.25(m， 2H)， 1.76(m， 1H)， 2.51(m， 1H)， 2.69(m， 2H)， 2.95(m， 2H)， 4.21(m， 1H)， 4.35(m， 1H)， 6.98(m， 1H)， 7.26(m， 1H)， 7.93(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.43(m， 1H)， 8.60(m， 1H) 和 13.94(s， NH)ppm
实施例 5 ： (R)-3-(6-(3- 苯基哌嗪 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物 53)
在 20 分钟内将 2.5M BuLi 的己烷溶液 (30ml， 75mmol) 滴加到冷却至 T ＜ -90℃的 在氮气气氛中的二溴吡啶 (16.92g， 71.43mmol) 在 THF(300ml) 中的灰色混悬液中。在添加 期间将温度保持在＜ -95℃ T ＜ -90℃， 然后在 T ＜ -90℃搅拌 30 分钟。在 15min 内滴加 Weinreb(13.81g， 75mmol) 衍生物的 THF(20ml) 溶液。 将该反应混合物在 -90℃搅拌 1 小时。 在 -90℃用饱和 NH4Cl 水溶液使该混合物猝灭， 用乙醚稀释， 用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤， 用 MgSO4 干燥。通过快速色谱法纯化该混合物 (Companion ； 330g SiO2 ； 石油醚 /EtOAc 0-50％ )。合并相关级分， 减压浓缩， 得到需要的产物， 为白色固体。收率＝ 9g， 45％。
ES+282.85， 1H NMR(400.0MHz， CDCl3)d 7.35(m， 1H)， 7.71(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 8.05(m， 1H)， 8.21(m， 1H) 和 8.42(m， 1H)ppm
合并 (6- 溴 -2- 吡啶基 )-(2- 氟 -3- 吡啶基 ) 甲酮 (10g， 35.6mmol) 和 1M 肼的 THF 溶液 (39.14ml， 39.14mmol) 的混合物， 在 80℃在密封试管内搅拌过夜。固体沉淀出来， 将该混合物冷却并用少量异丙醇处理。过滤该混合物， 得到期望的产物， 为灰白色固体。收 率＝ 7.0g， 72％。
ES+276.87， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 7.36(m， 1H)， 7.67(m， 1H)， 7.90(m， 1H)， 8.20(m， 1H)， 8.61(m， 1H) 和 8.78(m， 1H)ppm
将 3-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-1H- 吡唑并 [5， 4-b] 吡啶 (3.00g， 10.90mmol) 混悬于干 DMF(30.00mL)， 用冰浴冷却。一次加入氢化钠 (479.6mg， 11.99mmol)， 得到的混合物改变成 黄色溶液， 在 0℃搅拌～ 30 分钟。 一次加入三苯甲基氯 (3.189g， 11.44mmol)， 将得到的黄色 混悬液在 RT 搅拌 60 分钟， 截止到此时， 其为亮黄色混悬液。减压浓缩该物质， 以除去 DMF， 得到紫色固体， 然后使其分配在 DCM 与饱和 NH4Cl 之间。用盐水洗涤有机层， 用 MgSO4 干燥，
部分减压浓缩， 得到淡黄色固体。通过柱色谱法纯化固体 (0-20％ MeOH 的 DCM 溶液 )， 得到 白色固体。收率＝ 4.44g， 79％。
ES+518， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 7.22-7.30(m， 17H)， 7.66(m， 1H)， 7.85(m， 1H)， 1H)ppm 8.31(m， 1H) 和 8.76(m，
用 叔 丁 醇 钠 (27.87mg， 0.2900mmol)、 然 后 用 二 环 己 基 -[2-( 邻 - 甲 苯 基 ) 苯 基 ] 磷 烷 (phosphane)(7.046mg， 0.01933mmol) 和 乙 酸 钯 (4.340mg， 0.01933mmol) 处 理 3-(6- 溴 -2- 吡 啶 基 )-1- 三 苯 甲 基 - 吡 唑 并 [5， 4-b] 吡 啶 (100mg， 0.1933mmol) 和 (2S)-2- 苯基哌嗪 (54.56mg， 0.2320mmol) 在 DME(2.500mL) 中的混合物。将该混合物在 95 度在密封试管中搅拌过夜。冷却该混合物， 通过 C 盐过滤， 浓缩， 得到黄色油状物。将其溶 于 DCM(6ml)， 冷却至 0℃。加入三乙基硅烷 (0.12mL) 和 TFA(1mL)， 将该反应体系在 0℃搅 拌 1 小时。真空除去溶剂， 通过反相制备型 HPLC 纯化残余物 [Waters Sunfire C18， 10uM， 溶剂 B ： CH3CN)， 16 分钟内， 25mL/ 100A 柱， 梯度 10％ -95％ B( 溶剂 A ： 0.05％ TFA 的水溶液， min]。收集级分， 通过碳酸氢钠柱， 冷冻干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (20mg， 29％收 率 )。
ES+357， 1H NMR(400.0MHz， MeOH)d 8.89(dd， J ＝ 1.6， 8.1Hz， 1H)， 8.53(dd， J ＝ 1.6， 4.6Hz， 1H)， 7.70-7.66(m， 1H)， 7.55(dd， J ＝ 4.7， 7.3Hz， 3H)， 7.46-7.42(m， 2H)， 7.38-7.34(m， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 4.6， 8.1Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.56(s， 1H)， 4.55(dd， J ＝ 1.3， 12.7Hz， 1H)， 4.42-4.39(m， 1H)， 3.98(dd， J ＝ 3.0， 10.7Hz， 1H)， 3.29-3.25(m， 1H) 和 3.20-2.97(m， 3H)ppm
实施例 6 ： 3-(3- 氟 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物 226)
将 BuLi 的 2.5M 的 THF 溶 液 (10ml， 25.0mmol) 滴 加 到 冷 却 至 -78 ℃ 的 DABCO(2.804g， 25.0mmol) 在 MTBE(40ml) 中的混悬液中。将该反应混合物在该温度下搅 拌～ 30 分钟， 然后通过滴加 2， 5- 二氟吡啶 (2.616g， 22.73mmol) 的 MTBE(5ml) 溶液处理。 将该混合物在该温度下搅拌 1 小时， 然后用在 THF(4ml) 中的 2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 吡 啶 -3- 甲酰胺 (5.022g， 27.27mmol) 处理， 搅拌 1 小时。 用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭， 用 EtOAc 稀释。用盐水洗涤有机层， 用 MgSO4 干燥。浓缩至干后， 通过柱色谱法纯化残余物 (ISCO Companion 系统 ； 80gSiO2 ； 石油醚 /EtOAc 0-30％ )。核对相关级分， 蒸发至干， 得到 产物， 为白色固体。收率＝ 2.9g， 54％。
ES+239.88， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 7.20(m， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.76(m， 1H)， 8.24(m， 1H) 和 8.47(m， 1H)ppm
将肼的溶液 (1M 的 THF 溶液 )(13.0ml， 13.0mmol) 加入到冷却至 0 ℃的 (3， 6- 二 氟 -2- 吡啶基 -(2- 氟 -3- 吡啶基 ) 甲酮 (2.9g， 12.18mmol) 在 THF 中的溶液中。将该混合 物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后将其温至 RT。用 EtOAc 稀释该反应体系， 用碳酸氢盐和盐水洗 涤。用 MgSO4 干燥后， 真空浓缩， 与 DCM 一起研磨， 得到固体， 过滤出来。收率＝ 0.68， 24％。
100ES+233.04， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 7.30(m， 1H)， 7.37(m， 1H)， 8.11(m， 1H)， 8.62(m， 1H)， 8.73(m， 1H) 和 14.22(m， 1H)ppm102159574 A CN 102159580说明书86/167 页将 3-(3， 6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (100mg， 0.430mmol) 和 1- 甲 基 哌 嗪 (100uL， 0.901mmol) 和 DIPEA(75uL， 0.434mmol) 在 NMP(1ml) 中 的 混 合 物 在 140℃搅拌过夜。 通过反相制备型 HPLC 纯化该反应混合物 [Waters Sunfire C18， 10uM， 100A 柱， 梯度 10％ -95％ B( 溶剂 A ： 0.05％ TFA 的水溶液， 溶剂 B ： CH3CN)， 16 分钟内， 25mL/min]。 收集级分， 通过碳酸氢钠柱， 冷冻干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (35mg， 15％收率 )。
ES+313.01
实施例 7 ： 3-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 ( 化合物 81)
将氯化异丙基镁的 2M 的 THF 溶液 (3.0ml， 6.0mmol) 滴加到冷却至 -5℃的在氮气 气氛中的 2- 碘 -4- 甲基硫烷基 - 嘧啶 (1.5g， 5.95mmol) 在 THF(30ml) 中的混悬液中， 1小 时后， 将在 THF(3ml) 中的 2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 吡啶 -3- 甲酰胺 (1.206g， 6.54mmol) 滴加到红棕色混悬液中。 将该混合物在 -5℃搅拌 2 小时。 用饱和 NH4Cl 水溶液使反应猝灭， 用 EtOAc 稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。 用 MgSO4 干燥后， 浓缩该混合物， 通过柱 色谱法纯化 (ISCO Companion 系统 ； 12g SiO2 ； 石油醚 /EtOAc)。合并相关级分， 减压浓缩， 得到产物， 为无色油状物， 在静置时结晶。收率＝ 0.24g， 16％。
ES+250， 88， 1H NMR(400.0MHz， CDCl3)d 2.52(3H， s)， 7.33(m， 1H)， 7.43(m， 1H)， 8.30(m， 1H)， 8.45(m， 1H) 和 8.53(m， 1H)ppm
合并 (2- 氟 -3- 吡啶基 )-(4- 甲基硫烷基嘧啶 -2- 基 ) 甲酮 (0.24g， 0.96mmol) 和肼 (1M 的 THF 溶液 )(3.0ml， 3.0mmol) 的混合物， 在 80℃搅拌 2 小时。浓缩该混合物， 用 EtOAc 稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用 MgSO4 干燥， 浓缩， 得到产物， 为白色固 体。收率＝ 0.21g， 90％。
ES+244.92， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 2.69(3H， s)， 7.35(m， 1H)， 7.42(m， 1H)， 8.60(m， 2H)， 8.84(m， 1H) 和 14.19(m， 1H)ppm
将 mCPBA(0.156g， 0.90mmol) 一次加入到冷却至 0℃的在氮气气氛中的 3-(4- 甲基 硫烷基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [5， 4-b] 吡啶 (0.21g， 0.86mmol) 在 DCM(5ml) 中的混悬液 中。将该混合物在该温度下搅拌 2 小时， 用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。用 DCM 稀释该混合 物， 过滤出得到的灰白色固体。收率＝ 0.13g， 58％。
ES+260.93， 1H NMR(400.0MHz， DMSO)d 2.99(3H， s)， 7.38(m， 1H)， 7.95(m， 1H)， 8.63(m， 1H)， 8.83(m， 1H)， 9.24(m， 1H) 和 14.41(m， 1H)ppm
将 3-(4- 甲基亚磺酰基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [5， 4-b] 吡啶 (45mg， 0.17mmol)、 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (100mg， 0.53mmol) 和碳酸钾 (100mg， 0.72mmol) 在 NMP(0.5ml) 中的混
合物在 125℃在微波中搅拌 60 分钟。 用 EtOAc 稀释该反应混合物， 用饱和碳酸氢钠水溶液和 盐水洗涤。 用 MgSO4 干燥和浓缩后， 将残余物溶于 DCM(2ml)， 用 TFA(1ml) 处理。 将该反应体 系在 RT 搅拌 3 小时， 真空浓缩。通过反相制备型 HPLC 纯化得到的残余物 [Waters Sunfire C18， 10uM， 100A 柱， 梯度 10％ -95％ B( 溶剂 A ： 0.05％ TFA 的水溶液， 溶剂 B ： CH3CN)， 16 分 钟内， 25mL/min]。收集级分， 通过碳酸氢钠柱， 冷冻干燥， 得到标题化合物， 为粉红色固体 (10mg， 11％收率 )。
ES+282 ， 1H NMR(MeOD) ： 3.31-3.38(4H ， m) ， 4.17(4H ， m) ， 7.01-7.03(1H ， d) ， 7.33-7.36(1H， dd)， 8.25-8.27(1H， d)， 8.56-8.57(1H， d)， 8.71-8.73(1H， d)
实施例 8
4-( 叔丁基二甲基甲硅烷基 )-2， 3， 5- 三氟吡啶 ：
将 n-BuLi(1.6M， 41.09mL， 65.75mmol) 滴加到冷却至 -5 ℃ ( 在 N2 气氛中 ) 的二 异丙基胺 (6.919g， 9.583mL， 68.38mmol) 在 THF(130mL) 中的溶液中。搅拌 15min 后， 将该 反应混合物冷却至 -78℃。将 2， 3， 5- 三氟吡啶 (7g， 52.60mmol) 滴加到该反应混合物中， 搅拌 45min。向该反应混合物中加入叔丁基 - 氯 - 二甲基 - 硅烷 (10.31g， 68.38mmol) 在 THF(15mL) 中的溶液。将该反应混合物在 -78 ℃搅拌 2 小时。用饱和氯化铵水溶液 ( ～ 50ml) 猝灭。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯将 水相萃取两次。 用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥有机相， 过滤后真空浓缩。 用硅胶 纯化粗混合物， 用石油醚 / 乙酸乙酯 0-20％洗脱， 得到标题化合物， 为淡黄色固体 (11.8g， 90％ )。1H NMR(CDC13)0.34(6H， s)， 0.87(9H， s)， 7.71(1H， s)。
3-(4-( 叔丁基甲基甲硅烷基 )-3， 5， 6- 三氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4， b] 吡啶： 将 n-BuLi(1.6M 的己烷溶液 )(13.90mL， 1.6M， 22.24mmol) 加入到冷却至 -5/-10℃ 在 N2 气氛中的二异丙胺 (2.353g， 3.259mL， 23.25mmol) 在 THF(50.00mL) 中的溶液中。 15 分 钟后， 将该溶液冷却至 -78℃。向反应混合物中加入叔丁基 - 二甲基 -(2， 3， 5- 三氟 -4- 吡 啶基 ) 硅烷 (5g， 20.22mmol) 在 THF(10.00mL) 中的溶液， 将该反应混合物搅拌 45-50min。 向反应混合物中加入 2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基烟酰胺 (4.282g， 23.25mmol)， 将该反应混合 物在 -78℃再搅拌 2 小时。用饱和氯化铵水溶液将该反应混合物猝灭。用乙酸乙酯稀释。 用盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥， 过滤后真空浓缩。将粗混合物溶于 1M 肼的 THF 溶液 (80mL， 1M， 80.00mmol)， 在室温搅拌 18 小时。减压浓缩棕色溶液。将残余物与 DCM 一起研 磨。 过滤出棕色固体。 部分浓缩滤液， 用硅胶纯化， 用石油醚 / 乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合 物， 为浅褐色固体 (1.8g， 30％ )。1H NMR(CDCl3)0.54(6H， s)， 1.03(9H， s)， 7.32-7.35(1H， d)， 8.70-8.71(1H， d)， 8.89-8.91(1H， d)， 12.1(1H， s)。
1-((2S)-4-(3， 5- 二氟 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4， b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -2- 基 ) 环丙醇 ：
给 10ml 微波小瓶中加入叔丁基 - 二甲基 -[2， 3， 5- 三氟 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 )-4- 吡啶基 ] 硅烷 (169.4mg， 0.4649mmol)、 1-[(2S)- 哌嗪 -2- 基 ] 环丙醇二 盐酸盐 (100mg， 0.4649mmol)、 N- 甲基吡咯烷酮 (1mL) 和二异丙基乙胺 (60.09mg， 80.98μL， 0.4649mmol)。 将该反应混合物在 CEM 微波中在 175℃搅拌 3 小时。 通过 FractionlynxHPLC 纯化粗混合物。合并水性级分， 冻干， 得到标题化合物， 为棕色双 TFA 盐 (4mg， 1.5 ％ )。 1H NMR(CD30D)0.60-0.90(4H， m)， 1.1-1.30(2H， m)， 2.55-2.60(1H， m)， 3.00-3.3.30(2H， m) ， 3.85-3.90(1H ，m) ， 4.05-4.10(1H ，m) ， 7.21-7.2491H ，d) ， 7.48-7.53(1H ，dd) ， 8.47-8.48(1H， d)， 8.69-8.71(1H， d)。
中间体 1
(S)-1， 4 双 ( 叔丁氧羰基 ) 哌嗪 -2- 甲酸 ：
向在室温在 N2 气氛中搅拌的 (S)- 哌嗪 -2- 甲酸二盐酸盐 (12g ； 59mmol) 和碳酸 钠 (47g ； 446mmol) 在水 / 四氢呋喃混合物 (400ml/200ml) 中的溶液中加入 Boc 酸酐 (49g， 224mmol)。将该反应混合物在室温搅拌 18 小时。用乙醚将该混悬液萃取两次 (150ml)。 用浓 HCl 将水相酸化至 pH 1。用乙酸乙酯 (3*150ml) 进行萃取。合并乙酸乙酯有机相， 用 盐水反洗涤 (150ml)。用硫酸镁干燥有机相， 过滤， 真空浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 1 (18.3g ； 76％ )。 H NMR(CDCl3)1.45-1.49(18H， d)， 2.80-2.90(1H， m)， 3.10-3.40(2H， m)， 3.75-4.10(2H， m)， 4.60-4.70(2H， m)， 8.2-8.7(1H， br s)。
(S)-2- 甲基哌嗪 -1， 2， 4- 三甲酸 1， 4- 二 - 叔丁酯 ：
向冷却至 0 ℃在 N2 气氛中的 (S)-1， 4 双 ( 叔丁氧羰基 ) 哌嗪 -2- 甲酸混悬液 (18.3g， 45mmol) 和 碳 酸 钾 (8， 2g ； 59mmol) 在 DMF(150ml) 中 的 溶 液 中 滴 加 碘 甲 烷 溶 液 (7.36ml ； 118mmol)。将该反应混合物保持在室温搅拌 18h。用乙酸乙酯稀释， 用水和盐水 洗涤。用硫酸镁干燥有机相， 过滤， 减压浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 (18g ； 95％ )。 H NMR(CDCl3)1.46-1.50(18H， d)， 1.65(3H， s)， 2.80-2.90(1H， m)， 3.10-3.40(2H， m)， 3.75-4.10(2H， m)， 4.60-4.70(2H， m)。
(S)-2-(1- 羟基环丙基 ) 哌嗪 -1， 4- 二甲酸 1， 4- 二 - 叔丁酯 ：
在 45 分钟内向冷却至 0 ℃在 N2 气氛中的 (S)-2- 甲基哌嗪 -1， 2， 4- 三甲酸 1， 4- 二 - 叔丁酯 (3g ； 8， 7mmol) 和四异丙氧化钛 (0.77ml ； 2.6mmol) 的溶液中滴加 3M 溴化乙 基镁的 THF 溶液 (8.7ml ； 26mmol)。将该反应混合物保持温至是室温， 搅拌 18 小时。用 1M 盐酸水溶液将该反应混合物猝灭。用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水反 洗涤。 用硫酸镁干燥有机相， 过滤， 减压浓缩。 用硅胶 (40g) 纯化残余物， 用石油醚 / 乙酸乙 1 酯 (0-40％ ) 洗脱。 得到产物， 为无色油状物 (1.4g ； 50％ )。 H NMR(CDCl3)1.37-1.41(18H，
m)， 1.52(4H， s)， 2.80-2.90(1H， m)， 3.10-3.40(2H， m)， 3.50-3.70(2H， m)， 3.80-4.20(2H， m)。
(S)-1- 哌嗪 -2- 基 ) 环丙醇 ：
将 (S)-2-(1- 羟基环丙基 ) 哌嗪 -1， 4- 二甲酸 1， 4- 二 - 叔丁酯 (110mg ； 0.32mmol) 在 3M 盐酸甲醇溶液 (3ml ； 9mmol) 中的溶液在室温搅拌 24 小时。真空浓缩该溶液， 得到标 1 题化合物， 为双 HCl 盐 (90mg ； 定量 )。 H NMR(CDCl3)-1.48-1.52(4H， s)， 2.95-3.00(1H， m)， 3.20-3.30(1H， m)， 3.50-3.60(1H， m)， 3.80-3.85(1H， m)， 3.90-3.95(2H， m)， 4.20-4.30(1H， m)。
中间体 2
3- 甲基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 醇 ：
在 -50 ℃向 2- 碘吡嗪 (10.0g， 48.5mmol) 在乙醚中的溶液中滴加 n-BuLi(2.5M 的己烷溶液， 25mL， 60.7mmol)， 然后即刻在 5 分钟内添加异戊醛 (8.13mL， 6.48g， 75mmol)。 使该混合物达到室温， 加入到饱和 NH4Cl 溶液中。用 TBME(3x100mL) 萃取水相， 用盐水洗 涤合并的有机萃取物， 用 MgSO4 干燥， 真空浓缩。用硅胶垫过滤得到的油状物， 得到 3- 甲 基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 醇， 为黄褐色油状物 (5.5g ； 68％ )。
3- 甲基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 酮 ：
将草酰氯 (2.65mL， 3.92g， 30.9mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液冷却至 -60℃， 加 入 DMSO(4.4mL， 4.82g， 4.4mL)， 同 时 维 持 温 度 在 -50 至 -60 ℃。 加 入 3- 甲 基 -1-( 吡 嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 醇 (4.66g， 28.0mmol) 在二氯甲烷 (10mL) 中的溶液， 将该混合物在 -60℃ 搅拌 15min。加入三乙胺 (19.45mL， 14.17g， 140mmol)(T ≈ -55℃ )， 使该混合物达到室温。 加入水， 用二氯甲烷萃取水相， 用 MgSO4 干燥合并的有机层， 真空浓缩。 进行柱色谱 ( 二氧化 硅， EtOAc/ 硅烷 1/9)， 得到 3- 甲基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 酮， 为深黄色油状物 (4.3g ； 94％ )。
2， 2- 二甲基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 环丙醇 ：
使 用 6W 366nm 灯 (TLC lamp) 照 射 在 派 雷 克 斯 (pyrex) 玻 璃 试 管 中 的 3- 甲 基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -1- 酮 (1.0g， 6.1mmol) 在 120mL 19/1 叔丁醇和苯混合物中的溶液。 16h 后转化率为 50％， 40h 后为 80％。此时， 真空除去挥发性物质， 通过柱色谱法纯化物质 ( 二氧化硅， EtOAc/ 庚烷 1/4)， 得到 2， 2- 二甲基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 环丙醇， 为赤褐色 - 棕 1 色油状物 (375mg ； 38％ )。 H NMR(CDCl3)0.90(3H， s)， 1.00(2H， d)， 1.40(2H， s)， 3.20(1H， s)， 8.42(1H， m)， 8.50(1H， m)， 8.76(1H， m)。
2， 2- 二甲基 -1-( 哌嗪 -2- 基 ) 环丙醇 ：
将 2， 2- 二 甲 基 -1-( 吡 嗪 -2- 基 ) 环 丙 醇 (1g， 6mmol) 和 氧 化 铂 (150mg ； 0.66mmol) 在甲醇 (15ml) 中的混悬液在 60psi H2 压力下、 使用 PARR 氢化器振摇 24 小 时。用 C 盐垫过滤该混悬液， 减压浓缩滤液， 得到标题化合物， 为浅褐色油状物 (1g， 95％ )。 1 H NMR(CD 3OD)0.90(2H， s)， 1.20-1.25(6H， m)， 2.45-2.50(1H， m)， 2.60-3.00(5H， m)， 3.30-3.40(1H， m)。
中间体 3
3- 甲基 -2-( 吡嗪 -2- 基 ) 丁 -2- 醇 ：
将在干乙醚 (100ml) 中的 2- 碘吡嗪 (10g， 48.55mmol) 冷却至 -78℃。 在 10 分钟内 滴加 n-BuLi(2.5M 的己烷溶液 )(2.5M， 20.39ml， 50.98mmol)。 产生棕色不均匀混合物， 将其 在 -78℃搅拌 10 分钟， 然后温至 -50℃， 再搅拌 60 分钟。然后将该混合物再冷却至 -78℃， 加入 3- 甲基丁 -2- 酮 (5.227g， 6.493ml， 60.69mmol)。将该混合物搅拌 10 分钟。再加入 乙醚 (10ml)。然后将该混合物温至环境温度。加入饱和氯化铵水溶液 (40ml) 和乙酸乙酯 (100ml)， 将该混合物搅拌 5 分钟。分离有机层， 用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥合并 的萃取物， 过滤， 浓缩。用硅胶纯化粗产物， 用 40％乙酸乙酯 / 汽油洗脱， 得到标题化合物，
为淡黄色油状物 (4.74g， 60％ )。1H NMR(CDCl3)0.75(3H， d)， 0.99-1.01(3H， d)， 1.58(3H， s)， 2.05-2.09(1H， m)， 4.10-4.40(1H， m)， 8.51-8.52(2H， m)， 8.73(1H， s)。
3- 甲基 -2-( 哌嗪 -2- 基 ) 丁 -2- 醇 ：
给 PARR 容 器 内 加 入 二 氧 化 铂 (1g， 4.404mmol)、 甲 醇 (70mL) 和 3- 甲 基 -2- 吡 嗪 -2- 基 - 丁 -2- 醇 (5g， 30.08mmol)。将容器在 PARR 中在 60psi H2 压力下振摇 24 小时。 如果反应体系未进行完成， 则再加入二氧化铂 ( ～ 300mg)， 将该反应混合物在 PARR 中再 振摇 24 小时。过滤出催化剂， 真空浓缩滤液， 得到标题化合物， 为无色油状物 (5g ； 97％ )。 1 H NMR(CDCl3)0.85-0.90(3H， m)， 0.97-1.06(6H， m)， 1.70-1.90(3H， m)， 2.60-2.70(3H， m)， 2.80-2.90(2H， m)， 3.05-3.10(2H， m)。
一般可以基于与实施例 1 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 7、 9-28、 58、 70、 76、 78、 79、 86、 92、 93、 95、 105-107、 109-110、 123、 136、 30-38、 40-43、 46-52、 55-56、 139、 141、 147-149、 152-154、 160、 162、 164、 176-178、 181、 184、 186-187、 191、 193、 221、 225、 227-228、 230、 232-233、 235 和 335。
一般可以基于与实施例 2 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 1-3、 6、 39、 234、 468、 470 和 471。
一般可以基于与实施例 3 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 60、 73、 83、 99、 111、 146、 159、 431 和 440。
一般可以基于与实施例 4 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 4-5、 8、 29 、 44-45 、 57 、 65 、 72 、 75 、 77 、 80 、 82 、 84 、 85 、 87 、 90 、 91 、 94 、 97 、 98 、 100 、 102-104 、 108 、 113-117、 119-122、 124-129、 134-135、 137-138、 140150、 158、 164、 170-173、 194-195、 198、 202-203、 209-219 和 222-22、 236、 237、 257、 258、 259、 260、 261、 285、 319、 320、 321、 326、 332、 333、 336、 337、 340、 341、 348、 349、 350、 352、 353、 354、 356、 358、 359、 361、 363、 364、 365、 372、 384、 388、 396、 397、 398、 401、 402、 403、 404、 405、 406、 410、 411、 413、 415、 421、 423、 342、 343、 412、 413、 423、 424、 427、 428、 429、 430、 434、 435、 436、 446、 447、 450、 459、 460、 461、 462、 463、 464、 465、 466 和 469。
一般可以基于与实施例 5 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 53-54、 59、 61-64、 67-69、 71、 74、 89、 96、 101、 118、 130、 143-145、 166、 168-169、 189 和 229。
一般可以基于与实施例 6 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 88、 96、 112、 131、 142151、 155、 161、 163、 167、 174-175、 179-180、 182-183、 185、 188、 190、 192、 196-197、 199-201、 204-208、 220、 226 和 231、 238、 239、 240、 241、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 248、 249、 250、 251、 252、 253、 254、 255、 256、 260、 265 263、 264、 266、 267、 268、 269、 270、 271、 272、 273、 274、 275、 276、 277、 278、 279、 280、 281、 282、 283、 284、 286、 287、 288、 289、 290、 291、 292、 293、 294、 295、 296、 297、 298、 299、 300、 301、 302、 303、 304、 305、 306、 307、 308、 309、 310、 311、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 318、 322、 323、 324、 325、 326、 327、 330、 331、 334、 338、 339、 342、 343、 344、 345、 346、 347、 351、 355、 357、 360、 362、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 377、
378、 379、 380、 381、 382、 383、 385、 386、 387、 389、 390、 391、 392、 393、 394、 395、 399、 400、 407、 408、 409、 412、 414、 416、 417、 418、 419、 420、 422、 426、 432、 433、 437、 438、 439、 441、 442、 443、 448、 449、 451、 452、 453、 454、 455、 456、 457、 458、 467、 468、 476、 471、 472、 473、 474 和 75。
一般可以基于与实施例 7 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 66 和 81。
一般可以基于与实施例 8 中概括的类似的途径合成下列化合物 ： 化合物 132、 133、 156、 157、 328、 329、 373、 374、 375、 376、 425、 444 和 445。
表 2 描述了一般通过与上述实施例中概括的类似的途径制备的一些典型化合物 的数据。
表2
一般而言， 本发明的化合物， 包括表 1 中的化合物有效抑制 PKCθ。测试本发明化 合物抑制 PKCθ 的选择性且结果如下列实施例所示。得到的数据通过显示 PKCθ、 PKCδ 和 PKCα 的 Ki 效力显示 PKCθ 同种型选择性的值。
实施例 8
PKCθ
制备由 100mM HEPES(pH 7.5)、 10mM MgCl2、 25mM NaCl、 0.1mM EDTA 和 0.01％ Brij 组成的测定缓冲液。在测定缓冲液中制备包含最终测定浓度为 0.00001％ Triton X-100、 200μg/mL 磷脂酰丝氨酸、 20μg/mL 二酰基甘油、 360μM NADH、 3mM 磷酸烯醇丙酮酸、 7μg/ mL 丙酮酸激酶、 24μg/mL 乳酸脱氢酶、 2mM DTT、 100μM 底物肽 (ERMRPRKRQGSVRRRVSEQ ID NO.1) 和 18nM PKCθ 激酶的试剂的酶缓冲液。在 384 孔培养板中向 60μL 这种酶缓冲液 中加入 2μL VRT 的 DMSO 储备溶液。使该混合物在 30℃平衡 10mins。通过添加用测定缓 冲液制备的最终测定浓度为 240μM 的 5μL ATP 储备溶液启动酶反应。在 30℃ 15mins 内 使用 Molecular Devices Spectramax 培养板读出器 (Sunnyvale， CA) 根据在 340nM 的吸 光度改变速率 ( 相当于 NADH 的化学计算消耗 ) 测定起始速率数据。就各 Ki 测定而言， 一 式两份得到覆盖 0-20μM VRT 浓度范围的 12 个数据点 ( 由起始 10mM VRT 储备溶液制备 DMSO 储备溶液， 然后按照 1 ∶ 2 依次稀释 )。通过非线性回归、 使用 Prism 软件包 (Prism 4.0a， Graphpad Software， San Diego， CA) 由起始速率数据计算 Ki 值。Ki 值表示为 A* ＜ 0.001μM， A** ＜ 0.01μM， A ＜ 0.05μM， B ＜ 0.5μM， B* ＞ 0.7μM， C* ＞ 1.25μM， C** ＞ 2.0μM， C ＜ 2.8μM， D ＞ 2.8μM。
A 化合物是 ： 1、 4、 5、 6、 7、 11、 13、 15、 18、 21、 28、 30、 32、 36、 37、 38， 39、 41、 44、 46、 47、 53、 54、 55、 59、 62、 67、 71、 76、 79、 82、 83、 84、 86、 89、 96、 101、 102、 103、 104、 105、 112、 113、 115、 118、 123、 129、 130、 131、 132、 134、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 144、 148、 149、 151、 152、 154、 155、 158、 160、 161、 162、 163、 164、 168、 169、 170、 174、 175、 176、 178、 180、 181、 183、 184、 229、 230、 231、 186、 187、 188、 189、 192、 195、 197、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 218、 220、 228、 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241、 242、 245、 246、 247、 249、 250、 251、 252、 253、 262、 264、 269、 270、 271、 272、 273、 276、 280、 281、 282、 286、 291、 293、 299、 300、 308、 317、 318、 323、 324、 344、 345、 346、 347、 350、 351、 366、 367、 370、 374、 376、 378、 380、 385、 386、 388、 390、 391、 392、 400、 401、 403、 407、 409、 410、 421、 422、 426、 427、 432、 434、 435、 436、 437、 438、 441、 447、 451、 452、 453、 454、 455、 461、 464、 468 和 470。
A* 化 合 物 是 ： 156、 177、 179、 201、 248、 254、 283、 287、 288、 307、 328、 329、 330、 373、 375、 381、 393、 425 和 445。B 化 合 物 是： 2、 3、 8、 9、 12、 14、 16、 17、 19、 25、 26、 29、 31、 33、 34、 35、 40、 42、 43、 45、 48、 49、 52、 56、 57、 58、 61、 64、 65、 66、 68、 70、 72、 74、 75、 77、 78、 80、 85、 87、 88、 91、 92、 97、 98、 99、 100、 106、 107、 108、 110、 114、 116、 117、 119、 120、 121、 124、 126、 133、 143、 145、 146、 147、 150、 153、 157、 159、 165、 167、 171、 172、 185、 190、 191、 193、 196、 198、 199、 200、 209、 210、 219、 221、 224、 225、 226、 227、 243、 244、 256、 260、 263、 265、 274、 277、 278、 284、 285、 289、 290、 292、 294、 296、 297、 301、 310、 313、 314、 316、 322、 325、 327、 331、 337、 338、 339、 342、 343、 348、 349、 352、 357、 360、 362、 364、 365、 368、 369、 377、 379、 382、 383、 384、 387、 389、 394、 395、 397、 402、 404、 405、 406、 408、 411、 412、 419、 428、 439、 440、 442、 443、 444、 448、 450、 458、 460、 462、 465、 466、 467 和 469。
B* 化 合 物 是 ： 20、 22、 23、 27、 50、 51、 60、 69、 73、 81、 90、 93、 94、 111、 122、 127、 128、 135、 166、 173、 182、 194、 202、 211、 212、 213、 214、 215、 216、 217、 222、 223、 232、 233、 255、 257、 258、 259、 261、 266、 267、 268、 275、 279、 298、 302、 303、 304、 305、 306、 312、 315、 319、 320、 321、 332、 333、 334、 336、 340、 341、 353、 354、 355、 356、 、 358、 359、 361、 363、 371、 372、 396、 398、 399、 413、 414、 415、 416、 417、 418、 423、 424、 429、 430、 431、 446、 449、 456、 457 和 463。
C 化合物是 ： 10、 24、 63、 95、 109、 125、 295、 309、 335、 420、 433 和 459。
无数据 ： 311 和 326。
PKCδ
制 备 由 100mM HEPES(pH 7.5)、 10mM MgCl2、 25mM NaCl、 0.1mMEDTA 和 0.01 ％ Brij 组成的测定缓冲液。在测定缓冲液中制备包含最终测定浓度为 0.002 ％ Triton X-100、 200μg/mL 磷 脂 酰 丝 氨 酸、 20μg/mL 二 酰 基 甘 油、 360μM NADH、 3mM 磷 酸 烯 醇 丙 酮 酸、 70μg/mL 丙 酮 酸 激 酶、 24μg/mL 乳 酸 脱 氢 酶、 2mM DTT、 150μM 底 物 肽 (ERMRPRKRQGSVRRRVSEQ ID NO.2) 和 46nM PKCδ 激酶的试剂的酶缓冲液。在 384 孔培养 板中向 16μL 这种酶缓冲液中加入 1μL VRT 的 DMSO 储备溶液。使该混合物在 30 ℃平 衡 10mins。通过添加用测定缓冲液制备的最终测定浓度为 150μM 的 16μL ATP 储备溶 液启动酶反应。在 30 ℃ 15mins 内使用 Molecular Devices Spectramax 培养板读出器 (Sunnyvale， CA) 根据在 340nM 的吸光度改变速率 ( 相当于 NADH 的化学计算消耗 ) 测定起 始速率数据。就各 Ki 测定而言， 一式两份得到覆盖 0-20μM VRT 浓度范围的 12 个数据点 ( 由起始 10mM VRT 储备溶液制备 DMSO 储备溶液， 然后按照 1 ∶ 2 依次稀释 )。通过非线性 回归、 使用 Prism 软件包 (Prism4.0a， Graphpad Software， San Diego， CA) 由起始速率数 据计算 Ki 值。
A化合物是： 11、 86、 89、 139、 169、 176、 177、 178、 186、 187、 189、 254、 283、 293、 307、 324、 329、 373、 375、 393、 410、 425 和 445。
A** 化合物是 ： 287、 328 和 330。
A** 化合物是 ： 287、 328 和 330。
B化合物是： 1、 6、 7、 13、 15、 21、 28、 30、 32、 36、 38、 39、 41、 42、 43、 46、 47、 53、 54、 59、 60、 62、 67、 68、 70、 71、 74、 76、 79、 80、 82、 83、 84、 92、 96、 103、 105、 112、 118、 130、 132、 136、 137、 138、 141、 142、 148、 149、 151、 152、 153、 154、 155、 156、 158、 159、 160、 161、 162、 164、 168、 174、 175、 179、 180、 181、 183、 184、 188、 195、 197、 201、 203、 204、 218、 219、 220、 228、 231、 234、 235、 238、 239、 240、 241、 242、 245、 246、 247、 248、 250、 251、 252、 253、 262、 264、 265、 269、 271、 272、280、 286、 288、 291、 310、 344、 345、 374、 376、 378、 381、 385、 386、 388、 397、 402、 403、 404、 405、 421、 426、 427、 428、 434、 435、 436、 438、 441、 442、 447、 451、 453、 454、 455、 461 和 464。
C化合物是： 3、 8、 9、 14、 18、 19、 25、 31、 33、 37、 40、 44、 48、 49、 52、 55、 56、 58、 61、 64、 66、 75、 78、 88、 95、 104、 、 108、 110、 115、 116、 120、 123、 129、 131、 134、 143、 144、 146、 170、 192、 206、 207、 208、 237、 263、 273、 282、 292、 296、 299、 300、 308、 318、 323、 331、 335、 346、 347、 351、 352、 360、 366、 367、 370、 377、 389、 391、 400、 401、 407、 409、 、 411、 422、 437、 443、 448 和 462。
C* 化 合 物 是 ： 4、 100、 101、 102、 106、 107、 109、 111、 113、 114、 117、 119、 121、 122、 124、 125、 126、 127、 128、 133、 135、 140、 145、 147、 150、 157、 163、 165、 166、 167、 171、 172、 173、 182、 185、 190、 191、 193、 194、 196、 198、 199、 200、 202、 205、 209、 210、 211、 212、 213、 214、 215、 216、 217、 221、 222、 223、 224、 225、 226、 227、 229、 230、 232、 233、 236、 243、 244、 249、 255、 256、 257、 258、 259、 260、 261、 266、 267、 268、 270、 274、 275、 276、 277、 278、 279、 281、 284、 285、 289、 290、 294、 295、 297、 298、 301、 302、 303、 304、 305、 306、 309、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 319、 320、 321、 322、 325、 327、 332、 333、 334、 336、 337、 338、 339、 340、 341、 342、 343、 348、 349、 350、 353、 354、 355、 356、 357、 358、 359、 361、 362、 363、 364、 365、 368、 369、 371、 372、 379、 380、 382、 383、 384、 387、 390、 392、 394、 395、 396、 398、 399、 406、 408、 412、 413、 414、 418、 419、 420、 423、 458、 、 459、 466、 467 424、 429、 430、 431、 432、 433、 439、 440、 444、 446、 449、 450、 452、 456、 457、 和 469。
C** 化 合 物 是 ： 5、 10、 12、 16、 17、 20、 22、 23、 24、 26、 27、 29、 34、 35、 45、 50、 51、 57、 63、 65、 69、 72、 73、 77、 81、 85、 87、 90、 91、 93、 94、 97、 98 和 99。
无数据 ： 2、 311、 326、 415、 416、 417、 460、 463、 465、 468 和 470。
PKCα
制备由 100mM HEPES(pH 7.5)、 10mM MgCl2、 25mM NaCl、 0.1mM EDTA、 100μM CaCl2 和 0.01％ Brij 组成的测定缓冲液。 用测定缓冲剂制备包含达最终测定浓度 0.002％ Triton X-100、 100μg/mL 磷脂酰丝氨酸、 20μg/mL 二酰基甘油、 360μM NADH、 3mM 磷酸烯醇丙酮 酸、 70μg/mL 丙酮酸激酶、 24μg/mL 乳酸脱氢酶、 2mM DTT、 150μM 底物肽 (RRRRRKGSFKRKA SEQ ID NO.1) 和 4.5nM PKCα 激酶的试剂的酶缓冲液。在 384 孔培养板中向 16μL 这种酶 缓冲液中加入 1μL VRT 的 DMSO 储备溶液。 使该混合物在 30℃平衡 10mins。 通过添加用测 定缓冲液制备的最终测定浓度为 130μM 的 16μL ATP 储备溶液启动酶反应。 在 30℃ 15mins 内使用 Molecular Devices Spectramax 培养板读出器 (Sunnyvale， CA) 根据在 340nM 的 吸光度改变速率 ( 相当于 NADH 的化学计算消耗 ) 测定起始速率数据。就各 Ki 测定而言， 一式两份得到覆盖 0-20μM VRT 浓度范围的 12 个数据点 ( 由起始 10mM VRT 储备溶液制备 DMSO 储备溶液， 然后按照 1 ∶ 2 依次稀释 )。通过非线性回归、 使用 Prism 软件包 (Prism 4.0a， Graphpad Software， San Diego， CA) 由起始速率数据计算 Ki 值。
A 化合物是 ： 86。
B 化 合 物 是： 6、 30、 32、 34、 35、 38、 42、 43、 53、 82、 89、 96、 149、 152、 158、 168、 169、 170、 187、 189、 195、 203、 218、 228、 234、 269、 293、 307、 328、 330、 373、 381、 385、 388、 410、 425、 434、 435、 436、 445、 464、 468 和 470。 C 化合物是 ： 7、 9、 11、 13、 15、 16、 17、 18、 21、 27、 28、 29、 36、 39、 44、 46、 47、 48、 54、 59、 62、 67、 68、 74、 76、 83、 84、 103、 104、 115、 118、 129、 130、 131、 132、 134、 137、 138、 139、 141、 153、
154、 159、 160、 162、 172、 177、 178、 179、 183、 186、 188、 201、 219、 220、 235、 241、 247、 248、 252、 253、 280、 283、 287、 291、 310、 324、 329、 335、 375、 378、 386、 389、 393、 397、 404、 411、 426、 451 和 454。
C* 化 合 物 是 ： 4、 5、 8、 10、 12、 14、 19、 20、 22、 23、 24、 25、 26、 31、 33、 37、 40、 41、 45、 49、 50、 51、 52、 55、 56、 57、 58、 60、 61、 63、 64、 65、 66、 69、 70、 71、 72、 73、 75、 77、 78、 79、 80、 81、 85、 87、 88、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 97、 98、 99、 100、 101、 102、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 116、 117、 119、 120、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 133、 135、 136、 140、 142、 143、 144、 145、 146、 147、 148、 150、 151、 155、 156、 157、 161、 163、 164、 165、 166、 167、 171、 173、 174、 175、 176、 180、 181， 182、 184、 185、 190、 191、 192、 193、 194、 196、 197、 198、 199、 200、 202、 204、 205、 206、 207、 208、 209、 210、 211、 212、 213、 214、 215、 216、 217、 221、 222、 223、 224、 225、 226、 227、 229、 230、 231、 232、 233、 236、 237、 238、 239、 240、 242、 243、 244、 245、 246、 249、 250、 251、 254、 255、 256、 257、 258、 259、 260、 261、 262、 263、 264、 265、 266、 267、 268、 270、 271、 272、 273、 274、 275、 276、 277、 278、 279、 281、 282、 284、 285、 286、 288、 289、 290、 292、 294、 295、 296、 297、 298、 299、 300、 、 301、 302、 303、 304、 305、 306、 308、 309、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 318、 319、 320、 321、 322、 323、 325、 327、 331、 332、 333、 334、 336、 337、 338、 339、 340、 341、 342、 343、 344、 345、 346、 347、 348、 349、 350、 351、 352、 353、 354、 355、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 372、 374、 376、 377、 379、 380、 382、 383、 384、 387、 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 390、 391、 392、 394、 395、 396、 398、 399、 400、 401、 402、 403、 405、 406、 407、 408、 409、 412、 413、 414、 415、 416、 417、 418、 419、 420、 421、 422、 423、 424、 427、 428、 429、 430、 431、 432、 433、 437、 438、 439、 440、 441、 442、 443、 444、 446、 447、 448、 449、 450、 452、 453、 455、 456、 457、 458、 459、 460、 461、 462、 463、 465、 466、 467 和 469。
D 化合物是 ： 3。
无数据 ： 1、 2、 311 和 326。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方案， 不过显然可以改变我们的基本实 例， 以提供其他利用本发明化合物和方法的实施方案。因此， 将被领会的是， 本发明的范围 受权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方案的限制。182