在治疗中有用的酰胺化合物 技术领域 本发明涉及在治疗中有用的新颖的酰胺化合物和它们的衍生物、 以及它们的制备 方法。本发明也涉及在这种化合物和衍生物的制备中使用的中间体。本发明也涉及含有这 种化合物的组合物和它们的应用， 例如它们在医药中的应用。所述化合物的优选应用是治 疗通过使用孕酮受体调节剂、 优选孕酮受体拮抗剂减轻的病症。 优选地， 所述化合物可用于 治疗避孕、 子宫内膜异位症 (endometriosis)、 子宫肌瘤 (uterine fibroids) 和相关病症， 和治疗乳腺癌、 卵巢癌或子宫内膜癌。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病， 其影响 10-20％的育龄妇女， 且在子宫腔 外的位置存在功能性异位子宫内膜腺体和间质时表现出其本身 {Prentice， A.(2001).Bmj 323， 93-95.}。具有子宫内膜异位症的患者可能存在许多不同的症状和严重性。最常见的 是痛经， 但是慢性骨盆痛、 交媾困难、 大便困难、 月经过多、 下腹或背痛、 不育、 胃气胀和排尿 疼痛也是子宫内膜异位症的征候群的一部分。
Von Rokitansky 在 1860 年 最 初 描 述 {Von Rokitansky， C.(1860).Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37， 577-581.}， 子宫内膜异位症的确切发病机制 不 明 {Witz， C.A.(1999).Clinical Obstetrics &Gynaecology 42， 566-585. ； Witz， C.A.(2002).Gynaecologic & Obstetric Investigation 53， 52-62.}， 但是最广泛地接受 的理论是植入或 Sampson 理论 {Sampson， J.A.(1927).American Journal of Obstetrics &Gynaecology 14， 422-429.}。Sampson 理论提出， 子宫内膜异位症的发展是在月经期间子 宫内膜组织向腹腔中逆行散播和植入的结果。 在附着后， 子宫内膜的碎片募集维管联结， 并 在局部和系统性激素控制下经历增殖和脱落周期。在具有开放的 (patent) 输卵管的妇女 中， 逆行月经似乎是普遍现象 {Liu， D.T.(Hitchcock， A.).British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93， 859-862.}。 该疾病经常将其自身显示为直肠阴道子宫内膜异位症或子 宫腺肌病 (adenomyosis)、 卵巢囊性子宫内膜瘤和最常见的腹膜子宫内膜异位症。 在骨盆内 附着和损伤生长的主要部位是卵巢、 宽且圆的韧带、 输卵管、 宫颈、 阴道、 腹膜和道格拉斯氏 陷凹。 在它的最严重的情况下， 子宫内膜异位症可以造成对腹腔的深度结构修饰， 包括多器 官粘连和纤维化。
可以内科地和外科地控制具有症状的子宫内膜异位症， 其中目的是去除异位 的病变组织。外科手术可以是保守的 ( 目的是保留患者的生育潜力 )， 或对于严重疾病 是相当激进的， 包括泌尿道、 肠和直肠阴道隔的剥离、 或经腹全子宫切除术和两侧输卵 管卵巢切除术。内科药理学治疗诸如雄激素治疗、 达那唑和孕三烯酮、 GnRH 激动剂群 (constellation)、 布舍瑞林、 戈舍瑞林、 亮丙瑞林、 那法瑞林和曲普瑞林、 GnRH 拮抗剂、 西曲 瑞克和阿巴瑞克、 以及孕激素 ( 包括醋酸甲羟孕酮 )， 通过抑制雌激素的产生， 会诱导病变 萎缩。 这些方案不是没有不需要的副作用 ； 对于达那唑和孕三烯酮， 这些副作用包括体重增 长、 多毛症、 痤疮、 情绪变化和代谢对心血管系统的影响。已经发现， GnRH 激动剂和拮抗剂的组会造成雌激素的深远抑制， 导致血管舒缩效应 ( 热潮红 ) 和骨矿物质密度的消耗， 这使 它们的应用限于仅治疗 6 个月。包括醋酸甲羟孕酮在内的孕激素的组会抑制促性腺素， 但 是不会象 GnRH 类似物一样程度地下调卵巢雌激素生产。副作用包括不规则出血、 胃气胀、 体重增长和代谢对心血管系统的影响。
子宫平滑肌瘤 (uterine leiomyomas){Flake， G.P.， 等人 (2003)。Environmental Health Perspectives 111 ， 1037-1054. ； Walker ， C.L.(2002).Recent Progress in Hormone Research 57， 277-294.} 或纤维瘤 (fibroids) 是在妇女中发现的最常见的良性 肿瘤， 且在大多数妇女达到绝经的时间之前发生。尽管在美国子宫肌瘤是子宫切除术的最 常见适应症， 与子宫内膜异位症一样， 关于该疾病的根本病理生理学知之甚少。 与子宫内膜 异位病变一样， 扩大的子宫肌瘤的存在与异常子宫出血、 痛经、 骨盆痛和不育有关。除了外 科处理之外， 经常被用于子宫内膜异位症的内科治疗， 诸如 GnRH 类似物或达那唑， 已经被 证实会通过诱导可逆的低雌激素状态来抑制纤维瘤生长 {Chrisp， P.， 和 Goa， K.L.(1990). Drugs 39， 523-551. ； Chrisp， P.， 和 Goa， K.L.(1991).Drugs 41， 254-288. ； De Leo， V.， 等 人 (2002).Drug Safety 25， 759-779. ； Ishihara， H.， 等人 (2003).Fertility & Sterility 79， 735-742.}。但是， 子宫肌瘤和子宫内膜异位症的将来疾病处理依赖于比目前可利用的 那些更有效的、 良好耐受的且更安全的药剂的开发。
甾体孕激素 ( 即， 孕酮受体激动剂 ) 通常用于妇女的健康中， 诸如避孕和激素治 疗， 以及用于治疗妇科障碍。 在妇女和在非人灵长类动物中的新近研究也表明， 孕酮受体拮 抗剂可能在避孕和生殖障碍的治疗中具有潜在应用， 所述生殖障碍诸如纤维瘤和子宫内膜 异位症以及功能失调性子宫出血和乳腺癌和卵巢癌 {Spitz， I.M.(2007)， Expert Review of Obstetrics 和 Gynecology 2(2)， 227-242}。目前， 所有临床上可得到的孕酮受体激动 剂和拮抗剂都是甾体化合物。由于它们与其它甾类受体的功能性相互作用， 或因为与它 们的甾体代谢物有关的效应， 它们经常造成不同的副作用 {Winneker， Richard C. 等人 ； Endocrinology and Reproductive Disorders Division， Women ′ s Health Research Institute， Collegeville， PA， USA.Seminars in Reproductive Medicine(2005)， 23(1)， 46-57}。
孕 酮 受 体 拮 抗 剂 [ 抗 - 孕 激 素 (AP)]， 包 括 种 类 米 非 司 酮 (RU-486 ； Roussel UCLAF， Romainville， 法国 )、 奥那司酮 (ZK 98299 ； Schering AG)、 ZK 137 316 和 ZK-230 211 的已经发现的成员， 是结合孕酮受体 (PR) 并预防孕酮 - 诱导的基因表达的化合物 {Spitz， I.M.(2003).Steroids 68， 981-993.}。 通过作用于雌激素引发的子宫内膜， 孕酮在 子宫内膜组织的分化和导管形态发生中起重要作用， 但是也参与抑制子宫肌层收缩性和白 细胞 Th1/Th2 应答的极化， 所述应答对于胚胎植入和妊娠的维持而言是关键性的。 许多研究 已经调查了抗 - 孕激素对下述病症的体征和症状的潜在有益作用 ： 子宫内膜异位症 {Grow， D.R.， 等人 (1996).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81， 1933-1939. ； Kettel， L.M.，等 人 (1996).Fertility & Sterility 65， 23-28. ； Kettel， L.M.，等 人 (1998).American Journal of Obstetrics &Gynaecology 178， 1151-1156.} 和 子 宫 肌 瘤 {Eisinger， S.H.，等 人 (2003).Obstetrics & Gynaecology 101， 243-250. ； Murphy， A.A.， 和 Castellano， P.Z.(1994).Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6， 269-278. ； Murphy， A.A.， 等人 (1995).Fertility & Sterility 63， 761-766. ； Steinauer，J.， Pritts， 等 人 (2004).Obstetrics & Gynaecology 103， 1331-1336. ； Yang， Y.， 等人 (1996).Chinese.Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih[Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology]31， 624-626.}。不同于 GnRH 类似物和其它常规的药理学方案， 抗 - 孕激素、 尤其是米非司酮似乎能减少病变或纤维瘤体积， 同时维持卵巢雌二醇分泌的增强 (tonic) 水平。这样的抗 - 孕激素会诱导闭经和子宫内膜紧密， 且也似乎充分地防范快速的雌二 醇 - 依赖性的骨丢失 {Grow， D.R.， 等人 (1996).Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81， 1933-1939.}。相反， GnRH 类似物造成骨矿物质密度的快速丢失， 这是将 它们的治疗持续时间限于 6 个月的临床特征。同时米非司酮是有效的抗 - 孕激素， 它也具 有等效的抗 - 糖皮质激素活性。除了库兴氏症的皮质醇增多症的姑息 (palliative) 治 疗以外 {Chu， J.W.， 等人 (2001).J Clin Endocrinol Metab 86， 3568-3573. ； Sartor， O.， 和 Cutler， G.B.， Jr.(1996).Clin Obstet Gynaecol 39， 506-510. ； Spitz， I.M.(2003). Steroids 68， 981-993. ； Van Look， P.F.， 和 von Hertzen， H.(1995).Human Reproduction Update 1， 19-34.}， 抗 - 糖皮质激素活性是米非司酮和可能许多甾体类抗 - 孕激素的不希 望的特征。
还已经描述了另一类甾体和非甾体化合物， 称作孕酮受体调节剂 (PRM 或中孕 酮 )， 包括阿索立尼 (J867， 苯甲醛， 4-[(11β， 17β)-17- 甲氧基 -17-( 甲氧基甲基 )-3- 氧 代雌甾 -4， 9- 二烯 -11- 基 ]-， 1- 肟 ； Jenpharm， TAP)、 J912、 J956、 J1042。除了它们在激 素替代中和作为避孕药的潜在效用以外， 认为这些类别的化合物在子宫内膜异位症和子宫 平滑肌瘤的治疗中具有效用 {Chwalisz， K.， 等人 (2004).Semin Reprod Med22， 113-119. ； Chwalisz， K.， 等人 (2002).Annals of the New York Academy of Sciences 955， 373-388 ； discussion 389-393. ； DeManno， D.， 等 人 (2003).Steroids 68， 1019-1032.}。 阿 索 立 尼和结构上有关的 PRM 在动物模型中不同于抗 - 孕激素和孕激素， 例如， 在兔子宫内膜 (McPhail 氏实验 {McPhail， M.K.(1934).Journal of physiology 83， 145-156.}) 和豚鼠 阴道中表现出部分的促黄体素活性。在灵长类动物中使用阿索立尼的临床前试验已经证 实， PRM 会抑制子宫内膜生长， 且不同于孕激素的作用， 子宫内膜 ER 和 PR 表达未受到抑制 {Chwalisz， K.， 等人 (2000).Steroids 65， 741-751. ； DeManno， D.， 等人 (2003).Steroids 68， 1019-1032. ； Elger， W.， 等人 (2000).Steroids 65， 713-723.}。
在致癌作用过程中， 两种 PR 亚型在生殖组织中的表达被改变。例如， 已经证 实， PR-B 的过度表达与更攻击性的子宫内膜和卵巢癌有关 {Fujimoto 等人 (1995)Tumour Biology 16， 254-60}。在乳腺癌保护或激素 - 依赖性的乳腺癌的治疗领域， 已经存在将 RU486、 奥那司酮和 CDB-4124 用于 DMBA- 诱导的大鼠乳腺癌中的临床前数据 {Wiehle 等 人 2007 Oncology Reports 18， 167-174}。在这些研究中， 两种药剂减少了肿瘤体积， 并增 加了细胞凋亡。在具有晚期转移乳腺癌的妇女中的 3 个小临床实验已经证实， 奥那司酮和 RU486 具有一些效能 {Klijn 等人 1989 Cancer Research 49， 2851-6 ； Romieu 等人 1987Bull Cancer 74， 455-61 ； Robertson 等人 1999European Journal of Cancer 35， 214-8}。在耐 受顺铂和紫杉醇的卵巢癌患者的 II 期试验中， 26.5％的患者具有对 RU486(200mg/ 天 ) 的 临床应答 {Rocereto 等人 2000 Gynecological Oncology 77， 429-32}。
具有在乳腺癌易患基因 BRCA1 中的突变的妇女易患乳腺癌和卵巢癌。未经产的 Brca1/p53- 缺陷型小鼠的乳腺在 6 个月龄内形成可触及的肿瘤。用 RU486 治疗 Brca1/p53- 缺陷型小鼠可预防乳腺肿瘤形成， 增加抗 - 孕酮治疗在具有 BRCA1 突变的个体中有效 预防乳腺癌的可能性 {Aleksandra 等人 2006 Science 314， 1467-1470}。
通过剂量限制副作用， 可以更少地影响选择性的孕酮受体拮抗剂， 其缺乏抗 - 糖 皮质激素活性， 并证实可有效地治疗子宫内膜癌、 卵巢癌和乳腺癌。 发明内容 已经发现， 本发明的化合物具有潜在有用的药物性质。 它们可以用于治疗病症， 诸 如子宫内膜异位症、 子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 (leiomyomata)) 和月经过多、 子宫腺肌病、 原发性 和继发性痛经 ( 包括交媾困难、 大便困难和慢性骨盆痛的症状 )、 慢性骨盆痛综合征、 早熟 青春期、 宫颈成熟、 避孕 ( 紧急 )、 乳腺癌、 卵巢癌、 子宫内膜癌、 前列腺癌、 肺癌、 睾丸癌、 胃 癌、 脑膜瘤、 焦虑、 经前期综合征、 月经前焦虑障碍、 酒精滥用和奖赏或夏 - 马 - 图三氏病。 特 别感兴趣的是下述疾病或障碍的治疗 ： 子宫内膜异位症、 子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 )、 月经过多、 子宫腺肌病、 原发性和继发性痛经 ( 包括交媾困难、 大便困难和慢性骨盆痛的症状 )、 慢性 骨盆痛综合征和乳腺癌、 卵巢癌或子宫内膜癌。
更特别感兴趣的是与子宫内膜异位症和 / 或子宫肌瘤有关的一种或多种疼痛和 / 或其它症状的治疗或预防。这些症状可以包括 ： 痛经 ； 慢性非月经的骨盆痛 ； 交媾困难 ； 大 便困难 ； 月经过多 ； 下腹或背痛 ； 不育和低生育力 ； 排尿困难 ； 胃气胀和排尿疼痛 ； 恶心、 呕 吐和 / 或腹泻。这种治疗可以包括潜在病症或所述病症的一种或多种症状 ( 例如， 疼痛 ) 的治愈性、 预防性或姑息性治疗。
具体地， 本发明的化合物和衍生物表现出作为孕酮受体调节剂的活性， 且可以用 于其中指示孕酮受体调节的治疗。
更具体地， 本发明的化合物和衍生物可以用于治疗子宫内膜异位症和 / 或子宫肌 瘤 ( 平滑肌瘤 )， 包括它们的疼痛症状， 和用于治疗乳腺癌、 卵巢癌或子宫内膜癌。
根据本发明的一个方面， 提供了式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物：
其中，
R1 和 R2 各自独立地表示 H、 卤素、 CF3、 C1-3 烷基或 C1-3 烷氧基 ； 3
R 表示 C1-6 烷基、 C3-6 环烷基、 苯基 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代 a 基独立地选自 R ) 或 Het( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自 OH、 氧代或 C1-4 烷基 ) ；
Ra 表示卤素、 CF3 或 CN ；
Het 表示 5 或 6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的杂环， 其包含 ： (a)1-4 个氮原子， 或
(b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子 ； 4
R 表示 H 或 C1-3 烷基 ；
R5 表示 C1-6 烷基 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自 b R )、 C3-6 环烷基 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自氧代或 OH) 或 2( Het 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自 Rd) ； 其中 b c d 1
R 表示 OH、 卤素、 C3-6 环烷基、 OC1-4 烷基、 COR 、 NR 2 或 Het ； 其中 c
R 独立地表示 -NH2、 -NHC1-4 烷基、 -N(C1-4 烷基 )2、 -OC1-4 烷基或 -C1-4 烷基 ； d
R 独立地表示 H 或 C1-4 烷基 ； 且 1
Het 独立地表示 5 或 6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的杂环， 其包含 ： (a)1-4 个氮 原子， 或 (b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自 OH、 氧代或 C1-4 烷基 ) ； 2
Het 表示 4-6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的单环杂环， 或 7-12 元饱和的、 部分饱 和的或芳族的双环杂环， 其包含 (a)1-4 个氮原子， 或 (b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子 ； 且 d
R 表示 C1-4 烷基、 氧代、 OH、 COC1-4 烷基、 COOC1-4 烷基、 SO2C1-4 烷基、 NH2、 CONHC1-4 烷 基或 CON(C1-4 烷基 )2 ； 且 6
R 表示 C1-3 烷基 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 每个取代基独立地选自 Rf)、 C3-5 环烷基 ( 其任选地被一个或多个卤素取代 )、 CN 或卤素 ； 其中 f
R 表示卤素或苯基。
本文所述的发明也提供了药物组合物， 其包含式 (I) 化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂合物 ( 包括水合物 ) 和药学上可接受的载体。
下述实施方案是优选的 ：
(i) 上面定义的式 (I) 化合物， 其中 R1 表示 H 或 C1-3 烷基 ；
(ii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i)， 其中 R1 表示 C1-3 烷基、 优 选甲基 ；
(iii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i)， 其中 R1 表示 H ；
(iv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i)， 其中 R1 表示甲基 ；
(v) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (iv) 中的任一个， 其中 R2 表示 H、 Cl 或 C1-3 烷基 ；
(vi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (v) 中的任一个， 其中 R2 表示 C1-3 烷基、 优选甲基 ；
(vii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (v) 中的任一个， 其中 2 R 表示 H ；
(viii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (v) 中的任一个， 其中 2 R 表示甲基 ；
(ix) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (viii) 中的任一个， 其 3 中 R 表示 C1-6 烷基、 C3-6 环烷基或 Het ；
(x) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (ix) 中的任一个， 其中当 3 R 表示 C1-6 烷基时， 它是 C3-4 烷基、 优选异丙基或丁 -2- 基 (butan-2-yl) ；21102159548 A CN 102159554
3说明书6/110 页(xi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (ix) 中的任一个， 其中 当 R 表示环烷基时， 它是 C3-4 环烷基、 优选环丙基或环丁基 ；
(xii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (ix) 中的任一个， 其中 3 当 R 表示环烷基时， 它是环丁基 ；
(xiii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (ix) 中的任一个， 其 3 中当 R 表示 Het 时， 它是四氢呋喃基、 优选 3- 四氢呋喃基 ；
(xiv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (x) 中的任一个， 其中 3 R 表示 C3 烷基、 优选异丙基。
(xv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xiv) 中的任一个， 其中 4 R 表示 H 或 C1-3 烷基、 优选 H 或甲基 ；
(xvi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xv) 中的任一个， 其中 4 R 表示 H ；
(xvii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvi) 中的任一个， 其 5 中当 R 表示 C1-6 烷基时， 它是 C1-4 烷基 ；
(xviii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， 5 b 其中当 R 表示 C1-4 烷基时， R 表示 OH ； (xix) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， 其 b c 中当 R 表示 C1 烷基时， R 表示 COR ；
(xx) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， 其 5 中当 R 表示 C2-3 烷基时， 它是未取代的 ；
(xxi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， 其 5 中当 R 表示 C3 烷基时， 它是未取代的 ；
(xxii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvi) 中的任一个， 其 5 中当 R 表示 C3 环烷基时， 它是未取代的 ；
(xxiii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， b 其中 R 表示 OH、 卤素、 C3-4 环烷基、 OC1-4 烷基、 CORc、 NRd2 或 Het1 ；
(xxiv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， b c 其中 R 表示 OH、 卤素、 C3-4 环烷基、 OMe、 COR 、 NRd2 或 Het1 ；
(xxv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， 其 b c d C3-6 环烷基、 OC1-4 烷基、 COR 、 NR 2 ； 中 R 表示 OH、
(xxvi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， b c 其中 R 表示 OH、 C3-6 环烷基、 OC1-4 烷基、 COR 、 NRd2 ；
(xxvii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， b c 其中 R 表示 OH、 C3-4 环烷基、 OC1-4 烷基、 COR 、 NRd2 ；
(xxviii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一 b c d 个， 其中 R 表示 OH、 C3-4 环烷基、 OMe、 COR 、 NR 2 ；
(xxix) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xvii) 中的任一个， b d 其中 R 表示 NR 2 ；
(xxx) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (viii) 中的任一个， 其
5中 Rc 表示 -NHMe、 -OC1-4 烷基或 -C1-4 烷基 ；
(xxxi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (viii) 中的任一个， c 其中 R 表示 -NHC1-4 烷基、 -OMe 或 -C1-4 烷基 ；
(xxxii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (viii) 中的任一个， c 其中 R 表示 -NHC1-4 烷基、 -OC1-4 烷基或甲基 ；
(xxxiii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxi) 中的任一 c 个， 其中 R 表示 -NHMe、 -OMe 或 -C1-4 烷基 ；
(xxxiv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxiii) 中的任一 c 个， 其中 R 表示 -NHMe、 -OMe 或甲基 ；
(xxxv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxiv) 中的任一个， d 其中 R 独立地选自 H 和 C1-2 烷基 ；
(xxxvi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxiv) 中的任一 d 个， 其中 R 独立地选自 H 和乙基 ；
(xxxvii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxiv) 中的任一 d 个， 其中 R 独立地选自 H 和甲基 ；
(xxxviii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxvii) 中的任 1 一个， 其中 Het 表示 5- 或 6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的杂环， 其包含 ： (a)1-4 个氮原 子， 或 (b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子， 或 (c)1 个氧原子 ( 其任选地被一个或多个取代基 取代， 所述取代基独立地选自 C1-4 烷基或氧代 ) ；
(xxxix) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxviii) 中的任一 1 个， 其中 Het 表示 5- 或 6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的杂环， 其包含 ： (a)1-2 个氮原子， 或 (b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子， 或 (c)1 个氧原子 ( 其任选地被一个或多个取代基取 代， 所述取代基独立地选自 C1-4 烷基或氧代 ) ；
(xl) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xxxix) 中的任一个， 其 1 中 Het 表示四氢呋喃、 嘧啶、 吡咯烷酮或吡唑 ；
(xli) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xl) 中的任一个， 其中 2 Het 表示 4-6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的单环杂环或 7-12 元饱和的、 部分饱和的或芳 族的双环杂环， 其包含 (a)1-4 个氮原子， 或 (b)1 或 2 个氮原子和 1 个氧原子， 或 (c)1 个氧 原子 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自氧代 ) ；
(xlii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xli) 中的任一个， 其 2 中 Het 表示 4-6 元饱和的、 部分饱和的或芳族的单环杂环或 7-12 元饱和的、 部分饱和的或 芳族的双环杂环， 其包含 (a)1 或 2 个氮原子， 或 (b)1 个氮原子和 1 个氧原子， 或 (c)1 个氧 原子 ( 其任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立地选自氧代 ) ；
(xliii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlii) 中的任一个， 2 其中 Het 表示吡咯烷、 吡咯烷酮、 哌啶酮、 氮杂环丁烷、 四氢呋喃、 二氢呋喃酮 ； 四氢吡喃或 二氢吡咯并咪唑 ；
(xliv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xliii) 中的任一个， 6 其中 R 表示 C1-3 烷基 ( 其任选地被一个或多个苯基取代基取代 )、 C3-5 环烷基 ( 其任选地被 一个或多个卤素取代 )、 CN 或卤素 ；23102159548 A CN 102159554
6说明书8/110 页(xlv) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xliv) 中的任一个， 其 中 R 表示 C1-3 烷基 ( 其任选地被一个或多个苯基取代基取代 )、 C3-5 环烷基 ( 其任选地被一 个或多个 F 取代 )、 CN 或卤素 ；
(xlvi) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlv) 中的任一个， 其 6 中 R 表示 C1-2 烷基 ( 其任选地被一个或多个苯基取代基取代 )、 C3-4 环烷基 ( 其任选地被一 个或多个 F 取代 )、 CN 或卤素、 优选甲基、 乙基、 环丙基、 3， 3- 二氟环丁基、 苄基、 氰基或氯 ；
(xlvii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlvi) 中的任一个， 6 其中 R 表示 C1-3 烷基、 C3-5 环烷基、 CN 或卤素 ；
(xlviii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlvii) 中的任一 6 个， 其中 R 表示 C1-3 烷基、 C3-5 环烷基、 CN 或氯 ；
(xlix) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlvi) 中的任一个， 6 其中 R 表示甲基、 乙基、 环丙基、 3， 3- 二氟环丁基、 氯或氰基 ；
(l) 上面定义的式 (I) 化合物， 或上面的实施方案 (i) 至 (xlvi) 中的任一个， 其中 6 R 表示环丙基或甲基、 优选环丙基。
(li) 上面定义的式 (I) 化合物， 或可允许的上面的实施方案 (i) 至 (l) 中的任一 5 个， 其中 R 表示 ： C1-6 烷基， 其任选地被羟基、 氟、 甲氧基、 C1-4 烷酰基、 C1-4 烷基氨基羰基、 氨 1 2 基、 C1-4 烷氧基羰基、 C3-6 环烷基或 Het 取代 ； Het 或任选地被羟基取代的 C3-6 环烷基 ； 且优 选地是任选地被羟基取代的 C1-6 烷基 ；
(lii) 上面定义的式 (I) 化合物， 或可允许的上面的实施方案 (i) 至 (li) 中的 5 任一个， 其中 R 表示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 叔丁基、 2- 丁基、 2， 2- 二甲基丙 -1- 基、 2- 甲基 -2- 羟基丙 -1- 基、 2- 羟基丙 -1- 基、 3- 羟基 -2- 甲基丙 -2- 基、 2， 2， 2- 三氟乙 基、 3- 甲氧基丙 -1- 基、 2- 甲氧基乙基、 3， 3， 3- 三氟丙 -1- 基、 乙酰基甲基、 甲氨基羰基甲 基、 乙氨基羰基甲基、 2- 氨基乙基、 2- 氨基 -2- 甲基丙 -1- 基、 2- 甲氧基羰基丙 -2- 基、 环 丙基甲基、 2- 环丙基乙基、 四氢呋喃 -2- 基甲基、 1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙基、 嘧 啶 -4- 基甲基、 1-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基、 3-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 丙 -1- 基、 (1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基、 1- 叔丁氧基羰基吡咯烷 -3- 基、 1- 叔丁氧基羰基氮杂环丁烷 (azetidin)3- 基、 吡咯烷 -3- 基、 氮杂环丁烷 -3- 基、 1- 异丙基羰基吡咯烷 -3- 基、 1- 乙基 羰基吡咯烷 -3- 基、 1- 甲磺酰基吡咯烷 -3- 基、 1- 异丙基羰基氮杂环丁烷 -3- 基、 1- 乙基羰 基氮杂环丁烷 -3- 基、 1- 甲磺酰基氮杂环丁烷 -3- 基、 1- 乙酰基氮杂环丁烷 -3- 基、 2- 氧 代四氢呋喃 -3- 基、 6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 基、 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基、 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基、 1- 甲基 -6- 氧代哌啶 -3- 基、 5- 氧代吡咯烷 -3- 基、 四氢呋喃 -3- 基、 1， 1- 二氧代 (dioxido) 四氢 -3- 噻吩基、 环戊基、 环丁基、 3- 羟基环丁基或 3- 羟基环戊基 ； 且优选地是 2- 甲基 -2- 羟基丙 -1- 基。
根据本发明的另一个方面， 提供了式 (Ia) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物 ：
其中， R1、 R2 和 R5 如上面关于式 (I) 化合物所定义， 且优选地 R1 和 R2 都是 H。 根据本发明的另一个方面， 提供了式 (Ib) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 ：
其中， R5 如上面关于式 (I) 化合物所定义。 根据本发明的另一个方面， 提供了式 (Ic) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 ：
其中， R3 和 R5 如上面关于式 (I) 化合物所定义。 根据本发明的另一个方面， 提供了式 (Id) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 ：
其中， R5 和 R6 如上面关于式 (I) 化合物所定义。
落入本发明范围内的感兴趣的具体化合物是 ：
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 (carboxamide) ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
(3R)-3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯 ；
(3S)-3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯 ；
3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(3S)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
N- 氮杂环丁烷 -3- 基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(3R)-1- 异 丁 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-1- 丙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3R)-1-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(3S)-1- 异 丁 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-1- 丙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-(1- 异 丁 酰 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(1- 丙酰基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[1-( 甲 磺 酰 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
N-(1- 乙酰基氮杂环丁烷 -3- 基 )-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N- 丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(3- 甲氧基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(3， 3， 3- 三氟丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-( 嘧啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲胺；
酰胺 ；
酰胺 ； 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-2- 氧 代 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[3-(2- 氧 代 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
N-{[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }-2- 甲基丙 氨酸甲酯 ；
N-(2- 氨基乙基 )-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
N-(2- 氨 基 -2- 甲 基 丙 基 )-3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(1R， 3S)-3- 羟基环戊基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-( 顺 式 -3- 羟 基 环 丁 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(1S)-1- 甲基丙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2， 2- 二甲基丙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(1R)-1- 甲基丙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-( 四 氢 呋 喃 -2- 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(6S)-6， 7- 二 氢 -5H- 吡 咯 并 [1， 2-a] 咪 唑 -6- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(6R)-6， 7- 二 氢 -5H- 吡 咯 并 [1， 2-a] 咪 唑 -6- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -3- 基 )-1H- 吡
唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(1- 甲基 -6- 氧代哌啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[2-( 乙氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[1- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(3R)-5- 氧代吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-( 环丙基甲基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丁基 -4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-( 环 丙 基 甲 基 )-1- 异 丙 基 -N- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(2R)- 四氢呋喃 -2- 基甲基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 环丙基乙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(2S)- 四氢呋喃 -2- 基甲基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(1， 1- 二氧代四氢 -3- 噻吩基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
N- 叔丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2- 氧代丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N-( 环丙基甲基 )-1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-N-[(2S)-2- 羟 丙 基 ]-1- 异 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-N-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-1- 异 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-( 环丙基甲基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N- 环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -4- 甲基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N- 异丙基 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-4- 甲 基 -1-( 四 氢 呋 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-( 环丙基甲基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N- 乙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺 ；4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-1- 异丙基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N-( 环丙基甲基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-N-( 环丙基甲基 )-4- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -4- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰酰胺 ；
胺；
胺；
酰胺 ；
胺；
胺； 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N-( 环丙基甲基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-1- 异 丙 基 -4- 甲 基 -N-[2-( 甲 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺；
3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ； 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺 ； 和
3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
或它们中的任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的其它优选的化合物选自在后面的实施例 121 至 134 中描述的那些， 包括 它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
在上面的定义中， 除了指出以外， 含有必要数目的碳原子的烷基可以是直链或支 链。实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。烷氧基 ( 烷基 氧 ) 的实例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔 丁氧基。 环烷基的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 术语卤素是指氟、 氯、 溴或碘。
本发明的上述的 ( 优选的 ) 实施方案可以与一个或多个其它实施方案相组合， 从 而提供其它实施方案， 其中 2 个或更多个变量被组合地更具体地定义。上面描述和定义的 更具体的实施方案的所有这种组合都在本发明范围内。
本发明包括的式 (I) 化合物的药学上可接受的衍生物包括它们的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 )、 复合物、 多形体和晶体习性、 前药、 立体异构体、 几何异构体、 互变异构体形 式， 和式 (I) 化合物的同位素变体 (variation)。优选地， 式 (I) 化合物的药学上可接受的 衍生物包括式 (I) 化合物的盐或溶剂合物 ( 包括水合物 )。
式 (I) 化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
合适的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸形成。 实例包括乙酸盐、 己二酸盐、 天冬氨 酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 碳酸氢盐 / 碳酸盐、 硫酸氢盐 / 硫酸盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠 檬酸盐、 环己氨磺酸盐、 乙二磺酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡萄糖 酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 六氟磷酸盐、 羟苯酰苯酸盐、 盐酸盐 / 氯化物、 氢溴酸盐 / 溴化物、 氢碘 酸盐 / 碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 顺丁烯二酸盐、 丙二酸盐、 甲磺酸盐、 甲基 硫酸盐、 萘酸盐、 2- 萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 磷 酸盐 / 磷酸氢盐 / 磷酸二氢盐、 焦谷氨酸盐、 蔗糖酸盐、 硬脂酸盐、 丁二酸盐、 单宁酸盐、 酒石 酸盐、 甲苯磺酸盐、 三氟乙酸盐和 1- 羟基 -2- 萘甲酸盐 (xinofoate)。
合适的碱盐由可形成无毒性盐的碱形成。 实例包括铝盐、 精氨酸盐、 苄星青霉素盐 (benzathine)、 钙盐、 胆碱盐、 二乙胺盐、 二乙醇胺盐、 甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 镁盐、 葡甲胺盐、 醇胺盐、 钾盐、 钠盐、 氨丁三醇盐及锌盐。
也可形成酸及碱的半盐， 例如半硫酸盐及半钙盐。
对关于合适盐的综述， 参见 Stahl 和 Wermuth 的″ Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties， Selection， and Use″ (Wiley-VCH， 2002)。
式 (I) 化合物的药学上可接受的盐可通过下列三种方法中的一或多种方法制备 ：
(i) 通过使式 (I) 化合物与希望的酸或碱反应 ；
(ii) 通过从式 (I) 化合物的合适前体去除酸敏性或碱敏性保护基， 或通过将合适 的环状前体 ( 例如内酯或内酰胺 ) 开环， 其中使用希望的酸或碱 ； 或
(iii) 通过经由与合适的酸或碱的反应或借助于合适的离子交换柱使式 (I) 化合 物的一种盐转化为另外的盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀析出且通过过滤来收集， 或可通 过溶剂蒸发来回收。所得盐中的电离程度可在完全电离与几乎不电离之间变化。通过相同 的标记， 可以以类似的方式制备式 (I) 化合物的前药的盐。
本发明的化合物可以以连续固态存在， 从完全无定形到完全结晶。术语 “无定形” 是指这样的状态， 其中物质在分子水平缺乏长程有序， 且根据温度， 可以表现出固体或液体 的物理性质。通常， 这样的物质不会产生特征性的 X- 射线衍射图谱， 且在表现出固体的性 质的同时， 更正式地描述为液体。在加热后， 发生从固体向液体性质的变化， 其特征在于状 态的变化， 通常是第二级 (“玻璃化转变” )。术语 “结晶” 是指这样的固相， 其中物质在分 子水平具有规则的有序的内部结构， 且产生具有确定峰的特征性的 X- 射线衍射图谱。这样 的物质在被充分加热时， 也会表现出液体的性质， 但是从固体向液体的变化以相变为特征， 通常是第一级 (“熔点” )。
本发明的化合物和盐也可以非溶剂化形式及溶剂化形式存在。 术语 “溶剂合物” 在 本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子 ( 例如乙醇 ) 的分子复合物。当所述溶剂是水时， 采用术语 “水合物” 。
用于有机水合物的目前被接受的分类体系是定义分离位点 (isolated site)、 通 道或金属离子配位水合物的体系 - 参见 K.R.Morris 的 “Polymorphism in Pharmaceutical Solids” (H.G.Brittain 编， Marcel Dekker， 1995)。分离位点水合物是其中通过插入有机 分子使水分子不能直接接触而彼此分离的水合物。在通道水合物中， 水分子位于晶格通道 中， 它们在此与其它水分子相邻。在金属离子配位水合物中， 水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时， 复合物 (complex) 会具有与湿度无关的明确定义的化学 计量。 然而当溶剂或水弱结合时 ( 如在通道溶剂合物与吸湿性化合物中 )， 水 / 溶剂含量将 取决于湿度和干燥条件。在这些情况下， 非化学计量属于正常。
本发明范围还包括多组分复合物 ( 除了盐和溶剂合物以外 )， 其中药物和至少一 种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的复合物包括包合物 ( 药物 - 宿主 包合复合物 ) 和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用结合到一起的中性分子组 分的晶体复合物， 但是也可以是中性分子与盐的复合物。 通过熔化结晶， 通过从溶剂中再结 晶， 或通过物理地一起研磨组分， 可以制备共晶体 - 参见 O.Almarsson 和 M.J.Zaworotk 的 参见 Haleblian 的 J Pharm Chem Commun， 17， 1889-1896(2004)。 对于多组分复合物的综述， Sci， 64(8)， 1269-1288(1975 年 8 月 )。
当处于合适的条件下时， 本发明的化合物也可以以中间态状态 ( 中间相或液晶 ) 存在。 中间态状态是真实的结晶状态和真实的液体状态 ( 熔化或溶液 ) 之间的中间状态。 由 温度的变化引起的介晶现象被描述为 “热致的” ， 且由加入第二种组分 ( 诸如水或另外的溶 剂 ) 引起的介晶现象被描述为 “易溶的” 。具有形成溶致性中间相的潜力的化合物被描述为 + “两亲的” ， 且由具有离子 ( 诸如 -COO Na 、 -COO-K+ 或 -SO3-Na+) 或非离子 ( 诸如 -N-N+(CH3)3) 极性头基团的分子组成。关于更多的信息， 参见 N.H.Hartshorne 和 A.Stuart 的 Crystals and the Polarizing Microscope， 第 4 版 (Edward Arnold， 1970)。
在下文中， 所有提及的式 (I) 化合物包括其盐、 溶剂合物、 多组分复合物、 前药、 液晶等和其盐的溶剂合物、 多组分复合物和液晶等。
如上面指出的， 式 (I) 化合物的所谓 “前药” 也在本发明的范围内。因此， 本身可 能几乎不具有或不具有药理学活性的式 (I) 化合物的某些衍生物可在施用至体内或体表 时， ( 例如 ) 通过水解分裂而转化为具有所需活性的式 (I) 化合物。这类衍生物被称为 “前 药” 。关于前药用途的进一步信息可见于 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” ， 第 14 卷， ACS Symposium Series(T.Higuchi 和 W.Stella) 和 “Bioreversible Carriers in Drug Design” ， Pergamon Press， 1987(E.B Roche 编， American Pharmaceutical Association) 中。
通过以本领域技术人员已知为 “前 部 分” ( 例 如 H.Bundgaard 的 “Design of Prodrugs” (Elsevier， 1985) 中所述 ) 的某些部分来置换存在于式 (I) 化合物中的合适官 能度 (functionality)， 可以制造根据本发明的前药。
根据本发明的前药的一些实例包括 ：
(i) 在式 (I) 化合物含有醇官能度的情况下， 例如， 其磷酸酯， 这类化合物， 其中式 (I) 化合物的醇官能度的氢被 PO3H2 置换 ( 这些前药可以通过在 WO 99/33815 中公开的方 法制备 ) 和 (ii) 在式 (I) 化合物含有伯氨基或仲氨基官能度 (-NH2 或 -NHR， 其中 R ≠ H) 的 情况下， 例如， 其酰胺， 这类化合物， 其中， 视情况而定， 式 (I) 化合物的氨基官能度的一个 或两个氢被 (C1-C10) 烷酰基置换。
此外， 式 (I) 的某些化合物自身可充当其它式 (I) 化合物的前药。
在本发明范围内也包括式 (I) 化合物的代谢物， 即在施用药物后在体内形成的化 合物。因而， 在本发明范围内预见到式 (I) 化合物的代谢物 ( 当在体内形成时 )。
含有一个或多个不对称的碳原子的本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可以作为 2 种或更多种立体异构体存在。在式 (I) 化合物或衍生物含有链烯基或亚烯基 (alkenylene group) 的情况下， 几何学的顺式 / 反式 ( 或 Z/E) 异构体是可能的。在结构异构体可经由低 能垒互变的情况下， 可以发生互变异构的异构现象 (“互变异构现象” )。这可以采取质子 互变异构现象的形式 ( 在含有例如亚氨基、 酮、 或肟基团的式 (I) 化合物或衍生物中 )， 或所 谓的价互变异构现象 ( 在含有芳族部分的化合物中 )。 结果， 单一化合物可以表现出超过一 种类型的异构现象。
在本发明的范围内包括式 (I) 化合物或衍生物的所有立体异构体、 几何异构体及 互变异构形式， 包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物和一种或多种这类化合物的 混合物。也包括这样的酸加成盐或碱盐， 其中反荷离子是光学活性的 ( 例如， d- 乳酸盐或 l- 赖氨酸盐 ) 或外消旋的 ( 例如， dl- 酒石酸盐或 dl- 精氨酸盐 )。
顺 / 反异构体可通过本领域技术人员所熟知的常规技术 ( 例如色谱法及分步结 晶 ) 来分离。
用于个别对映异构体的制备 / 分离的常规技术包括 ： 从合适的光学纯的前体手性 合成， 或使用例如手性高效液相色谱法 (HPLC) 拆分外消旋体 ( 或盐或衍生物的外消旋体 )。
或者， 可使外消旋体 ( 或外消旋的前体 ) 与合适的光学活性化合物 ( 例如醇， 或在 式 (I) 化合物或衍生物含有酸性或碱性部分的情况下， 碱或酸， 诸如 1- 苯乙胺或酒石酸 ) 反应。所得非对映体混合物可通过色谱法及 / 或分步结晶来分离， 并通过技术人员所熟知的方法， 将非对映异构体中的一种或两者转化为对应的纯对映异构体。
使用在不对称树脂上的色谱法 ( 通常为 HPLC)， 使用由烃 ( 通常为庚烷或己烷 ) 组 成的流动相 ( 其含有 0 至 50％ ( 按体积计算 )、 通常为 2 至 20％ ( 按体积计算 ) 的异丙醇， 和 0 至 5％ ( 按体积计算 ) 的烷基胺， 通常为 0.1％的二乙胺 )， 可以获得呈对映异构体富集 形式的本发明的手性化合物 ( 及其手性前体 )。浓缩洗脱物， 得到富集的混合物。
当任意外消旋体结晶时， 2 种不同类型的晶体是可能的。 第一类是上面提及的外消 旋的化合物 ( 真正的外消旋体 )， 其中产生晶体的一种均一形式， 其含有等摩尔量的两种对 映异构体。 第二类是外消旋的混合物或聚集物， 其中以等摩尔量产生两种晶体形式， 各自包 含单一对映异构体。
当在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质时， 它们可能具 有与真实的外消旋体不同的物理性质。通过本领域技术人员已知的常规技术， 可以分离 外消旋混合物 - 参见， 例如， E.L.Eliel 和 S.H.Wilen 的 “Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley， 1994)。
本发明包括式 (I) 的所有药学上可接受的同位素标记化合物或本文定义的衍生 物， 其中一个或多个原子被置换为这样的原子， 其具有相同原子序数但原子质量或质量数 不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数。
适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括 ： 氢的同位素， 诸如 2H 及 3H ； 碳的 11 13 14 36 18 同位素， 诸如 C、 C 及 C ； 氯的同位素， 诸如 Cl ； 氟的同位素， 诸如 F ； 碘的同位素， 诸如 123 125 13 15 15 17 18 I及 I； 氮的同位素， 诸如 N 及 N ； 氧的同位素， 诸如 O、 O 及 O ； 磷的同位素， 诸如 32 35 p； 及硫的同位素， 诸如 S。
式 (I) 的某些同位素标记化合物或本文定义的衍生物 ( 例如掺入放射性同位素的 那些 ) 可用于药物和 / 或底物组织分布研究。鉴于它们容易掺入和现成的检测方式， 放射 3 14 性同位素氚 ( 即 H) 及碳 -14( 即 C) 特别适用于该目的。
用诸如氘 ( 即 2H) 等更重的同位素取代， 可以提供某些治疗优势， 其源自更大的代 谢稳定性 ( 例如， 增长的体内半衰期或减少的剂量要求 )， 且因此在一些情况下可能是优选 的。 18 15
用正电子发射同位素 ( 诸如 11C、 F、 O 及 13N) 取代， 可用于正电子放射断层摄影 术 (PET) 研究， 以用于检查底物受体占有率。通常， 通过本领域技术人员已知的常规技术， 或通过与在附随的 “实施例” 及 “制备” 中所述的那些方法类似的方法， 使用合适的同位素 标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂， 可以制备同位素标记的式 (I) 化合物或本文定 义的衍生物。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的 那些， 例如 D2O、 d6- 丙酮、 d6-DMSO。
应当评估式 (I) 化合物或本文定义的它们的衍生物的生物药学性质， 诸如溶解度 和溶液稳定性 ( 跨 pH)、 渗透性等， 以便选择最适合治疗目标适应症的剂型和给药途径。
预期用于药学用途的本发明的式 (I) 的化合物和本文定义的衍生物可作为结晶 或无定形产物施用。例如， 通过诸如沉淀、 结晶、 冷冻干燥、 喷雾干燥或蒸发干燥等方法， 可 以作为固体栓、 粉末或薄膜获得它们。微波或射频干燥可以用于此目的。
本发明的化合物 (I) 和衍生物可以单独施用， 或与一种或多种本发明的其它化合物或衍生物组合施用， 或与一种或多种其它治疗活性物质 ( 药物 ) 组合施用 ( 或作为它们 的任何组合 )。
本发明的化合物 (I) 和衍生物可以与 COX 抑制剂组合施用。 因而， 在本发明的另一 个方面， 提供了药物产品， 其含有孕酮受体调节剂和一种或多种 COX 抑制剂作为组合制品， 用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、 分别或相继使用。
可用于与本发明的式 (I) 化合物和其衍生物相组合的 COX 抑制剂包括、 但不限 于：
(i) 布洛芬、 萘普生、 苯洛芬、 氟比洛芬、 非诺洛芬、 芬布芬、 酮洛芬、 吲哚洛 洛芬、 舒洛芬、 阿芬、 吡洛芬、 卡洛芬、 奥沙普秦、 普拉洛芬 (prapoprofen)、 咪洛芬、 硫明洛芬、 噻洛芬酸、 氟洛芬、 布氯酸、 吲哚美辛、 舒林酸、 托美丁、 佐美酸、 双氯芬酸、 芬氯酸 (fenclofenec)、 阿氯芬酸、 异丁芬酸、 伊索克酸、 呋罗芬酸、 硫平酸、 齐多美辛、 乙酰基水杨 酸、 吲哚美辛、 吡罗昔康、 替诺昔康、 萘丁美酮、 酮咯酸、 阿扎丙宗、 甲芬那酸、 托芬那酸、 二氟 尼柳、 鬼臼毒素衍生物、 阿西美辛、 屈 昔康、 夫洛非宁、 羟布宗、 保泰松、 丙谷美辛、 阿西美 辛、 芬替酸、 环氯茚酸、 oxipinac、 甲芬那酸、 甲氯芬那酸、 氟芬那酸、 尼氟酸、 氟苯柳、 舒多 昔康、 依托度酸、 吡洛芬 (piprofen)、 水杨酸、 三水杨酸胆碱镁、 水杨酸酯、 贝诺酯、 芬替酸、 clopinac、 非普拉宗、 伊索昔康和 2- 氟 -a- 甲基 [1， 1’ - 联苯 ]-4- 醋酸、 4-( 硝基氧 ) 丁基 酯 ( 参见 Wenk 等人、 Europ.J.Pharmacol.453 ： 319-324(2002)) ；
(ii) 美洛昔康 (CAS 登记号 71125-38-7 ； 描述于美国专利号 4,233,299 中 ) 或其 药学上可接受的盐或前药 ；
(iii) 塞来考昔 ( 美国专利号 5,466,823)、 伐地考昔 ( 美国专利号 5,633,272)、 地 拉考昔 ( 美国专利号 5,521,207)、 罗非昔布 ( 美国专利号 5,474,995)、 依托考昔 ( 国际专 利申请公开号 WO 98/03484)、 JTE-522( 日本专利申请公开号 9052882) 或其药学上可接受 的盐或前药 ；
(iv) 帕瑞考昔 ( 描述于美国专利号 5,932,598)， 它是三环 Cox-2 选择性抑制剂伐 地考昔 ( 描述于美国专利号 5,633,272)， 尤其是帕瑞考昔钠的治疗上有效的前药 ；
(v)ABT-963( 描述于国际专利申请公开号 WO 00/24719)
(vi) 尼美舒利 ( 描述于美国专利号 3,840,597)、 氟舒胺 ( 在 J.Carter， Exp.Opin. Ther.Patents， 8(1)， 21-29(1997) 中讨论 )、 NS-398( 公开在美国专利号 4,885,367 中 )、 SD 8381( 描述于美国专利号 6,034,256)、 BMS-347070( 描述于美国专利号 6,180,651)、 S-2474( 描述于欧洲专利公开号 595546) 和 MK-966( 描述于美国专利号 5,968,974) ；
(vii) 达布非酮 (Pfizer)、 CS-502(Sankyo)、 LAS 34475(Almirall Profesfarma)、 LAS 34555(Almirall Profesfarma)、 S-33516(Servier)、 SD 8381(Pharmacia， 描 述 于 美 国 专 利 号 6,034,256)、 BMS-347070(Bristol Myers Squibb， 描述于美国专利号 6,180,651)、 MK-966(Merck)、 L-783003(Merck)、 T-614(Toyama)、 D-1367(Chiroscience)、 L-748731(Merck) 、CT3(Atlantic Pharmaceutical) 、CGP-28238(Novartis) 、 BF-389(Biofor/Scherer)、 GR-253035(Glaxo Wellcome)、 6- 二氧代 -9H- 嘌呤 -8- 基 - 肉 桂酸 (Glaxo Wellcome) 和 S-2474(Shionogi)。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可以与降低雌激素水平或对抗雌 激素受体的药剂组合施用。因而， 在本发明的另一个方面， 提供了药物产品， 其含有本文定义的式 (I) 化合物或衍生物和一种或多种降低雌激素水平或对抗雌激素受体的药剂作为 组合制品， 用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、 分别或相继使用。
降低雌激素水平的药剂包括促性腺素释放激素 (GnRH) 激动剂、 GnRH 拮抗剂和雌 激素合成抑制剂。对抗雌激素受体的药剂 ( 即雌激素受体拮抗剂 ) 包括抗 - 雌激素或选择 性地激动雌激素受体的 β 亚型的药剂 (ERβ 激动剂 )。
适 用 于 本 发 明 的 GnRH 激 动 剂 包 括 亮 丙 瑞 林 (Prostap-Wyeth)、 布舍瑞林 (Suprefact-Shire)、 戈舍瑞林 (Zoladex-Astra Zeneca)、 曲普瑞林 (De-capeptyl-Ipsen)、 那法瑞林 (Synarel-Searle)、 地洛瑞林 (Somagard-Shire) 和组氨瑞林 /supprelin(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)。
适 用 于 本 发 明 的 GnRH 拮 抗 剂 包 括 替 维 瑞 克 ( 也 称 作 antarelix)、 阿巴瑞克 (Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)、 西曲瑞克 (Cetrotide-ASTA Medica)、 加尼 瑞克 (Orgalutran-Organon)、 奥扎瑞克 (Spectrum) 和 elagolix(Neurocrine Biosciences Inc)。
适用于本发明的抗 - 雌激素包括他莫昔芬、 Faslodex(Astra Zeneca)、 艾多昔芬 ( 参见 Coombes 等人 (1995)Cancer Res.55， 1070-1074)、 雷洛昔芬或 EM-652(Labrie， F等 人， (2001)J steroid Biochem Mol Biol， 79， 213)。
适用于本发明的 ERβ 激动剂包括普立贝瑞 (ERB-041) 和 ERB-196(Wyeth)。
适用于本发明的雌激素合成抑制剂包括芳香酶抑制剂。 芳香酶抑制剂的实例包括 福美坦 (4-OH 雄烯二酮 )、 依西美坦、 阿那曲唑 (Arimidex) 和雷替斯 (Letroxole)。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可以与 α-2-δ 配体组合施用。因 而， 在本发明的另一个方面， 提供了药物产品， 其含有本文定义的式 (I) 化合物或衍生物和 一种或多种 α-2-δ 配体作为组合制品， 用于在子宫内膜异位症的治疗中同时、 分别或相 继使用。
用于本发明的 α-2-δ 配体的实例是在下述文献中一般地或具体地公开的那 些化合物或其药学上可接受的盐 ： US4024175、 尤其是加巴喷丁、 EP641330、 尤其是普瑞 巴 林、 US5563175、 WO-A-97/33858、 WO-A-97/33859、 WO-A-99/31057、 WO-A-99/31074、 WO-A-97/29101、 WO-A-02/085839、 尤 其 是 [(1R， 5R， 6S)-6-( 氨 基 甲 基 ) 二 环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 醋 酸， WO-A-99/31075、 尤 其 是 3-(1- 氨 基 甲 基 - 环 己 基 甲 基 )-4H-[1， 2， 4] 二 唑 -5- 酮 和 C-[1-(1H- 四 唑 -5- 基 甲 基 )- 环 庚 基 ]- 甲 胺， WO-A-99/21824、 尤 其 是 (3S， 4S)-(1- 氨 基 甲 基 -3， 4- 二 甲 基 - 环 戊 基 )- 醋 酸、 WO-A-01/90052、 WO-A-01/28978、 尤 其 是 (1α， 3α， 5α)(3- 氨 基 - 甲 基 - 二 环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )- 醋 酸、 EP0641330、 WO-A-98/17627、 WO-A-00/76958、 尤 其 是 (3S， 5R)-3- 氨 基 甲 基 -5- 甲 基 - 辛 酸、 WO-A-03/082807、 尤 其 是 (3S， 5R)-3- 氨 基 -5- 甲 基 - 庚 酸、 (3S， 5R)-3- 氨 基 -5- 甲基 - 壬酸和 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 辛酸、 WO-A-2004/039367、 尤其是 (2S， 4S)-4-(3- 氟 - 苯 氧 基 甲 基 )- 吡 咯 烷 -2- 羧 酸、 (2S， 4S)-4-(2， 3- 二 氟 - 苄 基 )- 吡 咯 烷 -2- 羧 酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氯 苯 氧 基 ) 脯 氨 酸 和 (2S， 4S)-4-(3- 氟 苄 基 ) 脯 氨 酸、 EP1178034、 EP1201240、 WO-A-99/31074、 WO-A-03/000642、 WO-A-02/22568、 WO-A-02/30871、 WO-A-02/30881WO-A-02/100392、 WO-A-02/100347、 WO-A-02/42414、 WO-A-02/32736 和 WO-A-02/28881， 它们都通过引用并入本文。用于本发明的组合中的优选的 α-2-δ 配体包括 ： 加巴喷丁、 普瑞巴林、 [(1R， 5R， 6S)-6-( 氨基甲基 ) 二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 醋酸、 3-(1- 氨基甲基 - 环己基甲基 )-4H-[1， 2， 4] 二唑 -5- 酮、 C-[1-(1H- 四唑 -5- 基甲基 )- 环庚基 ]- 甲胺、 (3S， 4S)-(1- 氨基甲基 -3， 4- 二甲基 - 环戊基 )- 醋酸、 (1α， 3α， 5α)(3- 氨基 - 甲基 - 二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )- 醋 酸、 (3S， 5R)-3- 氨基甲基 -5- 甲基 - 辛酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 庚酸、 (3S， 5R)-3- 氨 基 -5- 甲基 - 壬酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 辛酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氯苯氧基 ) 脯氨酸和 (2S， 4S)-4-(3- 氟苄基 ) 脯氨酸或其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的更优选的 α-2-δ 配体是 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基辛酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基壬酸、 (3R， 4R， 5R)-3- 氨基 -4， 5- 二甲基庚酸和 (3R， 4R， 5R)-3- 氨 基 -4， 5- 二甲基辛酸和其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的特别优选的 α-2-δ 配体选自 ： 加巴喷丁、 普瑞巴林、 (1α， 3α， 5α)(3- 氨基 - 甲基 - 二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )- 醋酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氯苯氧 基 ) 脯氨酸和 (2S， 4S)-4-(3- 氟苄基 ) 脯氨酸或其药学上可接受的盐。
用于本发明的组合中的进一步优选的 α-2-δ 配体是加巴喷丁、 普瑞巴林、 3- 甲 基加巴喷丁、 (1α， 3α， 5α)(3- 氨基 - 甲基 - 二环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )- 醋酸、 (3S， 5R)-3- 氨 基甲基 -5- 甲基 - 庚酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 庚酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 辛酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氯苯氧基 ) 脯氨酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氟苄基 )- 脯氨酸、 [(1R， 5R， 6S)-6-( 氨 基甲基 ) 二环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 醋酸、 3-(1- 氨基甲基 - 环己基甲基 )-4H-[1， 2， 4] 二 唑 -5- 酮、 C-[1-(1H- 四唑 -5- 基甲基 )- 环庚基 ]- 甲胺、 (3S， 4S)-(1- 氨基甲基 -3， 4- 二 甲基 - 环戊基 )- 醋酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 壬酸、 (3R， 4R， 5R)-3- 氨基 -4， 5- 二甲 基 - 庚酸、 (3R， 4R， 5R)-3- 氨基 -4， 5- 二甲基 - 辛酸、 (3S， 5R)-3- 氨基甲基 -6- 环丙基 -5- 甲 基己酸、 (3S， 5R)-3- 氨基甲基 -6- 环丁基 -5- 甲基己酸和 (3S， 5R)-3- 氨基甲基 -6- 环戊 基 -5- 甲基己酸。
上述公开的专利申请的内容， 尤其是本文权利要求定义的式 (I) 的治疗活性化合 物的通式或衍生物和其中例证的化合物， 通过引用整体并入本文。
本发明的化合物也可以与下述的任意一种或多种组合施用 ：
(i) 芳香酶抑制剂 ；
(ii) 雌激素受体激动剂 ；
(iii) 血管发生抑制剂 ；
(iv)VEGF 抑制剂 ； (v) 激酶抑制剂 ； (vi) 蛋白法呢基转移酶抑制剂 ； (vii) 雄激素受体调节剂 ； (viii) 雄激素受体激动剂 ； (ix) 雄激素受体拮抗剂 ； (x) 前列腺素类激素受体激动剂 ； (xi) 前列腺素类激素受体拮抗剂 ； (xi) 前列腺素合成酶抑制剂 ； (xii) 生物类黄酮 ；(xiii) 烷化剂 ；
(xiv) 微管调节剂， 例如微管稳定剂 ；
(xv) 拓扑异构酶 I 抑制剂 ；
(xvi) 金属蛋白酶抑制剂 ；
(xvii) 孕酮调节剂 ； 或
(xviii)17-β- 羟基类固醇 (hydroxysteroid) 脱氢酶抑制剂。
因而， 在本发明的另一个方面， 提供了药物产品， 其含有本文定义的式 (I) 化合物 或衍生物和下述的任意一种或多种
(i) 芳香酶抑制剂 ；
(ii) 雌激素受体激动剂 ；
(iii) 血管发生抑制剂 ；
(iv)VEGF 抑制剂 ；
(v) 激酶抑制剂 ；
(vi) 蛋白法呢基转移酶抑制剂 ；
(vii) 雄激素受体调节剂 ；
(viii) 雄激素受体激动剂 ； (ix) 雄激素受体拮抗剂 ； (x) 前列腺素类激素受体激动剂 ； (xi) 前列腺素类激素受体拮抗剂 ； (xi) 前列腺素合成酶抑制剂 ； (xii) 生物类黄酮 ； (xiii) 烷化剂 ； (xiv) 微管调节剂， 例如微管稳定剂 ； (xv) 拓扑异构酶 I 抑制剂 ； (xvi) 金属蛋白酶抑制剂 ； (xvii) 孕酮调节剂 ； 或 (xviii)17-β- 羟基类固醇脱氢酶抑制剂 ； 作为组合制品， 用于在子宫内膜异位症或子宫肌瘤的治疗中同时、 分别或相继使用。 本发明的化合物可以具有下述优点， 即它们更有效、 具有更长的作用时间、 具有更 宽的活性范围、 更稳定、 具有更少的副作用或更强的选择性、 或具有比现有化合物更多的有 用的其它性质。
因而， 本发明提供了 ：
(i) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或 前药 ；
(ii) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或前药的制备方法 ；
(iii) 药物制剂， 其包含本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物 ( 包括水合物 ) 或前药以及药学上可接受的赋形剂、 稀释剂或载体 ；(iv) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或前药或其组合物， 用作药物 ；
(v) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或 前药， 用作药物， 所述药物用于治疗可以从孕酮受体拮抗作用受益的障碍。
(vi) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或前药或其组合物， 用于治疗子宫内膜异位症、 子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 )、 月经过多、 子宫腺肌 病、 原发性和继发性痛经 ( 包括交媾困难、 大便困难和慢性骨盆痛的症状 ) 或慢性骨盆痛综 合征 ；
(vii) 如在 (vi) 中的化合物， 其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和 / 或子宫 肌瘤 ( 平滑肌瘤 ) ；
(viii) 本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合 物 ) 或前药或其组合物用于生产药物的应用， 所述药物用于治疗子宫内膜异位症、 子宫肌 瘤 ( 平滑肌瘤 )、 月经过多、 子宫腺肌病、 原发性和继发性痛经 ( 包括交媾困难、 大便困难和 慢性骨盆痛的症状 ) 或慢性骨盆痛综合征 ；
(ix) 如在 (viii) 中的应用， 其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和 / 或子宫肌 瘤 ( 平滑肌瘤 ) ；
(x) 治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、 子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 )、 月经过多、 子宫腺肌 病、 原发性和继发性痛经 ( 包括交媾困难、 大便困难和慢性骨盆痛的症状 ) 或慢性骨盆痛综 合征的方法， 所述方法包括 ： 用有效量的本文定义的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 ) 或前药或其组合物治疗所述哺乳动物 ；
(xi) 如在 (x) 中的方法， 其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和 / 或子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 ) ；
(xii) 式 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物 ；
(xiii) 本文所述的组合 ；
(xiv) 基本上如本文所述的化合物、 盐、 溶剂合物 ( 包括水合物 )、 前药、 方法、 治疗 方法、 联合治疗、 中间体或药物组合物。
从权利要求书将明白本发明的其它方面。
一般而言， 本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物作为与一种或多种药学 上可接受的赋形剂、 稀释剂或载体相结合的制剂来施用。术语 “赋形剂” 在本文中用于描述 除了本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下的因 素： 特定给药模式、 赋形剂对溶解度和稳定性的影响及剂型的性质。
本领域技术人员可容易地明白适用于递送本发明的如本文定义的式 (I) 化合 物或衍生物的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可参见， 例如， “Remington’ s Pharmaceutical Sciences” ， 第 19 版 (Mack Publishing Company， 1995)。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可口服给药。口服给药可以包含吞 咽， 以使化合物进入胃肠道， 和 / 或经颊的、 经舌的或舌下的给药， 藉此使化合物从口直接 进入血流中。
适合口服给药的制剂包括 ： 固体、 半固体和液体系统， 诸如片剂 ； 含有多微粒或纳 米微粒的软或硬胶囊、 液体或粉末 ； 锭剂 ( 包括充液型 ) ； 咀嚼剂 ； 凝胶 ； 快速分散的剂型 ；薄膜 ； 胚珠 (ovule) ； 喷雾剂 ； 及经颊的 / 粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬剂、 溶液剂、 糖浆剂和酏剂。这类制剂可用作软或硬胶囊 ( 例 如， 由明胶或羟丙基甲基纤维素制成 ) 中的填充剂， 且通常包含载体 ( 例如水、 乙醇、 聚乙二 醇、 丙二醇、 甲基纤维素或合适的油 ) 和一种或多种乳化剂和 / 或助悬剂。液体制剂也可通 过固体的重建 ( 例如从药囊 ) 制备。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物也可以用于快速溶解、 快速崩解 的 剂 型 中， 诸 如 在 Liang 和 Chen 的 Expert Opinion in Therapeutic Patents， 11(6)， 981-986， (2001) 中所述的那些。
对于片剂剂型而言， 视剂量而定， 药物可占剂型的 1 至 80 重量％， 更通常占剂型的 5 至 60 重量％。除药物外， 片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、 羧甲基 纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 交联羧甲纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯酮、 聚乙烯吡咯啶酮、 甲基 纤维素、 微晶纤维素、 低级烷基取代的羟丙基纤维素、 淀粉、 预胶化 (pregelatinised) 淀粉 及海藻酸钠。一般而言， 崩解剂将占剂型的 1 至 25 重量％， 优选为 5 至 20 重量％。
通常使用粘合剂以赋予片剂制剂粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、 明胶、 糖、 聚乙二醇、 天然胶及合成胶、 聚乙烯吡咯啶酮、 预胶化淀粉、 羟丙基纤维素及羟丙基甲基 纤维素。片剂也可含有稀释剂， 诸如乳糖 ( 单水合物、 经喷雾干燥的单水合物、 无水物及其 类似物 )、 甘露醇、 木糖醇、 右旋糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 微晶纤维素、 淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂也可任选地包含表面活性剂 ( 诸如月桂基硫酸钠及聚山梨酯 80) 及助流剂 ( 诸如二氧化硅及滑石粉 )。当存在时， 表面活性剂可占片剂的 0.2 至 5 重量％， 且助流剂 可占片剂的 0.2 至 1 重量％。
片剂也通常含有润滑剂， 诸如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 硬脂酰反丁烯二酸 钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的 0.25 至 10 重量％， 优选为 0.5 至 3 重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、 着色剂、 芳香剂、 防腐剂及掩味剂。
示范性片剂含有多达约 80％的药物、 约 10 至约 90 重量％的粘合剂、 约 0 至约 85 重量％的稀释剂、 约 2 至约 10 重量％的崩解剂及约 0.25 至约 10 重量％的润滑剂。
可直接地或通过滚筒压制片剂掺合物， 以形成片剂。 或者， 片剂掺合物或部分掺合 物可在片剂化前经湿式粒化、 干式粒化或熔融粒化、 熔融凝结或挤压。 最终制剂可包含一个 或多个层， 且可经涂布或未经涂布 ； 其甚至可经囊封。
在 H.Lieberman 及 L.Lachman 的 “Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets” ， 第1 卷 (Marcel Dekker， New York， 1980) 中， 对片剂的配制进行了论述。
可消耗的口服薄膜通常为柔性水溶性或水胀性薄膜剂型， 其可快速溶解或为粘膜 粘着性的， 且通常包含本文定义的式 (I) 化合物或衍生物、 成膜聚合物、 粘合剂、 溶剂、 保湿 剂、 增塑剂、 稳定剂或乳化剂、 粘度调节剂及溶剂。该制剂的一些组分可进行一种以上的功 能。
成膜聚合物可选自天然多糖、 蛋白或合成水胶体， 且通常以 0.01 至 99 重量％的范 围、 更通常 30 至 80 重量％的范围存在。
其它可能的成分包括抗氧化剂、 着色剂、 芳香剂及增香剂、 防腐剂、 唾液刺激剂、 冷 却剂、 共溶剂 ( 包括油 )、 软化剂、 增量剂、 消泡剂、 表面活性剂及掩味剂。通常通过将涂布于可剥背衬支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥， 制备根据本发明 的薄膜。这可在干燥烘箱或隧道 ( 通常为组合式涂布机干燥器 ) 中完成， 或通过冷冻干燥 或真空干燥完成。
可将用于口服的固体制剂配制为立即释放型及 / 或修饰释放型。修饰释放型制剂 包括延迟释放、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放及编程释放。
在美国专利第 6,106,864 号中描述了适用于本发明的目的的修饰释放型制剂。关 于其它合适的释放技术 ( 诸如高能分散系与渗透及涂布颗粒 ) 的详细内容， 可见于 Verma 等人的 Pharmaceutical TechnologyOn-line， 25(2)， 1-14， (2001) 中。在 WO 00/35298 中 描述了用于实现控制释放的口香糖的用途。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物也可直接施用至血流、 肌肉或内脏 器官中。 适用于肠胃外给药的方法包括静脉内给药、 动脉内给药、 腹膜内给药、 鞘内给药、 心 室内给药、 尿道内给药、 胸骨内给药、 颅内给药、 肌肉内给药、 滑膜内给药及皮下给药。适用 于肠胃外给药的装置包括针 ( 包括微针 ) 注射器、 无针注射器及输注技术。
肠胃外制剂通常为水溶液， 其可含有诸如盐、 碳水化合物及缓冲剂等赋形剂 ( 优 选为 3 至 9 的 pH 值 )， 但对于一些应用而言， 可将其更适宜地配制为无菌非水性溶液， 或是 将与合适媒介物 ( 诸如无菌无热原的水 ) 结合使用的干燥形式。
例如， 通过冷冻干燥在无菌条件下制备肠胃外制剂， 这可使用本领域技术人员所 熟知的标准制药技术容易地完成。
通过使用合适的配制技术 ( 诸如掺入增溶剂 )， 可以提高用于制备肠胃外溶液的 本文定义的式 (I) 化合物或衍生物的溶解度。
可将用于肠胃外给药的制剂配制为立即释放型及 / 或修饰释放型。修饰释放型制 剂包括延迟释放、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放及编程释放。因此， 可将本发明 的化合物配制为悬浮液或固体、 半固体或触变性液体， 以作为植入式贮库制剂来施用， 其可 提供活性化合物的修饰释放。 这类制剂的实例包括药物涂布的支架和半固体及包含负载药 物的聚 (dl- 乳酸 - 羟基乙酸 )(PGLA) 微球的混悬剂。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物也可局部地、 表皮 ( 内 ) 地或透皮 地施用于皮肤或粘膜。 用于此目的的典型制剂包括凝胶、 水凝胶、 洗剂、 溶液、 乳膏、 软膏、 扑 粉、 敷料、 泡沫、 薄膜、 皮肤贴剂、 糯米纸囊剂、 植入剂、 海绵、 纤维、 绷带及微乳液。也可使用 脂质体。典型载剂包括乙醇、 水、 矿物油、 液态矿脂、 白矿脂、 甘油、 聚乙二醇及丙二醇。可掺 入穿透增强剂 - 参见 ( 例如 )Finnin 及 Morgan 的 J Pharm Sci， 88(10)， 955-958(1999 年 10 月 )。
其它局部给药方法包括通过电穿孔传递、 离子透入疗法、 超声透入疗法、 超声促渗 TM TM 法及微针或无针 ( 例如 Powderject 、 Bioject 等 ) 注射。
可将用于局部给药的制剂配制为立即释放型及 / 或修饰释放型。修饰释放型制剂 包括延迟释放、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放及编程释放。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物也可鼻内地或通过吸入来施用， 通 常以干粉形式 ( 单独地， 作为混合物， 例如与乳糖在干掺合物中 ； 或作为混合组分颗粒， 例 如与诸如磷脂酰胆碱等磷脂混合 )， 其来自干粉吸入器 ； 或作为气溶胶喷雾， 其来自加压容 器、 泵、 喷射器、 雾化器 ( 优选利用电流体动力学来产生细雾的雾化器 ) 或喷雾器， 它们使用或不使用合适的抛射剂， 诸如 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷或 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3- 七氟丙烷 ； 或作为滴鼻 剂。对于鼻内使用， 粉末可包含生物粘着剂， 例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、 泵、 喷射器、 雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液， 其包 含例如乙醇、 乙醇水溶液或用于活性物质的分散、 增溶或延期释放的合适替代药剂、 作为溶 剂的抛射剂及任选的表面活性剂 ( 诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、 油酸或寡聚乳酸 )。
在用于干粉或悬浮液制剂之前， 将药物产物微粒化至适合通过吸入传递的大小 ( 通常小于 5 微米 )。这可通过任何合适的粉碎方法达成， 诸如螺旋喷射研磨、 流化床喷射 研磨、 用以形成纳米颗粒的超临界流体处理、 高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊 ( 例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成 )、 泡罩及药 筒， 可以配制成含有本发明化合物的粉末混合物、 合适的粉末基质 ( 诸如乳糖或淀粉 ) 及效 能改性剂 ( 诸如 l- 亮氨酸、 甘露醇或硬脂酸镁 )。 乳糖可为无水物或呈单水合物形式， 优选 后者。 其它合适的赋形剂包括右旋糖酐、 葡萄糖、 麦芽糖、 山梨醇、 木糖醇、 果糖、 蔗糖和海藻 糖。
用于利用电流体动力学来产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次致动 (actuation) 可含有 1μg 至 20mg 的本发明化合物， 且致动体积可在 1μL 至 100μL 之间。 典型制剂可包含本文定义的式 (I) 化合物或衍生物、 丙二醇、 无菌水、 乙醇及氯化钠。可代 替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将合适的芳香剂 ( 诸如薄荷脑和左薄荷脑 ) 或甜味剂 ( 诸如糖精或糖精钠 ) 添 加至那些预期用于吸入 / 鼻内给药的本发明制剂中。
使用例如 PGLA， 可以将用于吸入 / 鼻内给药的制剂配制为立即释放型及 / 或修饰 释放型。 修饰释放型制剂包括延迟释放、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放及编程释 放。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可以经直肠施用或经阴道施用， 例 如以栓剂、 子宫托或灌肠剂的形式。可可脂为传统栓剂基质， 但若适当时可使用各种替代 物。
可将用于经直肠 / 经阴道给药的制剂配制为立即释放型及 / 或修饰释放型。修饰 释放型制剂包括延迟释放、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放及编程释放。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物可以与可溶的大分子实体 ( 诸如环 糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物 ) 组合， 以便改良它们的溶解度、 溶解速率、 掩味性、 生物可用性及 / 或稳定性， 用于上述任何给药模式。
本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物也可以经由阴道环经阴道施用。在 US 5,972,372、 US 6,126,958 和 US 6,125,850 中， 描述了阴道环制剂的实例。阴道环的使 用与施用化合物的周期同步， 包括 28- 天周期。但是， 它可以插入更长或更短的时间段。例 如， 可以将所述环插入阴道中， 保留就位 3 个连续周。在第四个周期间， 取出阴道环， 发生 月经。下一周， 可以插入一个新的环， 并佩戴接下来的连续 3 周， 然后取出， 发生下一次月 经。在一个替代方案中， 可以每周替换阴道环， 持续 3 个连续周， 继之以没有环的一周月经 期间。也预见到包括更长和更短周期的方案。
例如， 发现药物 - 环糊精复合物通常适用于多数剂型及给药途径。包合复合物及 非包合复合物均可使用。 作为与药物直接复合的替代性方法， 环糊精可用作辅助添加剂， 即用作载剂、 稀释剂或增溶剂。 最常用于这些目的的是 α- 环糊精、 β- 环糊精及 γ- 环糊精， 其实例可见于国际专利申请第 WO 91/11172 号、 第 WO 94/02518 号及第 WO98/55148 号中。
由于可能需要施用活性化合物的组合， 例如出于治疗特殊疾病或病症的目的， 因 此方便地以适合组合物共同给药的试剂盒形式组合两种或更多种药物组合物 ( 其中至少 一种含有根据本发明的本文定义的式 (I) 化合物或衍生物 )， 这属于本发明的范围。
因此， 本发明的试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物 ( 其中至少一种含有 根据本发明的本文定义的式 (I) 化合物或衍生物 )， 及用于分别保留所述组合物的构件 ( 诸 如容器、 分离瓶或分离箔封装 )。该种试剂盒的一个实例是用于片剂、 胶囊等的封装的常见 泡罩包。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型 ( 例如口服和肠胃外 )， 适用于以不 同剂量间隔施用分开的组合物， 或适用于将分开的组合物相对于彼此进行滴定。为有助于 顺应性， 试剂盒通常包含关于给药的指示， 且可能提供有所谓的 “记忆辅助器” 。
对于对人类患者的给药而言， 本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物的每 日总剂量通常处于＜ 1mg 至 1000mg 的范围内， 当然， 这视给药模式而定。例如， 口服给药可 能需要＜ 1mg 至 1000mg 的每日总剂量， 而静脉内剂量可能仅需＜ 1mg 至 500mg。每日总剂 量可以以单次剂量或分次剂量施用， 且根据医师的判断， 可能超出本文给出的典型范围。 这些剂量是基于具有约 60kg 至 70kg 体重的一般人类受试者。医师能容易地确定 体重超出该范围的受试者 ( 诸如婴儿及老人 ) 的剂量。
本文使用的术语 “治疗” 意在包括预防和控制， 即， 指示的病症的预防性、 姑息性和 治愈性治疗。
本文使用的术语 “治疗” 表示减轻症状、 暂时或永久地消除病因、 或预防或减慢症 状的出现。术语 “治疗” 包括与子宫内膜异位症和 / 或子宫平滑肌瘤有关的症状和病症的 减轻、 病因的消除 ( 暂时或永久地 )、 或预防。 治疗可以是预治疗以及在症状发作时的治疗。
本发明的化合物可用于治疗下述妇科症状 ： 月经疼痛 ( 痛经 )、 性交疼痛 ( 交媾困 难 )、 排便疼痛 ( 大便困难 ) 或月经引起的频尿 ( 排尿困难 )、 慢性骨盆痛 ( 存在超过 6 个 月的持续性或周期性疼痛症状 )、 过多月经失血量 ( 月经过多 )、 频繁月经周期 ( 月经过多 ) 或稀少的或不规则的月经周期 ( 少经 (oligoamenorrhoea) 或闭经 )， 其在没有特定病理学 ( 功能失调性子宫出血和 / 或原发性痛经 ) 存在下发生， 或与子宫内膜异位症、 子宫腺肌病、 多囊卵巢综合征或子宫肌瘤 ( 平滑肌瘤 ) 伴随发生。
术语 “治疗” 意在不仅包括与上述病症有关的疼痛症状的处理， 而且包括疾病进展 本身的改善， 即达到对患者在临床上有意义的益处。疾病进展的改善可以导致疼痛的减少 或消除。更优选地， 疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、 和延长的症状发作间隔。 甚至更优选地， 疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、 和延长的症状发作间隔、 和对 手术的需要的减少。 最优选地， 疾病进展的改善可以导致疼痛的减少或消除、 延长的症状发 作间隔、 对手术的需要的减少、 和保留的和 / 或提高的生育力。
在下面阐述的筛选 (screen) 中， 可以测试本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或 衍生物 ：
1.0 孕酮受体 (PR) 拮抗剂、 激动剂和调节剂的体外功能测定 PR 拮抗作用的测定利用广泛报道的人乳腺 T47D 乳腺癌细胞中的碱性磷酸酶 (AP)表 达 的 调 节 {Beck 等 人， D.P.(1993).The progesterone antagonist RU486 acquires agonist activity upon stimulation of cAMP signalling pathways.Proc Natl Acad Sci USA 90， 4441-4445 ； Fensome 等人 (2002).New progesterone receptor antagonists ： 3， 3-disubstituted-5-aryloxindoles.Bioorg Med Chem Lett12， 3487-3490 ； Zhang 等人， (2002a).6-Aryl-1， 4-dihydro-benzo d 1， 3oxazin-2-ones ： a novel class of potent， selective， and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists. Journal of MedicinalChemistry 45， 4379-4382 ； Zhang 等 人， (2003).Novel6-aryl-1， 4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent， selective， and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13， 1313-1316 ； Zhang 等 人， (2002b).Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists ： synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 12 ， 787-790 ； Zhang ， Z. 等 人， (2000).In vitro characterization of trimegestone ： a new potent and selective progestin.Steroids 65， 637-643.}。在有孕酮或孕酮受体激动剂存在下， 在 T47D 细胞中诱导内源性的 AP 表达， 且被具有 PR 拮抗活性的化合物抑制。在没有孕酮存在下， 任意激动剂活性也被观察为诱导 AP 活性。通过以两种形式运行该试验 (± 孕酮 (P4))， 可以鉴别出起 PR 拮抗剂、 激动剂、 部 分激动剂、 或具有混合的激动剂 / 拮抗剂活性的调节剂的作用的化合物。
下面描述了培养 T47D 细胞和进行孕酮 - 诱导的 AP 试验所需的装置。
装置清单
·平板 ：
96- 孔 v- 底聚丙烯平板 Greiner 651201
384 孔聚丙烯平板 Matrix 4314
384- 孔白色聚丙烯带盖平板 ( 组织培养物处理过 )
Greiner 781080-PFI
·PlateMate Plus ：
·0.5μL 至 30μL DART 尖 Matrix 5316
·LJL 分析者 ：
·Multidrop ： 具有无菌头 Thermolabsystems
Cedex ： AS20 细胞计数器 Innovatis
一般实验室装置 ：
·从 2μL 至 5000μL 的移液管
·50mL 和 15mL 离心管
·II 类层流洁净工作台
·-80℃冰箱
在表 1 中描述了培养 T47D 细胞和进行孕酮 - 诱导的 AP 试验所需的材料。
表1
生长培养基 ： DMEM+Red(21969-035)
50mL FCS(10％ )
6mL 谷氨酰胺 (2mM)
测定培养基 ： DMEM-Red(31053-028)
25mL 活性碳解吸的 FCS(5％ )
6mL 谷氨酰胺 (2mM)
简而言之， 通过在含有酚红 +10％ FCS+2mM 谷氨酰胺的 DMEM 中在 37℃ /5％ CO2 持续培养， 生长 T47D 细胞。在 70-80 ％汇合时， 将培养基更换为不含酚红的 DMEM+5 ％ CS-FCS( 测定培养基 )。在测定培养基中培养细胞过夜， 然后收获， 并使用 Planer， 以 7 1.5x10 个细胞 /mL， 在 2mL 等分试样中， 在含有 10％ DMSO 的测定培养基中冷冻， 并立即储 存在液氮中。从液氮储罐取出瓶子， 并立即在 37℃水浴融化。将细胞悬浮液逐滴加入 20ml 测定培养基， 然后在 1000rpm 离心试管 4 分钟， 抛弃上清液， 并将沉淀物重新悬浮于 20mL 测 定培养基中。然后以 8750 个细胞 / 孔， 将 T47D 细胞在 35μL 测定培养基中涂布在足够的 白色固体 384 孔 TC 平板中进行测定。对于激动剂形式测定， 向每个孔中加入另外 10μL 测
定培养基。然后将这些平板在 37℃ /5％ CO2 培养 3-6 小时， 再加入化合物。
试样的制备
通过在 100％ DMSO 中， 来自在 384 孔平板中， 5μL/ 孔的 4mM 的半对数浓度 ( 这里 称作 “祖板 (grandmother plate)” ) 制备试样。孕酮是 100μM， 由乙醇和 PBS 补足 ( 即最 初加入 1mL 乙醇到孕酮中， 以辅助溶解 )， 并在 -20℃在 0.5-1mL 等分试样中储存。
缓冲液 稀释液
PBS+0.05％ Pluronic F1267 PBS+2.5％ DMSO+0.05％ Pluronic F1267
使用 multidrop(Thermolabsystems)， 将 60μL/ 孔的缓冲液加入 384 孔平板 - 这 将是 “母板 (mother plate)” 。 使用 multidrop， 将 45μL 孔缓冲液加入祖板 ( ＝ 400μM10％ DMSO 稀释度 )。混合， 并旋转， 以去除气泡。
从祖板取 20μL(400μM10％ DMSO)， 并加入母板 ( ＝ 100μM2.5％ DMSO)。混合， 并旋转， 以去除气泡。
Max/Min 的制备 ：
在 Falcon 试管中如下制备 Max 系列和 Min 系列， 然后将 100μL 转移至 384 孔平 板的适当孔中 ：
激动剂 Max ： ( 平板图上的实心块 (solid block))10μM 孕酮 (FAC1μM)
·500μL 100μM 孕酮
·4.5mL 稀释剂
激动剂 Min ： ( 平板图上的格子图案 ) 稀释剂
·稀释剂
拮抗剂 Max ： ( 平板图上的实心块 ) 稀释剂
·稀释剂
拮抗剂 Min ： ( 平板图上的格子图案 )1μMRU-486(FAC 0.1μM)
·50μL 0.2mM RU-486
·10mL 稀释剂
将试样加入细胞平板
·使用 PlateMate Plus， 将 5μL MAX/MIN 加入细胞平板
·然后， 从母板加入 5μL 试样 ( 去除 max/min PlateMate 尖后 ： 第 1 和 24 列 )
参见下面的图 1。
加入激动剂 (5nM 孕酮 FAC)， 仅对于拮抗剂形式
从 100μM 储备液， 在测定培养基中制备 25nM 孕酮 (12.5μL 孕酮 /50mL 培养基 )， 使用 PlateMate Plus， 以 10μL/ 孔转移至试验平板 ( 已经含有细胞和化合物 )。
在 37℃、 5％ CO2 温育细胞平板过夜 ( 至少 16 小时 )。然后 ：
·从细胞平板敲打 (Tap out) 出培养基， 并排到 (drain) 组织上
·用 PBS 40μL/ 孔洗涤
·取出 PBS， 并排到组织上
·在 -80℃冰箱中冷冻 15 分钟
·在组织培养培养箱中融化 (15 分钟 )
·在 -80℃冰箱中冷冻 15 分钟 ( 可以储存至少 1 周， 没有降解信号 )·在组织培养培养箱中融化 5 分钟， 并从平板擦掉水气 · 使用 multidrop， 加入 10μL/ 孔的 TROPIX CSPD 现成即可使用的 Emerald II 试剂 ·在室温在箔材中温育 1 小时
·在 LJL Analyst 发光计数器上读数。
在激动剂形式， 进行结果的 S 形拟合， 所述结果表示为试样的碱性磷酸酶诱导 ( 最 大孕酮反应的％ )， 并测定 EC50。在拮抗剂形式， 将结果表示为测试化合物的碱性磷酸酶抑 制， 并测定 IC50。
％抑制
·计算平均最小值， 并从所有其它读数减去
·计算平均最大值， 并计算％抑制， 即读数 /X x 100 ＝％反应 (R)， 且 100-R ＝％ 抑制
将 EC50 值定义为， 与单独的 5nM 孕酮相比， 产生 AP 活性的 50％诱导所需的药物浓 度。具有完全激动的试样达到 100％的孕酮反应， 而部分激动剂诱导 AP 活性至次于孕酮诱 导的最大值的水平。在拮抗剂形式， 将 IC50 值定义为， 与单独的 5nM 孕酮相比， 产生 AP 活性 的 50％抑制所需的药物浓度。
使用 Cheng-Prusoff 方程， 在得到的 IC50 数据上， 进行 Ki 计算。在结合测定中， 将 替换来自受体制备的 50％放射性标记的配体所需的拮抗剂浓度测量为 IC50。 这依赖于放射 性标记的配体的浓度， 并这样使用下面的 Cheng-Prusoff 方程转化成 Ki。Ki 是占据 50％受 体时的拮抗剂浓度的估计值。
Ki ＝ IC50/1+(L/Kd) L ＝配体浓度
Kd ＝配体的平衡解离常数
在结合测定中使用的 Cheng-Prusoff 方程经常用于计算 Ki， 所述 Ki 源自功能测定 的 IC50， 用激动剂浓度 (A) 替代 L， 并用激动剂 EC50 替代 Kd。
Ki ＝ IC50/1+(A/EC50) A ＝激动剂浓度
EC50 ＝激动剂 EC50
为了在此例证的物质的目的， Ki 值小于 5μM。在一个优选的实施方案中， Ki 值小 于 500nM。在一个更优选的实施方案中， Ki 值小于 50nM。
下面的路线， 包括在实施例和制备中体积的那些， 解释了合成式 (I) 化合物及其 某些衍生物的方法。技术人员会明白， 本发明的如本文定义的式 (I) 化合物或衍生物和中 间体， 可以通过本文具体描述的那些以外的方法来制备， 例如通过本文所述方法的改进， 例 如通过本领域已知的方法。关于合成、 官能团互变、 保护基的使用等的适当指导， 是例如 ：
RC Larock 的 “Comprehensive Organic Transformations” ， VCH Publishers Inc.(1989) ； J.March 的 Advanced Organic Chemistry” ， Wiley Interscience(1985) ； S Warren 的 “Designing Organic Synthesis” ， Wiley Interscience(1978) ； S Warren 的 “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” ， Wiley Interscience(1982) ； RK Mackie 和 DM Smith 的 “Guidebook to Organic Synthesis” ， Longman(1982) ； TW Greene 和 PGM Wuts 的 “Protective Groups in Organic Synthesis” ， John Wiley and Sons， Inc. (1999) ； 以及 PJ， Kocienski 的 “Protecting Groups” ， Georg Thieme Verlag(1994) ； 和所
述标准材料的任意更新版本。
本发明也包括用于制备本文定义的式 (I) 化合物或衍生物的这些方法中的任意 一种或多种， 以及其中使用的任意新颖的中间体。
在下面的一般方法中， 取代基与以前关于本文定义的式 (I) 化合物或衍生物的定 义相同， 除非另有说明。
方案 1
通过在有合适的碱 ( 诸如吡啶或三乙胺 ) 存在下的原位酰基化， 可以从式 (III) 和式 (II) 的化合物制备式 (Ia) 的化合物 ( 步骤 (ii))。典型的条件包括使用 1-2 摩尔当 量的式 (II) 化合物、 1-5 摩尔当量的吡啶， 在有机溶剂中， 在 -20 至 80℃的温度进行。优选 的条件包括 1.2 摩尔当量的式 (II) 化合物和 2 摩尔当量的三乙胺， 在 2- 甲基四氢呋喃中， 在环境温度进行。
通过与合适的试剂 ( 诸如亚硫酰氯或草酰氯 ) 的酰基氯形成， 可以从式 (IV) 化合 物制备式 (III) 化合物 ( 步骤 (i))。典型的条件包括过量的亚硫酰氯在 20 至 80℃的温度 进行。优选的条件包括过量的亚硫酰氯在 80℃的温度进行。
或者， 通过在有合适的偶联剂 ( 诸如 1- 丙烷膦酸环酐、 1- 羟基苯并三唑水合物、 1， 1’ - 羰基二咪唑或 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 (uronium) 六氟磷酸盐 ) 和合适的碱 ( 诸如三乙胺或吡啶 ) 存在下在有机溶剂中的酰胺偶联， 可以从式 (IV) 和式 (II) 的化合物制备式 (Ia) 的化合物 ( 步骤 (iii))。典型的条件包括使用 1-3 摩尔当量的 式 (II) 化合物、 1-3 摩尔当量的 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲六氟磷酸盐和 1-5 摩尔当量的吡啶， 在 2- 甲基四氢呋喃中， 在 0℃至 80℃的温度进行。优选的条件包括 1.3 摩尔当量的式 (II) 化合物、 2 摩尔当量的 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 六氟磷酸盐和 3 摩尔当量的吡啶， 在 2- 甲基四氢呋喃中， 在 80℃的温度进行。
方案 2
通过在有合适的碱 ( 诸如正丁基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂 ) 存在下与二氧化碳的 羧基化， 可以从式 (VI) 化合物制备式 (IV) 化合物 ( 步骤 (v))。典型的条件包括使用过量 的二氧化碳， 在有 1-3 摩尔当量的正丁基锂存在下， 在有机溶剂中， 在 -100 至 20℃的温度进 行。优选的条件包括使用过量的二氧化碳， 在有 1.5 摩尔当量的正丁基锂存在下， 在四氢呋 喃中， 在 -78℃的温度进行。
或者， 通过用合适的碱 ( 诸如氢氧化钠或氢氧化锂 ) 水解， 可以从式 (V) 化合物制 E 备式 (IV) 化合物 ( 其中 R 是合适的酯形成 (ester-forming) 基团， 例如 C1-10 烷基 ； 任选地 被 1-3 个取代基取代的苯基， 每个取代基独立地选自 C1-6 烷基、 卤素和硝基 ； 或在苯基环中 任选地被 1-3 个取代基取代的苯甲基， 每个取代基独立地选自 C1-6 烷基、 卤素和硝基 )( 步 骤 (viii))。典型的条件包括使用 1-5 摩尔当量的氢氧化钠， 在合适的质子溶剂和水中， 在 20 至 100℃的温度进行。优选的条件包括 1.5 摩尔当量的氢氧化钠， 在水 / 甲醇混合物中， 在 100℃的温度进行。
使用合适的醇作为溶剂， 在有合适的催化剂和碱存在下， 通过一氧化碳源的羰基 化， 可以从式 (VI) 化合物制备式 (V) 化合物 ( 步骤 (vii))。典型的条件包括使用 0.01 至 0.20 摩尔当量的 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 合钯 (II) 氯化物和 1-5 摩尔当量的 三乙胺， 在甲醇中， 用一氧化碳充压 15 至 300psi(103 至 2070kPa)， 在 20 至 150℃的温度。 优选的条件包括使用 0.05 摩尔当量的 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 合钯 (II) 氯化 物和 2 摩尔当量的三乙胺， 在甲醇中， 用一氧化碳充压 100psi(690kPa)， 在 100℃的温度进 行。
通过在有合适的酸 ( 诸如醋酸或浓硫酸 ) 存在下， 在有合适的碘化物源 ( 诸如碘
化钾、 碘化铜或二碘甲烷 ) 存在下， 与合适的试剂 ( 诸如亚硝酸叔丁酯、 亚硝酸异戊酯或亚 硝酸钠 ) 的桑德迈尔反应， 可以从式 (VII) 化合物制备式 (VI) 化合物。典型的条件包括使 用 1-5 摩尔当量的亚硝酸叔丁酯， 在有 1-10 摩尔当量的醋酸和 1-5 摩尔当量的碘化钾存在 下， 在合适的溶剂中， 在 -40 至 80℃的温度进行。 优选的条件包括 2.5 摩尔当量的亚硝酸叔 丁酯， 在有 3 摩尔当量的醋酸和 2.5 摩尔当量的碘化钾存在下， 在乙腈和水中， 在环境温度 进行。
方案 3
( 其中 X 是合适的离去基团， 诸如氯、 碘、 溴、 甲磺酰基氧或甲苯磺酰基 )。
在合适的有机溶剂中， 在有合适的碱 ( 诸如三乙胺或二异丙基乙胺 ) 和酸 ( 诸如 醋酸 ) 存在下， 使用或不使用催化量的强酸 ( 诸如三氟醋酸 )， 通过吡唑环形成， 可以从式 (VIII) 和式 (IX) 的化合物制备式 (VII) 的化合物 ( 步骤 (ix))。 典型的条件包括使用 1-10 摩尔当量的式 (VIII) 化合物、 1-20 摩尔当量的二异丙基乙胺、 6-60 摩尔当量的醋酸， 在乙 醇中， 在 0℃至 78℃的温度进行。优选的条件包括 1.1 摩尔当量的式 (VIII) 化合物、 2 摩尔 当量的二异丙基乙胺和 6 摩尔当量的醋酸， 在乙醇中， 在 60℃进行。
或者， 通过在合适的有机溶剂中， 在有合适的肼试剂 ( 诸如水合肼或甲基肼 ) 存在 下， 通过去保护， 可以从式 (X) 化合物制备式 (VII) 化合物 ( 步骤 (xiii))。典型的条件包 括使用 1-5 摩尔当量的甲基肼， 在四氢呋喃中， 在 -20℃至 67℃的温度进行。优选的条件包 括 1 摩尔当量的甲基肼， 在四氢呋喃中， 在环境温度进行。
在合适的有机溶剂中， 在有合适的碱 ( 诸如碳酸钾、 碳酸钠、 叔丁醇钾或氢化钠 ) 存在下， 通过烷基化， 可以从式 (XI) 和式 (XII) 化合物制备式 (X) 化合物 ( 步骤 (xii))。 典型的条件包括使用 1-3 摩尔当量的式 (XI) 化合物和 1-5 摩尔当量的碳酸钾， 在乙腈中， 在 0 至 82℃进行。优选的条件包括 1.1 摩尔当量的式 (XI) 化合物和 3 摩尔当量的碳酸钾， 在乙腈中， 在 80℃进行。
在合适的有机溶剂中， 使用邻苯二甲酸酐， 通过保护， 可以从式 (XIII) 化合物制 备式 (XII) 化合物 ( 步骤 (xi))。典型的条件包括使用 1-3 摩尔当量的邻苯二甲酸酐， 在 1， 4- 二 在 1， 4- 二
烷中， 在 -20℃至 100℃进行。优选的条件包括 1.14 摩尔当量的邻苯二甲酸酐， 烷中， 在环境温度进行。在有机溶剂中， 在有酸催化剂 ( 诸如醋酸或三氟醋酸 ) 存在下， 通过吡唑形成， 可 以从式 (IX) 和肼化合物制备式 (XIII) 化合物 ( 步骤 (x))。典型的条件包括使用 1-3 摩尔 当量的水合肼和 0.01-0.2 摩尔当量的三氟醋酸， 在乙醇中， 在 -20℃至 78℃进行。优选的 条件包括使用 1.1 摩尔当量的水合肼和 10％三氟醋酸， 在乙醇中， 在环境温度。
方案 4
( 其中 Y 是合适的卤化物或三氟甲基磺酸酯， 且 R5A 是合适的酯形成基团， 例如 C1-10 烷基 ； 任选地被 1-3 个取代基取代的苯基， 每个取代基独立地选自 C1-6 烷基、 卤素和硝基 ； 或 在苯基环中任选地被 1-3 个取代基取代的苯甲基， 每个取代基独立地选自 C1-6 烷基、 卤素和 硝基 )。
式 (XVI) 和 (XVIII) 的化合物是已知的化合物。
在有机溶剂中， 在有碱 ( 诸如二异丙氨基锂、 叔丁醇钾或氢化钠 ) 存在下， 通过 α- 氰基 - 酮形成， 可以从式 (XIV) 和 (XV) 化合物制备式 (IX) 化合物 ( 步骤 (xv))。典型 的条件包括使用 1-3 摩尔当量的式 (XIV) 化合物和 1-3 摩尔当量的二异丙氨基锂， 在四氢 呋喃中， 在 -100℃至 25℃进行。优选的条件包括 1 摩尔当量的式 (XIV) 化合物和 1.5 摩尔
当量的二异丙氨基锂， 在四氢呋喃， 在 -78℃进行。
式 (XV) 化合物是已知的化合物， 且可以在合适的有机溶剂中， 在有合适的钯催化 剂存在下， 用合适的氰化物源 ( 诸如氰化锌 ) 氰化， 从式 (XVI) 化合物制备 ( 步骤 (xiv))。 典型的条件包括使用 0.5-2 摩尔当量的氰化锌、 0.01-0.2 摩尔当量的三 -( 二亚苄基丙酮 ) 合二钯和 0.02-0.3 摩尔当量的 1， 1’ 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁， 在二甲基甲酰胺中， 在 25℃ 至 153℃进行。优选的条件包括 0.6 摩尔当量的氰化锌、 0.1 摩尔当量的三 -( 二亚苄基丙 酮 ) 合二钯和 0.2 摩尔当量的 1， 1’ 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁， 在二甲基甲酰胺中， 在 153℃ 进行。
或者， 使用合适的醇作为溶剂， 在有合适的催化剂和碱存在下， 通过一氧化碳源的 羰基化， 可以从式 (XVII) 化合物制备式 (XV) 化合物 ( 步骤 (xvii))。典型的条件包括使 用 0.01-0.20 摩尔当量的 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 合钯 (II) 氯化物和 1-5 当量 的三乙胺， 在甲醇中， 用一氧化碳充压至 15-300psi(103 至 2070kPa)， 在 20-150℃的温度进 行。优选的条件包括 0.05 摩尔当量的 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 合钯 (II) 氯化 物和 2 摩尔当量的三乙胺， 在甲醇中， 用一氧化碳充压至 100psi(690kPa)， 在 100℃的温度 进行。
在有合适的碱 ( 诸如三乙胺或吡啶 ) 存在下， 通过合适的试剂 ( 诸如三氟甲烷 磺酸酐 ) 的三氟化 (triflation)， 可以从式 (XVIII) 化合物制备式 (XVII) 化合物 ( 步骤 (xvi))。典型的条件包括使用 1-2 摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐和 1-5 摩尔当量的碱， 在有 机溶剂中， 在 -78℃至 0℃的温度进行。优选的条件包括 1.2 摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐和 2 摩尔当量的三乙胺， 在二氯甲烷中， 在 -15℃进行。
方案 5
在合适的有机溶剂中， 在有合适的钯催化剂存在下， 用合适的氰化物源 ( 诸如氰 化锌 ) 氰化， 可以从式 (XIX) 化合物制备式 (XX) 化合物 ( 步骤 (xix))。典型的条件包括使 用 0.5-2 摩尔当量的氰化锌、 0.01-0.2 摩尔当量的三 -( 二亚苄基丙酮 ) 合二钯和 0.02-0.3 摩尔当量的 1， 1’ 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁， 在二甲基甲酰胺中， 在 25℃至 153℃的温度进 行。优选的条件包括 0.6 摩尔当量的氰化锌、 0.1 摩尔当量的三 -( 二亚苄基丙酮 ) 合二钯 和 0.2 摩尔当量的 1， 1’ 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁， 在二甲基甲酰胺中， 在 153℃进行。
通过用合适的试剂 ( 诸如 N- 碘代琥珀酰亚胺 ) 卤化， 可以从式 (VIIa) 化合物制 备式 (XIX) 化合物 ( 步骤 (xviii))。典型的条件包括使用 1-2 个摩尔当量的 N- 碘代琥珀 酰亚胺， 在有机溶剂中， 在 20 至 100℃的温度进行。优选的条件包括 1.2 摩尔当量的 N- 碘
代琥珀酰亚胺， 在乙腈中， 在 82℃进行。
或者， 当 X 是氯化物时， 在有( 商标 )( 过氧单硫酸钾 ) 存在下， 通过用 在有机溶剂中， 在0至 在合适的试剂 ( 诸如氯化钾 ) 卤化， 可以从式 (VIIa) 化合物制备式 (XIX) 化合物。典型的条 件包括使用 1-2 个摩尔当量的氯化钾和 1-2 个摩尔当量的 80℃的温度进行。优选的条件包括 1.1 摩尔当量的氯化钾和 1.1 摩尔当量的乙腈中， 在 20℃进行。
下面的制备和实施例解释了本发明， 但是不以任何方式限制本发明。所有原料都 可商业地得到， 或描述在文献中。所有温度都是按照℃。使用 Merck 硅胶 60(9385) 进行快 速柱色谱法。在 Merck 硅胶 60 平板 (5729) 上进行薄层色谱法 (TLC)。 “Rf” 表示化合物移 动的距离除以溶剂从 TLC 板前缘移动的距离。 使用 Gallenkamp MPD350 仪器测定熔点， 且未 校正。使用 Varian-Unity Inova 400 MHznMR 波谱仪或 Varian Mercury 400 MHznMR 波谱 仪， 进行 NMR。使用 Finnigan Navigator 单个四极杆电喷雾质谱仪或 Finnigan aQa APCI 质谱仪， 进行质谱法。
当指出 “以关于以前的制备或实施例所述的方式制备化合物” 时， 技术人员会明 白， 可以为每个具体反应调整反应时间、 试剂的当量数和反应温度， 且可能仍然需要或希望 采用不同的后处理或纯化条件。 具体实施方式
下面的非限制性实施例例证了本发明， 其中使用下面的缩写和定义 ：
在已经通过 LCMS 分析化合物的单峰的情况下， 使用了 6 种方法。下面解释它们。 系统 1-6 分钟碱运行 ： A： 0.1％氢氧化铵水溶液 B： 0.1％氢氧化铵乙腈溶液 柱： C18 相 Fortis 50 x 4.6mm， 具有 5 微米粒度 梯度 ： 95-5％ A 经 3min， 1min 保留， 1mL/min 紫外线 ： 210nM-450nM DAD 温度 ： 50℃ 系统 2-2 分钟酸运行 ： A： 0.1％甲酸水溶液 B： 0.1％甲酸乙腈溶液 柱： C18 相 Fortis Pace 20 x 2.1mm， 具有 3 微米粒度 梯度 ： 70-2％ A 经 1.8min， 0.2min 保留， 1.8mL/min 紫外线 ： 210nM-450nM DAD 温度 ： 75℃ 系统 3- 质谱法 ： ESCI ： MS 溶剂 20mM 氨水 1 分钟运行系统 4-6 分钟酸运行 ：
A： 0.1％甲酸水溶液
B： 0.1％甲酸乙腈溶液
柱： C18 相 Phenomenex Luna 50 x 4.6mm， 具有 5 微米粒度
梯度 ： 95-5％ A 经 3min， 1min 保留， 1mL/min
紫外线 ： 210nM-450nM DAD
温度 ： 50℃
系统 5-5 分钟酸运行 ：
A 0.0375％ TFA 水溶液
B 0.01875％ TFA 乙腈溶液
柱 Ymc ODS-AQ 50mm x 2mm， 具有 5 微米粒度
梯度 ： 90-10％ A 经 4.7min， 1min 保留， 0.8mL/min
温度 ： 50℃
系统 6-5 分钟酸运行 ：
A 0.0375％ TFA 水溶液
B 0.01875％ TFA 乙腈溶液
柱 Ymc ODS-AQ 50mm x 2mm， 具有 5 微米粒度
梯度 ： 99-0％ A 经 4.7min， 1min 保留， 0.8mL/min
温度 ： 50℃
质谱仪型号 ： Agilent 1956A
电离模式 ： API-ES
极性 ： 阳性
在已经通过高效液相色谱法纯化化合物的单峰时， 除非另有说明， 使用 2 种方法 之一， 它们显示如下。
实施例 1 ： 3-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1- 异丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺将亚硫酰氯 (20mL) 加入在制备 5 中所述的化合物 (2.50g， 8.47mmol)。将该混合 物回流 16 小时。然后在减压下蒸发， 并与甲苯 (3 x 50mL) 一起共沸， 得到胶质 (gum)。将 2- 甲基四氢呋喃 (20mL) 加入粗混合物， 继之以三乙胺 (2.36mL， 17mmol) 和 1- 氨基 -2- 甲 基 - 丙 -2- 醇 (propan-2-ol)(907mg， 10.2mmol)。然后将该混合物在室温搅拌 2 小时， 该时 间后， 将它在饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL) 上淬灭， 并用醋酸乙酯 (2 x 20mL) 萃取。 用 10％ w/v 枸橼酸水溶液 (20mL) 洗涤合并的有机层， 并在减压下蒸发， 得到胶质。 与二乙醚一起研 1 磨该胶质， 得到标题化合物， 为白色固体 (2.32g， 75％ )。H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.35(s 6H)， 1.55(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 3.50(d， 2H)， 5.40(m， 1H)， 7.00(m， + 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.80(d， 1H)。LCMS Rt ＝ 3.02 分钟 APCI MS m/z 367[MH] 。
实施例 1A ： 3-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1- 异丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
将亚硫酰氯 (16.6mL， 203mmol) 加入在制备 72 中所述的化合物 (60g， 203mmol) 在 乙酸异丙酯 (600mL) 中的溶液。将该混合物在 70℃搅拌 3.5 小时， 然后冷却至室温。然后 将三乙胺 (62.3mL， 447mmol) 缓慢地加入该混合物， 随后在 20 分钟内加入 1- 氨基 -2- 甲 基 - 丙 -2- 醇 (21.7mg， 244mmol) 在乙酸异丙酯 (200mL) 中的溶液。 将反应混合物在室温搅 拌 5 分钟。然后用饱和碳酸氢钠水溶液 (600mL)、 水 (500mL) 稀释， 并用醋酸乙酯 (1700mL) 萃取。用氢氧化钾水溶液 (1.0M， 3x200mL) 洗涤有机层， 经硫酸镁干燥， 并在减压下蒸发， 得 到褐色固体。从乙腈∶水 (9 ∶ 1， 660mL) 重结晶该固体， 得到固体， 将其滤出， 用水 (70mL) 1 冲洗， 并干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (42g， 56％ )(2.32g， 75％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.35(s6H)， 1.55(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 3.50(d， 2H)， 5.40(m， 1H)， 7.00(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.80(d， 1H)。LCMS R t ＝ 3.02 分 钟 APCI MS m/z
367[MH]+。
实施例 2 ： 3-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 环丙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 并使 用柱色谱法纯化， 用在戊烷中 50％醋酸乙酯洗脱， 将标题化合物制备为固体 (67mg， 14％ )。 1 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.35(d， 3H)， 1.55(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.75(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 5.35(m， 1H)， 6.95(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。 + ESCI MS m/z 353[MH] 。
实施例 3 ： 3-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 环丙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用 (R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 并使 用柱色谱法纯化， 用在戊烷中 50％醋酸乙酯洗脱， 将标题化合物制备为固体 (79mg， 17％ )。57102159548 A CN 1021595541说明书42/110 页H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.35(d， 3H)， 1.55(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.75(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 5.35(m， 1H)， 6.95(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。 + APCI MS m/z 353[MH] 。
实施例 4 ： 3-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 环丙基 -N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用异丙胺， 将标题化合物制备为 1 固 体 (186mg， 41 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.30(d， 6H)， 1.50(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 4.30(m， 1H)， 5.30(m， 1H)， 6.25(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。 + APCI MS m/z337[MH] 。
实施例 5 ： (3R)-3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 )- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯
将 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲六氟磷酸盐 (642mg， 1.69mmol) 加 入在制备 5 中所述的化合物 (250mg， 0.85mmol) 在 2- 甲基四氢呋喃 (5mL) 中的溶液， 继之 以吡啶 (0.21mL， 2.54mmol) 和 (R)-(+)-N-Boc-3- 氨基吡咯烷 (0.19mL， 1.10mmol)。将该 混合物回流搅拌 1 小时， 然后在室温静置 16 小时。在减压下蒸发混合物， 得到胶质。在饱 和碳酸氢钠水溶液 (10mL) 和二氯甲烷 (5mL) 之间分配该粗残余物。用 10 ％ w/v 枸橼酸 水溶液 (10mL) 洗涤有机层， 并在减压下蒸发， 得到固体 (321mg， 82 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.45(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.45(s， 9H)， 1.50(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 2.05-2.40(m， 2H)， 3.40-3.80(m， 4H)， 4.65(m， 1H)， 5.35(m， 1H)， 6.70(d， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.90(m， 2H)。 + APCI MS m/z 464[MH] 。
实施例 6 ： (3S)-3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 )- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯
使用与关于实施例 5 所述类似的操作， 但是使用 (S)-(+)-N-Boc-3- 氨基吡咯烷， 1 将标题化合物制备为固体 (343mg， 88％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.45(m， 2H)， 1.00(m， 2H)， 1.45(s， 9H)， 1.50(d， 6H)， 1.80(m， 1H)， 2.05-2.40(m， 2H)， 3.40-3.80(m， 4H)， 4.65(m， + 1H)， 5.35(m， 1H)， 6.70(d， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.90(m， 2H)。APCI MS m/z 464[MH] 。
实施例 7 ： 3-({[3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯
使用与关于实施例 5 所述类似的操作， 但是使用 3- 氨基 -1-N-boc- 氮杂环丁烷， 1 将标题化合物制备为固体 (224mg， 59％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.45(m， 2H)， 1.05(m， 2H)， 1.45(s， 9H)， 1.50(d， 6H)， 1.85(m， 1H)， 3.85(m， 2H)， 4.40(m， 2H)， 4.85(m， 1H)， 5.35(m， + 1H)， 7.00(d， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.90(m， 2H)。APCI MS m/z 450[MH] 。
实 施 例 8： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3R)- 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺盐酸化物
使用与关于制备 19 所述类似的操作， 但是使用在实施例 5 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (205mg， 77％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.95(m， 1H)， 2.20(m， 1H)， 2.45(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 4.60(m， 1H)， 4.85(m， 1H)， 7.80(d， 2H)， 8.05(d， 2H)。APCI MS m/z 364[MH]+。
实 施 例 9： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)- 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺盐酸化物
使用与关于制备 19 所述类似的操作， 但是使用在实施例 6 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (156mg， 58％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.95(m， 1H)， 2.20(m， 1H)， 2.45(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 4.60(m， 1H)， 4.85(m， 1H)， 7.80(d， 2H)， 8.05(d， 2H)。APCI MS m/z 364[MH]+。
实施例 10 ： N- 氮杂环丁烷 -3- 基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于制备 19 所述类似的操作， 但是使用在实施例 7 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (134mg， 52％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 2.00(m， 1H)， 3.30m， 1H)， 4.40(m， 4H)， 4.90(m， 1H)， 7.80(d， 2H)， 8.05(d， 2H)。 + APCI MS m/z 350[MH] 。
实 施 例 11 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(3R)-1- 异 丁 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
将异丁酰氯 (18μL， 0.17mmol) 加入在实施例 8 中所述的化合物 (46mg， 0.12mmol) 和三乙胺 (48μL， 0.35mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液中。将该混合物在室温搅拌 2 小 时， 该时间后， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (5mL) 和 10％ w/v 枸橼酸水溶液 (5mL) 洗涤， 然后在 + 减压下蒸发， 得到固体 (40mg， 80％ )。LCMS Rt ＝ 1.49 分钟 ESCI MS m/z 434[MH] 。
实 施 例 12 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-1- 丙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用丙酰氯， 将标题化合物制备为固 + 体 (26mg， 54％ )。LCMS Rt ＝ 1.43 分钟 ESCI MS m/z420[MH] 。
实施例 13 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(3R)-1-( 甲磺酰基 ) 吡 咯啉 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用甲磺酰氯， 将标题化合物制备为 固体 (34mg， 67％ )。LCMS Rt ＝ 1.49 分钟 ESCI MS m/z442[MH]+。
实 施 例 14 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-[(3S)-1- 异 丁 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 9 中所述的化合物， 将 + 标题化合物制备为固体 (32mg， 84％ )。LCMS Rt ＝ 1.49 分钟 ESCI MS m/z 434[MH] 。
实 施 例 15 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-1- 丙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 9 中所述的化合物和丙酰氯， 将标题化合物制备为固体 (24mg， 65％ )。 LCMS Rt ＝ 1.43 分钟 ESCI MS m/z 420[MH]+。
实 施 例 16 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-(1- 异 丁 酰 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 10 中所述的化合物， 将 + 标题化合物制备为固体 (21mg， 64％ )。LCMS Rt ＝ 1.49 分钟 ESCI MS m/z 420[MH] 。
实 施 例 17 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-(1- 丙 酰 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 10 中所述的化合物 和丙酰氯， 将标题化合物制备为固体 (24mg， 76 ％ )。LCMS Rt ＝ 1.42 分钟 ESCI MS m/z + 406[MH] 。
实施例 18 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[1-( 甲磺酰基 ) 氮杂环丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 10 中所述的化合物 和甲磺酰氯， 将标题化合物制备为固体 (15mg， 45％ )。LCMS Rt ＝ 1.50 分钟 ESCI MS m/z + 428[MH] 。
实施例 19 ： N-(1- 乙酰基氮杂环丁烷 -3- 基 )-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异 丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 11 所述类似的操作， 但是使用在实施例 10 中所述的化合物 和乙酰氯， 将标题化合物制备为固体 (28mg， 92 ％ )。LCMS Rt ＝ 1.35 分钟 ESCI MS m/z + 392[MH] 。
实施例 20 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N- 丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 N- 丙胺， 通过高效液相色谱 + 法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.65 分钟 ESCI MS m/z 337[MH] 。
实施例 21 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(3- 甲氧基丙基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 3- 甲氧基丙胺， 通过高效液 + 相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.50 分钟 ESCI MS m/z 367[MH] 。
实施例 22 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(3， 3， 3- 三氟丙基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 3， 3， 3- 三氟丙基胺盐酸化 物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.88 分钟 ESCI MS m/z 391[MH]+。
实施例 23 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-( 嘧啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡
唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 4-( 氨基甲基 )- 嘧啶盐酸化 物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.29 分钟 ESCI MS m/z 387[MH]+。
实 施 例 24 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(3S)-2- 氧 代 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (S)-(-)-α- 氨基 -γ- 丁内 酯 (butyrloactone) 氢溴化物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.23 分 + 钟 ESCI MS m/z 379[MH] 。
实施例 25 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 H-Gly-NHMe 盐酸化物， 通过 + 高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.07 分钟 ESCI MS m/z 366[MH] 。
实施例 26 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[3-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 丙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 N-(3- 氨基丙基 )-2- 吡咯烷酮， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.20 分钟 ESCI MS m/z 420[MH]+。
实 施 例 27 ： N-{[3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 羰 基 }-2- 甲基 - 丙氨酸甲酯
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 α- 氨基异丁酸甲酯盐酸化 物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.66 分钟 ESCI MS m/z 395[MH]+。
实施例 28 ： N-(2- 氨基乙基 )-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用乙二胺， 通过高效液相色谱 + 法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.30 分钟 ESCI MS m/z 338[MH] 。
实 施 例 29 ： N-(2- 氨 基 -2- 甲 基 丙 基 )-3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 1， 2- 二氨基 -2- 甲基丙烷， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.33 分钟 ESCI MS m/z 366[MH]+。
实 施 例 30 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使 用 与 关 于 实 施 例 1 所 述 类 似 的 操 作 制 备， 但 是 使 用 C-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )- 甲胺， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 1.43 分钟 ESCI MS m/ + z 389[MH] 。
实施例 31 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(1R， 3S)-3- 羟基环戊基 ]-1- 异丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (1S， 3R)-3- 氨基 - 环戊醇， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 1.43 分钟 ESCI MS m/z 379[MH]+。
实 施 例 32 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-( 顺 式 -3- 羟 基 环 丁 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用在制备 65 中所述的化合物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 1.37 分钟 ESCI MS m/z 365[MH]+。
实 施 例 33 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(1S)-1- 甲 基 丙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (+)-2- 氨基丁烷， 通过高效 + 液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.38 分钟 ESCI MS m/z 351[MH] 。
实施例 34 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2， 2- 二甲基丙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用新戊胺， 通过高效液相色谱 + 法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.54 分钟 ESCI MS m/z 365[MH] 。
实 施 例 35 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[(1R)-1- 甲 基 丙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (R)-(-)-2- 氨基丁烷， 通过 + 高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.38 分钟 ESCI MS m/z 351[MH] 。
实施例 36 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-( 四氢呋喃 -2- 基 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (+/-)- 四氢糠胺， 通过高效 + 液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.18 分钟 ESCI MS m/z 379[MH] 。
实施例 37 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(6S)-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用在制备 68 中所述的化合物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.29 分钟 ESCI MS m/z 401[MH]+。
实施例 38 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[(6R)-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用在制备 67 中所述的化合物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.30 分钟 ESCI MS m/z 401[MH]+。
实施例 39 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[1-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (+/-)-1-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )- 乙胺， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.01 分钟 ESCI MS m/ + z 403[MH] 。
实 施 例 40 ： (+/-)-3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (+/-)- 四氢 - 吡喃 -3- 基胺， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.10 分钟 ESCI MS m/z 379[MH]+。
实施例 41 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(1- 甲基 -6- 氧代 哌啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使 用 与 关 于 实 施 例 1 所 述 类 似 的 操 作 制 备， 但 是 使 用 5- 氨 基 -1- 甲 基 - 哌 啶 -2- 酮 ( 根据 J.Antibiot.Ser.A.17， 1964， 172. 制备 )， 通过高效液相色谱法纯化标题化 + 合物。LCMS Rt ＝ 2.80 分钟 ESCI MS m/z 406[MH] 。
实施例 42 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-[2-( 乙氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1- 异丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 2- 氨基 -N- 乙基 - 乙酰胺， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.89 分钟 ESCI MS m/z 380[MH]+。
实 施 例 43 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用四氢 - 吡喃 -4- 基胺， 通过高 + 效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.00 分钟 ESCI MS m/z 379[MH] 。
实施例 44 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[1- 甲基 -2-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使 用 与 关 于 实 施 例 1 所 述 类 似 的 操 作 制 备， 但 是 使 用 (+/-)-1- 甲 基 -2- 吡 唑 -1- 基 - 乙胺， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.09 分钟 ESCI MS m/ + z 403[MH] 。
实施例 45 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(3R)-5- 氧代吡咯 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使 用 与 关 于 实 施 例 1 所 述 类 似 的 操 作 制 备， 但 是 使 用 (+/-)-4- 氨 基 - 吡 咯 烷 -2- 酮， 通 过 高 效 液 相 色 谱 法 纯 化 标 题 化 合 物。LCMS Rt ＝ 2.67 分 钟 ESCI MS m/z + 378[MH] 。
实施例 46 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用甲胺盐酸化物， 制备标题 1 化合物， 为白色固体 (44mg， 85 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.75(m， 1H)， 3.05(d， 3H)， 5.30(m， 1H)， 6.45(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。 + LCMS Rt ＝ 2.91 分钟 ESCI MS m/z 309[MH] 。
实施例 47 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用乙胺盐酸化物， 分离标题化 + 合物， 为白色固体 (14mg， 26％ )。LCMS Rt ＝ 3.04 分钟 ESCI MS m/z 323[MH] 。
实施例 48 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 2， 2， 2- 三氟乙胺， 通过高效 + 液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.31 分钟 ESCI MS m/z 377[MH] 。
实施例 49 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-( 环丙基甲基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用环丙基甲胺， 通过高效液相 + 色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.30 分钟 ESCI MS m/z 349[MH] 。
实施例 50 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丁基 -4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用环丁基胺， 通过高效液相色 + 谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.27 分钟 ESCI MS m/z 349[MH] 。
实 施 例 51 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -N-( 环 丙 基 甲 基 )-1- 异 丙 基 -N- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用环丙基甲基 - 甲基 - 胺 ( 根 据 J.Heterocyclic Chem.， 20， 1031(1983) 制备 )， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。 + LCMS Rt ＝ 3.38 分钟 ESCI MS m/z 363[MH] 。
实施例 52 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (+/-)- 四氢呋喃 -3- 基 胺盐酸化物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.93 分钟 ESCI MS m/z + 365[MH] 。
实施例 53 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(2R)- 四氢呋喃 -2- 基甲 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (R)-(-)- 四氢糠胺， 通过高 + 效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.12 分钟 ESCI MS m/z 379[MH] 。
实施例 54 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 环丙基乙基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 2- 环丙基 - 乙胺盐酸化物 ( 根据 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters14(2004)3147-3149 制备 )， 通过高效 + 液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.36 分钟 ESCI MS m/z 363[MH] 。
实施例 55 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-[(2S)- 四氢呋喃 -2- 基甲 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 (S)-(-)- 四氢糠胺， 通过高 + 效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.12 分钟 ESCI MS m/z 379[MH] 。
实施例 56 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 )-1- 异丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 2- 氨基 -2- 甲基 -1- 丙醇， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.02 分钟 ESCI MS m/z 367[MH]+。
实施例 57 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -N-(1， 1- 二氧代四氢 -3- 噻吩 基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用四氢 -3- 噻吩胺 1， 1- 二氧化 物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.90 分钟 ESCI MS m/z 413[MH]+。
实施例 58 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
将二异丙基乙胺 (13.80mL， 39.5mmol) 和环丙胺 (2.77mL， 39.5mmol) 加入在制 备 5 中所述的化合物 (2.92g， 9.89mmol) 在 2- 甲基四氢呋喃 (115mL) 中的溶液。将该混 合物加热至 70℃， 并加入 1- 丙烷膦酸环酐 ( 在二氯乙烷中的 50 重量％溶液 )(17.30mL， 59.3mmol)。将该混合物在 70℃加热 16 小时， 然后用醋酸乙酯 (200mL) 稀释。用饱和碳酸 钠 (100mL)、 10％ w/v 枸橼酸水溶液 (100mL) 和碳酸钠 (100mL) 洗涤。合并的有机萃取物 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到油。通过柱色谱法纯化粗残余物， 用在庚烷中 的 50％醋酸乙酯洗脱， 得到固体。用 2- 丙醇重结晶该固体， 得到标题化合物， 为白色固体 1 (2.46g， 74％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 0.65(m， 2H)， 0.95(m， 4H)， 1.50(d， 6H)， 1.75(m， 1H)， 2.95(m， 1H)， 5.35(m， 1H)， 6.60(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.90(d， 2H)。 ESCI MS + m/z 335[MH] 。
实施例 59 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用 2- 甲氧基乙胺， 通过高效液 + 相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.05 分钟 ESCI MS m/z 353[MH] 。
实施例 60 ： N- 叔丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作制备， 但是使用叔丁基胺， 通过高效液相色 + 谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.40 分钟 ESCI MS m/z 351[MH] 。
实施例 61 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -N-(2- 氧代丙基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
将三乙胺 (0.16mL， 1.22mmol) 加入在实施例 2 或实施例 3 中所述的化合物或其混 合物 (215mg， 0.61mmol) 在二甲基亚砜 (10mL) 中的溶液中， 然后加入三氧化硫吡啶复合物 (0.19g， 1.22mmol) 在二甲基亚砜 (5mL) 中的溶液。将该混合物在室温搅拌 16 小时， 然后 在水 (50mL) 和醋酸乙酯 (50mL， 20mL) 之间分配。用盐水 (30mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到油。 通过柱色谱法纯化该粗残余物， 用在庚烷中 1 的 50％醋酸乙酯洗脱， 得到固体 (0.085g， 40％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.00(m， 2H)，0.65(m， 2H)， 1.15(d， 6H)， 1.55(m， 1H)， 1.90(s， 3H)， 4.05(d， 2H)， 5.00(m， 1H)， 7.05(m， 1H)， + 7.30(d， 1H)， 7.55(d， 1H)。ESCI MS m/z 351[MH] 。
实 施 例 62 ： 3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-N-( 环 丙 基 甲 基 )-1- 异 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.21g， 64％ )。LCMS Rt ＝ 2.49 分钟 ESCI MS m/z 335[MH] 。
实施例 63 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.055g， 54 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.30(d， 3H)， 1.50(d， 6H)， 2.30(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 3.30(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 5.05(m， 1H)， 6.25(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.65(d， 1H)。LCMS Rt ＝ + 1.79 分钟 ESCI MS m/z 341[MH] 。
实施例 64 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和 (R)-(+)-1- 氨 基 -2- 丙 醇， 将 标 题 化 合 物 制 备 为 固 体 (0.05g， 49 ％ )。1H NMR(400MHz，
CDCl3) ： δ1.30(d， 3H)， 1.50(d， 6H)， 2.30(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 3.30(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 5.05(m， 1H)， 6.25(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.65(d， 1H)。LCMS Rt ＝ + 1.79 分钟 ESCI MS m/z 341[MH] 。
实 施 例 65 ： 3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-N- 乙 基 -1- 异 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和乙 胺盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.06g， 49％ )。LCMS Rt ＝ 2.18 分钟 ESCI MS m/z + 311[MH] 。
实施例 66 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.065g， 40％ )。 LCMSRt ＝ 2.40 分钟 ESCI MS m/z 325[MH]+。
实施例 67 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.12g， 49％ )。 LCMS Rt ＝ 2.18 分钟 ESCI MS m/z 323[MH]+。
实施例 68 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-1- 异丙基 -4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和 1- 氨 基 -2- 甲 基 - 丙 -2- 醇 盐 酸 化 物， 将 标 题 化 合 物 制 备 为 固 体 (0.063g， 56 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.30(s， 6H)， 1.50(d， 6H)， 2.30(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 3.50(d， 2H)，
5.10(m， 1H)， 6.25(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.65(d， 1H)。 LCMS Rt ＝ 1.93 分钟 ESCI + MS m/z 355[MH] 。
实 施 例 69 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-1- 环 丁 基 -N-( 环 丙 基 甲 基 )-4- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.034g， 11％ )。LCMS Rt ＝ 2.45 分钟 ESCI MS m/z + 335[MH] 。
实施例 70 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和甲胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.033g， 46％ )。LCMS Rt ＝ 1.93 分钟 ESCI MS m/z + 295[MH] 。
实施例 71 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N- 环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.034g， 44％ )。 LCMS Rt ＝ 2.14 分钟 ESCI MS m/z 321[MH]+。
实施例 72 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.055g， 56％ )。LCMS Rt ＝ 1.79 分 + 钟 ESCI MS m/z 339[MH] 。
实施例 73 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和 (R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.057g， 58％ )。LCMS Rt ＝ 1.78 分 + 钟 ESCI MS m/z 339[MH] 。
实 施 例 74 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-1- 环 丁 基 -N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和 1- 氨基 -2- 甲基 - 丙 -2- 醇盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 49％ )。LCMS Rt + ＝ 1.91 分钟 ESCI MS m/z 353[MH] 。
实施例 75 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -4- 甲基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 16 中所述的化合物和 H-Gly-NHMe 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.017g， 17 ％ )。LCMS Rt ＝ 1.65 分钟
ESCI MS m/z 352[MH]+。
实施例 76 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 23 中所述的化合物和乙胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.084g， 68％ )。LCMS Rt ＝ 1.72 分钟 ESCI MS m/z + 325[MH] 。
使用 Chiralpak AS-H(250 x 20mm 内径 )， 用在庚烷中的 20％乙醇洗脱， 通过手性 制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物， 得到 ：
对映异构体 1 ： LC Rt ＝ 10.45 分钟
对映异构体 2 ： LC Rt ＝ 11.98 分钟
实施例 77 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N- 异丙基 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 23 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.12g， 70％ )。 LCMS Rt ＝ 1.87 分钟 ESCI MS m/z 339[MH]+。
使用 Chiralpak AS-H(250 x 20mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％乙醇洗脱， 通过手性 制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物， 得到 ：
对映异构体 1 ： LC Rt ＝ 11.00 分钟
对映异构体 2 ： LC Rt ＝ 12.36 分钟
实 施 例 78 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-[(2S)-2- 羟 丙 基 ]-4- 甲 基 -1-( 四 氢 呋 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 23 中所述的化合物和(S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.053g， 36％ )。LCMS Rt ＝ 1.46 分 + 钟 ESCI MS m/z 355[MH] 。
使用 Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm 内径 )， 用在甲醇中的 50％乙醇洗脱， 通过手 性制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物， 得到 ：
非对映异构体 1 ： LC Rt ＝ 4.22 分钟
非对映异构体 2 ： LC Rt ＝ 5.19 分钟
实 施 例 79 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-4- 甲 基 -1-( 四 氢 呋 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 23 中所述的化合物和 (R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.052g， 36％ )。LCMS Rt ＝ 1.46 分
钟 ESCI MS m/z 355[MH]+。
使用 Chiralpak AS-H(250 x 20mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％乙醇洗脱， 通过手性 制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物， 得到 ：
非对映异构体 1 ： LC Rt ＝ 4.40 分钟
非对映异构体 2 ： LC Rt ＝ 5.44 分钟
实施例 80 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-4- 甲基 -1-( 四氢呋 喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 23 中所述的化合物和 1- 氨基 -2- 甲基 - 丙 -2- 醇盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 33％ )。LCMS Rt + ＝ 1.57 分钟 ESCI MS m/z 369[MH] 。
使用 Chiralpak AS-H(250 x 20mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％乙醇洗脱， 通过手性 制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物， 得到 ：
对映异构体 1 ： LC Rt ＝ 3.94 分钟
对映异构体 2 ： LC Rt ＝ 4.57 分钟
实施例 81 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和甲胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.048g， 35％ )。LCMS Rt ＝ 1.57 分钟 ESCI MS m/z + 281[MH] 。
实 施 例 82 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-1- 环 丙 基 -N-( 环 丙 基 甲 基 )-4- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.096g， 61％ )。LCMS Rt ＝ 1.98 分钟 ESCI MS m/z + 321[MH] 。
实施例 83 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N- 乙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和乙胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.074g， 51％ )。LCMS Rt ＝ 1.72 分钟 ESCI MS m/z + 295[MH] 。
实施例 84 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.081g， 54％ )。 LCMS Rt ＝ 1.72 分钟 ESCI MS m/z 307[MH]+。
实施例 85 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.06g， 40％ )。 LCMS Rt ＝ 1.91 分钟 ESCI MS m/z 309[MH]+。
实施例 86 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 44％ )。LCMS Rt ＝ 1.46 分 + 钟 ESCI MS m/z 325[MH] 。
实施例 87 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和 (R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 44％ )。LCMS Rt ＝ 1.46 分 + 钟 ESCI MS m/z 325[MH] 。
实 施 例 88 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-1- 环 丙 基 -N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-4- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 29 中所述的化合物和 1- 氨基 -2- 甲基 - 丙 -2- 醇盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 42％ )。LCMS Rt + ＝ 1.51 分钟 ESCI MS m/z 339[MH] 。
实施例 89 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺使用与关于实施例 58 所述类似的操作， 但是使用在制备 36 中所述的化合物和乙 1 胺盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.025g， 46％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.30(t， 3H)， 1.55(d， 6H)， 3.55(q， 2H)， 5.45(m， 1H)， 6.45(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。LCMS Rt + ＝ 2.13 分钟 ESCI MS m/z 308[MH] 。
实施例 90 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-1- 异丙基 -N， 4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和甲胺 在四氢呋喃中的溶液 (2M)， 将标题化合物制备为固体 (0.20g， 70％ )。LCMS Rt ＝ 1.94 分 + 钟 ESCI MS m/z 297[MH] 。
实施例 91 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 58 所述类似的操作， 但是使用在制备 36 中所述的化合物和异 丙胺， 将标题化合物制备为固体 (0.026g， 45％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.30(d， 6H)， 1.55(d， 6H)， 4.30(m， 1H)， 5.45(m， 1H)， 6.30(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。LCMS Rt ＝ + 2.31 分钟 ESCI MS m/z 322[MH] 。
实施例 92 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 58 所述类似的操作， 但是使用在制备 36 中所述的化合物和甲 胺在四氢呋喃中的溶液 (2M)， 将标题化合物制备为固体 (0.024g， 46％ )。LCMS Rt ＝ 1.94 + 分钟 ESCI MS m/z 294[MH] 。
实 施 例 93 ： 4- 氰 基 -3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-( 环 丙 基 甲 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 58 所述类似的操作， 但是使用在制备 36 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.024g， 40％ )。LCMS Rt ＝ 2.43 分钟 ESCI MS m/z + 334[MH] 。
实施例 94 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 58 所述类似的操作， 但是使用在制备 36 中所述的化合物和环 丙胺， 将标题化合物制备为固体 (0.26g， 46 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.75(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.55(d， 6H)， 2.95(m， 1H)， 5.45(m， 1H)， 6.60(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。 + LCMS Rt ＝ 2.17 分钟 ESCI MS m/z 320[MH] 。
实施例 95 ： 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 41 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.049g， 35％ )。 LCMS Rt ＝ 1.66 分钟 ESCI MS m/z 387[MH]+。
实施例 96 ： 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 41 中所述的化合物和环 丙胺， 将标题化合物制备为固体 (0.026g， 19％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.00(m， 2H)， 0.60(m， 2H)， 0.95(m， 1H)， 1.45(d， 6H)， 2.45(m， 1H)， 4.00(s， 2H)， 5.15(m， 1H)， 5.50(m， 1H)， + 7.05(m， 2H)， 7.25(m， 3H)， 7.55(d， 2H)， 7.60(d， 2H)。ESCI MS m/z 385[MH] 。
实施例 97 ： 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 41 中所述的化合物和乙胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.055g， 41％ )。LCMS Rt ＝ 1.57 分钟 ESCI MS m/z + 373[MH] 。
实施例 98 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 5 所述类似的操作， 但是使用在制备 50 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.031g， 62％ )。 LCMS Rt ＝ 1.56 分钟 ESCI MS m/z 385[MH]+。
实施例 99 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 5 所述类似的操作制备， 但是使用在制备 50 中所述的化合物和 甲胺盐酸化物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.50 分钟 ESCI MS m/z + 359[MH] 。
实施例 100 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-N- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 5 所述类似的操作制备， 但是使用在制备 50 中所述的化合物和 乙胺盐酸化物， 通过高效液相色谱法纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.51 分钟 ESCI MS m/z + 373[MH] 。
实 施 例 101 ： (+/-)-1- 仲 丁 基 -3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-( 环 丙 基 甲 基 )-4- 乙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.026g， 39％ )。LCMS Rt ＝ 2.59 分钟 ESCI MS m/z + 351[MH] 。
实 施 例 102 ： (+/-)-1- 仲 丁 基 -3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 乙 基 -N- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.027g， 42％ )。 LCMS Rt ＝ 2.49 分钟 ESCI MS m/z 339[MH]+。
实施例 103 ： (+/-)-1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和乙 胺盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.02g， 33％ )。LCMS Rt ＝ 2.29 分钟 ESCI MS m/z + 325[MH] 。
实 施 例 104 ： (+/-)-1- 仲 丁 基 -3-(4- 氰 基 苯 基 )-N- 环 丙 基 -4- 乙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.024g， 38％ )。 LCMS Rt ＝ 2.29 分钟 ESCI MS m/z 337[MH]+。
实施例 105 ： (+/-)-1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲 酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和甲胺 在四氢呋喃中的溶液 (2M)， 将标题化合物制备为固体 (0.017g， 29％ )。LCMS Rt ＝ 2.07 分 + 钟 ESCI MS m/z 311[MH] 。
实 施 例 106 ： 1- 仲 丁 基 -3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 乙 基 -N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和 1- 氨基 -2- 甲基 - 丙 -2- 醇盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.07g， 55％ )。LCMS Rt + ＝ 2.09 分钟 ESCI MS m/z 369[MH] 。
使用 Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％ 2- 丙醇洗脱， 通 过手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物， 得到 ：
对映异构体 1 LCMS Rt ＝ 2.24 分钟 APCI MS m/z 369[MH]+
对映异构体 2 LCMS Rt ＝ 2.24 分钟 APCI MS m/z 369[MH]+
实施例 107 ： 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和 (R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.076g， 62％ )。LCMS Rt ＝ 1.87 分 + 钟 ESCI MS m/z 355[MH] 。
使用 Chiralpak AD-H(250 x 21.2mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％ 2- 丙醇洗脱， 通 过手性制备型高效液相色谱法分离该非对映异构体混合物， 得到 ：
非对映异构体 1 LCMS Rt ＝ 1.87 分钟 APCI MS m/z 355[MH]+
非对映异构体 2 LCMS Rt ＝ 1.87 分钟 APCI MS m/z 355[MH]+
实施例 108 ： 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.075g， 61％ )。LCMS Rt ＝ 1.87 分 钟 ESCI MS m/z 355[MH]+。
实施例 109 ： 1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 59 中所述的化合物和 H-Gly-NHMe 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.06g， 47％ )。 LCMS Rt ＝ 1.77 分钟 ESCI + MS m/z 368[MH] 。
使用 Chiralpak AD-H(250 x 20mm 内径 )， 用在庚烷中的 10％ 2- 丙醇洗脱， 通过 手性制备型高效液相色谱法分离该外消旋混合物， 得到 ：
对映异构体 1LCMS Rt ＝ 1.76 分钟 APCI MS m/z 368[MH]+
对映异构体 2LCMS Rt ＝ 1.76 分钟 APCI MS m/z 368[MH]+
实 施 例 110 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-N-( 环 丙 基 甲 基 )-4- 乙 基 -1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和环 丙基甲胺， 将标题化合物制备为固体 (0.088g， 44％ )。LCMS Rt ＝ 2.40 分钟 ESCI MS m/z + 337[MH] 。
实施例 111 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N- 环丙基 -4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰 胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和环丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.11g， 58％ )。 LCMS Rt ＝ 2.10 分钟 ESCI MS m/z 323[MH]+。
实施例 112 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和甲胺 在四氢呋喃中的溶液 (2M)， 将标题化合物制备为固体 (0.103g， 58％ )。LCMS Rt ＝ 1.99 分 + 钟 ESCI MS m/z 297[MH] 。
实施例 113 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-1- 异丙基 -4- 甲基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧 代乙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 11 中所述的化合物和 H-Gly-NHMe 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.056g， 50 ％ )。LCMS Rt ＝ 1.65 分钟 + ESCI MS m/z 354[MH] 。
实施例 114 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2S)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和 (S)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.060g， 53％ )。LCMS Rt ＝ 1.68 分 + 钟 ESCI MS m/z 341[MH] 。
实施例 115 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1- 异丙基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和(R)-(+)-1- 氨基 -2- 丙醇， 将标题化合物制备为固体 (0.067g， 59％ )。LCMS Rt ＝ 1.68 分 + 钟 ESCI MS m/z 341[MH] 。
实施例 116 ： 3-(4- 氰基苯基 )-N， 4- 二乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和乙胺 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.086g， 46％ )。LCMS Rt ＝ 2.06 分钟 ESCI MS m/z + 311[MH] 。
实施例 117 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -N， 1- 二异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和异丙 胺， 将标题化合物制备为固体 (0.114g， 59％ )。 LCMS Rt ＝ 2.28 分钟 ESCI MS m/z 325[MH]+。
实 施 例 118 ： 3-(4- 氰 基 苯 基 )-4- 乙 基 -N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-1- 异 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和 1- 氨基 -2- 甲基 - 丙 -2- 醇盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.061g， 52％ )。LCMS Rt + ＝ 1.77 分钟 ESCI MS m/z 355[MH] 。
实施例 119 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -N-[2-( 甲氨基 )-2- 氧代乙 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
使用与关于实施例 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 55 中所述的化合物和 H-Gly-NHMe 盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (0.05g， 43％ )。 LCMS Rt ＝ 1.57 分钟 ESCI + MS m/z 354[MH] 。
实 施 例 120 ： 3-(4- 氰 基 -3- 甲 基 苯 基 )-4- 环 丙 基 -1- 异 丙 基 -N-[2-( 甲 氨 基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
将 苯 并 三 唑 -1- 基 氧 - 三 ( 二 甲 氨 基 ) 膦 六 氟 磷 酸 盐 (86mg， 0.19mmol) 加 入 在制备 64 中所述的化合物 (50mg， 0.16mmol) 和 H-Gly-NHMe 盐酸化物 (24mg， 0.19mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 中的溶液中， 冷却至 5 ℃， 随后加入二异丙基乙胺 (0.23mL， 0.65mmol)。 将该混合物在室温搅拌 16 小时。 然后用醋酸乙酯 (25mL) 稀释反应混合物， 并用 10％ w/v 枸橼酸水溶液 (10mL) 洗涤， 继之以饱和碳酸氢钠水溶液 (10mL) 和盐水 (10mL)。 有机萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到胶质。通过柱色谱法纯化该粗残余 物， 用在醋酸乙酯中的 30 ％二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物， 为固体 (0.042g， 68 ％ )。1H
NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.35(m， 2H)， 1.05(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.85(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 2.90(d， 3H)， 4.15(d， 2H)， 5.40(m， 1H)， 5.85(m， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， + 7.75(d， 1H)。LCMS Rt ＝ 1.87 分钟 ESCI MS m/z 380[MH] 。
使用与在实施例 1、 77 和 89 中所述的那些类似的操作， 使用在制备 5、 23、 36、 59 和 72-78 中制备的中间体， 制备下面的实施例 121-134。
实施例 121
H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： δ 0.70-0.78(m ， 2H) ， 0.90-1.00(m ， 2H) ， 1.56(d ， 6H)， 2.60(s， 3H)， 2.90-2.95(m， 1H)， 5.49( 七 重 峰， 1H)， 6.60(br s， 1H)， 7.70(d， 1H)， 7.90-7.95(m， 2H)。
实施例 122
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.54(d， 6H)， 2.63(s， 3H)， 3.08(d， 3H)， 5.45-5.50(m， 1H)， 6.50(br s， 1H)， 7.69(d， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.94(s， 1H)。
实施例 123
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.31(d， 6H)， 1.58(d， 6H)， 2.63(s， 3H)， 4.26( 七 重 峰， 1H)， 5.43( 七重峰， 1H)， 6.28(br s， 1H)， 7.69(d， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.94(s， 1H)。
实施例 124
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.32(d， 3H)， 1.59(dd， 6H)， 2.05(d， 1H)， 2.63(s， 3H)， 3.30-3.40(m， 1H)， 3.70-3.78(m， 1H)， 4.08-4.16(m， 1H)， 5.40( 七 重 峰， 1H)， 6.90(br s， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.94(s， 1H)。LCMS Rt ＝ 2.24 分钟 ESCI MS m/z 350[M-H+]。
实施例 125
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.46-0.51(m， 2H)， 1.00-1.04(m， 2H)， 1.46(d， 6H)， 1.80-1.90(m， 1H)， 2.37-2.50(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 1H)， 3.00-3.30(m， 3H)， 3.42(dd， 1H)， 5.00-5.10(m， 1H)， 5.30-5.40(m， 1H)， 7.64(d， 2H)， 7.91(d， 2H)。LCMS Rt ＝ 2.92 分钟 ESCI + MS m/z 413[MH] 。
实施例 126
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.38(s， 6H)， 1.55(d， 6H)， 2.60(s， 3H)， 3.50(d， 2H)， 5.49( 七重峰， 1H)， 6.93(br s， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.96(s， 1H)。
实施例 127
1LCMS Rt ＝ 2.02 分钟 ESCI MS m/z 351[MH]+。 实施例 128H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.31(d， 3H)， 1.57(d， 6H)， 2.03(d， 1H)， 2.62(s， 3H)， 3.30-3.38(m， 1H)， 3.70-3.76(m， 1H)， 4.06-4.16(m， 1H)， 5.40( 七 重 峰， 1H)， 6.85(br s， 1H)， 7.70(d， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.95(s， 1H)。LCMS Rt ＝ 2.51 分钟 ESCI MS m/z 350[M-H+]。
实施例 129
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.30(d， 3H)， 1.57(d， 6H)， 2.05(d， 1H)， 3.30-3.39(m， 1H)， 3.65-3.72(m， 1H)， 4.02-4.16(m， 1H)， 5.45( 七重峰， 1H)， 7.01(br s， 1H)， 7.72(d， 2H)， 8.02(d， 2H)。LCMS Rt ＝ 2.76 分钟 ESCI MS m/z 347， 349[MH]+。
实施例 130
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.80(t， 3H)， 1.25(t， 3H)， 1.32(s， 6H)， 1.50(d， 3H)， 1.60(br s， 1H)， 1.75-1.85(m， 1H)， 1.96-2， .08(m， 1H)， 2.75(q， 2H)， 3.45-3.55(m， 2H)， 4.63-4.75(m， 1H)， 6.33(br s， 1H)， 7.68(d， 2H)， 7.77(d， 2H)。 LCMS R t ＝ 2.14 分钟 ESCI MS + m/z 369[MH] 。
95实施例 131
LCMS Rt ＝ 1.48 分钟 ESCI MS m/z 420[MH]+。 实施例 132H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.62-0.70(m， 2H)， 0.90-0.98(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 2.90-2.95(m， 1H)， 5.50( 七重峰， 1H)， 6.68(br s， 1H)， 7.71(d， 2H)， 8.01(d， 2H)。 LCMS Rt ＝ + 3.41 分钟 ESCI MS m/z 329， 331[MH] 。
实施例 133
1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.31(d， 3H)， 1.58(d， 6H)， 2.01(d， 1H)， 3.30-3.40(m， 1H)， 3.70-3.80(m， 1H)， 4.06-4.16(m， 1H)， 5.40( 七 重 峰， 1H)， 6.0(br s， 1H)， 7.78(d， 2H)， 8.13(d， 2H)。LCMS Rt ＝ 2.18 分钟 ESCI MS m/z 338
96实施例 134H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.95(s， 6H)， 1.58(d， 6H)， 1.98(s， 1H)， 3.50(d， 2H)， 5.39( 七重峰， 1H)， 6.92(br s， 1H)， 7.77(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。 LCMS Rt ＝ 2.44 分钟 ESCI MS + m/z 350[M-H ]。
1下面的制备解释了在上面的实施例中使用的某些原料和中间体的合成。 制备 1 ： 4-[ 氰基 ( 环丙基 ) 乙酰基 ] 苄腈将正丁基锂 (114mL， 285mmol) 在己烷中的 2.5 摩尔溶液加入冷却 (-78℃ ) 的二 异丙胺 (38.3mL， 273mmol) 在四氢呋喃 (300mL) 中的溶液。然后将该冷却的反应混合物搅 拌 1 小时， 该时间后， 以保持温度低于 -60 ℃的速率， 加入环丙基乙腈 (20.8mL， 261mmol)。 然后将该混合物在 -78℃搅拌 1 小时， 该时间后， 以保持温度低于 -60℃的速率， 加入 4- 氰 基 - 苯甲酸甲酯 (40g， 248mmol) 在四氢呋喃 (100mL) 中的溶液。然后将该混合物缓慢温热 至室温， 并搅拌 18 小时， 该时间后， 将它在 10％ ( 重量 / 体积 ) 枸橼酸水溶液 (600mL) 上淬 灭， 并用醋酸乙酯 (2 x2500mL) 萃取。用盐水 (600mL) 洗涤有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过 滤， 并在减压下蒸发， 得到褐色油 (52.7g， 100％ )。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。 1 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.60(m， 2H)， 0.80(m， 2H)， 1.40(m， 1H)， 4.10(d， 1H)， 7.85(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。ESCI MS m/z243[M-H] 。
制备 2 ： 4-(5- 氨基 -4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
将异丙基肼盐酸化物 (31.4g， 284mmol) 和二异丙基乙胺 (90mL， 517mmol) 加入在制备 1 中所述的化合物 (54.3g， 258mmol) 在乙醇 (550mL) 中的溶液中， 随后加入醋酸 (88.7mL， 1550mmol)。将该混合物在 60 ℃搅拌 16 小时。然后冷却至室温， 并在减压下浓 缩。在醋酸乙酯 (500mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (2 x 300mL) 之间分配粗物质。用醋酸 乙酯 (500mL) 萃取合并的水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到固体。与叔丁基甲基醚一起研磨该固体， 得到标题化合物， 为固体 (53.41g， 78％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.35(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.60(m， 1H)， 3.60(m， 2H)， 4.35(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 8.00(d， 2H)。
制备 3 ： 4-(4- 环丙基 -5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
将醋酸 (6.45mL， 113mmol) 加入冷却的 (0 ℃ ) 在制备 2 中所述的化合物 (10g， 37.5mmol) 在乙腈 (150mL) 中的溶液中。 将该冷却的溶液搅拌 15 分钟， 该时间后， 加入碘化 钾 (15.6g， 93.9mmol) 在水 (50mL) 中的溶液， 随后加入亚硝酸叔丁酯 (11.2mL， 93.9mmol) 在乙腈 (50mL) 中的溶液。将该混合物在 0℃搅拌 10 分钟， 然后温热至室温， 并搅拌 2.5 小 时。将它在焦亚硫酸钠的水溶液 (2M， 300mL) 上淬灭， 并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用 醋酸乙酯 (3 x 100mL) 萃取该含水混合物， 并用盐水 (100mL) 洗涤有机萃取物， 经硫酸镁 干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到黄色固体。与二乙醚一起研磨该固体， 得到黄色固体 1 (11.5g， 81％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.70(m， 1H)， 4.70(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
制备 4 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 3 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (1.16g， 77 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.20(m， 2H)， 0.90(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.85(m， 1H)， 3.95(s， 3H)， 5.25(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
制备 5 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
方法 A
[1002] 将正丁基锂 (7.95mL， 19.9mmol) 在己烷中的 2.5 摩尔溶液加入冷却 (-78℃ ) 的在 制备 3 中所述的化合物 (5g， 13.26mmol) 在四氢呋喃 (50mL) 中的溶液。 将该混合物在 -78℃ 搅拌 1 小时， 该时间后， 将二氧化碳在溶液中鼓泡 1.5 小时。然后将反应混合物在氢氧化钠 水溶液 (2.5M， 250mL) 上淬灭， 并用二乙醚 (2 x 100mL) 萃取。用氢氧化钠水溶液 (2.5M， 50mL) 反萃取合并的有机萃取物。然后用盐酸水溶液 (2M) 酸化合并的碱性水层， 并用醋酸 乙酯 (2 x 150mL) 萃取。合并的醋酸乙酯层经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到黄 1 色固体。与戊烷一起研磨该固体， 得到灰白色固体 (2.45g， 63％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.90(m， 1H)， 5.40(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
[1003] 方法 B
[1004] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 4 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (0.408g， 94％ )。 H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ0.20(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.85(m， 1H)， 5.30(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
[1005] 制备 6 ： 4- 氰基 -3- 甲基苯甲酸甲酯
[1006] 方法 A
[1008] 将 1， 1’ 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 (8g， 14.43mmol) 和氰化锌 (5.08g， 43.3mmol)， 继之以三 -( 二亚苄基丙酮 ) 合二钯 (6.61g， 7.22mmol)， 加入 4- 溴 -3- 甲基 - 苯甲酸甲酯 (16.53g， 72mmol) 在二甲基甲酰胺 (20mL) 中的溶液中。将该混合物回流搅拌 16 小时， 该 时间后， 将它冷却至室温， 并在减压下浓缩。将醋酸乙酯 (1000mL) 加入粗混合物， 并过滤 得到的悬浮液。用水 (1000mL) 洗涤滤液， 并用醋酸乙酯 (2 x 1000mL) 萃取水层。用盐水 (1000mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发。通过柱色谱法纯 化得到的物质， 用在戊烷中的 5％醋酸乙酯洗脱， 得到标题化合物， 为固体 (13.7g， 88％ )。 1 HNMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.60(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 7.65(d， 1H)， 7.95(m， 1H)， 8.00(d， 1H)。
[1009] 方法 B
[1010] 将三水合亚铁氰化钾 (3.70g， 17.5mmol) 加入 4- 溴 -3- 甲基 - 苯甲酸甲酯 (4.00g， 17.46mmol) 在二甲基乙酰胺 (10mL) 中的溶液中， 继之以碳酸钠 (1.85g， 17.5mmol) 和醋酸 钯 (78mg， 0.35mmol)。将该混合物在 120℃加热 15 小时， 该时间后， 将它在水 (150mL) 上淬 灭， 并用叔丁基甲基醚 (3 x 50mL) 萃取。用水 (150mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁 1 干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到固体 (2.53g， 83％ )。 HNMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.60(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 7.65(d， 1H)， 7.95(m， 1H)， 8.00(d， 1H)。
[1011] 制备 7 ： 4-(2- 氰基丙酰基 )-2- 甲基苄腈
[1007] 将丙腈 (97μL， 1.37mmol) 在四氢呋喃 (5mL) 中的溶液加入氢化钠 ( 在矿物油中 的 60％分散系 )(55mg， 1.37mmol)。将该混合物在 60℃搅拌 30 分钟， 然后加入在制备 6 中 所述的化合物 (200mg， 1.10mmol) 在四氢呋喃 (5mL) 中的溶液。将该混合物在 60℃搅拌 16 小时， 然后在减压下浓缩。 将粗残余物在 10％ ( 重量 / 体积 ) 枸橼酸水溶液 (10mL) 上淬灭， 并用醋酸乙酯 (3 x 10mL) 萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液 (3 x 10mL) 洗涤合并的有机萃取 物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发。 通过柱色谱法纯化该粗物质， 用在庚烷中的 20％ 1 醋酸乙酯洗脱， 得到标题化合物， 为固体 (60mg， 27％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.65(d， 3H)， 2.65(m， 3H)， 4.35(m， 1H)， 7.75(d， 1H)， 7.85(m， 1H)， 7.95(d， 1H)。
[1014] 制备 8 ： 4-(5- 氨基 -1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基苄腈
[1013] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 7 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (458mg， 89 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.49(d， 6H)， 2.05(s， 3H)， 2.58(s， 3H)， 3.22(s， 2H)， 4.45(m， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.59(m， 1H)， 7.65(d， 1H)。
[1017] 制备 9 ： 4-(5- 碘 -1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基苄腈
[1016] 将 亚 硝 酸 异 戊 酯 (21.4mL， 160mmol) 加 入 在 制 备 8 中 所 述 的 化 合 物 (10.19g， 40mmol) 在二碘甲烷 (110mL) 中的溶液中。将该混合物在 50 ℃搅拌 1 小时。在减压下 蒸发反应混合物， 得到红色固体。与甲醇一起研磨该固体， 得到橙色固体 (7.8g， 53 ％ )。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.50(d， 6H)， 2.20(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 4.70(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.65(d， 2H)。
[1020] 制备 10 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1019] 在 压 力 反 应 器 中，将 1， 1’ -二(二 苯 基 膦 基)二 茂 铁 二 氯 化 钯 (dichloropalladium)(II) 与 二 氯 甲 烷 的 复 合 物 (1 ∶ 1)(1.05g， 1.28mmol) 和 三 乙 胺 (1.43mL， 10.2mmol) 加入在制备 9 中所述的化合物 (3.12g， 8.54mmol) 在甲醇 (150mL) 中的 溶液中。 用一氧化碳， 将该混合物加压至 100 磅 / 平方英寸， 并在 100℃加热 8 小时。 然后通 过 过滤。在减压下蒸发滤液， 得到褐色固体， 通过柱色谱法纯化， 用在庚烷中的 10％醋酸乙酯洗脱， 得到标题化合物， 为黄色固体 (2.31g， 91％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.50(d， 6H)， 2.40(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 5.45(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.65(m， 1H)。
[1023] 制备 11 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-1- 异丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1024] 将氢氧化钠 (0.46g， 11.7mmol) 加入在制备 10 中所述的化合物 (2.31g， 7.77mmol) 在甲醇 (50mL) 和水 (2.8mL) 中的溶液中。将该混合物加热至回流 16 小时， 然后冷却， 并 在减压下蒸发。用水 (100mL) 稀释残余物， 并用盐酸水溶液 (2M) 酸化。用醋酸乙酯 (2 x 200mL) 萃取该水混合物， 并用盐水 (400mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 1 并在减压下蒸发， 得到黄色固体 (2.2g 100 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 2.45(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 5.50(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.65(m， 1H)。
[1026] 制备 12 ： 4-(2- 氰基丙酰基 ) 苄腈
[1025] 将叔丁醇钾 (7.76g， 69.2mmol) 和丙腈 (4.84mL， 69.2mmol) 加入 4- 氰基 - 苯甲酸 甲酯 (11.15g， 69.2mmol) 在四氢呋喃 (100mL) 中的溶液中。将该混合物在室温搅拌 16 小 时， 然后在 10％ ( 重量 / 体积 ) 枸橼酸水溶液 (100mL) 上淬灭。分离有机层， 并用醋酸乙酯 (3 x 100mL) 萃取水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发。与叔丁 基甲基醚一起研磨该粗残余物， 得到标题化合物， 为固体 (7.00g， 55％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.65(d， 3H)， 4.35(m， 1H)， 7.85(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。
[1029] 制备 13 ： 4-(5- 氨基 -1- 环丁基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1028] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 12 中所述的化合物和环丁 基 - 肼 盐 酸 化 物， 制 备 标 题 化 合 物， 为 胶 质 (110mg， 27 ％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.85(m， 2H)， 2.05(s， 3H)， 2.40(m， 2H)， 2.65(m， 2H)， 3.25(m， 2H)， 4.65(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1032] 制备 14 ： 4-(1- 环丁基 -5- 碘 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1033] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 13 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (7.38g， 58 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.85(m， 2H)， 2.20(s， 3H)， 2.45(m， 2H)， 2.70(m， 2H)， 4.90(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.85(d， 2H)。
[1035] 制备 15 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1034] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 14 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (1.75g， 62％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.85(m， 2H)， 2.35(s， 3H)， 2.45(m， 2H)， 2.70(m， 2H)， 3.95(s， 3H)， 5.55(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.80(d， 2H)。
[1038] 制备 16 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丁基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1037] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 15 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.54g， 32％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.85(m， 2H)， 2.45(m， 5H)， 2.75(m， 2H)， 5.60(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.80(d， 2H)。
[1041] 制备 17 ： (2E)-2-( 二氢呋喃 -3(2H)- 亚基 (ylidene)) 肼甲酸叔丁酯
[1040] 将肼甲酸叔丁酯 (8.85g， 67mmol) 在乙醇 (30mL) 中的溶液加入二氢 - 呋喃 -3- 酮 (5.78g， 67mmol) 在乙醇 (100mL) 中的溶液中。将该混合物回流加热 19 小时， 然后冷却至室温， 并在减压下浓缩。在水 (100mL) 和二氯甲烷 (100mL) 之间分配得到的粗混合物。碱 化水层， 并用二氯甲烷 (50mL) 萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸 + 发， 得到油 (10.56g， 79％ )。APCI MS m/z 201[MH]
[1044] 制备 18 ： (+/-)-2-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 肼甲酸叔丁酯
[1045] 将氰基硼氢化钠 (10g， 160mmol) 加入在制备 17 中所述的化合物 (10.56g， 53mmol) 和醋酸 (150mL) 的混合物中。 将该混合物在室温搅拌 16 小时， 然后用氢氧化钠水溶液 (1M) 中和， 再用二氯甲烷 (3 x 100mL) 萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液 (100mL) 洗涤合并的有 机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到固体 (8.14g， 76％ )。APCI MS m/z + 203[MH]
[1047] 制备 19 ： (+/-)- 四氢呋喃 -3- 基肼盐酸化物
[1046] 在室温， 在氯化氢在 1， 4- 二烷 (4M， 60mL) 中的溶液中， 搅拌在制备 18 中所述 烷 (4M， 20mL) 中的溶液，的化合物 (8.14g， 40mmol)16 小时。然后加入氯化氢在 1， 4- 二并将混合物在室温搅拌另外 64 小时， 该时间后， 在减压下蒸发， 得到固体 (5.60g， 100％ )。 APCI MS m/z103[MH]+。
[1050] 制备 20 ： (+/-)-4-[5- 氨基 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 苄 腈
[1051] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 12 中所述的化合物和在制备 19 中所述的化合物， 制备标题化合物， 为白色固体 (9.00g， 70％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.05(s， 3H)， 2.45(m， 2H)， 3.75(m， 2H)， 3.85(m， 1H)， 4.00(m， 1H)， 4.15(m， 1H)， 4.25(m， 1H)， 5.05(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1053] 制备 21 ： (+/-)-4-[5- 碘 -4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 苄腈
[1052] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 20 中所述的化合物， 将标题 + 化合物制备为固体 (7.78g， 68％ )。ESCI MS m/z 380[MH]
[1056] 制备 22 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸甲酯
[1057] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 21 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (4.16g， 93％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.40(m， 4H)， 2.60(m， 1H)， 3.95(s， 3H)， 4.00(m， 2H)， 4.20(m， 2H)， 5.80(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1059] 制备 23 ： (+/-)-3-(4- 氰基苯基 )-4- 甲基 -1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲 酸
[1058] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 22 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (1.29g， 37％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.40(m， 2H)， 2.45(s， 3H)， 2.65(m， 1H)， 4.05(m， 2H)， 4.20(m， 2H)， 5.85(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1062] 制备 24 ： 1- 环丙基肼 -1， 2- 二甲酸二叔丁酯
[1061] 将偶氮二甲酸二叔丁酯 (115g， 500mmol) 在四氢呋喃 (1000mL) 中的溶液加入冷却 (-78 ℃ ) 的环丙基溴化镁 (2M， 1000mL， 500mmol) 在四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物 在 -78℃搅拌 10 分钟， 该时间后， 将它在醋酸 (30mL) 上淬灭， 并温热至室温。 在水 (2000mL) 和醋酸乙酯 (1500mL) 之间分配该混合物。有机萃取物经硫酸钠干燥， 过滤， 并在减压下蒸 发， 得到固体， 通过柱色谱法纯化， 用在戊烷中的 3.33％醋酸乙酯洗脱， 得到标题化合物， 为 1 白色固体 (45g， 33％ )。H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.65(m， 4H)， 1.30-1.50(m， 18H)， 2.70(m， 1H)。
[1065] 制备 25 ： 环丙基肼盐酸化物
[1064] 使用与关于制备 19 所述类似的操作， 但是使用在制备 24 中所述的化合物， 制备 1 标题化合物， 为白色固体 (35g， 73％ )。 H-NMR(400MHz， (CD3)2SO) ： δ0.50(m， 4H)， 2.55(m， 1H)。
[1068] 制备 26 ： 4-(5- 氨基 -1- 环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 苄腈
[1067] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用从制备 12 和制备 25 得到的化合物， 1 将标题化合物制备为固体 (1.24g， 71％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.05(m， 2H)， 1.20(m， 2H)， 2.05(s， 3H)， 3.25(m， 1H)， 3.75(m， 2H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1071] 制备 27 ： 4-(1- 环丙基 -5- 碘 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 苄腈
[1070] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 26 中所述的化合物， 将标 题化合物制备为固体 (4.9g， 54％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.05(m， 2H)， 1.15(m， 2H)， 2.20(s， 3H)， 3.45(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1074] 制备 28 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1073] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 27 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (1.39g， 85％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.05(m， 2H)， 1.15(m， 2H)， 2.40(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 4.25(m， 1H)， 7.70(m， 4H)。
[1077] 制备 29 ： 3-(4- 氰基苯基 )-1- 环丙基 -4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1076] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 28 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (76mg， 80％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.10(m， 2H)， 1.15(m， 2H)， 2.45(s， 3H)， 4.30(m， 1H)， 7.75(m， 4H)。
[1080] 制备 30 ： 4-( 氰基乙酰基 ) 苄腈
[1081] 将乙腈 (9.22mL， 176mmol) 在四氢呋喃 (320mL) 中的溶液加入氢化钠 ( 在矿物油 中的 60 ％分散系 )(11.80g， 294mmol)。将该混合物在室温搅拌 15 分钟， 然后加入 4- 氰 基 - 苯甲酸甲酯 (23.70g， 147mmol)。将反应混合物在 60℃搅拌 2 小时， 然后在盐酸水溶液 (2M， 500mL) 上淬灭， 并用醋酸乙酯 (3 x 500mL) 萃取。用盐水 (500mL) 洗涤合并的有机萃 取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发。与在庚烷中的 20％醋酸乙酯一起研磨该残余 物， 得到标题化合物， 为固体 (23.17g， 93％ )。ESCI MS m/z 169[M-H]
[1083] 制备 31 ： 4-(5- 氨基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1082] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 30 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (4.40g， 78 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.50(d， 6H)， 4.40(m， 1H)， 5.90(s， 1H)， 7.60(d， 2H)， 7.80(d， 2H)。
[1086] 制备 32 ： 4-(5- 氨基 -4- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1085] 将 N- 碘代琥珀酰亚胺 (1.73g， 7.69mmol) 加入在制备 31 中所述的化合物 (1.45g， 6.41mmol) 在乙腈 (25.6mL) 中的溶液。将该混合物回流 4 小时， 然后在室温静置 16 小时。 然后在减压下浓缩， 并在水 (50mL) 和醋酸乙酯 (3x 50mL) 之间分配粗残余物。合并的有机 萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到固体。 通过柱色谱法纯化该粗混合物， 用 1 在戊烷中的 30％醋酸乙酯洗脱， 得到标题化合物， 为固体 (1.91g， 85％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.40(d， 6H)， 4.55(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.00(d， 2H)。
[1089] 制备 33 ： 5- 氨基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈
[1088] 使用与制备 6 类似的操作， 但是使用在制备 32 中所述的化合物， 将标题化合物制 1 备为固体 (920mg， 86％ )。H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.50(d， 6H)， 4.25(m， 1H)， 4.35(m， 2H)， 7.70(d， 2H)， 8.05(d， 2H)。
[1092] 制备 34 ： 3-(4- 氰基苯基 )-5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈
[1091] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 33 中所述的化合物， 将标 1 CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 4.75(m， 1H)， 题化合物制备为固体 (6.1g， 85％ )。 H-NMR(400MHz， 7.75(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。
[1095] 制备 35 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1094] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 34 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (1.55g， 29％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 4.05(s， 3H)， 5.60(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.15(d， 2H)。
[1098] 制备 36 ： 4- 氰基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1097] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 35 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.89g， 62％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.50(d， 6H)， 5.60(m， 1H)， 7.75(d， 2H)， 8.15(d， 2H)。
[1101] 制备 37 ： 4-(2- 氰基 -3- 苯基丙酰基 ) 苄腈
[1100] 使用与关于制备 1 所述类似的操作， 但是使用 3- 苯基丙腈， 制备标题化合物， 为油 (2.43g， 30％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ3.25(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 4.45(m， 1H)， 7.30(m， 5H)， 7.80(d， 2H)， 8.00(d， 1H)。
[1104] 制备 38 ： 4-(5- 氨基 -4- 苄基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1103] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 37 中所述的化合物， 将标题 1 CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 3.20(m， 2H)， 化合物制备为固体 (1.55g， 53 ％ )。 H-NMR(400MHz， 3.90(s， 2H)， 4.45(m， 1H)， 7.10-7.40(m， 5H)， 7.55(d， 2H)， 7.65(d， 2H)。
[1107] 制备 39 ： 4-(4- 苄基 -5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1106] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 38 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (1.18g， 62 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 4.00(s， 2H)， 4.80(m， 1H)， 7.05(m， 2H)， 7.20(m， 1H)， 7.25(m， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.65(d， 2H)。
[1110] 制备 40 ： 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1109] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 39 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.7g， 70％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 3.75(s， 3H)， 4.20(s， 2H)， 5.45(m， 1H)， 7.05(m， 2H)， 7.15(m， 1H)， 7.25(m， 2H)， 7.60(m， 4H)。
[1113] 制备 41 ： 4- 苄基 -3-(4- 氰基苯基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1112] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 40 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.63g， 94％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.55(d， 6H)， 4.25(s， 2H)， 5.55(m， 1H)， 7.00(m， 2H)， 7.10(m， 1H)， 7.20(m， 2H)， 7.65(m， 4H)。
[1116] 制备 42 ： (3， 3- 二氟环丁烷 ) 甲酸乙酯
[1115] 将三氟化二乙氨基硫 (4mL， 29.5mmol) 加入冷却 (-4℃ ) 的 3- 氧代 - 环丁烷甲酸 乙酯 (2.80g， 15mmol)( 根据 Tetrahedron Letters(1967)， (47)， 4729-31 制备 ) 在二氯甲 烷 (100mL) 中的溶液中。使该混合物温热至室温， 然后搅拌 88 小时， 该时间后， 将它在碳酸 钠和冰的混合物上淬灭， 并搅拌 10 分钟。然后用二氯甲烷 (3 x 75mL) 萃取该混合物， 合并 的有机萃取物经硫酸钠干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到油。通过柱色谱法纯化该粗残余 物， 用二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物， 为黄色油 (2.30g， 95％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.25(t， 3H)， 2.60-3.00(m， 4H)， 4.15(q， 2H)。
[1119] 制备 43 ： (3， 3- 二氟 - 环丁基 ) 甲醇
[1118] 将在制备 42 中所述的化合物 (2.30g， 14mmol) 在二乙醚 (14mL) 中的溶液加入 氢化铝锂 (1.17g， 30.8mmol) 在二乙醚 (70mL) 中的悬浮液中， 冷却至 -45℃。将该混合物 在 -45℃搅拌 1 小时， 然后温热至 -10℃ 1 小时。 然后将它缓慢温热至室温， 并搅拌 15 小时， 该时间后， 将它冷却至 4℃， 并通过依次加入水 (1.2mL)、 10％氢氧化钠水溶液 (1.2mL) 和最 后的水 (3.6mL) 来淬灭。然后加入二乙醚 (50mL)， 并将溶液搅拌 90 分钟。分离有机层， 并 用二乙醚 (3 x 50mL) 反萃取水相。合并的有机层经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下浓缩， 得 1 到标题化合物在二乙醚中的 45％溶液 (1.56g， 92％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.30(m，3H)， 2.60(m， 2H)， 3.65(m， 2H)。
[1122] 制备 44 ： 甲苯 -4- 磺酸 (3， 3- 二氟环丁基 ) 甲基酯
[1123] 将 对 甲 苯 磺 酰 氯 (19.4g， 102mmol) 加 入 在 制 备 43 中 所 述 的 化 合 物 (4.29g， 35.2mmol) 在吡啶 (50mL) 中的溶液中， 并在室温搅拌 16 小时。然后在盐水 (50mL) 和二乙
[1124] 醚 (2 x 50mL) 之间分配混合物。用盐水 (50mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过 滤， 并在减压下蒸发， 得到胶质。通过柱色谱法纯化该粗残余物， 用在戊烷中的 5％醋酸乙 1 酯洗脱， 得到标题化合物， 为白色固体 (4.31g， 44％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.25(m， 2H)， 2.45(m， 4H)， 2.65(m， 2H)， 4.05(d， 2H)， 7.35(d， 2H)， 7.80(d， 2H)。
[1125] 制备 45 ： (3， 3- 二氟环丁基 ) 乙腈
[1126] 将氰化钠 (1.91g， 38.9mmol) 加入在制备 44 中所述的化合物 (4.30g， 15.56mmol) 在二甲基亚砜 (20mL) 中的溶液中。 将该混合物在室温搅拌 3 小时， 该时间后， 加热至 80℃ 2 小时。然后将它冷却至室温， 并在盐水 (50mL) 和二乙醚 (2 x 50mL) 之间分配。用盐水 (50mL) 洗涤合并的有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到油 (1.72g， 1 84％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.40(m， 2H)， 2.55(m， 3H)， 2.85(m， 2H)。
[1128] 制备 46 ： 4-[ 氰基 (3， 3- 二氟环丁基 ) 乙酰基 ] 苄腈
[1127] 使用与关于制备 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 45 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (1.89g， 55 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.40(m， 1H)， 2.65(m， 1H)， 2.90(m， 3H)， 4.40(d， 1H)， 7.85(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。
[1131] 制备 47 ： 4-[5- 氨基 -4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 苄腈
[1130] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 46 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (1.53g， 67 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 2.65(m， 2H)， 2.95(m， 2H)， 3.40(m， 3H)， 4.40(m， 1H)， 7.55(d， 2H)， 7.65(d， 2H)。
[1134] 制备 48 ： 4-[4-(3， 3- 二氟环丁基 )-5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 苄腈
[1133] 使用与关于制备 8 所述类似的操作， 但是使用在制备 47 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (0.70g， 39 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 2.60-3.00(m， 4H)， 3.40(m， 1H)， 4.75(m， 1H)， 7.55(d， 2H)， 7.70(d， 1H)。
[1137] 制备 49 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 甲酯
[1136] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 48 中所述的化合物， 将标题 + 化合物制备为固体 (0.30g， 50％ )。LCMS Rt ＝ 1.79 分钟 ESCI MS m/z 360[M-H]
[1140] 制备 50 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1139] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 49 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.25g， 88％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.50(d， 6H)， 2.60(m， 2H)， 2.80(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 5.40(m， 1H)， 7.60(d， 2H)， 7.80(m， 2H)。
[1143] 制备 51 ： 4-(2- 氰基丁酰基 ) 苄腈
[1142] 使用与关于制备 1 所述类似的操作， 但是使用丁腈， 制备标题化合物， 为胶质 (800mg， 65％ )。ESCI MS m/z 197[M-H] 。
[1146] 制备 52 ： 4-(5- 氨基 -4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1145] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 51 中所述的化合物， 制备标 1 题化合物， 为白色固体 (691mg， 64％ )。H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.15(t， 3H)， 1.50(d， 6H)， 2.50(q， 2H)， 3.35(m， 2H)， 4.45(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1149] 制备 53 ： 4-(4- 乙基 -5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1148] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 52 中所述的化合物， 将标题 化合物制备为固体 (9.00g， 63 ％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.15(t， 3H)， 1.50(d， 6H)， 2.60(q， 2H)， 4.70(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1152] 制备 54 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1151] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 53 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (2.45g， 100 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.20(t， 3H)， 1.55(d， 6H)， 2.80(q， 2H)， 3.95(s， 3H)， 5.45(m， 1H)， 7.75(m， 4H)。
[1155] 制备 55 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1154] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 54 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (2.00g， 89％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.25(t， 3H)， 1.55(d， 6H)， 2.90(q， 2H)， 5.50(m， 1H)， 7.75(m， 4H)。
[1158] 制备 56 ： (+/-)-4-(5- 氨基 -1- 仲丁基 -4- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基苄腈
[1157] 使 用 与 关 于 制 备 2 所 述 类 似 的 操 作， 但 是 使 用 在 制 备 51 中 所 述 的 化 合 物 和 (+/-)- 仲丁基 - 肼盐酸化物， 将标题化合物制备为固体 (630mg， 70％ )。1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： δ 0.85(t ， 3H) ， 1.15(t ， 3H) ， 1.45(d ， 3H) ， 1.80(m ， 1H) ， 2.00(m ， 1H) ， 2.55(q ， 2H)3.25(m， 2H)， 4.20(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1161] 制备 57 ： (+/-)-4-(1- 仲丁基 -4- 乙基 -5- 碘 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1160] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 56 中所述的化合物， 将标题 1 化合物制备为固体 (16.00g， 61％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.85(t， 3H)， 1.15(t， 3H)，
[1163] 1.45(d， 3H)， 1.80(m， 1H)， 2.05(m， 1H)， 2.60(q， 2H)， 4.45(m， 1H)， 7.70(d， 2H)， 7.75(d， 2H)。
[1164] 制备 58 ： (+/-)-1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
[1165] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 57 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (1.03g， 42％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.80(t， 3H)， 1.20(t， 3H)， 1.50(d， 3H)， 1.80(m， 1H)， 2.05(m， 1H)， 2.80(m， 2H)3.95(s， 3H)， 5.20(m， 1H)， 7.75(m， 4H)。
[1167] 制备 59 ： (+/-)-1- 仲丁基 -3-(4- 氰基苯基 )-4- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1166] 使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 58 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.54g， 54％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.85(t， 3H)， 1.25(t， 3H)， 1.55(d， 3H)， 1.80(m， 1H)， 2.05(m， 1H)， 2.85(m， 2H)， 5.30(m， 1H)， 7.75(m， 4H)。
[1170] 制备 60 ： 4-[ 氰基 ( 环丙基 ) 乙酰基 ]-2- 甲基苄腈
[1169] 使用与关于制备 1 所述类似的操作， 但是使用在制备 6 中所述的化合物， 制备标题 + 化合物， 为油， 所述油随时间结晶 (3.39g， 53％ )。APCI MS m/z 225[MH] 。
[1173] 制备 61 ： 4-(5- 氨基 -4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基苄腈
[1172] 使用与关于制备 2 所述类似的操作， 但是使用在制备 60 中所述的化合物， 制备标 1 题化合物， 为油 (5.23g， 84％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 0.35(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.60(m， 1H)， 2.55(s， 3H)， 4.35(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.85(m， 1H)。
[1176] 制备 62 ： 4-(4- 环丙基 -5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基苄腈
[1175] 使用与关于制备 9 所述类似的操作， 但是使用在制备 61 中所述的化合物， 将标 1 题 化 合 物 制 备 为 固 体 (0.8g， 57 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 0.35(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.65(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 4.70(m， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.80(d， 1H)。
[1179] 制备 63 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲 酯
[1178] 使用与关于制备 10 所述类似的操作， 但是使用在制备 62 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.50g， 80 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 0.20(m， 2H)， 0.90(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.85(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 5.30(m， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.75(d， 1H)。
[1181] 制备 64 ： 3-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸使用与关于制备 11 所述类似的操作， 但是使用在制备 63 中所述的化合物， 将标 1 题化合物制备为固体 (0.43g， 94 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.55(d， 6H)， 1.95(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 5.45(m， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.75(d， 1H)。
[1185] 制备 65 ： 顺式 -3- 氨基环丁醇盐酸化物
[1184] 使用与关于制备 19 所述类似的操作， 但是使用 ( 顺式 ) 叔丁基 -3- 羟基环丁基 氨基甲酸酯 (Allweys)， 将标题化合物制备为固体 (0.14g， 99％ )。1H NMR(400MHz， CD3OD) ：δ2.05(m， 3H)， 2.75(m， 2H)， 3.35(m， 1H)， 4.05(m， 1H)。
[1188] 制备 66 ： (S)-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 醇
[1189] 步骤 1
[1191] 将 咪 唑 (93.73g， 1.26mol) 和 叔 丁 基 二 甲 基 氯 硅 烷 (145.3g， 0.96mol) 加 入 (S)-4- 羟基 -2- 吡咯烷酮 (92.8g， 0.92mol) 在二甲基甲酰胺 (560mL) 中的溶液中。然后将 混合物在室温搅拌 16 小时， 该时间后， 将它倒在冰上， 并加入盐酸水溶液 (0.2M， 300mL)。 将 混合物在室温搅拌 10 分钟， 然后用醋酸乙酯 (4 x 500mL) 萃取。用盐水 (1000mL) 洗涤合 并的有机萃取物， 经硫酸钠干燥， 过滤， 并在减压下蒸发， 得到 (S)-4-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅 烷 (silanyl) 氧基 )- 吡咯烷 -2- 酮， 为固体 (200g， 100％ )。
[1192] 步骤 2
[1193] 将碳酸铯 (800g， 2.48mol) 加入在步骤 1 中分离的化合物 (180g， 0.84mol) 在二氯 甲烷 (5400mL) 中的混合物中。将该混合物在室温搅拌 5 分钟， 然后加入四氟硼酸三乙氧
[1190] (180g， 0.95mol)。将混合物在室温搅拌 16 小时， 用水 (1500mL) 淬灭， 然后在室温搅拌 10 分钟。然后分离有机相， 并用水 (5 x 1000mL) 洗涤。经硫酸钠干燥， 过滤， 并在减压下 蒸发， 得到 (S)-3-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷氧基 )-5- 乙氧基 -3， 4- 二氢 -2H- 吡咯， 为液体 (202g， 97％ )。
[1194] 步骤 3
[1195] 氯化氢乙醇溶液 (1M， 420mL) 逐滴加入氨基乙醛缩二乙醇 (55.1g， 0.14mol) 和在 步骤 2 中分离的化合物 (101g， 0.41mol) 在乙醇 (1500mL) 中的溶液中。将该混合物在室温 搅拌 16 小时， 然后在减压下蒸发。从醚重结晶得到的固体， 得到 [(S)-4-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷氧基 )-4， 5- 二氢 -3H- 吡咯 -2- 基 ]-(2， 2- 二乙氧基 - 乙基 )- 胺， 为固体 (201g， 78％ )。
[1196] 步骤 4
[1197] 将盐酸水溶液 (0.625M， 1000mL) 加入在步骤 3 中分离的化合物 (207g， 0.625mol) 在 1， 4- 二 烷 (200mL) 中的混合物中。将混合物回流 2 小时， 然后冷却至室温， 再用二 乙醚 (3 x 300mL) 洗涤。用碳酸钠碱化水层， 并用二氯甲烷 (20 x 500mL) 萃取。用盐水 1 H (500mL) 洗涤合并的有机萃取物， 在减压下蒸发， 得到标题化合物， 为固体 (55.5gm71％ )。 NMR(400MHz， (CD3)2SO) ： δ2.45(m， 1H)， 2.90(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 4.00(m， 1H)， 4.75(m， 1H)， 5.40(m， 1H)， 6.75(m， 1H)， 6.95(m， 1H)。
[1198] 制备 67 ： (R)-(6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 基 ) 胺盐酸化物
[1199] 将偶氮二甲酸二异丙酯 (93.1g， 461mmol) 加入在制备 66( 步骤 4) 中所述的化合 物 (48g)， 384mmol) 和三苯基膦 (121g， 461mmol) 在四氢呋喃 (1800mL) 中的溶液中， 冷却 至 10℃， 随后加入叠氮化磷酸二苯酯 (98.8g， 461mmol)。将该混合物在室温搅拌 16 小时， 然后在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗残余物， 用在戊烷中的 33％醋酸乙酯洗脱。在减 压下浓缩清洁的级分至减少的体积 (150mL)， 随后用乙醇 (1000mL) 稀释。然后加入 10％炭 载钯。在 1 大气压氢化该混合物。然后过滤， 并在减压下浓缩滤液至减少的体积 (500mL)。 逐滴加入氯化氢乙醇溶液 (10M， 50mL)， 过滤形成的固体， 并用乙醇洗涤， 得到标题化合物， 1 为固体 (30g， 44％ )。 H NMR(400MHz， (CD3)2SO) ： δ2.95(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 4.35(m， 1H)， 4.45(m， 1H)， 7.05(m， 1H)， 7.20(m， 1H)。
[1201] 制备 68 ： (S)-(6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 2-a] 咪唑 -6- 基 ) 胺盐酸化物
[1200] 使用与关于制备 67 所述类似的操作， 但是使用 (R)-6， 7- 二氢 -5H- 吡咯并 [1， 1 2-a] 咪唑 -6- 醇。将标题化合物制备为固体 (32.65g， 44％ )。 H NMR(400MHz， (CD3)2SO) ： δ2.95(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 4.05(m， 1H)， 4.35(m， 1H)， 4.45(m， 1H)， 7.05(m， 1H)， 7.20(m， 1H)。 制备 69 ： 4-[ 氰基 ( 环丙基 ) 乙酰基 ] 苄腈
[1204] 将正丁基锂 (114mL， 285mmol) 在己烷中的 2.5 摩尔溶液加入冷却 (-78℃ ) 的二 异丙胺 (38.3mL， 273mmol) 在四氢呋喃 (300mL) 中的溶液。然后将该冷却的反应混合物搅 拌 1 小时， 该时间后， 以保持温度低于 -60 ℃的速率， 加入环丙基乙腈 (20.8mL， 261mmol)。
[1206] 然后将该混合物在 -78℃搅拌 1 小时， 该时间后， 以保持温度低于 -60℃的速率， 加入 4- 氰 基 - 苯甲酸甲酯 (40g， 248mmol) 在四氢呋喃 (100mL) 中的溶液。然后将该混合物缓慢温热 至室温， 并搅拌 18 小时， 该时间后， 将它在 10％ ( 重量 / 体积 ) 枸橼酸水溶液 (600mL) 上淬 灭， 并用醋酸乙酯 (2 x2500mL) 萃取。用盐水 (600mL) 洗涤有机萃取物， 经硫酸镁干燥， 过 滤， 并在减压下蒸发， 得到褐色油 (52.7g， 100％ )。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。 1 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.60(m， 2H)， 0.80(m， 2H)， 1.40(m， 1H)， 4.10(d， 1H)， 7.85(d， 2H)， 8.10(d， 2H)。ESCI MS m/z243[M-H] 。
[1207] 制备 70 ： 4-(5- 氨基 -4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1208] 将异丙基肼盐酸化物 (31.4g， 284mmol) 和二异丙基乙胺 (90mL， 517mmol) 加入 在制备 69 中所述的化合物 (54.3g， 258mmol) 在乙醇 (550mL) 中的溶液， 随后加入醋酸 (88.7mL， 1550mmol)。将该混合物在 60℃搅拌 16 小时。然后将它冷却至室温， 并在减压下 浓缩。在醋酸乙酯 (500mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (2 x 300mL) 之间分配粗物质。用醋 酸乙酯 (500mL) 萃取合并的水层。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥， 过滤， 并在减压下蒸 发， 得到固体。与叔丁基甲基醚一起研磨该固体， 得到标题化合物， 为固体 (53.41g， 78％ )。
[1209] 1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.35(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 1.45(d， 6H)， 1.60(m， 1H)， 3.60(m， 2H)， 4.35(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 8.00(d， 2H)。
[1210] 制备 71 ： 4-(4- 环丙基 -5- 碘 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苄腈
[1211] 将 醋 酸 (48mL， 845mmol) 加 入 冷 却 (0 ℃ ) 的 在 制 备 70 中 所 述 的 化 合 物 (75g， 282mmol) 在乙腈 (1125mL) 中的溶液中。 将该冷却的溶液搅拌 15 分钟， 该时间后， 加入碘化 钾 (117g， 704mmol) 在水 (375mL) 中的溶液， 随后在 15 分钟内加入亚硝酸叔丁酯 (83.7mL， 704mmol) 在乙腈 (375mL) 中的溶液。 将该混合物在 0℃搅拌 10 分钟， 然后温热至室温， 并搅 拌 16 小时。过滤出在反应混合物中沉淀出来的得到的固体。使用 10％ w/w 硫代硫酸钠溶 液 (200mL)， 将得到的滤饼制成悬浮液。 将该悬浮液搅拌 2 小时， 过滤， 用水 (2x100mL) 漂洗， 1 并干燥， 得到标题化合物， 为淡褐色固体 (73.3g， 69％ )。H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.40(m，
[1212] 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.70(m， 1H)， 4.70(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
[1213] 制备 72 ： 3-(4- 氰基苯基 )-4- 环丙基 -1- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
[1214] 将正丁基锂 (137mL， 342mmol) 在己烷中的 2.5 摩尔溶液加入冷却 (-78℃ ) 的在 制备 71 中所述的化合物 (145g， 340mmol) 在四氢呋喃 (1450mL) 中的溶液中。将该混合物 在 -78℃搅拌 30 分钟， 该时间后， 将二氧化碳在溶液中鼓泡 1 小时。然后用 10％ w/w 枸橼 酸水溶液 (900mL) 小心地淬灭反应混合物。 然后收集有机层， 并用醋酸乙酯 (2 x 200mL) 萃 取水层。 合并有机层， 并蒸发至干燥， 得到橙色固体， 将其悬浮于甲基叔丁基醚 (1000mL)， 并 用氢氧化钠水溶液 (1.0M， 1400mL) 萃取。 然后用盐酸水溶液 (2M， 350mL) 酸化水层至 pH 5， 形成沉淀， 将其滤出。用水 (100mL) 洗涤得到的滤饼， 并干燥， 得到标题化合物， 为淡褐色固 1 体 (61g， 60％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.30(m， 2H)， 0.95(m， 2H)， 1.50(d， 6H)， 1.90(m， 1H)， 5.40(m， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.95(d， 2H)。
[1216] 制备 73 ： 4- 氰基 -5-(4- 氰基 -3- 甲基 - 苯基 )-2- 异丙基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸
[1215] 使用与在制备 1、 2、 32、 33、 34、 10 和 11 中所述那些类似的操作， 但是使用在制备 1 6 中所述的化合物， 将标题化合物制备为黄色固体 (79mg， 83％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.61(d， 6H)， 2.63(s， 3H)， 5.60(m， 1H)， 7.71(d， 1H)， 7.96-8.03(m， 2H)。
[1219] 制备 74 ： (Z)-4-(4- 氰基 - 苯基 )-4- 羟基 -2- 氧代 - 丁 -3- 烯酸叔丁酯
[1218] 在氮下， 将 4- 乙酰基苄腈 (13.2g， 90.9mmol) 在无水四氢呋喃 (100mL) 中的溶液 冷却至 -70℃， 在 30 分钟内逐滴加入双 ( 三甲基硅 ) 氨基钠溶液 (1.0M 在 THF 中， 100mL， 100mmol)。将溶液在 -70 ℃搅拌 1 小时， 然后加入草酸二叔丁酯 (22.1g， 109mmol)。使得 到的悬浮液温热至室温， 并搅拌 16 小时。将悬浮液倒入含有氯化铵 (53.5g， 1.0mol) 的水 (250mL) 上， 并用醋酸乙酯 (100mL+50mL) 萃取。用水 (100mL) 洗涤有机层， 并在减压下浓 缩， 得到黑色固体残余物。与二乙醚 (130mL) 一起研磨残余物， 过滤残余物， 并在减压下干 1 燥， 得到标题化合物， 为褐色固体 (7.13g， 29％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.40(9H， s)，
[1221] 7.01(1H， br)， 8.01-8.23(4H， m)。
[1222] 制备 75 ： 5-(4- 氰基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 甲酸叔丁酯
[1223] 将在制备 74 中所述的化合物 (7.08g， 25.9mmol) 悬浮于乙腈 (50mL) 中， 并加入肼 一水合物 (64-65％ w/w ； 3.9mL， 52mmol) 和醋酸 (4.5mL， 4.7g， 79mmol)。将得到的混合物 温热至 80℃， 并搅拌 3 小时。 冷却至室温后， 在减压下浓缩混合物， 得到黄色固体， 将其在醋 酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL) 之间分配。分离有机层， 并在减压下浓缩， 得到标题化合物， 1 为黄色固体 (7.45g， 27.7mmol)。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.5(9H， s)， 7.4(1H， s)， 7.9(2H，m)， 8.0(2H， m)。
[1225] 制备 76 ： 5-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 异丙基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸叔丁酯
[1226] 将碳酸钾 (16.1g， 117mmol) 和 2- 碘 - 丙烷 (8.73mL， 87.4mmol) 加入在制备 75 中所述的化合物 (15.7g， 58.3mmol) 在乙腈 (200mL) 中的溶液中。将得到的混合物回流搅 拌 3 小时。然后在醋酸乙酯 (300mL) 和水 (300mL) 之间分配反应混合物。用醋酸乙酯 (2 X 200mL) 进一步萃取水层， 并用盐水 (200mL) 洗涤合并的有机层， 经硫酸镁干燥， 并在减压 下浓缩， 得到灰白色固体。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质 ( 用在戊烷中的 20％醋酸乙酯洗 脱 )， 得到标题化合物， 为白色固体 (16.3g， 90％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.55(d， 6H)， 1.60(s， 9H)， 5.55(m， 1H)， 7.05(s， 1H)， 7.65(d， 2H)， 7.90(d， 2H)。
[1228] 制备 77 ： 4- 氯 -5-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 异丙基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸叔丁酯
[1227] 用 N- 氯代琥珀酰亚胺 (1.39g， 10.4mmol) 和三氟醋酸 (1.31g， 11.5mmol) 处理在 制备 76 中所述的化合物 (1.62g， 5.2mmol) 在乙腈 (25mL) 中的溶液。将得到的混合物在室 温搅拌 18 小时， 然后在减压下浓缩。 将得到的粉红色残余物在醋酸乙酯 (100mL) 和 10％ w/ w 焦亚硫酸钠水溶液 (100mL) 之间分配。用水 (50mL) 洗涤有机层， 并在减压下浓缩。通过 硅胶柱色谱法纯化粗物质 ( 用在庚烷中的 10％醋酸乙酯洗脱 )， 得到标题化合物， 为白色固 1 体 (772mg， 2.23mmol， 43％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.46(d， 9H)， 5.29(m， 1H)， 7.95(d， 2H)， 8.05(d， 2H)。
[1230] 制备 78 ： 4- 氯 -5-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 异丙基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸将三氟醋酸 (1.7mL， 23mmol) 加入在制备 77 中所述的化合物 (768mg， 2.22mmol) 在四氢呋喃 (6mL) 中的溶液中。 将得到的混合物在 70℃搅拌 70 小时。 冷却后， 在减压下浓缩 混合物， 并在 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL) 和醋酸乙酯 (10mL) 之间分配残余物。 使用 2M 氯化 氢水溶液， 将水相中和至 pH7， 并用醋酸乙酯 (3x 10mL) 萃取。 合并的有机层经硫酸镁干燥， 并在减压下浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 (284mg， 0.98mmol， 44％ )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ1.4(6H， d)， 5.4(1H， dq)， 7.9(2H， m)， 8.0(2H， m)。
[1234] 所有上述反应和在前述方法中使用的新的原料的制备都是常规的， 且本领域技术 人员参考文献先例和本文的实施例和制备， 将明白适合它们的性能或制备的反应条件以及 分离所需产物的操作。
[1235] 生物学数据
[1236] 使用在上面 1.0 处所述的孕酮受体的体外功能测定， 测定了实施例的化合物的孕 酮受体拮抗剂 (PRA)Ki 值 ：
[1233] 126