作为 GPR119 调节剂的吡啶酮和哒嗪酮类似物 相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请 61/081,058、 61/081,060 和 61/081,069( 皆在 2008 年 7 月 16 日提交 ) 的权益， 将其全部内容引入本申请作为参考。
技术领域 本发明提供作为 GPR119G 蛋白偶联受体的调节剂的新颖吡啶酮和哒嗪酮化合物 和类似物， 含有它们的组合物， 以及使用它们， 例如用于预防和 / 或治疗与 GPR119G 蛋白偶 联受体活性相关的疾病或障碍 ( 例如糖尿病和肥胖症 ) 的方法。
背景技术 糖尿病是累及全世界超过 1 亿人的严重疾病。在美国有超过一千两百万名糖尿病 患者， 并且每年还诊断出 600,000 新病例。糖尿病是特征为葡萄糖稳态异常导致血糖升高 的一类障碍的诊断术语。糖尿病有许多类型， 但最常见的两类为 I 型糖尿病 ( 也称为胰岛 素依赖型糖尿病或 IDDM) 和 II 型糖尿病 ( 也称为非胰岛素依赖型糖尿病或 NIDDM)。
不同类型糖尿病的病因也不相同 ； 然而， 每个糖尿病患者皆具有两个共同症状 ： 肝脏葡萄糖产生过剩和几乎没有或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中并在细胞中变 为机体的主要燃料。
未患糖尿病者依赖胰腺产生的激素胰岛素将葡萄糖自血液转移至机体体细胞中。 然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效利用其所产生的胰岛素 ； 因此其不能将葡萄糖 移入其细胞中。葡萄糖在血液中积累造成称作高血糖症的病症， 且随时间推移会造成严重 健康问题。
糖尿病是具有相互关联的代谢组分、 脉管组分和神经性组分的综合征。代谢综合 征的一般特征为高血糖症， 包含由胰岛素分泌缺乏或显著减少和 / 或胰岛素作用失效引起 的碳水化合物、 脂肪和蛋白质代谢变化。 脉管综合征由导致心血管、 视网膜和肾脏并发症的 血管异常组成。外周神经系统和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的一部分。
糖尿病也牵涉在肾脏疾病 (kidney disease)、 眼病和神经系统问题的发展。肾脏 疾病 ( 也称作肾病 (nephropathy)) 发生于肾脏的 “过滤机制” 受损且蛋白质过量漏入尿中 时且最终出现肾脏衰竭。 糖尿病也是眼后侧视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼 的风险。最后， 糖尿病与神经损伤有关， 尤其在腿部和足部， 其干扰感觉疼痛的能力并促使 严重感染。总之， 糖尿病并发症是美国主要死亡原因之一。
许多 NIDDM 患者有久坐的生活方式而且身材肥胖 ； 他们的体重比相对于其身高和 体格所建议的重量高约 20％。此外， 肥胖症的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抗性 (NIDDM 也具有此特征 )、 高血压和动脉粥样硬化。
在实验动物和人类中， 肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素 抗性和糖尿病高度相关。然而， 肥胖症 - 糖尿病综合征所涉及的分子机制仍不清楚。在 肥胖症早期发展期间， 增加胰岛素分泌可平衡胰岛素抗性并保护患者免受高血糖症困
扰 (Le Stunff 等人， Diabetes， 43 ： 696-702(1989))。然而， 随着时间推移， β 细胞功能 退化且约 20 ％肥胖人群产生非胰岛素依赖型糖尿病 (Pederson， P.Diab.Metab.Rev.5， 505-509(1989)) 和 (Brancati， F.L 等 人 Arch.Intern.Med.159 ： 957-963(1999))。 鉴 于 肥胖症在当代社会中非常流行， 其已因此成为 NIDDM 的首要风险因素 (Hill， J.O. 等人 Science280 ： 1371-1374(1998))。 然而， 使一部分患者响应于脂肪积累而易于发生胰岛素分 泌变化的因素仍未可知。 伴随肥胖症的最常见疾病是心血管病 ( 具体而言为高血压 )、 糖尿 病 ( 肥胖症加重糖尿病发展 )、 胆囊疾病 ( 具体而言为癌症 ) 和生殖疾病。研究已表明， 即 使适度减少体重也可相应地显著减少罹患冠心病的风险。
肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、 动脉粥样硬化疾 病和心机能不全位于由肥胖症引发的心血管并发症的前列。据估计若所有人均具有理想 体重， 则冠状动脉供血不足的风险将减少 25％且心机能不全和脑血管意外的风险将减少 35 ％。在超重 30 ％的 50 岁以下个体中冠心病发病率会加倍。糖尿病患者面临寿命减少 30％。45 岁后， 糖尿病患者患重大心脏病的可能性比未患糖尿病者高约三倍且患中风的可 能性高达五倍。 这些发现强调 NIDDM、 肥胖症和冠心病风险因素间的关联以及涉及治疗肥胖 症和糖尿病二者的综合方法的潜在价值 (Perry， I.J. 等人， BMJ， 310 ： 560-564(1995))。
在胰岛素抗性存在下胰腺 β 细胞功能的进行性丧失， 引发了 2 型糖尿病， 这导 致 胰 岛 素 排 出 量 整 体 下 降 (Prentki， M. 等 人， “Islet failure in type 2diabetes” ， J.Clin.Invest.， 116 ： 1802-1812(2006))。β 细胞为摄入食物后响应于血糖升高或响应 于来自肠的激素信号储存和释放胰岛素的细胞类型。有证据表明， 在 2 型糖尿病中 β 细 胞的死亡 ( 细胞凋亡 ) 率超过新 β 细胞发育率， 此导致 β 细胞数量全面降低 (Butler， A.E. 等人， “β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2diabetes” ， Diabetes， 52 ： 102-110(2003))。β 细胞凋亡可因血浆葡萄糖水平持久性升高 增强 ( 葡萄糖毒性 ) 和 / 或因血脂浓度持久性升高增强 ( 脂质毒性 )。
已 知 在 β 细 胞 上 表 达 的 G 蛋 白 偶 联 受 体 (GPCR) 可 响 应 于 血 浆 葡 萄 糖 水 平 变 化 来 调 节 胰 岛 素 的 释 放 (Ahren， B.， “Autonomic regulation of islet hormone secretion-Implications for health and disease” ， Diabetologia， 43 ： 393-410(2003))。 那些 GPCR 通过 G 蛋白的 Gsα 亚单元与 cAMP 的升高特异性偶联， 已显示其可增强葡萄糖刺 激的 β 细胞胰岛素释放。β 细胞上的环 AMP 刺激性 GPCR 包括 GLP-1、 GIP、 β2- 肾上腺素 能受体和 GPR119。已知提高 β 细胞中的 cAMP 浓度可导致 PKA 的活化， 一般认为这会阻止 + β 细胞表面上钾通道的开启。K 流出的减少使 β 细胞去极化， 这导致 Ca++ 流入， 由此促进 胰岛素的释放。
GPR119( 例 如 人 类 GPR119， 登 录 号 AAP72125 及 其 等 位 基 因 ； 例 如 小 鼠 GPR119， 登 录 号 AY288423 及 其 等 位 基 因 ) 是 位 于 染 色 体 位 置 Xp26.1 位上的 GPCR(Fredricksson， R. 等人， “Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives” ， FEBS Lett.， 554 ： 381-388(2003))。该受体与 Gs 偶联， 且在受到刺激时， 在包括 β 细胞衍生的胰岛 素瘤在内的多种细胞类型中， 使 cAMP 升高 (Soga， T. 等人， “Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor” ， Biochem.Biophys.Res.Comm.， 326 ： 744-751(2005) ；国 际 专 利 申 请 WO04/065380、 WO 04/076413、 WO05/007647、 WO 05/007658、 WO 05/121121、 WO 06/083491 和 EP 1338651)。已显示受体可位于多个物种胰腺的 β 细胞中以及胃肠道的特定细胞类型 中。用诸如溶血磷脂酰胆碱等激动剂配体活化 GPR119， 可导致原代小鼠胰岛和各种胰岛 素瘤细胞系 ( 例如 NIT-1 和 HIT-T15) 中， 引起胰岛素分泌的葡萄糖依赖性增加 (Soga， T. 等人， “Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor” ， Biochem.Biophys.Res.Comm.， 326 ： 744-751(2005) ； Chu， Z.L. 等 人， “A role for β-cell-expressed GPR119in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release” ， Endocrinology， doi ： 10.1210/en.2006-1608(2007))。
当 在 口 服 葡 萄 糖 耐 量 测 试 之 前， 将 GPR119 的 活 化 剂 给 予 至 正 常 小 鼠 或 因 遗 传突变而易患糖尿病的小鼠时， 观察到葡萄糖耐量得以改良。在所述经治疗动物中也 观察到血浆高血糖素样肽 -1 和血浆胰岛素浓度的短暂升高 (Chu， Z.L. 等人， “A role foβ-cell-expressed GPR119in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release” ， Endocrinology， doi ： 10.1210/en.2006-1608(2007))。除对血浆葡 萄糖水平的作用外， 也已证实 GPR119 活化剂可在长期给予后在大鼠中导致急性食物摄入 的减少并降低体重 (Overton， H.A. 等人， “Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents” ， Cell Metabolism， 3： 167-175(2006) ； 和国际专利申请 WO 05/007647 和 WO 05/007658)。 发明内容 根据本发明， 提供具有式 I 的一般结构的化合物或其对映异构体、 非对映异构体 或药学上可接受的盐 ：
其中 Z、 R1、 R2、 R21、 T1、 T2、 T3 和 T4 如以下所定义。
本发明化合物可调节 G 蛋白偶联受体的活性。本发明化合物优选调节 GPR119G 蛋 白偶联受体 (“GPR119” ) 的活性。因此， 本发明化合物可用于治疗与 GPR119 相关的多种 疾病或障碍， 例如糖尿病和相关病症、 与糖尿病相关的微脉管并发症、 与糖尿病相关的大血 管并发症、 心血管疾病、 代谢综合征及其各种组成病症、 肥胖症及其它疾病。与 GPR119G 蛋
白偶联受体调节相关且可根据本发明来预防、 调节或治疗的疾病或障碍的实例包括但不限 于， 糖尿病 (diabetes)、 高血糖症 (hyperglycemia)、 葡萄糖耐量降低 (impaired glucose tolerance)、 胰岛素抗性 (insulin resistance)、 高胰岛素血症 (hyperinsulinemia)、 视网 膜病 (retinopathy)、 神经病 (neuropathy)、 肾病 (nephropathy)、 创伤愈合迟缓 (delayed wound healing)、 动脉粥样硬化及其后遗症 (atherosclerosis and its sequelae)、 心脏功 能异常 (abnormal heart function)、 心肌缺血 (myocardial ischemia)、 中风 (stroke)、 代谢综合征 (Metabolic Syndrome)、 高血压 (hypertension)、 肥胖症 (obesity)、 血脂紊 乱 (dislipidemia)、 血脂异常 (dyslipidemia)、 高血脂症 (hyperlipidemia)、 高甘油三酯 血症 (hypertriglyceridemia)、 高胆固醇血症 (hypercholesterolemia)、 低 HDL(lowHDL)、 高 HDL(high LDL)、非 心 肌 性 缺 血 (non-cardiac ischemia)、感 染 (infection)、癌 症 (cancer)、 血 管 再 狭 窄 (vascular restenosis)、 胰 腺 炎 (pancreatitis)、 神经变性 疾 病 (neurodegenerative disease)、 脂 质 紊 乱 (lipid disorders)、 认知缺损和痴呆 (cognitive impairment and dementia)、 骨病 (bone disease)、 HIV 蛋白酶相关的脂质营 养不良 (HIV protease associated lipodystrophy) 和青光眼 (glaucoma)。
此 外， 本 发 明 涉 及 配 制 产 物 (formulated product)， 其中所选择的制剂通过 使用式 I 化合物作为唯一活性成份或通过组合以下物质来制备 ： (a) 式 I 化合物 ( 使 用本申请所列化合物实施方案中的任意化合物 ) 和 (b) 另一活性成份， 例如二肽基肽 酶 -IV(DPP4) 抑制剂 ( 例如选自沙格列汀 (saxagliptin)、 西格列汀 (sitagliptin)、 维格 列汀 (vildagliptin) 和阿格列汀 (alogliptin) 的成员 )。 因此， 在本发明另一方面中提供式 I 化合物、 含有所述化合物的药物组合物， 以及 使用所述化合物的方法。具体而言， 本发明提供药物组合物， 其仅包含治疗有效量的式 I 化 合物， 或者组合有药学上可接受的载体。
此外， 在本发明另一方面中提供预防、 调节或治疗与 GPR119G 蛋白偶联受体的活 性相关的疾病或障碍 ( 例如上文和下文中所定义的 ) 的进展或发作的方法， 其中将治疗有 效量的式 I 化合物给予给需要治疗的哺乳动物 ( 即人类 ) 患者。
本发明化合物可单独使用、 与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它试 剂组合使用。
此外， 本发明提供预防、 调节或治疗如上文和下文所定义的疾病的方法， 其中将式 I 化合物与另一式 I 化合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药的治疗有效量的组合给予需 要治疗的哺乳动物 ( 即人类 ) 患者。
具体实施方式
在本发明第一方面中， 提供式 I 化合物 ：
在第一方面的第一实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 为芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 为环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 -S(O)2R5、 -C( ＝ O)NR3R5、 -C( ＝ O)R5 或 -C( ＝ O)OR5， 其中环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被一个或多个 R6 取代 ；
R3 为氢、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基或杂 环基烷基， 其中杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自含有 1-4 个选自 N、 O和S 的杂原子 ；
R5 为烷基、 烯基、 芳基、 环烷基、 杂芳基或杂环基， 所述基团各自可任选被一个或多 6 个 R 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素 (halo)、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O) 10 10 10 9 9 9 9 OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2N 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 RR、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ 9 10 9 9 10 10 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR14) NR9R9、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R10、 -S(O)2R10、 ＝ O、 -NR9C( ＝ O)OR8 和 -NR9S(O2)R8， 其 中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基 9a 可各自任选被 0-5 个 R 取代 ；
R8 在每次出现时各自独立地选自 ： 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基和杂环基， 所述基团 8a 各自可任选被一个或多个 R 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 烯基、 炔基、 环 烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ 14 14 14 O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -C( ＝ NR14)NR14R14、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ 14 14 14 14 O、 -NR C( ＝ O)OR 和 -NR S(O2)R ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 芳基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳 8a 基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷 基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR14R14、 -S(O)2NR14R14、 -NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R10、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR10、 -S(O)2NR14C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ O)NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR )NR R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳 基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 10a 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环 基烷基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷 基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR14R14 、 -S(O)2NR14R14、 -NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R9、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR9、 -S(O)2NR14C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ O)NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR )NR R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基和杂环基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 环烷基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 10 10 9 9 10 10 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)R 或 -OC( ＝ O)R ；
T1 为氢、 卤素、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个 6 或多个 R 取代 ；
T2 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代 ；
T3 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代 ； 且
T4 为氢、 卤素、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个 6 或多个 R 取代 ；
前提条件是当 Z 为 CH 且 R1 为 5- 至 6 元芳基或杂芳基时， T1、 T2、 T3 和 T4 不可均为 氢。
术语 “式 I” 及其所有实施方案应包括其对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物和盐 ( 具体而言其对映异构体、 非对映异构体和药学上可接受的盐 )。
在第一方面的第二实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 1 异构体或药学上可接受的盐， 其中 R 是 5- 或 6 元芳基、 5- 或 6 元芳基烷基或 5- 至 10 元杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代。
在第一方面的第三实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 1 异构体或药学上可接受的盐， 其中 R 是 5- 或 6 元芳基或 5- 至 10 元杂芳基， 该二者可任选 6 被一个或多个 R 取代。
在第一方面的第四实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 1 6 异构体或药学上可接受的盐， 其中 R 是 9 元二环杂芳基， 其可任选被一个或多个 R 取代。
在第一方面的第五实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中式 I 化合物是式 II(y) 化合物 ：
其中 Z、 R1、 R2、 R21、 T3 和 T4 如上文所定义。
在第一方面的第六实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中式 I 化合物是式 II(z) 化合物 ：
其中 Z、 R1、 R2 和 R21 如上文所定义。
在第一方面的第七实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 为芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 是环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 -S(O)2R5、 -C( ＝ O)R5 或 -C( ＝ O)OR5， 其中环 6 烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被一个或多个 R 取代 ； 5
R 是烷基、 烯基、 芳基、 环烷基、 杂芳基或杂环基， 所述基团各自可任选被一个或多 6 个 R 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR1 0 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR10、 -OH、 -SH、 -SR10、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR9R9、 -NR9R9、 -S(O)2NR9R 9 、 -NR9S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR9S(O)2R9、 -S(O)2NR9C( ＝ O)OR9、 -S(O)2NR9C( ＝ O)NR9R9、 -C( ＝ 9 10 9 9 10 10 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR14) NR9R9、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R10、 -S(O)2R10 和＝ O， 其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷 9a 基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ； 8a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 烯基、 炔基、 环 烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ 14 14 14 O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -C( ＝ NR14)NR14R14、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ 14 14 14 14 O、 -NR C( ＝ O)OR 和 -NR S(O2)R ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 芳基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳 8a 基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷 基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR14R14、 -S(O)2NR14R14、 -NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R10、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR10、 -S(O)2NR14C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ O)NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR )NR R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳 基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 10a 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环 基烷基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烷 基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR14R14 、 -S(O)2NR14R14、 -NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R9、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR9、 -S(O)2NR14C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ O)NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR )NR R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O)OR14、 -NR14S(O2)R14 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基和杂环基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 环烷基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 10 10 9 9 10 10 O)OR 、 -OCF3、 -OR 、 -OH、 -C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)R 或 -OC( ＝ O)R ；
T1 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代 ；
T2 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代 ；
T3 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代 ； 且
T4 为氢、 烷基、 芳基、 烯基或炔基， 其中烷基、 芳基、 烯基和炔基可任选被一个或多 6 个 R 取代。
在第一方面的第八实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 为芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 为环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 -C( ＝ O)R5 或 -C( ＝ O)OR5， 其中环烷基、 芳基、 6 杂芳基和杂环基可各自任选被一个或多个 R 取代 ；
R5 为烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基或杂环基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 10 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2 10 10 9 9 9 9 9 9 9 、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 9 9 9 9 9 9 9 9 C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 10 9 9 10 10 14 9 9 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR14) NR14R14、 -S( ＝ O)R10、 -S(O)2R10 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 9a 烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR14R14、 -S(O)2NR14R14、 -NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R14、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR14、 -S(O)2NR14C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ O)NR14S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR )NR R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 ＝ O、 -NR C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳 基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基 8a 烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和 杂环基烷基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ；R9a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OC 14 14 14 14 14 14 14 14 F3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 14 14 10 14 10 14 14 14 NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR14) NR14R14、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 -NR14C( ＝ O)OR14、 -NR14S(O2)R14、 ＝O 和芳基烷基 ；
R10 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷 基、 杂环基和杂环基烷基， 其中环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环 10a 基烷基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基各自含 有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 14 14 14 14 14 14 14 14 OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -S(O)3H、 -P(O)3H2、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 14 14 9 14 9 14 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR14R14、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR14) NR14R14、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 -NR14C( ＝ O)OR14、 -NR14S(O2)R14 和芳 基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基和杂环基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 环烷基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 10 10 9 9 10 O)OR 、 -OCF3、 -OR 、 -OH、 -C( ＝ O)NR R 或 -C( ＝ O)R ；
T1 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
T2 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
T3 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ； 且 6
T4 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R 取代。
在第一方面的第九实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 为芳基、 杂芳基、 杂环基、 -C( ＝ O)R5 或 -C( ＝ O)OR5， 其中芳基、 杂芳基和杂环基 6 可各自任选被一个或多个 R 取代 ；
R5 是烷基、 芳基、 环烷基或杂芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳 10 基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 9 9 9 9 9 9 9 9 NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 10 9 9 10 10 14 9 9 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR14) NR14R14、 -S( ＝ O)R10、 -S(O)2R10 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R9a 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR 14 14 14 14 14 14 14 14 S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR14) NR14R14、 -NHC( ＝ NR14)NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2) R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳 基烷基、 杂环基和杂环基烷基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂 8a 环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷 基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3 14 14 14 14 14 14 14 14 14 、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 14 10 14 10 14 14 14 14 NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR14) NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 -NR14C( ＝ O)OR14、 -NR14S(O2)R14、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷 基和杂环基， 其中环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基和杂环基可各自任选被 0-3 10a 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基和杂环基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OC 14 14 14 14 14 14 14 14 14 F3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 9 14 9 14 14 14 14 O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -C( ＝ NR )NR R 、 -NHC( ＝ NR14) NR14R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 -NR14C( ＝ O)OR14、 -NR14S(O2)R14 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 环烷基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 10 10 9 9 10 O)OR 、 -OR 、 -C( ＝ O)NR R 或 -C( ＝ O)R ；
T1 为氢或烷基， 其中烷基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
T2 为氢或烷基， 其中烷基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
T3 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ； 且 6
T4 为氢或烷基， 其中烷基可任选被一个或多个 R 取代。
在第一方面的第十实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对映 异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；R2 是芳基、 杂芳基、 -C( ＝ O)R5 或 -C( ＝ O)OR5， 其中芳基和杂芳基可各自任选被一 6 个或多个 R 取代 ；
R5 是烷基、 芳基或杂芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳 10 基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 9 9 9 9 9 9 9 9 NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 10 9 9 10 10 10 10 R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 9a R 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR 14 14 14 14 14 14 14 14 S(O)2CF3、 -C( ＝ O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 R 、 -S(O)2R 、 ＝ O、 -NR C( ＝ O)OR 和 -NR S(O2)R ； 9
R 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳 基烷基和杂环基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基和杂环基可各自 8a 任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基、 杂芳基烷基和杂环基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子 ；
R9a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3 14 14 14 14 14 14 14 14 14 、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 14 10 14 10 14 14 14 14 NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基和杂环基， 10a 其中环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基和杂 环基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OC 14 14 14 14 14 14 14 14 14 F3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 9 14 9 14 14 14 14 O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -S(O)2NR C( ＝ O)NR R 、 -C( ＝ O)NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为 氢、 烷 基、 卤 代 烷 基、 羟 基 烷 基、 芳 基、 卤 素、 -CN、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O) 10 10 9 9 10 OR 、 -OR 、 -C( ＝ O)NR R 或 -C( ＝ O)R ；
T1 和 T2 为氢 ；T3 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ； 且 6
T4 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R 取代。
在第一方面的第十一实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 是芳基、 杂芳基或 -C( ＝ O)OR5， 其中芳基和杂芳基可各自任选被一个或多个 R6 取代 ；
R5 是烷基、 芳基或杂芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳 10 基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O) 9 9 9 9 10 9 9 10 NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O) 10 10 10 R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷 9a 基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S( O)2CF3、 -C( ＝ O)NR14S(O)2R14、 -S(O)2NR14C( ＝ O)OR14、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基和杂环 基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-5 个 R8a 取代， 且杂 芳基和杂环基各自含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF 14 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 3、 14 10 14 10 14 14 14 14 O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O)OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中环烷 10a 基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基和杂环基各自含有 1-4 个 选自 N、 O 和 S 的杂原子 ；
R10a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OC 14 14 14 14 14 14 14 14 14 F3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 9 14 9 14 14 14 14 O)NR S(O)2R 、 -S(O)2NR C( ＝ O)OR 、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O)OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ； 14
R 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10、 -OR10、 -C( ＝O)NR9R9 或 -C( ＝ O)R10 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且
T3 为氢、 烷基或芳基， 其中烷基或芳基可任选被一个或多个 R6 取代。
在第一方面的第十二实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是芳基、 芳基烷基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取 代；
R2 是杂芳基或 -C( ＝ O)OR5， 其中杂芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R5 是烷基、 芳基或杂芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 10 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 10 9 OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ 9 10 10 10 10 O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 9a 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ； 8a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S( O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷 8a 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基和杂环基各自含 有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF 14 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 3、 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中环烷基、 芳基 10a 和杂芳基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S(O)2CF3、 14 14 14 14 14 14 14 14 C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ 14 14 14 O)OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10、 -C( ＝ O)NR9R9 或 -C( ＝ O)R10 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且T3 为氢或烷基， 其中烷基可任选被一个或多个 R6 取代。
在第一方面的第十三实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是芳基或杂芳基， 其中任意所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R2 是杂芳基或 -C( ＝ O)OR5， 其中杂芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R5 是烷基、 芳基或杂芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在 每 次 出 现 时 各 自 独 立 地 选 自 烷 基、 芳 基、 环 烷 基、 杂 芳 基、 杂 环 基、 卤 10 10 10 素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O) 9 9 9 9 9 9 9 10 9 9 10 NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ 10 10 10 O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基和杂环基可各自任选 9a 被 0-5 个 R 取代 ；
R8a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 杂芳 14 14 基、 杂环基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -S 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 H、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 ＝ O、 -NR C( ＝ O)OR 和 -NR14S(O2) R14 ； R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 环烷 8a 基、 芳基和杂芳基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原 子；
R9a 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基、 杂环基、 14 14 14 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 14 R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O)OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中环烷基、 芳基 10a 和杂芳基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基、 杂环基、 14 14 14 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 14 14 14 14 14 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O)OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ； R 、 14
R 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10 或 -C( ＝ O) NR9R9 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且
T3 为氢或烷基。
在第一方面的第十四实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是 5- 或 6 元芳基、 5- 或 6 元芳基烷基或 5- 至 10 元杂芳基， 其中任意所述基团
各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R2 是 5- 至 10 元杂芳基或 -C( ＝ O)OR5， 其中杂芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R5 是烷基或芳基， 所述基团各自可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 10 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 10 9 OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ 9 10 10 10 10 O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 9a 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ； 8a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S( O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷 8a 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基和杂环基各自含 有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF 14 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 3、 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中环烷基、 芳基 10a 和杂芳基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S(O)2CF3、 14 14 14 14 14 14 14 14 C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ 14 14 14 O)OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10、 -C( ＝ O)NR9R9 或 -C( ＝ O)R10 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且
T3 为氢或烷基。
在第一方面的第十五实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是 5- 或 6 元芳基、 5- 或 6 元芳基烷基或 5- 至 10 元杂芳基， 其中任意所述基团 6 各自可任选被一个或多个 R 取代 ；
R2 是 5- 至 6 元杂芳基或 -C( ＝ O)OR5， 其中杂芳基可任选被一个或多个 R6 取代 ；R5 是烷基， 其可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 10 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 10 9 OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ 9 10 10 10 10 O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 9a 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ； 8a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S( O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷 8a 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基和杂环基各自含 有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF 14 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 3、 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中环烷基、 芳基 10a 和杂芳基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S(O)2CF3、 14 14 14 14 14 14 14 14 C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ 14 14 14 O)OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10 或 -C( ＝ O) NR9R9 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且
T3 为氢或烷基。
在第一方面的第十六实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中 ：
Z 是 CH 或 N ；
R1 是苯基、 苄基、 苯并 唑基、 哌啶基或嘧啶基， 其中任意所述基团各自可任选被 6 一个或多个 R 取代 ；
R2 是哌啶基、 嘧啶基或 -C( ＝ O)OR5， 其中哌啶基和嘧啶基可任选被一个或多个 R6 取代 ；
R5 是烷基 ；R6 在每次出现时各自独立地选自烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基 10 烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 10 10 9 9 9 9 9 9 9 10 9 OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ O)R 、 -NR C( ＝ 9 10 10 10 10 O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 和＝ O， 其中烷基、 芳基、 环烷基、 9a 环烷基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基可各自任选被 0-5 个 R 取代 ； 8a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 环烷基 烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 14 O)OR 、 -OCF3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR14S( O)2CF3、 -C( ＝ O)R14、 -NR14C( ＝ O)H、 -NR14C( ＝ O)R14、 -OC( ＝ O)R14、 -S( ＝ O)R14、 -S(O)2R14、 ＝ O、 -NR14C( ＝ O)OR14 和 -NR14S(O2)R14 ；
R9 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷 8a 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基可各自任选被 0-5 个 R 取代， 且杂芳基和杂环基各自含 有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 9a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂芳 14 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OCF 1 14 14 14 14 14 14 14 14 -OCHF2、 -OR 4、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 3、 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 、 ＝ O 和芳基烷基 ； 10
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 其中环烷基、 芳基 10a 和杂芳基可各自任选被 0-3 个 R 取代， 且杂芳基含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 10a
R 在每次出现时各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂 14 芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 卤素、 -NH2、 -CN、 -NO2、 -C( ＝ O)OH、 -C( ＝ O)OR 、 -OC 14 14 14 14 14 14 14 14 14 F3、 -OCHF2、 -OR 、 -OH、 -SH、 -SR 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR R 、 -S(O)2NR R 、 -NR S(O)2CF3、 -C( ＝ 14 14 14 14 14 14 14 14 O)R 、 -NR C( ＝ O)H、 -NR C( ＝ O)R 、 -OC( ＝ O)R 、 、 -S( ＝ O)R 、 -S(O)2R 、 -NR C( ＝ O) 14 14 14 OR 、 -NR S(O2)R 和芳基烷基 ；
R14 在每次出现时各自独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和杂芳基 ；
R21 为氢、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 芳基、 卤素、 -CN、 -C( ＝ O)OR10 或 -C( ＝ O) NR9R9 ；
T1、 T2 和 T4 为氢 ； 且
T3 为氢或烷基。
在第一方面的第十七实施方案中， 本发明提供式 I 化合物或其对映异构体、 非对 映异构体或药学上可接受的盐， 其中所述化合物选自本申请的实施例之一。
对于本申请中所述的各实施方案而言， 各实施方案中所用术语的其它和更具体含 义可选自以下定义 ； 在任意所述实施方案中这些含义可单独使用或以任意组合使用。应注 意， 如本领域技术人员所了解， 对于任意出现的 “＝ O” ， 可对该位点处的连接构进行适当调 整来使用 “＝ O” 。
所用杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基在每次出现时可各自含有 1-4 个 选自 N、 O 和 S 的杂原子。
对于本申请中所述的各实施方案而言， 各实施方案中所用术语的其它和更具体含义可选自以下定义 ； 在任意所述实施方案中这些含义可单独使用或以任意组合使用。应注 意， 如本领域技术人员所了解， 对于任意出现的 “＝ O” ， 可对该位点处的连接构进行适当调 整来使用 “＝ O” 。
所用杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基在每次出现时可各自含有 1-4 个 选自 N、 O 和 S 的杂原子。
在第二方面中， 本发明提供化合物或其对映异构体、 非对映异构体或药学上可接 受的盐， 其选自本申请实施例中示例的化合物。
在第三方面中， 本发明涉及药物组合物， 其单独包含治疗有效量的本发明化合物， 或者任选地， 组合有药学上可接受的载体和 / 或一种或多种其它试剂， 例如高血糖素样 肽 -1 受体激动剂或其片段。
在第三方面的一实施方案中， 本发明提供药物组合物， 其单独包含治疗有效量的 上文所定义的式 I、 II(y) 或 II(z) 化合物， 或者任选地， 组合有药学上可接受的载体和 / 或 一种或多种其它试剂， 例如高血糖素样肽 -1 受体激动剂或其片段。
在第三方面的另一实施方案中， 本发明提供药物组合物， 其单独包含治疗有效量 的选自本申请实施例中示例的化合物的化合物， 或者任选地， 组合有药学上可接受的载体 和 / 或一种或多种其它试剂， 例如高血糖素样肽 -1 受体激动剂或其片段。
在第四方面中， 本发明涉及调节 GPR119G 蛋白偶联受体活性的方法， 其包括向有 此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发明化合物， 或者任选 地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药的组合。
在第四方面的一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗与 GPR119G 蛋白偶联 受体活性相关的疾病或障碍的进展或发作的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例 如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化 合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药的组合。
根据本发明可预防、 调节或治疗的与 GPR119G 蛋白偶联受体的活性相关的疾病或 障碍的实例包括但不限于， 糖尿病、 高血糖症、 葡萄糖耐量降低、 胰岛素抗性、 高胰岛素血 症、 视网膜病、 神经病、 肾病、 创伤愈合迟缓、 动脉粥样硬化及其后遗症、 心脏功能异常、 心肌 缺血、 中风、 代谢综合征、 高血压、 肥胖症、 血脂紊乱、 血脂异常、 高血脂症、 高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、 低 HDL、 高 HDL、 非心肌性缺血、 感染、 癌症、 血管再狭窄、 胰腺炎、 神经变性疾 病、 脂质紊乱、 认知缺损和痴呆、 骨病、 HIV 蛋白酶相关的脂质营养不良和青光眼。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗以下疾病的进展或发 作的方法 ： 糖尿病、 高血糖症、 肥胖症、 血脂异常、 高血压和认知缺损， 其包括向有此需要的 哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发明化合物， 或者任选地， 给予其 与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药的组合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗糖尿病的进展或发作 的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发 明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药的 组合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗高血糖症的进展或发 作的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型的治疗药 的组合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗肥胖症的进展或发作 的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发 明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型治疗药的组 合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗血脂异常的进展或发 作的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本 发明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型治疗药的 组合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及预防、 调节或治疗高血压的进展或发作 的方法， 其包括向有此需要的哺乳动物患者 ( 例如人类患者 ) 单独给予治疗有效量的本发 明化合物， 或者任选地， 给予其与另一本发明化合物和 / 或至少一种其它类型治疗药的组 合。
在第四方面另一实施方案中， 本发明涉及配制产物， 其中选择的制剂通过以下方 法制备 ： 组合 (a) 式 I 化合物 ( 使用上文所列化合物实施方案的任意实施方案 ) 和 (b) 二 肽基肽酶 -IV(DPP4) 抑制剂 ( 例如选自沙格列汀、 西格列汀、 维格列汀和阿格列汀的成员 )。 本发明可体现为其它特定形式而不偏离其精神或基本特质。 本发明也涵盖本申请 所述本发明的可选择方面的所有组合。应理解的是， 本发明任意和所有实施方案可结合任 意其它实施方案来阐述本发明的其它实施方案。此外， 实施方案的任意要素可与任意实施 方案的任意和所有其它要素组合来阐述其它实施方案。
定义
本申请所述化合物可具有不对称中心。 可按光学活性或外消旋形式来分离含有不 对称取代原子的本发明化合物。本领域已熟知如何制备光学活性形式， 例如通过拆分外消 旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备。 本申请所述化合物中也可存在烯烃的多种 几何异构体、 C ＝ N 双键等， 且所有所述稳定异构体皆涵盖于本发明中。本发明化合物的顺 式和反式几何异构体在本发明中有所阐述且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。 除非明确指出具体立体化学或异构体形式， 否则意欲涵盖结构的所有手性、 非对映异构、 外 消旋形式和所有几何异构形式。
式 I 化合物的一种对映异构体可显示优于其它异构体的活性。因此， 所有立体化 学皆应视为本发明的一部分。在需要时， 外消旋材料的分离可通过高效液相层析 (HPLC) 使 用手性柱或通过使用拆分剂 ( 例如樟脑酰氯， 如 Young， S.D. 等人， AntimicrobialAgents and Chemotherapy， 2602-2605(1995) 中所述 ) 拆分来达成。
在式 I 化合物及其盐可按其互变异构形式存在的范围内， 所有这样的互变异构形 式皆作为本发明的一部分涵盖于本申请中。
本申请所用术语 “取代的” 意指所指定原子或环上的任意一个或多个氢被选自指 定群的所选基团替代， 前提条件是未超过指定原子或环原子的正常化合价且取代产生稳定 化合物。当取代基是酮基 ( 即＝ O) 时， 原子上的 2 个氢被替代。 4
当任意变量 ( 例如 R ) 在化合物的任意组成或结构式中出现一次以上时， 其每次
出现时的定义均独立于其在其它每个情况下出现时的定义。 因此， 例如， 若显示基团经 (R4) 则该基团可任选被至多三个 R4 基团取代且 R4 在每次出现时独立地选自 m 取代且 m 为 0-3， R4 的定义。同样， 取代基和 / 或变量的组合仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
当连接取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时， 则该取代基可连接至该 环的任意原子上。 当列出取代基但未指明该取代基通过哪个原子连接至所示结构式的化合 物的其余部分时， 则该取代基可通过该取代基的任意原子连接。取代基和 / 或变量的组合 仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
本申请所用 “烷基” 意欲包括支链和直链的饱和脂肪族烃基， 在正链中含有 1 至 20 个碳、 优选 1 至 10 个碳、 更优选 1 至 8 个碳， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 异 丁基、 戊基、 己基、 异己基、 庚基、 4， 4- 二甲基戊基、 辛基、 2， 2， 4- 三甲基 - 戊基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 其各种支链异构体等， 以及所述基团可任选包含 1 至 4 个取代基， 例如 卤素 ( 例如 F、 Br、 Cl 或 I) 或 CF3、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基 ( 芳基 ) 或联芳基、 芳基 烷基、 芳基烷氧基、 烯基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧基烷基、 烷硫基、 芳基烷硫基、 芳氧基芳 基、 烷基酰氨基、 烷酰基氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 氰基、 硫醇基团、 卤代烷基、 三卤代烷基 和 / 或烷硫基。 除非另外说明， 否则本申请所用术语 “烯基” 自身或作为另一基团的一部分意指正 链中具有 2 至 20 个碳、 优选 2 至 12 个碳、 更优选 2 至 8 个碳的直链或支链基团， 其在正链 中包含一至六个双键， 例如乙烯基、 2- 丙烯基、 3- 丁烯基、 2- 丁烯基、 4- 戊烯基、 3- 戊烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 2- 庚烯基、 3- 庚烯基、 4- 庚烯基、 3- 辛烯基、 3- 壬烯基、 4- 癸烯基、 3- 十一碳烯基、 4- 十二碳烯基、 4， 8， 12- 十四碳三烯基等， 其可任选被 1 至 4 个取代基取代， 即以下取代基 ： 卤素、 卤代烷基、 烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 氨基、 羟 基、 杂芳基、 环杂烷基、 烷酰基氨基、 烷基酰氨基、 芳基羰基 - 氨基、 硝基、 氰基、 硫醇基团、 烷 硫基和 / 或本申请所述的任意烷基取代基。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “炔基” 自身或作为另一基团的一部分意指正 链中具有 2 至 20 个碳、 优选 2 至 12 个碳、 更优选 2 至 8 个碳的直链或支链基团， 其在正链 中包括一个三键， 例如 2- 丙炔基、 3- 丁炔基、 2- 丁炔基、 4- 戊炔基、 3- 戊炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基、 2- 庚炔基、 3- 庚炔基、 4- 庚炔基、 3- 辛炔基、 3- 壬炔基、 4- 癸炔基、 3- 十一碳炔 基、 4- 十二碳炔基等， 且其可任选被 1 至 4 个取代基取代， 即以下取代基 ： 卤素、 卤代烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 芳基烷基、 环烷基、 氨基、 杂芳基、 环杂烷基、 羟基、 烷酰基氨 烷基、 烷氧基、 基、 烷基酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 氰基、 硫醇基团和 / 或烷硫基和 / 或本申请所述的任 意烷基取代基。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “环烷基” 单独或作为另一基团的一部分包括 含有 1 至 10 个环、 优选 1 至 3 个环的饱和或部分不饱和 ( 含有 1 或 2 个双键 ) 环烃基团， 包括单环烷基、 二环烷基 (bicyclic alkyl)( 或二环烷基 (bicycloalkyl)) 和三环烷基， 其 总计含有 3 至 20 个成环碳、 优选 3 至 15 个成环碳、 更优选 3 至 10 个成环碳， 且其可稠合至 1 或 2 个如针对芳基所述的芳香族环， 其包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛 基、 环癸基、 环十二烷基、 环己烯基、
任意所述基团可任选被 1 至 4 个诸如以下的取代基取代 ： 卤素、 烷基、 烷氧基、 羟 基、 芳基、 芳氧基、 芳基烷基、 环烷基、 烷基酰氨基、 烷酰基氨基、 氧代、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 氰基、 硫醇基团和 / 或烷硫基和 / 或任意用于烷基的取代基。
倘若上文所定义的烷基在两个不同碳原子处以单键连接其它基团， 则将其称为 “亚烷基” 且可任选如上文针对 “烷基” 所定义加以取代。
倘若上文所定义的烯基和上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有连接 用单键， 则可分别将其称为 “亚烯基” 和 “亚炔基” ， 且可任选如上文针对 “烯基” 和 “炔基” 所 定义加以取代。
本申请所用 “卤素” 或 “卤素” 是指氟、 氯、 溴和碘 ； 且 “卤代烷基” 意欲包括具有指 定碳原子数且经一个或多个卤素取代 ( 例如 -CvFw， 其中 v ＝ 1 至 3 且 w ＝ 1 至 (2v+1)) 的 支链和直链的饱和脂肪族烃基 ( 例如 CF3)。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “芳基” 单独或作为另一基团的一部分意指环 部分含有 6 至 10 个碳的单环和二环芳香族基团 ( 例如苯基或萘基， 包括 1- 萘基和 2- 萘 基 ) 且可任选包含 1 至 3 个稠合至碳环或杂环 ( 例如芳基、 环烷基、 杂芳基或环杂烷基环 ) 的额外环， 例如
且可任选被 1、 2 或 3 个诸如以下的取代基通过可用碳原子取代 ： 氢、 卤素、 卤代 烷基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 炔基、 环烷基 - 烷 基、 环杂烷基、 环杂烷基烷基、 芳基、 杂芳基、 芳基烷基、 芳氧基、 芳氧基烷基、 芳基烷氧基、 芳 硫基、 芳基偶氮基、 杂芳基烷基、 杂芳基烯基、 杂芳基杂芳基、 杂芳氧基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨 基、 经取代氨基 ( 其中氨基包括 1 或 2 个取代基 ( 其是烷基、 芳基或定义中所提及的任意其 它芳基化合物 ))、 硫醇基团、 烷硫基、 芳硫基、 杂芳硫基、 芳硫基烷基、 烷氧基芳硫基、 烷基羰 基、 芳基羰基、 烷基氨基羰基、 芳基氨基羰基、 烷氧基羰基、 氨基羰基、 烷基羰氧基、 芳基羰氧 基、 烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、 芳基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基烷基、 芳基磺酰基氨基或芳
基磺酰氨基羰基和 / 或本申请所述的任意烷基取代基。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “低级烷氧基” 、 “烷氧基” 、 “芳氧基” 或 “芳烷 氧基” 单独或作为另一基团的一部分包括与氧原子连接的任意上述烷基、 芳烷基或芳基。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “氨基” 单独或作为另一基团的一部分意指 可经一个或两个相同或不同取代基取代的氨基， 所述取代基例如烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂 芳基、 杂芳基烷基、 环杂烷基、 环杂烷基烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷 氧基烷基或硫代烷基。此外， 氨基取代基可与其所连接的氮原子一起形成 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 1- 氮杂 基、 4- 吗啉基、 4- 硫吗啉基、 1- 哌嗪基、 4- 烷基 -1- 哌嗪基、 4- 芳基烷 基 -1- 哌嗪基、 4- 二芳基烷基 -1- 哌嗪基、 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基或 1- 氮杂 基， 其任选被 烷基、 烷氧基、 烷硫基、 卤素、 三氟甲基或羟基取代。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “低级烷硫基” 、 “烷硫基” 、 “芳硫基” 或 “芳烷 硫基” 单独或作为另一基团的一部分包括与硫原子连接的任意上述烷基、 芳烷基或芳基。
除非另外说明， 否则本申请所用术语 “低级烷基氨基” 、 “烷基氨基” 、 “芳基氨基” 或 “芳基烷基氨基” 单独或作为另一基团的一部分包括与氮原子连接的任意上述烷基、 芳基或 芳基烷基。
本申请所用术语 “杂环基” 或 “杂环系统” 欲意指稳定的饱和或部分不饱和的 4- 至 14 元单环、 二环或三环杂环， 且其由碳原子和 1、 2、 3 或 4 个独立选自 N、 NH、 O 和 S 的杂原子 组成且包括其中任意上文所定义杂环与苯环稠合的任意二环基团。 氮与硫杂原子可任选经 氧化。杂环可在任意杂原子或碳原子处与其侧基结合， 从而产生稳定结构。若所得化合物 稳定， 则本申请所述杂环可在碳或在氮原子上经取代。 若特意说明， 则可任选对杂环中的氮 进行季铵化。优选的是， 当杂环中的 S 和 O 原子总数超过 1 时， 这些杂原子彼此不相邻。
杂环的实例包括但不限于， 吡咯烷酮基、 4- 哌啶酮基、 苯并二氢吡喃基、 十氢喹啉 基、 二氢呋喃并 [2， 3-b] 四氢呋喃基、 二氢吲哚基、 异苯并二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 八氢 异喹啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 哌啶酮基、 4- 哌啶酮基、 四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、 四氢喹啉 基、 吗啉基、 二氢呋喃基、 四氢噻吩基、 吡喃基、 二氢吡喃基、 1， 4- 二 烷基和 1， 3- 二 烷 基。也包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本申请所用术语 “芳香族杂环系统” 或 “杂芳基” 欲意指稳定的 5- 至 7 元单环或 二环或 7- 至 10 元二环杂环芳香族环， 其由碳原子和 1 至 4 个独立选自 N、 O 和 S 的杂原子 组成且具有芳香族性质。
杂芳基的实例是 1H- 吲唑基、 2H， 6H-1， 5， 2- 二噻嗪基、 吲哚基、 4aH- 咔唑基、 4H- 喹 嗪基、 6H-1， 2， 5- 噻二嗪基、 吖啶基、 氮杂环辛四烯基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并硫代 呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 苯并四唑基、 苯并异 唑基、 苯 并异噻唑基、 苯并咪唑酮基、 咔唑基、 4aH- 咔唑基、 β- 咔啉基、 苯并二氢吡喃基、 苯并吡喃 基、 噌啉基、 十氢喹啉基、 2H， 6H-1， 5， 2- 二噻嗪基、 二氢呋喃并 -[2， 3-b] 四氢呋喃基、 呋喃 基、 呋咱基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 咪唑基、 吲唑基、 3H- 吲哚基 (indolenyl)、 二氢吲哚基、 吲 嗪基、 吲哚基、 异苯并呋喃基、 异苯并二氢吡喃基、 异吲唑基、 异二氢吲哚基、 异吲哚基、 异喹 啉基 ( 苯并咪唑基 )、 异噻唑基、 异 唑基、 吗啉基、 二氮杂萘基、 八氢异喹啉基、 二唑基、 1， 2， 3- 二唑基、 1， 2， 4- 二唑基、 1， 2， 5- 二唑基、 1， 3， 4- 二唑基、 唑烷基、 唑 基、 唑烷基萘嵌间二氮苯基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩吡嗪基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩噻 基、吩 嗪基、 酞嗪基、 哌嗪基、 哌啶基、 蝶啶基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑烷基、 吡 唑啉基、 吡唑基、 吡唑并三嗪基、 哒嗪基、 吡啶并 唑基、 吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、 吡 啶基 (pyridinyl)、 吡啶基 (pyridyl)、 嘧啶基、 吡咯烷基、 喹唑啉基、 喹啉基、 4H- 喹嗪基、 喹 啉基、 奎宁环基、 咔啉基、 6H-1， 2， 5- 噻二嗪基、 1， 2， 3- 噻二唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 噻蒽基、 噻唑基、 噻吩基、 噻吩并噻唑基、 噻吩并 唑基、 噻吩并咪唑基、 噻吩基、 三嗪基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 1， 2， 5- 三唑基、 1， 3， 4- 三 唑基、 四唑基， 和呫吨基。在本发明另一方面中， 杂芳基的实例是吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并 呋喃基、 苯并硫代呋喃基、 苯并 唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 苯并四唑基、 苯并异 唑 基、 苯并异噻唑基、 苯并咪唑酮基、 噌啉基、 呋喃基、 咪唑基、 吲唑基、 吲哚基、 异喹啉基、 异噻 唑基、 异 唑基、 唑基、 吡嗪基、 吡唑基、 吡唑并三嗪基、 哒嗪基、 吡啶基 (pyridyl)、 吡啶 基 (pyridinyl)、 嘧啶基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 噻唑基、 噻吩基和四唑基。
本申请所用术语 “杂环基烷基” 单独或作为另一基团的一部分意指通过 C 原子或 杂原子与烷基链连接的如上文所定义的杂环基。
本申请所用术语 “杂芳基烷基” 或 “杂芳基烯基” 单独或作为另一基团的一部分意 指通过 C 原子或杂原子与上文所定义的烷基链、 亚烷基或亚烯基连接的上文所定义的杂芳 基。
本申请所用术语 “氰基” 是指 -CN 基团。
本申请所用术语 “硝基” 是指 -NO2 基团。
本申请所用术语 “羟基” 是指 OH 基团。
本申请所用词组 “药学上可接受的” 是指那些化合物、 材料、 组合物， 和 / 或剂型在 合理的医学判断范围内适用于与人类和动物组织接触而不产生过量毒性、 刺激、 过敏性反 应或其它问题或并发症， 且具有相称的合理效益 / 风险比。
本申请所用 “药学上可接受的盐” 是指所披露化合物的衍生物， 其中母体化合物通 过形成其酸或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于， 碱性残基 ( 例如胺 ) 的无机酸盐或有机酸盐、 酸性残基 ( 例如羧酸 ) 的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的 盐包括用 ( 例如 ) 无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例 而言， 所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 氨基磺酸 盐、 磷酸盐、 硝酸盐等 ； 和自有机酸制备的盐， 例如乙酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 羟乙酸盐、 硬 脂酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 抗坏血酸盐、 双羟萘甲酸盐、 马来酸盐、 羟 基马来酸盐、 苯乙酸盐、 谷氨酸盐、 苯甲酸盐、 水杨酸盐、 对氨基苯磺酸盐、 2- 乙酰氧基苯甲 酸盐、 富马酸盐、 甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙烷二磺酸盐、 草酸盐、 羟乙磺酸盐等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体 化合物来合成。一般而言， 可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使所述化合物的游 离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸反应来制备所述盐 ； 一般而言， 优选诸如乙醚 (ether)、 乙酸乙酯、 乙醇、 异丙醇或乙腈等非水性介质。 适宜盐的列表可参见 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 第 17 版， Mack Publishing 公司， Easton， PA， 第 1418 页 (1985)， 其披露内容以引用方式并入本申请中。
可在体内转化以提供生物活性药 ( 即式 I 化合物 ) 的任意化合物是在本发明范围 和精神内的前药。本申请所用术语 “前药” 包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯 ： 采用本领域技术人 员已知的操作使式 I 化合物的一个或多个羟基与烷基、 烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以 生成乙酸酯、 新戊酸酯、 甲基碳酸酯、 苯甲酸酯等。
各种形式的前药为本领域所熟知且阐述于以以下献中 ：
a)Wermuth， C.G 等 人， The Practice of Medicinal Chemistry， Chapter 31， Academic Press(1996) ；
b)Design of Prodrugs， H.Bundgaard 编辑， Elsevier(1985) ；
c)Bundgaard， H.， 第 5 章， “Design and Application of Prodrugs” ， ATextbook of Drug Design and Development， 第 113-191 页， P.Krosgaard-Larsen 等人编辑， Harwood Academic Publishers(1991) ； 和
d)Testa ，B. 等 人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism ， Wiley-VCH(2003)。
所述参考文献中尤其关于前药的内容以引用方式并入本申请中。
此外， 在制备式 I 化合物后， 优选对其实施分离和纯化以获得式 I 化合物的重量含 量等于或大于 99％的组合物 (“基本上纯” 的化合物 )， 然后如本申请所述来使用或配制该 组合物。所述 “基本上纯” 的式 I 化合物也作为本发明的一部分涵盖于本申请中。
本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体， 其呈混合物形式或呈纯净形式或呈 基本上纯的形式。本发明化合物可在包括任意 R 取代基在内的任意碳原子处具有不对称中 心和 / 或表现出多态性。因此， 式 I 化合物可按对映异构体或非对映异构体或其混合物形 式存在。制备方法可采用外消旋体、 对映异构体或非对映异构体作为起始材料。在制备非 对映异构体或对映异构体产物时， 可通过诸如色谱法或分级结晶等常规方法来将其分离。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物， 其中一个或多个原子由具有相同原子 数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。 适合掺入 3 13 本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素 ( 例如 2H 和 H)、 碳同位素 ( 例如 11C、 C和 14 36 18 123 125 C)、 氯同位素 ( 例如 Cl)、 氟同位素 ( 例如 F)、 碘同位素 ( 例如 I 和 I)、 氮同位素 ( 例 13 15 15 17 18 32 如 N 和 N)、 氧同位素 ( 例如 O、 O 和 O)、 磷同位素 ( 例如 p) 和硫同位素 ( 例如 35S)。 某些同位素标记的本发明化合物 ( 例如结合有放射性同位素的那些 ) 可用于药物和 / 或底 物组织分布研究中。 放射性同位素氚 (3H) 和碳 -14(14C) 因其易于结合且易于检测而尤其可 用于此目的。用诸如氘 (2H) 等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点， 例如体内半衰期延长或剂量要求降低， 因此在某些环境下可较为有利。用正电子发射同位 11 18 15 13 素 ( 例如 C、 F、 O 和 N) 取代可在正电子发射断层扫描 (PET) 研究中用于检测底物受体 占据情况。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备， 或可通过与本申请中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标 记试剂来制备。
“稳定化合物” 和 “稳定结构” 意欲表示化合物足够坚固从而能以可用纯度从反应 混合物中分离且能配制为有效治疗药。本发明意欲体现稳定化合物。
“治疗有效量” 意欲包括单独的本发明化合物的量或所主张化合物的组合的量或 本发明化合物与可有效调节 GPR119 或可有效治疗或预防各种障碍的其它活性成份的组合的量。 本申请所用 “治疗 (treating 或 treatment)” 涵盖哺乳动物 ( 尤其人类 ) 中的疾 病状态的治疗， 且包括 ： (a) 在哺乳动物中、 具体而言在该哺乳动物易患有疾病状态但尚未 被诊断出患有该疾病状态时预防该疾病状态发生 ； (b) 调节疾病状态， 即阻止其发展 ； 和/ 或 (c) 减缓疾病状态， 即， 使疾病状态减退。
合成
本发明化合物可按有机合成领域技术人员熟知的多种方式来制备。 可使用下述方 法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所了解的所述方法的变化形 式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下述的那些方法。将本申请引用的所有参 考文献的全部内容以及引文中引用的相关主题以引用的方式并入本申请中。
新颖式 I 化合物可使用此部分中所述的反应和技术来制备。所述反应在适于所用 试剂和材料且适于所实施转化的溶剂中进行。同样， 在下述合成方法的阐述中， 应理解的 是， 所选择欲采用的所有反应条件 ( 包括溶剂、 反应气氛、 反应温度、 实验持续时间和处理 操作 ) 皆为该反应的标准条件， 本领域技术人员应易于了解所述条件。有机合成领域技术 人员应了解， 所示分子各部分上所存在的官能团必须与欲采用的试剂和反应相容。给定类 别中某些式 I 化合物与某些所述方法中需要的某些反应条件不相容。本领域技术人员可容 易地了解对与反应条件相容的取代基的所述限制且必须使用替代方法。
方案 1式 I 化合物可通过方案 1 所示的操作来制备。可在诸如 8- 羟基喹啉等配体、 CuI 和诸如 K2CO3 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等适宜溶剂中在高温使得自市售来源的中间体 1 1 1 与 R X( 其中除 H 以外的 R 如针对式 I 所定义， 且 X 为卤离子 (halide)) 反应来产生中间体 2。可使用本领域已知的方法来实施中间体 2 的苄基的断裂， 例如钯催化的氢解。然后可在 诸如 K2CO3 等碱存在下于高温用中间体 4 使中间体 3 烷基化， 中间体 4 可通过相应醇与甲磺 酰氯的反应来制备。 上述醇可在市场上购得或可通过本领域技术人员已知的各种方法来制 备， 例如 Sandler， S. 等人， Organic Functional Group Preparations， 第 I 卷， Academic Press 公司 (1983) 中所述的方法。 可用本领域技术人员已知的适宜试剂来实施中间体 5 的 保护基团 (“PG” ) 的去除 ( 细节参见 Greene， T.W. 等人， Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley&Sons 公司 (1991))。然后可在有机合成领域技术人员已知的常规 2 条件下用 R X( 其中 R2 如式 I 中所定义， 且 X 是诸如卤离子、 甲磺酸酯基、 三氟甲磺酸酯基等 2 离去基团 ) 处理去保护产物以获得式 I 化合物， R X 可自市场购得或可通过本领域已知的各
种方法来制备。或者， 也可在诸如 Et3N 等碱存在下使中间体 6 与异氰酸酯或异硫氰酸酯反 应以提供式 I 化合物。
方案 2
式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -S-、 -S( ＝ O)- 或 -S(O)2-) 可通过方案 2 中所示操 作来制备。如方案 1 中所述生成的中间体 3 的卤化可用 POBr3、 PBr3 或 POCl3 使用本领域技 术人员已知的条件来达成。然后可在诸如 NaH 等碱存在下使卤化吡啶酮与中间体 8 反应以 产生中间体 9， 中间体 8 可根据美国专利第 6,556,384B1 号 (Owen， D. 等人 ) 中所述的操作 来制备， 该专利以及所述制备以引用方式并入本申请中。在诸如 CH2Cl2 等适宜溶剂中用诸如 mCPBA 等氧化剂氧化中间体 9 以获得中间体 10 和中间体 11。可遵循上文方案 1 中所述 的操作通过用中间体 9、 10 或 11 替代中间体 5 来使中间体 9、 中间体 10 或中间体 11 进一步 转化为式 I 化合物。
方案 3
式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 NR3) 可通过方案 3 中所述的操作来制备。可在诸如 Pd(P(tBu)3)2 等催化剂和诸如 NaOtBu 等碱存在下于诸如甲苯等适宜溶剂中使根据方案 3 所 述制备的中间体 7 与中间体 12 反应以产生中间体 13， 中间体 12 可自市场购得或可通过本 领域技术人员已知的方法来制备。然后可使用上文方案 1 中所述的操作通过用中间体 13 替代中间体 5 来使产物进一步转化为式 I 化合物。
或者， 式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -N(R3)-) 也可通过与方案 3 中所提供类似的操 作来制备。或者那些本发明化合物可通过在诸如 K2CO3、 CsCO3、 NaOtBu 等碱存在下用适宜亲 电子试剂 R3X( 其中 X 是卤离子、 甲磺酸酯基、 三氟甲磺酸酯基等 ) 处理式 I 化合物 ( 其中 3 R ＝ H) 来获得。
方案 4
或者， 式 I 化合物可通过方案 4 中所述的操作来合成。可在诸如 NaH 等碱存在 下使得自市售来源的中间体 14 与中间体 15 反应以产生中间体 16， 中间体 15 可自市场购 得或可通过本领域技术人员容易获知的多种方法来生成， 例如 Sandler， S. 等人， Organic Functional Group Preparations， 第 I 卷， AcademicPress 公司 (1983) 中所述的方法。中 间体 16 的水解可通过在诸如 K2CO3 等碱存在下于二 烷 / 水中在高温用 DABCO 处理来达 成。然后可在诸如 8- 羟基喹啉等配体、 CuI 和诸如 K2CO3 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等适 1 1 且 X 是卤离子 ) 反应以产生 宜溶剂中在高温使中间体 17 与 R X( 其中 R 根据式 I 来定义， 中间体 18。可遵循上文方案 1 中所述操作通过用中间体 18 替代中间体 5 来使中间体 18 进 一步转化为式 I 化合物。
方案 5
式 I 化合物可通过方案 5 中所述操作来制备。可使如方案 1 中所述生成的中间 体 3 与中间体 19 通过 Mitsunobo 反应来反应以产生中间体 20， 中间体 19 可自市场购得 或可通过本领域技术人员容易获知的各种方法来制备， 例如 Sandler， S. 等人， Organic Functional Group Preparations， 第 I 卷， Academic Press 公司 (1983) 中所述的方法， 且 可使用上文方案 1 中所述的操作通过用中间体 20 替代中间体 5 来将中间体 20 转化为式 I。
方案 6
或者， 式 I 化合物可通过方案 6 提供的操作来合成。可使得自市售来源的中间体 21 与如方案 1 所述制备的中间体 4 反应以获得中间体 22。中间体 22 的水解可通过在诸如 K2CO3 等碱存在下于二 烷 / 水中在高温用 DABCO 处理来达成。可在诸如 8- 羟基喹啉等配 体、 CuI 和诸如 K2CO3 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等适宜溶剂中在高温用 R1X( 其中 R1 根据 式 I 来定义且 X 是卤离子 ) 处理中间体 23 以产生中间体 24。可遵循上文方案 1 中所述的 操作通过用中间体 24 替代中间体 5 来使中间体 24 进一步转化为式 I 化合物。
方案 7
式 I 化合物也可通过方案 7 中所述的操作来制备。可按 Donetti， A. 等人， J.Med. 1 1 Chem.， 27 ： 380(1984) 所述的两步式操作使中间体 25(R -NH2， 其中 R 如式 I 中所定义 ) 转 化为甲脒中间体 26， 中间体 25 可自市场购得或可通过本领域技术人员容易获知的各种方 法来制备。可使用文献所述操作 (J.Med.Chem.， 45 ： 3639(2002)) 来使中间体 26 与丙二酸 二甲酯反应以产生中间体 27。然后可遵循上文方案 1 中所述的操作通过用中间体 28 替代 中间体 3 来使中间体 27 进一步转化为式 I 化合物。
方案 8
式 I 化合物 ( 其中 R21 定义为 H 且 Y 定义为 -O-) 可通过方案 8 中所示的操作来制 备。可在诸如 8- 羟基喹啉等配体、 CuI 和诸如 K2CO3 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等适宜 1 1 溶剂中在高温使得自市售来源的中间体 28 与 R X( 其中除 H 以外的 R 是根据式 I 来定义，且 X 是卤离子 ) 反应以产生中间体 29( 或者， 可在诸如 NaH 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等 1 1 适宜溶剂中在高温使中间体 28 与 R X( 其中除 H 以外的 R 是根据式 I 来定义， 且 X 是卤离 子 ) 反应 )。中间体 29 的甲氧基的断裂可使用本领域已知的方法来实施， 例如通过 NaOH 来 水解。然后可在诸如 K2CO3 等碱存在下和在高温用中间体 4 使中间体 30 烷基化， 中间体 4 可通过相应醇与甲磺酰氯的反应来制备。 上述醇可在市场上购得或可通过本领域技术人员 已知的各种方法来制备 ( 典型实例可参见 Sandler， S. 等人， Organic Functional Group Preparations， 第 I 卷， AcademicPress 公司 (1983))。可用本领域技术人员熟知的适宜试 剂来实施中间体 31 的保护基团的去除 ( 细节参见 Greene， T.W. 等人， Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley&Sons 公司 (1991))。然后可在有机合成领域技术人员 已知的各种常规条件下用 R2X( 其中 R2 是如式 I 中所定义且 X 是诸如卤离子、 甲磺酸酯基、 2 三氟甲磺酸酯基等离去基团 ) 处理去保护产物以获得式 I 化合物， R X 可自市场购得或可通 过本领域已知的多种方法来制备。或者， 也可在诸如 Et3N 等碱存在下使中间体 32 与异氰 酸酯或异硫氰酸酯反应以提供其它式 I 化合物。
方案 9
或者， 式 I 化合物 ( 其中 R21 定义为 H 且 Y 定义为 -O-) 可通过方案 9 中所示的操 作来制备。然后可在诸如 K2CO3 等碱存在下和在高温用中间体 33 使中间体 30 烷基化， 中间 体 33 可通过相应醇与甲磺酰氯的反应来制备。上述醇可在市场上购得或可通过本领域技 术人员已知的各种方法来制备 ( 典型实例可参见 Sandler， S. 等人， Organic Functional Group Preparations， 第 I 卷， Academic Press 公司 (1983)) 以提供式 I 化合物。
方案 10
或者， 式 I 化合物 ( 其中 R21 定义为卤素且 Y 定义为 -O-) 可通过方案 10 中所述的 操作来制备。可在诸如 NaH 等碱存在下于诸如 DMF、 DMSO 等适宜溶剂中在高温使得自市售 来源的中间体 34 与中间体 35 反应以产生中间体 36， 中间体 35 也可自市场购得或可通过 本领域技术人员容易获知的各种方法来制备 ( 典型实例可参见 Sandler， S. 等人， Organic
Functional Group Preparations， 第 I 卷， Academic Press 公司 (1983))。使中间体 36 与 1 1 R NHNH2( 其中除 H 以外的 R 根据式 I 来定义 ) 缩合以提供中间体 37。在高温用 POX3 处理 中间体 37 以产生中间体 38。 可用本领域技术人员已知的适宜试剂来实施中间体 39 保护基 团的去除 ( 细节参见 Greene， T.W. 等人， Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley&Sons 公司 (1991))。然后可在有机合成领域技术人员已知的各种常规条件下用烷基 化试剂 R2Z( 其中 R2 如式 I 所定义， 且 Z 是诸如卤离子、 甲磺酸酯基、 三氟甲磺酸酯基等离去 2 基团 ) 处理去保护产物以提供式 I 化合物， R Z 可自市场购得或可通过本领域已知的多种方 法来制备。或者， 也可在诸如 Et3N 等碱存在下使中间体 39 与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应 以提供式 I 化合物。
或者， 式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -O- 且 R21 定义为 CN、 胺、 烷氧基、 烷基、 芳基、 烯 烃或炔烃 ) 可通过方案 11 中所示的操作来制备。然后可在有机合成领域技术人员已知的 各种常规条件下通过本领域已知的各种方法使中间体 40a 与市售 CuCN、 胺、 醇、 硼酸偶联以 提供式 I 化合物。
方案 11
方案 12或者， 式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -O- 且 R21 定义为酯和酰胺 ) 可通过方案 12 中 所述的操作来制备。可使得自市售来源的中间体 41 与也可自市场购得的芳基重氮化氯反 应， 且随后进行热环合以产生中间体 42( 典型实例可参见 Schober， B.D.， J.Heterocyclic Chem.， 26 ： 169(1989))。然后可在诸如 K2CO3 等碱存在下和在高温用中间体 4 使中间体 42 烷基化， 中间体 4 可通过相应醇与甲磺酰氯的反应来制备。上述醇可在市场上购得或可通 过本领域技术人员已知的各种方法来制备 ( 典型实例可参见 Sandler， S. 等人， Organic FunctionalGroup Preparations， 第 I 卷， Academic Press 公司 (1983))。可用本领域技 术人员熟知的适宜试剂来实施中间体 43 保护基团的去除 ( 细节参见 Greene， T.W. 等人， Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley&Sons 公司 (1991))。然后可在有 机合成领域技术人员已知的各种常规条件下用 R2X( 其中 R2 如式 I 中所定义， 且 X 是诸如卤 离子、 甲磺酸酯基、 三氟甲磺酸酯基等离去基团 ) 处理去保护产物中间体 44， 以提供作为中 间体 45 的式 I 化合物， R2X 可自市场购得或可通过本领域已知的各种方法来制备。或者， 也 可在诸如 Et3N 等碱存在下使中间体 44 与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应， 以提供作为中间体 45 的式 I 化合物。在高温用市售胺进一步处理中间体 45 可提供备选的式 I 化合物。
方案 13
式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -S-、 -S( ＝ O)- 或 -S(O)2-) 可通过方案 13 中所述的 操作来制备。如方案 10 中所述生成的中间体 30 的卤化可使用本领域技术人员已知的条件 用 POBr3、 PBr3 或 POCl3 来达成。然后可在诸如 NaH 等碱存在下使卤化中间体 46 与中间体 47 反应以产生中间体 48， 中间体 47 可根据美国专利第 6,556,384B1 号中所述的操作来制 备 (Owen， D. 等人 )。在诸如 CH2Cl2 等适宜溶剂中用诸如 mCPBA 等氧化剂氧化中间体 48 以 提供中间体 49 和中间体 50。可遵循上文方案 8 中所述的操作通过用中间体 48、 49 或 50 替
代中间体 31 来将中间体 48、 中间体 49 或中间体 50 进一步转化为式 I 化合物。
方案 14
式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -N(R7)-) 可通过方案 14 中所述的操作来制备。可在 诸如 Pd(P(tBu)3)2 等催化剂和诸如 NaOtBu 等碱存在下于诸如甲苯等适宜溶剂中使如方案 13 所述制备的中间体 46 与中间体 51 反应， 以产生中间体 52， 中间体 51 可自市场购得或可 通过本领域技术人员已知的方法来制备。然后可使用上文方案 8 中所述的操作通过用中间 体 52 替代中间体 31 来将产物进一步转化为式 I 化合物。
或者， 式 I 化合物 ( 其中 Y 定义为 -N(R7)-) 也可在诸如 K2CO3、 CsCO3、 NaOtBu 等碱 7 甲磺酸酯基、 三氟甲磺酸酯基等 ) 处 存在下通过用适宜亲电子试剂 R X( 其中 X 是卤离子、 7 理式 I 化合物 ( 其中 R ＝ H) 来制备。
缩写
在实施例和本申请其它部分中采用以下缩写 ：
EtOAc ＝乙酸乙酯
DMF ＝二甲基甲酰胺
THF ＝四氢呋喃
K2CO3 ＝碳酸钾
Na2CO3 ＝碳酸钠
MgSO4 ＝硫酸镁
SiO2 ＝二氧化硅
CH2C12 ＝二氯甲烷
MeOH ＝甲醇
HCl ＝盐酸
Cs2CO3 ＝碳酸铯
KOH ＝氢氧化钾
DME ＝ 1， 2- 二甲氧基乙烷
Pd(dppf)Cl2 ＝ [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)
t-BuONa ＝叔丁醇钠
Pd2(dba)3 ＝三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (O)
TFA ＝三氟乙酸
BINAP ＝外消旋 -2， 2′ - 二 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 联萘基
DABCO ＝ 1， 4- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛烷
mCPBA ＝间氯过苯甲酸
min ＝分钟
H 或 hr ＝小时
mL 或 ml ＝毫升
g ＝克
mg ＝毫克
mmol ＝毫摩尔
LRMS ＝低分辨率质谱
NMR ＝核磁共振
实施例
提供以下实例来阐释本发明部分范围和具体实施方案， 且其不意欲限制本发明范 围。除非另外说明， 否则缩写和化学符号具有其通常和常规的含义。除非另外说明， 否则本 申请所述化合物已使用本申请所披露方案及其它方法加以制备、 分离和表征， 或可使用相 同方法来制备。
实施例 1
反式 -2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基氧 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4- 羟基 -2- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在 0℃分数份向 2- 甲基 -4- 氧代哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (727mg， 3.41mmol， Small Molecules 公司 ) 在 MeOH(6.0mL) 中的溶液中添加硼氢化钠 (193mg， 5.11mmol， Aldrich)。 将反应混合物在 0℃搅拌 1hr 并温热至室温， 然后再继续搅拌 2.5hr。然后将所得混合物用 饱和 NH4Cl 水溶液淬灭并在减压下蒸发以去除 MeOH， 之后用 CH2Cl2(3X) 萃取。将合并的萃 取物干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 得到标题化合物 (745mg)， 其为无色粘性油状物， 不经进一 步纯化即加以使用。
步骤 B.2- 甲基 -4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在 0 ℃ 向 4- 羟 基 -2- 甲 基 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (745mg， 3.46mmol) 和 三 乙 胺 (0.965mL， 6.92mmol， EMD) 在 CH2Cl2(20.0mL) 中的混合物中滴加甲磺酰氯 (0.324mL，
4.15mmol， Aldrich)。将反应混合物在 0℃搅拌 5 分钟并在室温搅拌 3hr， 然后用 0.5N HCl 溶液淬灭。分离混合物并用 CH2Cl2(2X) 进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤， 干 燥 (Na2SO4) 并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-100％ EtOAc/ 己烷 ) 来纯 化残余物， 得到 4- 羟基 -2- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的顺式和反式异构体 ( 顺式异构体， 498.1mg， 灰白色固体， 49％； 反式异构体， 146.4mg， 无色油状物， 14％ )。根据 NMR 的 1D-NOE 来确定结构。
步骤 C.4-( 苄氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮的制备
在 145℃将 4- 苄氧基 -2(1H)- 吡啶酮 (6.87g， 34.1mmol， Aldrich)、 4- 溴苯基甲砜 (8.01g， 34.1mmol， Combi-Blocks 公司 )、 碘化亚铜 (I)(1.30g， 6.82mmol， Aldrich)、 8- 羟基喹啉 (0.99g， 6.82mmol， Alfa Aesar) 和碳酸钾 (6.12g， 44.3mmol， EMD) 在 DMSO(100mL) 中的混合物加热 6h， 然后冷却至室温并用 10 ％ NH4OH 水溶液 (50mL) 和 EtOAc(100mL) 稀 释。过滤所得混合物并用 H2O 和 EtOAc 洗涤固体， 得到 8.0g 粗产物， 其为浅绿色固体。 MS(ESI)356(M+H)。
步骤 D.4- 羟基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮的制备
将 4-( 苄氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )- 吡啶 -2(1H)- 酮 (3.0g， 8.44mmol) 和钯 / 活性炭 (1.63g， 10wt.％， 湿， Aldrich) 在 THF(150mL) 和甲醇 (250mL) 中的悬浮液在 氢气 ( 气球 ) 下搅拌 1hr。将所得混合物用氮气吹扫， 随后用 THF(150mL) 和甲醇 (50mL) 稀 释。在氮气下搅拌 30 分钟后， 通过 545 助滤剂垫过滤混合物并在减压下蒸发滤 液， 得到 2.28g 粗产物， 其为深绿色固体。MS(ESI)266(M+H)。
步骤 E. 实施例 1
将 4- 羟 基 -1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (173mg， 0.652mmol)、 顺式 -2- 甲基 -4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (191mg， 0.652mmol) 和碳酸钾 (180mg， 1.304mmol) 在 DMF(3.0mL) 中的混合物在 140℃加热 6hr 并在 100℃加热过夜。向 上述混合物中添加另外的碳酸钾 (90mg， 1 当量 )， 并将反应混合物在 120℃加热 3hr， 然后冷 却至室温。 用 EtOAc 和水稀释混合物并用 EtOAc(4×) 进一步萃取水层。 将合并的有机层用 盐水 / 水 (1 ∶ 1， 2X) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-100％ EtOAc/ 己烷 ) 来纯化残余物， 得到 2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧 代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的反式异构体 (31.4mg， 10.4％ )， 1 其为灰白色固体。 H NMR(500MHz， CDCl3).δ8.07(d， J ＝ 8.25Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 8.25Hz， 2H)， 7.22(d， J ＝ 7.70Hz， 1H)， 6.02(dd， J ＝ 7.70， 2.20Hz， 1H)， 5.97(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 4.50-4.66(m， 2H)， 4.09-4.13(m， 1H)， 3.09(s， 3H)， 2.91-3.05(m， 1H)， 2.10-2.22(m， 1H)， 1.96-2.07(m， 1H)， 1.69-1.85(m， 1H)， 1.51-1.64(m， 1H)， 1.48(s， 9H)， 1.23(d， J ＝ 7.15Hz， 3H)。MS(ESI)463(M+H)。
实施例 2
顺式 -2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基氧 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
将 4- 羟基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (125mg， 0.471mmol)、 反 式 -2- 甲基 -4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (138.2mg， 0.471mmol， 实施例 1) 和 碳酸钾 (163mg， 1.178mmol) 在 DMF(4.0mL) 中的混合物在 110℃加热 20hr。 将反应混合物冷 却至室温并用 EtOAc 和水稀释。 用 EtOAc(3X) 进一步萃取水层。 将合并的有机层用盐水 / 水 (1 ∶ 1， 2X) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-100％ EtOAc/ 己烷 ) 来纯化残余物， 得到 2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的顺式异构体 (114.6mg， 产率 52％ )， 其
为灰白色固体。1HNMR(500MHz， CDCl3).δ8.07(d， J ＝ 8.80Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 8.25Hz， 2H)， 7.24(d， J ＝ 7.70Hz， 1H)， 6.06(dd， J ＝ 7.70， 2.75Hz， 1H)， 5.95(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 4.64-4.70(m， 1H)， 4.35-4.45(m， 1H)， 3.91-3.98(m， 1H)， 3.18-3.28(m， 1H)， 3.09(s， 9H)， 1.95-2.04(m， 2H)， 1.89-1.96(m， 1H)， 1.75-1.84(m， 1H)， 1.48(s， 9H)， 1.27(d， J ＝ 7.15Hz， 3H)。MS(ESI)463(M+H)。
实施例 3
顺式 -4-(2- 甲基 -1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮， TFA 盐
步 骤 A. 顺 式 -4-(2- 甲 基 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 )- 苯 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮盐酸盐的制备
在 0 ℃向顺式 -2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡 啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (98.9mg， 0.214mmol) 在 MeOH(1.0mL) 中的溶液中 添加盐酸 (2.0mL， 8.00mmol， 4.0M， 在二 烷中， Aldrich)。将反应混合物温热至室温并在 室温继续搅拌。 在搅拌 1.5hr 后， 在减压下蒸发混合物， 得到标题化合物 (114.5mg)， 其为灰 白色固体。此材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)363(M+H)。
步骤 B. 实施例 3
在微波条件下 (180℃， 2hr) 加热顺式 -4-(2- 甲基哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基 磺酰基 )- 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮盐酸盐 (45mg， 0.124mmol)、 2- 氯 -5- 丙基嘧啶 (38.9mg， 0.248mmol， Wako) 和碳酸铯 (162mg， 0.497mmol， Aldrich) 在 DMF(0.8mL) 中的混合物。用 EtOAc 和水稀释所得混合物。用 EtOAc(3x) 进一步萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并在减压下蒸发。 通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 含有 0.05％三氟乙酸的 0-100％甲 1 醇 / 水 ) 纯化残余物， 在冻干后得到实施例 3(12.7mg， 灰白色固体， 20％ )。 H NMR(500MHz， CDCl3).δ8.40(s， 2H)， 8.09(d， J ＝ 8.80Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 8.80Hz， 2H)， 7.30(d， J ＝ 7.70Hz， 1H)， 6.15(dd， J ＝ 7.70， 2.20Hz， 1H)， 6.12(d， J ＝ 2.75Hz， 1H)， 4.99-5.07(m， 1H)， 4.79( 表 观 brs， 1H)， 4.51-4.58(m， 1H)， 3.51-3.63(m， 1H)， 3.11(s， 3H)， 2.50(t， J＝ 7.70Hz， 2H)， 2.21(t， J ＝ 14.57Hz， 2H)， 1.91-2.13(m， 2H)， 1.56-1.71(m， 2H)， 1.42(d， J＝ 7.15Hz， 3H)， 0.98(t， J ＝ 7.15Hz， 3H)。MS(ESI)483(M+H)。
实施例 4
反式 -4-(2- 甲基 -1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮， TFA 盐
实 施 例 4 是 根 据 实 施 例 3 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 在 步 骤 A 中 用 反 式 -2- 甲 基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔 丁基酯替代顺式 -2- 甲基 -4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 1 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。H NMR(500MHz， CDCl3).δ8.33(s， 2H)， 8.08(d， J ＝ 8.25Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 8.80Hz， 2H)， 7.21-7.29(m， 1H)， 6.17(d， J ＝ 2.75Hz， 1H)， 6.09(dd， J＝ 7.70， 2.75Hz， 1H)， 5.11-5.27(m， 1H)， 4.69-4.82(m， 2H)， 3.16-3.32(m， 1H)， 3.03-3.15(m， 3H)， 2.48(t， J ＝ 7.42Hz， 2H)， 2.31-2.38(m， 1H)， 2.17-2.20(m， 1H)， 1.81-1.96(m， 1H)， 1.67-1.80(m， 1H)， 1.53-1.69(m， 2H)， 1.35(d， J ＝ 7.15Hz， 3H)， 0.97(t， J ＝ 7.42Hz， 3H)。 MS(ESI)483(M+H)。
实施例 5
1-(2- 甲基苯并 [d] 唑 -5- 基 )-4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
步骤 A.1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇的制备
在室温向哌啶 -4- 醇 (2.33g， 23.0mmol， Aldrich) 和碳酸钾 (6.36g， 46.0mmol， EMD) 在 DMF(15mL) 中的搅拌着的溶液中添加 2- 氯 -5- 丙基嘧啶 (4.33g， 27.6mmol， Wako)。 将反应混合物在 100℃加热 3h， 然后用 H2O 稀释。用 EtOAc(2x) 萃取所得混合物。将有机 层合并， 经 Na2SO4 干燥并真空浓缩为棕色油状物。通过快速色谱法 (SiO2， 0-100％ EtOAc/ CH2Cl2) 纯化该油状物， 得到 5.01g 期望产物， 其为白色固体。MS(ESI)222(M+H)。
步骤 B. 甲磺酸 1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基酯的制备
在 0℃向 1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 (9.2g， 41.6mmol)、 Et3N(12.85mL， 91mmol， Aldrich) 在 CH2Cl2(80mL) 中的搅拌着的溶液中滴加甲磺酰氯 (3.54mL， 45.7mmol， ) 在 CH2Cl2(20mL) 中的溶液。将反应混合物在室温搅拌 1h 并用 1N HCl/H2O、 饱 和 NaHCO3/H2O 和盐水洗涤。有机层经 Na2SO4 干燥并真空浓缩， 得到 11.7g 期望产物， 其为灰 白色固体。MS(ESI)300(M+H)。
步骤 C.4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮的制备
将 4- 羟 基 吡 啶 -2(1H)- 酮 (5.23g， 47.1mmol， Aldrich)、 甲 磺 酸 1-(5- 丙 基 嘧 啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基酯 (11.7g， 39.2mmol)、 碳酸钾 (12.5g， 90.0mmol， EMD) 和 DMSO(48mL) 的搅拌着的悬浮液在 100℃加热 3 小时， 随后冷却至室温。将所得混合物用 H2O 稀释并用 EtOAc(2X) 萃取。将有机层合并并且真空浓缩为棕色固体。通过快速色谱法 (SiO2， 100％ EtOAc ； 然后 SiO2， 10 ％ MeOH/CH2Cl2) 纯化固体， 得到 5.00g 期望产物， 其为灰白色固体。
MS(ESI)315(M+H)。
步骤 D. 实施例 5
在 微 波 条 件 (160 ℃ ) 下 将 5- 溴 -2- 甲 基 苯 并 [d] 唑 (81mg， 0.38mmol)、 4-(1-(5- 丙 基 嘧 啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (80mg， 0.25mmol)、 喹 啉 -8- 醇 (11mg， 0.076mmol， Alfa Aesar)、 碳酸钾 (46mg， 0.33mmol)、 碘化亚铜 (I)(15mg， 0.076mmol， Alfa Aesar) 在 DMSO(2mL) 中的混合物加热 30 分钟。将所得混合物用 H2O 稀释并 用 EtOAc(2X) 萃取。 将 合并的 有 机层真 空浓缩 为绿 色油状物。通过快 速色谱 法 (SiO2， 0-5 ％ MeOH/CH2Cl2) 纯化该油状物， 得到 37mg 期望产物， 其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.30(s， 2H)7.81(d， J ＝ 8.53Hz， 1H)7.74(d， J ＝ 2.01Hz， 1H)7.66(d， J ＝ 7.53Hz， 1H)7.39(dd， J ＝ 8.78， 2.01Hz， 1H)6.05-6.17(m， 2H)4.74-4.89(m， 1H)4.22-4.34(m， 2H)3.49-3.61(m， 2H)2.71(s， 3H)2.44(t， J ＝ 7.53Hz， 2H)2.00-2.16(m， 2H)1.50-1.75(m， 4H)0.94(t， J ＝ 7.28Hz， 3H)。MS(ESI)446(M+H)。
实施例 6
1-(2- 异丙基苯并 [d] 唑 -5- 基 )-4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
实施例 6 是根据实施例 5 中所述的操作来制备， 在步骤 D 中用 5- 溴 -2- 异丙基 1 苯并 [d] 唑替代 5- 溴 -2- 甲基苯并 -[d] 唑。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.18(s， 2H)， 7.64(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.25Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 8.52， 1.92Hz， 1H)， 7.23-7.26(m， 1H)， 5.98-6.07(m， 2H)， 4.53-4.64(m， 1H)， 4.16-4.29(m， 2H)， 3.57-3.70(m， 2H)， 3.19-3.37(m， 1H)， 2.42(t， J ＝ 7.42Hz， 2H)， 2.03-2.17(m， 2H)， 1.78-1.93(m， 2H)， 1.53-1.65(m， 2H)， 1.47(d， J ＝ 7.15Hz， 6H)， 0.95(t， J ＝ 7.42Hz， 3H)。MS(ESI)474(M+H)。
实施例 7
1-(2- 甲基苯并 [d] 唑 -6- 基 )-4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮， 盐酸盐
实 施 例 7 是 根 据 实 施 例 5 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 在 步 骤 D 中 用 6- 溴 -2- 甲 基苯并 [d] 唑替代 5- 溴 -2- 甲基苯并 -[d] 唑， 不同的是将产物溶于 CH2Cl2 中并 添加 1 当量 HCl(1N HCl/Et2O)， 将所得混合物搅拌 5 分钟， 随后真空浓缩， 得到实施例 1 7。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.29(s， 2H)， 7.77(d， J ＝ 1.76Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 8.28Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 7.53Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 8.53， 2.01Hz， 1H)， 5.98-6.16(m， 2H)， 4.71-4.84(m， 1H)， 4.10-4.28(m， 2H)， 3.44-3.59(m， 2H)， 2.65(s， 3H)， 2.40(t， J ＝ 7.53Hz， 2H)， 2.00-2.10(m， 2H)， 1.57-1.72(m， 2H)， 1.46-1.57(m， 2H)， 0.88(t， J ＝ 7.40Hz， 3H)。
MS(ESI)446(M+H)。
实施例 8
4-(1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
步骤 A.5- 甲氧基 -2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮的制备
在 室 温 和 氩 气 下， 历 时 2 分 钟， 分 三 份 向 5- 甲 氧 基 哒 嗪 -3(2H)- 酮 (631mg， 5.00mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物中添加 NaH(240mg， 6.0mmol)。在室温将反应混合物搅 拌 30 分钟后， 添加 1- 氟 -4-( 甲基磺酰基 ) 苯 (1.045g， 6.0mmol)。在 100 ℃和氩气下将 所得反应混合物搅拌 5 小时。在使反应混合物冷却至室温后， 添加 3mL 1M NaOH 溶液。将 所得反应混合物在 60 ℃加热 3 小时。在使反应混合物冷却至室温后， 添加 10mL Et2O 和 20mL 水。将有机层分离并弃去。将水相用 1N HCl 酸化至 pH ＝ 5。将固体沉淀物通过过 滤收集并用水 (5mLx2) 和甲醇 (3mLx2) 进一步洗涤， 得到 231mg 产物， 其为褐色固体。用 EtOAc(10mLx3) 萃取滤液。将合并的有机相用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通
过快速色谱法 (60-100 ％ EtOAc/ 己烷 ) 纯化粗产物， 得到另外的 371mg 产物。总共获得 1 602mg(45％ ) 期望产物。 H NMR(400MHz， DMSO)δppm 3.26(s， 3H)， 6.10(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 7.89(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 11.85(s， 1H)。MS(ESI)267(M+H)。
步骤 B.4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在 室 温 向 4- 羟 基 -1- 哌 啶 甲 酸 叔 丁 基 酯 (10.28g， 51.08mmol， Aldrich) 和 Et3N(14.25mL， 102.16mmol， EMD) 在 CH2Cl2(300mL) 中 的 搅 拌 着 的 溶 液 中 滴 加 甲 磺 酰 氯 (4.35mL， 56.19mmol， Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌 4h 并用 0.1N HCl 水溶液、 H2O 和 盐水洗涤。将有机层用 Na2SO4 干燥并真空浓缩， 得到 14.3g 粗产物， 其为淡橙色固体。
步骤 C. 实施例 8
在 室 温 和 氩 气 下， 向 5- 羟 基 -2-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮 (26.6mg， 0.10mmol) 在 DMF(1mL) 中 的 混 合 物 中 添 加 碳 酸 钾 (41.4mg， 0.30mmol， EMD) 和 4-( 甲 基 磺 酰 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (53.3mg， 0.15mmol)。 将 反 应 混 合 物 在 90 ℃加热过夜且随后冷却至室温。用 EtOAc(10mL) 和 H2O(10mL) 稀释所得混合物， 并用 EtOAc(5mLx2) 进一步萃取水层。 将合并的萃取物用盐水 (10mLX3) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并蒸 发。通过快速色谱法 (0-10％ MeOH/CH2Cl2) 纯化残余物， 得到 38.9mg(87％ ) 实施例 8， 其 1 为白色固体。 HNMR(400MHz， CDCl3).δ1.39-1.51(m， 9H)， 1.68-1.86(m， 2H)， 1.91-2.07(m， 2H)， 3.06(s， 3H)， 3.21-3.42(m， 2H)， 3.64-3.82(m， 2H)， 4.35-4.58(m， 1H)， 6.21(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)。 MS(ESI)394(M+H-tBu)。
实施例 92-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-5-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮
实施例 9 是根据实施例 8 中所述操作来制备， 产率为 60％， 其中用甲磺酸 1-(5- 丙 基 嘧 啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 酯 替 代 4-( 甲 基 磺 酰 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯。1H NMR(400MHz， CDCl3).δ0.93(t， J ＝ 7.47Hz， 3H)， 1.44-1.71(m， 2H)， 1.72-1.97(m， 2H)， 1.97-2.18(m， 2H)， 2.40(t， J ＝ 7.47Hz， 2H)， 3.07(s， 3H)， 3.43-3.78(m， 2H)， 4.00-4.36(m， 2H)， 4.44-4.74(m， 1H)， 6.26(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.89(d， J＝ 8.35Hz， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.17(s， 2H)。MS(ESI)470(M+H)。
实施例 10
5-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮
实施例 10 是根据实施例 8 中所述的操作来制备， 产率为 45 ％， 其中用甲磺酸 1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基酯替代 4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。 1 H NMR(400MHz， CDCl3).δ0.59(d， J ＝ 6.15Hz， 2H)， 0.79-1.00(m， 2H)， 1.65-1.77(m， 1H)， 1.77-1.94(m， 2H)， 1.99-2.20(m， 2H)， 3.07(s， 3H)， 3.45-3.72(m， 2H)， 4.08-4.28(m， 2H)， 4.56(s， 1H)， 6.25(d， J ＝ 3.08Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 3.08Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.13(s， 2H)。MS(ESI)468(M+H)。
实施例 11
5-(1-(5- 乙酰基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮
实施例 11 是根据实施例 8 中所述的操作来制备， 产率为 45 ％， 其中用甲磺酸 1-(5- 乙酰基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基酯替代 4-( 甲基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基 酯。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.80-1.99(m， 2H)， 2.01-2.21(m， 2H)， 2.41-2.59(m， 3H)，3.07(s， 3H)， 3.80-4.03(m， 2H)， 4.10-4.36(m， 2H)， 4.50-4.76(m， 1H)， 7.75(d， J ＝ 3.08Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.85(s， 2H)。MS(ESI)470(M+H)。
实施例 12
5-(1-(5- 乙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮
步骤 A.2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮， TFA盐的制备 将实施例 8(10mg， 0.022mmol) 和 TFA(17μL， 0.22mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的混合 物搅拌 5 小时且随后真空浓缩。将所得固体溶于甲醇 (2mL) 中并蒸发， 得到 9.7mg 粗产物， 其为褐色固体。MS(ESI)350(M+H)。
步骤 B. 实施例 12
在 室 温 和 氩 气 下， 向 2-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-5-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )- 哒 嗪 -3(2H)- 酮 TFA 盐 (9.7mg， 0.02mmol) 在 DMF(1mL) 中 的 混 合 物 添 加 DIPEA(7.7μL， 0.04mmol) 和 2- 氯 -5- 乙基嘧啶 (4.7mg， 0.03mmol)。将反应混合物在 95℃加热过夜， 然后 冷却至室温。 用 EtOAc(10mL) 和 H2O(10mL) 稀释所得混合物并用 EtOAc(5mLx2) 进一步萃取 水层。将合并的萃取物用盐水 (10mLX3) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发。通过制备性 HPLC(C18 柱； 10-100％甲醇 / 水 ) 纯化粗产物， 在冻干后得到实施例 12(3.6mg， 褐色固体， 35％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.24(t， J ＝ 7.69Hz， 3H)， 1.85-2.05(m， 2H)， 2.05-2.26(m， 2H)， 2.56(q， J ＝ 7.62Hz， 2H)， 3.07(s， 3H)， 3.75-3.98(m， 2H)， 3.97-4.30(m， 2H)， 4.51-4.81(m， 1H)， 6.31(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 3.08Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.04(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.36(s， 2H)。MS(ESI)456(M+H)。
实施例 13
4-(1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 氧代 -3- 苯基 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
步骤 A.5- 氯 -2-(4- 甲氧基苄基 )-6- 苯基哒嗪 -3(2H)- 酮的制备
在室温和氩气下， 向 5- 氯 -6- 苯基哒嗪 -3(2H)- 酮 (207mg， 1.0mmol) 在 DMF(3mL) 中的混合物中添加 K2CO3(415mg， 3.0mmol)， 且随后添加 1-( 溴甲基 )-4- 甲氧基苯 (241mg， 1.2mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水 (25mL) 并搅拌 1
小时。通过过滤收集产物并在减压下干燥过夜， 得到 278mg(81％ )5- 氯 -2-(4- 甲氧基苄 基 )-6- 苯基哒嗪 -3(2H)- 酮， 其为褐色固体。MS(ESI)327(M+H)。
步骤 B. 实施例 13
在 室 温 和 氩 气 下， 向 4- 羟 基 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (121mg， 0.60mmol) 在 THF(3mL) 中的混合物中添加 NaH(24mg， 0.60mmol)。在室温和氩气下搅拌 30 分钟后， 添加 5- 氯 -2-(4- 甲氧基苄基 )-6- 苯基哒嗪 -3(2H)- 酮 (163mg， 0.50mmol)。 将所得反应混合物 在室温搅拌三天。将 EtOAc(10mL) 和盐水 (10mL) 添加至反应混合物中。分离各层。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有机层。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少 量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 0％至 100％的 EtOAc/ 己烷 梯度洗脱。得到 138.9mg(56.3％ )4-(1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 氧代 -3- 苯基 -1， 6- 二氢哒 1 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯， 其为白色固体。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.43(s， 9H)， 1.62-1.82(m， 2H)， 1.80-1.98(m， 2H)， 3.16-3.57(m， J ＝ 5.27， 5.27Hz， 4H)， 3.76(s， 1H)， 4.35-4.64(m， 1H)， 5.26(s， 2H)， 6.21(s， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 7.33-7.53(m， 5H)， 7.64(dd， J ＝ 6.81， 3.30Hz， 2H)。MS(ESI)492(M+H)。
实施例 14
4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.3， 4- 二氯苯重氮 的制备
在 0℃向 3， 4- 二氯苯胺 (3.24g， 20mmol) 在 10mL 浓 HCl 和水 (20mL) 中的混合物 中添加在 15mL 水中的亚硝酸钠 (1.38g， 20mmol)。在 0℃将所得反应混合物搅拌 30 分钟。 HPLC 分析指示反应完成。将反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤 B.(E)-2-(2-(3， 4- 二氯苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备
在室温向 3- 氧代戊二酸二甲酯 (3.48g， 20mmol) 在乙醇 (12mL) 和水 (40mL) 中的 混合物中添加乙酸钠 (12.0g， 146mmol)， 随后添加 3， 4- 二氯苯重氮 溶液 (20mmol)。将所 得反应混合物在室温搅拌 1h。将产物通过过滤收集， 然后用水 ( 约 50mL) 洗涤并在减压下 干燥过夜， 得到 6.776g(93％ )(E)-2-(2-(3， 4- 二氯苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯， 其为黄色固体。MS(ESI)347(M+H)。
步骤 C.1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制 备
将在 1， 2- 二氯苯 (20mL) 中的 (E)-2-(2-(3， 4- 二氯苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二 酸二甲酯 (6.7g， 19.3mmol) 在 180℃加热过夜。在使反应混合物冷却至室温后， 将 50mL 水 添加至反应混合物中并搅拌 1 小时。将产物通过过滤收集并用 20mL 水和甲醇 (10mLx3) 进 一步洗涤， 然后在减压下干燥过夜， 得到 3.73g(55.2％ )1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟基 -6- 氧
代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 其为褐色固体。MS(ESI)315(M+H)。
步骤 D. 实施例 14
在室温和氩气下， 向 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 酸甲酯 (315mg， 1.0mmol) 在 DMF(3mL) 中的混合物中添加 K2CO3(415mg， 3.0mmol) 和 4-( 甲 基磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (419mg， 1.5mmol)。将反应混合物在 95 ℃加热过 夜。将 EtOAc(20mL) 和水 (20mL) 添加至反应混合物中。分离各层。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有机层。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。得 到 72mg(14.2 ％ )4-(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-6- 氧 1 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 其为胶状物。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.40-1.50(m， 9H)， 1.68-1.82(m， 1H)， 1.92(d， J ＝ 3.08Hz， 3H)， 3.23-3.45(m， 2H)， 3.49-3.59(m， 1H)， 3.59-3.73(m， 1H)， 3.82-4.03(m， 3H)， 4.48-5.43(m， 1H)， 6.12-6.38(m， 1H)， 7.38-7.64(m， 2H)， 7.75(dd， J ＝ 7.91， 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)442(M+H-tBu)。
实施例 15
4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-3-( 甲基氨基甲酰基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸的制备
在 室 温 和 氩 气 下， 向 在 THF(2mL) 中 的 4-(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 ( 实 施 例 14)(59.8mg， 0.12mmol) 添加 2M NaOH(0.18mL， 0.36mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 沉淀出大部分 产物。 真空去除溶剂。 添加 10mL 水和 1mL 1M HCl。 将产物通过过滤收集并用水 (3mL x 2) 进 一步洗涤。 干燥过夜后， 得到 56.7mg(96％ )4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸， 其为白色固体。MS(ESI)428(M+H-tBu)。
步骤 B. 实施例 15
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 (23mg， 0.047mmol) 在 THF(1ml) 中的混合物中添 加 HOBt(8.0mg， 0.052mmol)、 EDC(10.01mg， 0.052mmol)， 且 随 后 添 加 在 THF 中 的 1M 甲 胺 (0.237mL， 0.237mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将 EtOAc(10mL) 和 1N NaOH(10mL) 添加至反应混合物中。分离各层。用水 (10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤有机层。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 纯化粗产 物， 得到 4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-3-( 甲基氨基甲酰基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧
1 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (10mg， 白色固体， 40.9％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.45(s， 9H)， 1.78-2.05(m， 4H)， 2.96(d， J ＝ 5.27Hz， 3H)， 3.43-3.57(m， 2H)， 3.57-3.72(m， 2H)， 4.49-4.71(m， 1H)， 6.28(s， 1H)， 6.58-6.69(m， J ＝ 3.95Hz， 1H)， 7.46(dd， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7.70(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)441(M+H-tBu)。
实施例 16
4-(3- 氨基甲酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
实施例 16 是根据实施例 15 中所述的操作来制备， 产率为 68.7 ％， 其中用在二 1 烷 中 的 0.5M 氨 替 代 在 THF 中 的 1M 甲 胺。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.46(s， 9H)， 1.77-2.10(m， 4H)， 3.38-3.57(m， 2H)， 3.57-3.73(m， 2H)， 4.44-4.78(m， 1H)， 5.57(s， 1H)， 6.30(s， 1H)， 6.65(s， 1H)， 7.47(dd， 1H)， 7.51-7.58(m， 1H)， 7.71(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)。 MS(ESI)427(M+H-tBu)。
实施例 17
4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-3-( 羟基甲基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 ( 来自于实施例 15 步骤 A)(5mg， 0.01mmol) 在 THF(1ml) 中的混合物中添加 1M BH3/THF(31μL， 0.031mmol)。将反应混合物在室温搅拌1 小时。将甲醇 (2mL) 小心地添加至反应混合物中并在室温搅拌两小时。真空去除溶剂。 将 EtOAc(10mL) 和 1N NaOH(10mL) 添加至反应混合物中。分离各层。用水 (10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤有机层。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 纯化粗产物， 得到 4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-3-( 羟基甲基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (2.3mg， 胶 状 物， 42.6 ％ )。1H CDCl3)δppm 1.45-1.48(m， 9H)， 1.68-1.93(m， J ＝ 3.95Hz， 2H)， 1.88-2.17(m， NMR(400MHz， 2H)， 2.65-2.84(m， 1H)， 3.27-3.46(m， 2H)， 3.55-3.76(m， 2H)， 4.43-4.60(m， 1H)， 4.67(s， 2H)， 6.08-6.35(m， 1H)， 7.40-7.62(m， 2H)， 7.63-7.83(m， 1H)。MS(ESI)414(M+H-tBu)。实施例 18
4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.4-( 甲基磺酰基 ) 苯重氮的制备在 0℃向 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺 (3.42g， 20mmol) 在 10mL 浓 HCl 和水 (20mL) 中的 混合物中添加在 15mL 水中的亚硝酸钠 (1.38g， 20mmol)。将所得反应混合物在 0℃搅拌约 30 分钟。直接将反应混合物用于下一步骤中。
步骤 B.(E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制 备
在室温向 3- 氧代戊二酸二甲酯 (3.48g， 20mmol) 在乙醇 (12mL) 和水 (40mL) 中 的混合物中添加乙酸钠 (12.0g， 146mmol)， 且随后添加 4-( 甲基磺酰基 ) 苯重氮 溶液 (20mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 1h。将产物通过过滤收集， 然后用水 ( 约 50mL) 洗涤， 并在减压下干燥过夜， 得到 7.0g(83 ％ )(E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼 基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯， 其为黄色固体。MS(ESI)357(M+H)。
步骤 C.4- 羟基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲 酯的制备
将 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯 (7.0g， 19.6mmol) 在 1， 2- 二氯苯 (20mL) 中的混合物在 180℃加热过夜。 在使反应混合物冷却至室 温后， 将 50mL 水添加至反应混合物中并搅拌 1 小时。 将产物通过过滤收集并用 20mL 水和甲 醇 (10mLx3) 进一步洗涤， 然后在减压下干燥过夜， 得到 3.13g(49.1％ )4- 羟基 -1-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)325(M+H)。
步骤 D. 实施例 18
实施例 18 是根据实施例 14 中所述的操作来制备， 产率为 12.2 ％， 其中用 4- 羟 基 -1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 替 代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。1H NMR(400MHz， CDCl3) δppm 1.40-1.50(m， 9H)， 1.68-1.82(m， 1H)， 1.92(d， J ＝ 3.08Hz， 3H)， 3.23-3.45(m， 2H)， 3.49-3.59(m， 1H)， 3.59-3.73(m， 1H)， 3.82-4.03(m， 3H)， 4.48-5.43(m， 1H)， 6.12-6.38(m， 1H)， 7.38-7.64(m， 2H)， 7.75(dd， J ＝ 7.91， 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)452(M+H-tBu)。
实施例 19
4-(1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁 基酯
步骤 A.5- 甲氧基 -2-(4- 甲氧基苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮的制备
在室温和氩气下， 向 5- 氯 -6- 苯基哒嗪 -3(2H)- 酮 (78mg， 0.618mmol) 在 DMF(3mL) 中的搅拌着的溶液中添加 K2CO3(256mg， 1.855mmol)， 且随后添加 1-( 溴甲基 )-4- 甲氧基苯 (149mg， 0.742mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将 EtOAc(20mL) 和盐水 (30mL) 添加至反应混合物中。分离各层。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有机层。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。粗产物 (117mg)(MS(ESI)247(M+H)) 直接用于下一步骤中。
步骤 B.5- 羟基 -2-(4- 甲氧基苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮的制备
在室温和氩气下， 向 5- 甲氧基 -2-(4- 甲氧基苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 (117mg， 0.47mmol) 在 THF(3mL) 中的搅拌着的溶液中添加 1M NaOH(2.0mL， 2.0mmol)。将所得反 应混合物在 80 ℃和氩气下加热一天并通过 LCMS 监测直至反应完成。将 EtOAc(20mL)、 1M HCl(2mL) 和水 (10mL) 添加至反应混合物中。 分离各层。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有 机层。 将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。 将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。 得到 95mg(77％ )5- 羟 基 -2-(4- 甲氧基苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮， 其为胶状物。MS(ESI)233(M+H)。
步骤 C. 实施例 19
实施例 19 是根据实施例 14 中所述的操作来制备， 产率为 84 ％， 其中用 5- 羟 基 -2-(4- 甲氧基苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮替代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 1 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.45(s， 9H)， 1.71(dd， J＝ 12.08， 4.17Hz， 2H)， 1.83-2.00(m， 2H)， 3.18-3.38(m， 2H)， 3.56-3.74(m， 2H)， 3.77(s， 3H)， 4.10-4.55(m， 1H)， 5.18(s， 2H)， 6.08(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 7.36(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 7.51(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)。MS(ESI)360(M+H-tBu)。
实施例 20
4-(3- 氰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
在室温和氩气下， 向 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 ( 实施例 16)(9mg， 0.019mmol) 在 THF(1mL) 中 的搅拌着的溶液中添加 TEA(5.65mg， 0.056mmol)， 且随后添加 TFAA(11.73mg， 0.056mmol)。 将所得反应混合物在室温搅拌过夜。真空去除溶剂。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 纯化粗产物， 得到 4-(3- 氰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 1 哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (6mg， 白色固体， 69.2％ )。H NMR(400MHz， CDCl3)
δppm 1.47(s， 9H)， 1.74-1.94(m， 2H)， 1.92-2.12(m， 2H)， 3.32-3.55(m， 2H)， 3.58-3.81(m， 2H)， 4.42-4.72(m， 1H)， 6.26(s， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 8.79， 2.20Hz， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.72(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)409(M+H-tBu)。
实施例 21
4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向实施例 20(400mg， 0.860mmo1) 在 DCM(3mL) 中的搅拌着的溶液 中添加 4M HCl/ 二 烷 (1.075mL， 4.3mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并用乙醚 (5mLX2) 进一步洗涤。在真空下 干燥 2 小时后， 得到 302mg(96％ )1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)365(M+H)。
步骤 B. 实施例 21
在 室 温 和 氩 气 下， 向 1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-6- 氧 代 -4-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐 (50mg， 0.137mmol) 在 NMP(2mL) 中的搅拌着的溶液中添加 DIPEA(53.1mg， 0.411mmol) 和 2- 氯 -5- 环丙基嘧啶 (31.7mg， 0.205mmol)。 将所得反应混合 物在 100℃和氩气下加热过夜。将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。 得 到 27mg(38.8％ )4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧 1 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈， 其为白色固体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm0.50-0.66(m， 2H)， 0.82-0.98(m， 2H)， 1.64-1.79(m， 1H)， 1.83-1.99(m， 2H)， 1.99-2.16(m， 2H)， 3.60-3.90(m， 2H)， 3.96-4.25(m， 2H)， 4.56-4.87(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.41-7.50(m， 1H)， 7.50-7.60(m， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 8.05-8.18(m， 2H)。MS(ESI)483(M+H)。
实施例 22
1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 22 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 31％， 其中用 2- 氯 -5- 丙 1 基 嘧 啶 替 代 2- 氯 -5- 环 丙 基 嘧 啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm0.93(t， J ＝ 7.47Hz， 3H)， 1.45-1.67(m， 4H)， 1.81-2.00(m， 2H)， 2.00-2.17(m， 2H)， 2.41(t， J ＝ 7.47Hz， 2H)， 3.57-3.89(m， 2H)， 4.01-4.29(m， 2H)， 4.57-4.79(m， 1H)， 6.26-6.36(m， 1H)， 7.38-7.50(m， 1H)， 7.50-7.63(m， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 8.07-8.28(m， 2H)。MS(ESI)485(M+H)。
实施例 23
4-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 23 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 42％， 其中用 5- 氯 -2- 碘 1 嘧 啶 替 代 2- 氯 -5- 环 丙 基 嘧 啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.86-2.00(m， 2H)， 2.01-2.13(m， 2H)， 3.71-3.94(m， 2H)， 3.95-4.19(m， 2H)， 4.54-4.82(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.46(dd， J ＝ 8.79， 2.64Hz， 1H)， 7.51-7.60(m， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 8.24(s， 2H)。 MS(ESI)477(M+H)。
实施例 24
1-(3， 4- 二氯苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.2- 氯 -5- 碘嘧啶的制备
在室温和氩气下， 向 5- 碘嘧啶 -2- 胺 (2.21g， 10.0mmol) 在 CH3CN(20ml) 中的搅拌 着的溶液中添加氯化铜 (II)(2.02g， 15mmol) 和亚硝酸叔丁基酯 (1.55g， 15mmol)。在氩气 下将反应混合物置于预加热油浴 (60℃ ) 中。使反应混合物冷却至室温并添加 20ml 乙醚。 过滤所得不溶物并浓缩滤液。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 并加载至 80g ISCO 硅胶柱
上， 经 20 分钟以 0％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。得到 778mg(31％ )2- 氯 -5- 碘嘧 啶， 其为灰白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.79(s， 2H)。
步骤 B. 实施例 24
实施例 24 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 52％， 其中用 2- 氯 -5- 碘 1 嘧 啶 替 代 2- 氯 -5- 环 丙 基 嘧 啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.86-2.00(m， 2H)， 2.01-2.13(m， 2H)， 3.71-3.94(m， 2H)， 3.95-4.19(m， 2H)， 4.54-4.82(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.46(dd， J ＝ 8.79， 2.64Hz， 1H)， 7.51-7.60(m， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 8.24(s， 2H)。 MS(ESI)569(M+H)。
实施例 25
4-(3- 氨基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
步骤 A.4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -3-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 羰 基氨基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 ( 来自于实施例 15 步骤 A)(48mg， 0.10mmol) 在二 烷 (10mL) 中的搅拌着的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯 (65mg， 0.20mmol) 和 TEA(51mg， 0.50mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌 1 小时， 然后添加 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙醇 (118mg， 1.0mmol)。将所得反应混合物在 80℃和氩气下加热过夜。浓缩溶剂。将粗反应混 合物直接用于下一步骤中。MS(ESI)597(M-H)。
步骤 B. 实施例 25
在室温和氩气下， 向 4-(1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -3-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 羰基氨基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (60mg， 0.10mmol) 在 THF(10ml) 中的搅拌着的溶液中添加在 THF 中的 1M TBAF(1mL， 1.0mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜。真空去除溶剂。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 直接纯化粗产物， 得到 4-(3- 氨基 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基 1 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (28mg， 白 色 固 体， 55 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.34-1.55(m， 9H)， 1.65-1.91(m， 2H)， 2.04(dd， J ＝ 12.96， 3.30Hz， 2H)， 3.06-3.39(m， 2H)， 3.59-3.94(m， 2H)， 4.29-4.71(m， 2H)， 6.20(s， 1H)， 7.43-7.50(m， 1H)， 7.54-7.64(m， 1H)， 7.80(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)455(M+H)。
实施例 26
1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
在室温和氩气下， 向 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 ( 实施例 24)(49.3mg， 0.087mmol) 在 DMF(2mL) 中的搅拌着的溶液中添加碘化亚铜 (I)(33mg， 0.173μmol) 和氟磺酰基 ( 二氟 ) 乙酸甲 酯 (33.3mg， 0.173mol)。将反应混合物在 100℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温。将 EtOAc(10mL) 添加至反应混合物中， 并用盐水 (15mLx3) 洗涤反应混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中且加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 0％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。 得到 43mg(92％ )1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧 代 -4-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈， 其为 1 棕色固体。HNMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.86-2.00(m， 2H)， 2.01-2.13(m， 2H)， 3.71-3.94(m， 2H)， 3.95-4.19(m， 2H)， 4.54-4.82(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.46(dd， J ＝ 8.79， 2.64Hz， 1H)， 7.51-7.60(m， 1H)， 7.73(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)， 8.24(s， 2H)。MS(ESI)511(M+H)。
实施例 27
4-(3- 氯 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
在 室 温 和 氩 气 下， 向 4-(3- 氨 基 -1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (20mg， 0.044mmol) 在 CH3CN(5ml) 中的搅拌着的溶 液中添加氯化铜 (II)(8.86mg， 0.066mmol) 和亚硝酸叔丁基酯 (6.79mg， 0.066mmol)。在氩 气下将反应混合物置于预加热油浴 (60℃ ) 中。 使反应混合物冷却至室温并添加 20ml 乙醚。 过滤所得不溶物并浓缩滤液。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 直
接纯化粗产物， 得到 4-(3- 氯 -1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 1 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (2.3mg， 白色固体， 11％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.47(s， 9H)， 1.81-1.92(m， 3H)， 1.92-2.05(m， 2H)， 3.48(s， 2H)， 3.57-3.70(m， 2H)， 4.21-4.77(m， 1H)， 6.24(s， 1H)， 7.51(s， 2H)， 7.76(s， 1H)。MS(ESI)420(M+H-tBu)。
实施例 28
2-(3， 4- 二氯苯基 )-5-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮
步骤 A.1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 酸的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(3， 4- 二氯苯 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 ( 来自于实施例 15 步骤 A)(105mg， 0.217mmol) 在 DCM(2mL) 中的搅拌着的溶液中添加 4M HCl/ 二 烷 (0.271mL， 1.1mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜。将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并 用乙醚 (5mLX2) 进一步洗涤。在减压下干燥过夜后， 得到 83mg(100 ％ )1-(3， 4- 二氯苯 基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 HCl 盐， 其为灰白色固体。 MS(ESI)384(M+H)。
步骤 B.1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸的制备
在室温和氩气下， 向 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲酸 HCl(83mg， 0.217mmol) 在 NMP(2mL) 中的搅拌着的溶液中添加 DIPEA(84mg， 0.651mmol) 和 2- 氯 -5- 丙基嘧啶 (51mg， 0.326mmol)。 将所得反应混合物在 100℃和氩气下 加热过夜。 将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合 物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲 醇 / 水 ) 直接纯化粗产物， 得到 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 (57mg， 白色固体， 52％ )。MS(ESI)504(M+H)。
步骤 C. 实施例 28
在室温和氩气下， 向 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5- 丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 (15mg， 0.03mmol) 在 NMP(2mL) 中的搅拌着的溶液 中添加 K2CO3(8.22mg， 0.06mmol)。 将反应混合物在 150℃加热过夜。 通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 直接纯化粗产物， 得到 2-(3， 4- 二氯苯基 )-5-(1-(5- 丙基 1 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 (9.5mg， 褐色固体， 66％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.93(t， J ＝ 7.47Hz， 2H)， 1.38-1.72(m， 2H)， 1.81-2.02(m， 2H)， 2.00-2.21(m， 2H) ， 2.40(t ， J ＝ 7.69Hz ， 2H) ， 3.50-3.80(m ， 2H) ， 4.06-4.37(m ， 2H) ， 4.47-4.68(m ， 1H) ， 5.56(s ， 1H) ， 7.28(dd ， J ＝ 8.57 ， 2.42Hz ， 2H) ， 7.44-7.72(m ， 2H) ， 8.16(s ， 2H) 。 MS(ESI)461(M+H)。
实施例 29
4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.4- 氨基 -2- 氟苄腈的制备
将 2- 氟 -4- 硝基苄腈 (8.31g， 50mmol) 和二水合氯化锡 (II)(56.4g， 250mmol) 在 250mL EtOAc 中的混合物在 25℃加热过夜。LCMS(78109-084) 指示反应完成。将 25mL 饱和 K2CO3 添加至反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌 2h 且随后添加 100g 固体 K2CO3。将 混合物在室温搅拌 2 小时。将固体通过过滤去除并用 EtOAc(50mLx2) 进一步洗涤。浓缩滤 液， 得到 6.81g(100％ )4- 氨基 -2- 氟苄腈， 其为灰白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 4.30(s， 2H)， 6.29-6.51(m， 2H)， 7.27-7.40(m， 1H)。MS(ESI)137(M+H)。
步骤 B.4- 氰基 -3- 氟苯重氮 4- 氰基 -3- 氟苯重氮的制备是根据实施例 18( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为100％， 其中用 4- 氨基 -2- 氟苄腈替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺。将反应混合物直接用于下 一步骤中。
步骤 C.(E)-2-(2-(4- 氰基 -3- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备
(E)-2-(2-(4- 氰基 -3- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯是根据实施例 18( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 86％， 其中用 4- 氰基 -3- 氟苯重氮 基磺酰基 ) 苯重氮
替代 4-( 甲MS(ESI)322(M+H)。步骤 D.1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根据实 施例 18( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 73％， 其中用 (E)-2-(2-(4- 氰基 -3- 氟苯 基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯替代 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧 代戊二酸二甲酯。MS(ESI)322(M+H)。
步骤 E. 实施例 29
实施例 29 是根据实施例 14 中所述的操作来制备， 产率为 74％， 其中用 1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-4- 羟 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 替 代 1-(3， 4- 二 氯 苯
基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 同时反应混合物中具有 MS H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.46(s， 9H)， 1.72-2.13(m， 4H)， 3.26-3.74(m， 17H)， 3.94(s， 3H)， 4.35-4.78(m， 1H)， 6.26(s， 1H)， 7.52-7.87(m， 3H)。MS(ESI)473(M+H)。
实施例 30
4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
1
步骤 A.6- 氰基吡啶 -3- 重氮 6- 氰基吡啶 -3- 重氮的制备是根据实施例 18( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为100％， 其中用 5- 氨基 -2- 氰基吡啶替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺。将反应混合物直接用于 下一步骤中。
步骤 B.(E)-2-(2-(6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备
(E)-2-(2-(6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯是根据实施例 18( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 87％， 其中用 6- 氰基吡啶 -3- 重氮 基磺酰基 ) 苯重氮
替代 4-( 甲MS(ESI)305(M+H)。步骤 C.1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备 1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根 据实施例 18( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 90 ％， 其中用 (E)-2-(2-(6- 氰基吡 啶 -3- 基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯替代 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼 基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯。MS(ESI)273(M+H)。
步骤 D. 实施例 30
实施例 30 是根据实施例 14 中所述的操作来制备， 产率为 67％， 其中用 1-(6- 氰 基 吡 啶 -3- 基 )-4- 羟 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 替 代 1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 同时反应混合物中具有 MS(4A)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.46(s， 9H)， 1.73-2.20(m， 4H)， 3.29-3.74(m， 4H)， 3.95(s， 3H)， 4.52-4.83(m， 1H)， 6.27(s， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)， 8.25(dd， J ＝ 8.57， 2.42Hz， 1H)， 9.09(d， J ＝ 2.20Hz， 1H)。MS(ESI)465(M+H)。
实施例 31
4-(3- 氰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰 基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 (1015mg， 2.0mmol) 在 THF(15mL) 中的搅
拌着的溶液中添加 7M 氨 / 甲醇 (4.3mL， 30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空去 除溶剂。将粗产物 1.0g(100％ ) 直接用于下一步骤中。MS(ESI)437(M+H-tBu)。
步骤 B. 实施例 31
在室温和氩气下， 向 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (985mg， 2.0mmol) 在 THF(50mL) 中的搅拌 着的溶液中添加 TEA(405mg， 4.0mmol)， 且随后添加 TFAA(840mg， 4.0mmol)。将所得反应混 合物在室温搅拌过夜。 真空去除溶剂。 将粗产物溶于少量 DCM( 约 5ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。得到 908mg(91％ )4-(3- 氰 基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔 1 丁 基 酯， 其 为 白 色 固 体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.43-1.51(m， 9H)， 1.81-1.95(m， 2H)， 1.95-2.09(m， 2H)， 3.27-3.57(m， 2H)， 3.57-3.88(m， 2H)， 4.38-4.81(m， 1H)， 6.29(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)， 8.20(dd， J ＝ 8.57， 2.42Hz， 1H)， 9.04(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)。 MS(ESI)419(M+H-tBu)。
实施例 32
1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -4-(1-(5- 丙 基 嘧 啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲酸甲酯， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰基 -3- 氟 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 (142mg， 0.30mmol) 在 DCM(3mL) 中的搅拌着 的溶液中添加 4M HCl/ 二 烷 (0.375mL， 1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并用乙醚 (2mLX2) 进一步洗 涤。在减压下干燥 2 小时后， 得到 105mg1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基 氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)373(M+H)。
步骤 B. 实施例 32
在室温和氩气下， 向 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 HCl(37.2mg， 0.10mmol) 在 NMP(3mL) 中的搅拌着的溶液中添加 DIPEA(38.8mg， 0.30mmol) 和 2- 氯 -5- 丙基嘧啶 (23.5mg， 0.15mmol)。 将所得反应混合物在 95℃和氩气下加热过夜。将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合物。 将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。 通过制备性 HPLC(C18 柱 ； 不含 TFA 的 10-100％甲醇 / 水 ) 直接纯化粗产物， 得到 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5- 丙 基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 (16mg， 白色固体， 32％ )。 1 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.56-1.12(m， 3H)， 1.37-1.67(m， 2H)， 1.70-2.20(m， 4H)，
2.39(q， J ＝ 7.47Hz， 2H)， 3.64-4.09(m， 7H)， 4.02-4.40(m， 1H)， 4.40-4.95(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.45-7.91(m， 3H)， 7.91-8.46(m， 2H)。MS(ESI)493(M+H)。
实施例 33
1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
实 施 例 33 是 根 据 实 施 例 32( 步 骤 B) 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 产 率 为 31 ％， 1 其 中 用 2- 氯 -5- 环 丙 基 嘧 啶 替 代 2- 氯 -5- 丙 基 嘧 啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.41-0.73(m， 2H)， 0.74-1.08(m， 2H)， 1.50-1.78(m， 2H)， 1.76-2.31(m， 8H)， 3.33-3.78(m， 2H)， 3.82-4.01(m， 3H)， 4.00-4.43(m， 2H)， 4.55-4.80(m， 1H)， 6.30(s， 1H)， 7.55-7.81(m， 3H)， 8.00-8.29(m， 2H)。MS(ESI)491(M+H)。
实施例 34
4-(3- 氰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯是根据实施例 31( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 91％， 其中 用 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 实施例 29) 替代 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)402(M+H-tBu)。
步骤 B. 实施例 34
实施例 34 是根据实施例 31( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 84 ％， 其中 用 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯替代 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 1 氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.47(s， 9H)， 1.77-1.94(m， 2H)， 1.94-2.08(m， 2H)， 3.35-3.57(m， 2H)， 3.56-3.74(m， 2H)， 4.40-4.78(m，
1H)， 6.28(s， 1H)， 7.57-7.70(m， 2H)， 7.71-7.80(m， 1H)。MS(ESI)384(M+H-tBu)。
实施例 35
4-(3- 氰基 -1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(3- 氨基甲酰基 -1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
4-(3- 氨基甲酰基 -1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯是根据实施例 31( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 77％， 其中 用 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 实施例 30) 替代 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)441(M+H)。
步骤 B. 实施例 35
实 施 例 35 是 根 据 实 施 例 31( 步 骤 B) 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 产 率 为 89 ％， 其 中 用 4-(3- 氨 基 甲 酰 基 -1-(6- 氰 基 吡 啶 -3- 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯替代 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.43-1.51(m， 9H)， 1.81-1.95(m， 2H)， 1.95-2.09(m， 2H)， 3.27-3.57(m， 2H)， 3.57-3.88(m， 2H)， 4.38-4.81(m， 1H)， 6.29(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)， 8.20(dd， J ＝ 8.57， 2.42Hz， 1H)， 9.04(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)。MS(ESI)423(M+H)。
实施例 36
1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(3- 氰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 ( 实施例 34)(22mg， 0.050mmol) 在 DCM(3mL) 中的 搅拌着的溶液中添加 4M HCl/ 二 烷 (0.375mL， 1.5mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。
将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并用乙醚 (2mLX2) 进一步 洗涤。在真空下干燥 2 小时后， 得到 19mg(100％ )1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌 啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)340(M+H)。
步骤 B. 实施例 36
实施例 36 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 71％， 其中用 2- 氯 -5- 碘 嘧啶和 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐替代 2- 氯 -5- 环丙基嘧啶和 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 1 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.83-2.00(m， 2H)， 1.98-2.20(m， 2H)， 3.71-3.95(m， 2H)， 3.95-4.13(m， 2H)， 4.53-4.84(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.57-7.70(m， 2H)， 7.70-7.81(m， 1H)， 8.41(s， 2H)。MS(ESI)544(M+H)。
实施例 37
1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(3- 氰基 -1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (22mg， 0.050mmol) 在 DCM(3mL) 中的搅拌着的溶液 中添加 4M HCl/ 二 烷 (0.375mL， 1.5mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并进一步用乙醚 (2mLX2) 洗涤。在真空下 干燥 2 小时后， 得到 17.3mg(100 ％ )1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)323(M+H)。
步骤 B. 实施例 37
实施例 37 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 61％， 其中用 2- 氯 -5- 碘 嘧啶和 1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐替代 2- 氯 -5- 环丙基嘧啶和 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 1 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.83-2.00(m， 2H)， 1.98-2.20(m， 2H)， 3.71-3.95(m， 2H)， 3.95-4.13(m， 2H)， 4.53-4.84(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.57-7.70(m， 2H)， 7.70-7.81(m， 1H)， 8.41(s， 2H)。MS(ESI)527(M+H)。
实施例 38
1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -4-(1-(5- 丙 基 嘧 啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 38 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 56％， 其中用 2- 氯 -5- 丙 基嘧啶和 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 腈 HCl 盐替代 2- 氯 -5- 环丙基嘧啶和 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧 1 基 )-1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 腈 HCl。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.93(t， J ＝ 7.25Hz， 3H)， 1.48-1.67(m， 2H)， 1.82-2.01(m， 2H)， 2.01-2.17(m， 2H)， 2.41(t， J ＝ 7.69Hz， 2H)， 3.60-3.91(m， 2H)， 3.98-4.27(m， 2H)， 4.48-4.87(m， 1H)， 6.32(s， 1H)， 7.52-7.70(m， 2H)， 7.70-7.81(m， 1H)， 8.17(s， 2H)。MS(ESI)460(M+H)。
实施例 39
1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 39 是根据实施例 26 中所述的操作来制备， 产率为 76％， 其中用 1-(4- 氰 基 -3- 氟苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 腈 ( 实施例 36) 替代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.94-2.04(m， 2H)， 2.04-2.15(m， 2H)， 3.83-4.29(m， 4H)， 4.53-4.93(m， 1H)， 6.13-6.46(m， 1H)， 7.55-7.70(m， 2H)， 7.75(t， J ＝ 7.69Hz， 1H)， 8.50(s， 2H)。MS(ESI)486(M+H)。
实施例 40
1-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-6- 氧代 -4-(1-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈实施例 40 是根据实施例 26 中所述的操作来制备， 产率为 71％， 其中用 1-(6- 氰基 吡啶 -3- 基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
( 实施例 37) 替代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.91-2.05(m， 2H)， 2.05-2.20(m， 2H)， 3.85-4.30(m， 4H)， 4.59-4.88(m， 1H)， 6.16-6.45(m， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)， 8.21(dd， J ＝ 8.57， 2.42Hz， 1H)， 8.51(s， 2H)， 9.06(d， J ＝ 2.64Hz， 1H)。MS(ESI)469(M+H)。
实施例 41
4-(1-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 41 是根据实施例 21 中所述的操作来制备， 产率为 89％， 其中用 5- 溴 -2- 氯 嘧啶和 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐替代 2- 氯 -5- 环丙基嘧啶和 1-(3， 4- 二氯苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 1 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 01.90-2.01(m， 2H)， 2.01-2.19(m，2H)， 3.78-3.91(m， 2H)， 3.99-4.19(m， 2H)， 4.52-4.93(m， 1H)， 6.32(s， 1H)， 7.60-7.71(m， 2H)， 7.71-7.82(m， 1H)， 8.31(s， 2H)。MS(ESI)497(M+H)。
实施例 42
4-(1-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
实施例 42 是根据实施例 32( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 78 ％， 其中 1 用 5- 溴 -2- 氯嘧啶替代 2- 氯 -5- 丙基嘧啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.45-1.50(m， 9H)， 1.80-1.95(m， 2H)， 1.95-2.08(m， 2H)， 3.08(s， 3H)， 3.33-3.58(m， 2H)， 3.55-3.81(m， 2H)， 4.45-4.78(m， 1H)， 6.30(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.07(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)。 MS(ESI)530(M+H)。
实施例 43
1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.4- 溴 -3- 氟苯重氮 4- 溴 -3- 氟苯重氮的制备是根据实施例 18( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为100％， 其中用 4- 溴 -3- 氟苯胺替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺。将反应混合物直接用于下一 步骤中。
步骤 B.(E)-2-(2-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备
(E)-2-(2-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯是根据实施例 18( 步 骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 78％， 其中用 4- 溴 -3- 氟苯重氮 替代 4-( 甲基磺酰 基 ) 苯重氮
MS(ESI)375(M+H)。步骤 C.1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备 1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根据实 施例 18( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 60％， 其中用 (E)-2-(2-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯替代 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代 戊二酸二甲酯。MS(ESI)343(M+H)。
步骤 D. 实施例 43
实 施 例 43 是 根 据 实 施 例 14 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 产 率 为 80 ％， 其中用 1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯替代 1-(3， 4- 二氯 苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 同时反应混合物中具有 MS(4A)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.46(s， 9H)， 1.73-2.08(m， 4H)， 3.39-3.67(m， 4H)， 3.93(s， 3H)， 4.44-4.74(m， 1H)， 6.26(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.79Hz， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 9.23， 2.20Hz， 1H)， 7.56-7.71(m， 1H)。MS(ESI)472(M+H-tBu)。
实施例 44
1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯
步骤 A.4- 溴 -2- 氟苯重氮 4- 溴 -3- 氟苯重氮的制备是根据实施例 18( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为100％， 其中用 4- 溴 -2- 氟苯胺替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺。将反应混合物直接用于下一 步骤中。步骤 B.(E)-2-(2-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备 (E)-2-(2-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯是根据实施例 18( 步 替代 4-( 甲基磺酰 MS(ESI)375(M+H)。骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 83％， 其中用 4- 溴 -2- 氟苯重氮 基 ) 苯重氮
步骤 C.1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根据实 施例 18( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 51％， 其中用 (E)-2-(2-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯替代 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代 戊二酸二甲酯。MS(ESI)343(M+H)。
步骤 D. 实施例 44
实 施 例 44 是 根 据 实 施 例 14 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 产 率 为 75 ％， 其中用 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯替代 1-(3， 4- 二氯 苯基 )-4- 羟基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 同时反应混合物中具有 MS(4A)。 1 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.41-1.51(m， 9H)， 1.70-2.03(m， 4H)， 3.39-3.67(m， 4H)， 3.91(s， 3H)， 4.36-4.76(m， 1H)， 6.27(s， 1H)， 7.26-7.34(m， 1H)， 7.41(d， J ＝ 9.23Hz， 2H)。 MS(ESI)472(M+H-tBu)。
实施例 45
4-(1-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-3- 氰 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-3- 氨基甲酰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
4-(1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-3- 氨基甲酰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯是根据实施例 31( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 100％， 其中 用 1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 实施例 43) 替代 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基 磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)511(M+H)。
步骤 B. 实施例 45
实施例 45 是根据实施例 31( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 82 ％， 其中 用 4-(1-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-3- 氨 基 甲 酰 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯替代 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 1 氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.47(s， 9H)， 1.79-1.94(m， 2H)， 1.95-2.09(m， J ＝ 3.85Hz， 2H)， 3.34-3.56(m， 2H)， 3.59-3.88(m， 2H)，
4.47-4.78(m， 1H)， 6.26(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.80Hz， 1H)， 7.40-7.52(m， 1H)， 7.60-7.76(m， 1H)。MS(ESI)439(M+H-tBu)。
实施例 46
4-(1-(4- 溴 -2- 氟 苯 基 )-3- 氰 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
步骤 A.4-(1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 氨基甲酰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
4-(1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 氨基甲酰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯是根据实施例 31( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 100％， 其中 用 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 实施例 44) 替代 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基 磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)511(M+H)。
步骤 B. 实施例 46
实施例 46 是根据实施例 31( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 78 ％， 其中 用 4-(1-(4- 溴 -2- 氟 苯 基 )-3- 氨 基 甲 酰 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯替代 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.47(s， 9H)， 1.79-1.94(m， 2H)， 1.94-2.08(m， J ＝ 3.85Hz， 2H)， 3.29-3.54(m， 2H)， 3.53-3.86(m， 2H) ， 4.36-4.78(m ， 1H) ， 6.26(s ， 1H) ， 7.10-7.37(m ， 2H) ， 7.43(d ，J ＝ 8.80Hz ， 1H) 。 MS(ESI)439(M+H-tBu)。
实施例 47
4-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒 嗪 -3- 甲腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(3- 氰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (700mg， 1.475mmol) 在 DCM(10mL) 中的搅拌着
的溶液中添加 4M HCl/ 二 烷 (3.69mL， 14.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并进一步用乙醚 (2mLX2) 洗 涤。 在真空下干燥 2 小时后， 得到 567mg(90％ )1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌 啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)375(M+H)。
步骤 B. 实施例 47
在室温和氩气下， 向 1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl(124mg， 0.33mmol) 在 NMP(3mL) 中的搅拌着的溶液中添 加 DIPEA(128mg， 0.99mmol) 和 5- 氯 -2- 碘嘧啶 (159mg， 0.66mmol)。将所得反应混合物在 100℃和氩气下加热过夜。 将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 3ml) 中 并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。得到 121mg(75％ )4-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 1 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈， 其为褐色固体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.75-2.27(m， 4H)， 3.08(s， 3H)， 3.66-3.97(m， 2H)， 3.97-4.24(m， 2H)， 4.54-4.95(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.07(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.24(s， 2H)。MS(ESI)487(M+H)。
实施例 48
4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实施例 48 是根据实施例 47( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 69％， 其中用 1 2- 氯 -5- 碘嘧啶替代 5- 氯 -2- 碘嘧啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.83-2.02(m， 2H)， 1.99-2.18(m， 2H)， 3.09(s， 3H)， 3.73-3.95(m， 2H)， 3.95-4.24(m， 2H)， 4.54-4.85(m， 1H)， 6.33(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 7.96-8.20(m， 2H)， 8.41(s， 2H)。MS(ESI)579(M+H)。
实施例 49
1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-6- 氧 代 -4-(1-(5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
实 施 例 49 是 根 据 实 施 例 26 中 所 述 的 操 作 来 制 备， 产 率 为 74 ％， 其中用4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -3- 甲腈 ( 实施例 48) 替代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.78-2.31(m， 4H)， 3.09(s， 3H)， 3.78-4.34(m， 4H)， 4.54-4.97(m， 1H)， 6.35(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 8.08(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.51(s， 2H)。MS(ESI)521(M+H)。
实施例 50
6-( 羟基甲基 )-5-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮
步骤 A.4-(3-( 羟基甲基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
在 冰 浴 中 和 在 氩 气 下， 在 0 ℃ 向 4-(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 ( 实 施 例 18) (254mg， 0.5mmol) 在 THF/MeOH(1 ∶ 1)(10mL) 中的搅拌着的溶液中小心地添加 NaBH4(95mg， 2.5mmol)。 使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。 将 EtOAc(20mL) 和水 (20mL) 添加至 反应混合物中。 分离各层。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有机层。 将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟 以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。得到 230mg(95％ )4-(3-( 羟基甲基 )-1-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯， 其为白色 固体。MS(ESI)434(M+H-tBu)。
步骤 B.6-( 羟基甲基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(3-( 羟基甲基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (200mg， 0.417mmol) 在 DCM(3mL) 中的搅 拌着的溶液中添加 4M HCl/ 二 烷 (0.521mL， 2.085mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。 将固体产物通过过滤收集并进一步用乙醚 (2mLX2) 洗 涤。在真空下干燥 2 小时后， 得到 171mg(100％ )6-( 羟基甲基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯 基 )-5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)380(M+H)。
步骤 C. 实施例 50
在室温和氩气下， 向 6-( 羟基甲基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-5-( 哌啶 -4- 基 氧基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 HCl(18.97mg， 0.05mmol) 在 NMP(2mL) 中的搅拌着的溶液中添加 DIPEA(19.4mg， 0.150mmol) 和 5- 氯 -2- 碘嘧啶 (24mg， 0.1.0mmol)。将所得反应混合物在 100℃和氩气下加热过夜。 将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中
并加载至 24g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。得到 16mg(62％ )5-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6-( 羟基甲基 )-2-(4-( 甲基磺酰 1 基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮， 其为褐色固体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.73-1.95(m， 2H)， 1.98-2.22(m， 2H)， 2.58(s， 1H)， 2.96-3.16(m， 3H)， 3.61-3.83(m， 2H)， 3.96-4.17(m， 2H)， 4.48-4.82(m， 3H)， 6.30(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.04(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 8.24(s， 2H)。MS(ESI)492(M+H)。
实施例 51
6-( 羟基甲基 )-5-(1-(5- 碘嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮
实施例 51 是根据实施例 50( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 73 ％， 其中 1 用 2- 氯 -5- 碘 嘧 啶 替 代 5- 氯 -2- 碘 嘧 啶。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.73-1.93(m， 2H)， 1.98-2.21(m， 2H)， 2.58(s， 1H)， 3.07(s， 3H)， 3.61-3.83(m， 2H)， 3.91-4.21(m， 2H)， 4.47-4.93(m， 3H)， 6.30(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.04(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.40(s， 2H)。MS(ESI)584(M+H)。
实施例 52
4-(1-(5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.2- 氯嘧啶 -5- 甲腈的制备
在 室 温 和 氩 气 下， 向 2- 氨 基 嘧 啶 -5- 甲 腈 (1.0g， 8.33mmol) 在 CH3CN(15ml) 中的搅拌着的溶液中添加氯化铜 (II)(1.679g， 12.5mmol) 和亚硝酸叔丁基酯 (1.288g， 12.5mmol)。在氩气下将反应混合物置于预加热油浴 (60℃ ) 中。使反应混合物冷却至室 温并添加 20ml 乙醚。过滤所得不溶物并浓缩滤液。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中 并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 0 ％至 100 ％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。得到 1 723mg(61％ )2- 氯嘧啶 -5- 甲腈， 其为褐色固体。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.90(s， 2H)。
步骤 B. 实施例 52
实施例 52 是根据实施例 32( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 60％， 其中用
2- 氯嘧啶 -5- 甲腈替代 5- 氯 -2- 碘嘧啶。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.89-2.20(m， 4H)， 3.09(s， 3H)， 4.00-4.10(m， 2H)， 4.10-4.20(m， 2H)， 4.71-5.07(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.08(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.52(s， 2H)。MS(ESI)478(M+H)。
实施例 53
1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-4-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步 骤 A.1-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -4-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-3- 氰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (493mg， 1.0mmol) 在 DCM(5mL) 中的搅拌着的溶液中 添加 4M HCl/ 二 烷 (1.25mL， 5.0mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 将 Et2O(10mL) 添
加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并进一步用乙醚 (2mLX2) 洗涤。在真空下干 燥 2 小时后， 得到 411mg(100％ )1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)393(M+H)。
步骤 B. 实施例 53
实施例 53 是根据实施例 47( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 87 ％， 其中 用 1-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐 替代 1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 1 腈 HCl。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.85-2.01(m， 2H)， 2.00-2.13(m， 2H)， 3.48(s， 1H)， 3.72-3.94(m， 2H)， 3.96-4.21(m， 2H)， 4.48-4.94(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.32(d， J ＝ 8.79Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 9.01， 2.42Hz， 1H)， 7.62-7.80(m， 1H)， 8.24(s， 2H)。MS(ESI)507(M+H)。
实施例 54
1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-4-(1-(5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步 骤 A.1-(4- 溴 -2- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -4-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲腈， HCl 盐的制备
在室温和氩气下， 向 4-(1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 氰基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (493mg， 1.0mmol) 在 DCM(5mL) 中的搅拌着的溶液
中添加 4M HCl/ 二 烷 (1.25mL， 5.0mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 将 Et2O(10mL) 添加至反应混合物中。将固体产物通过过滤收集并进一步用乙醚 (2mLX2) 洗涤。在真空下 干燥 2 小时后， 得到 334mg(85％ )1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐， 其为灰白色固体。MS(ESI)393(M+H)。
步骤 B. 实施例 54
实施例 54 是根据实施例 47( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 91％， 其中用 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐替 代 1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 1 HCl。H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.79-2.20(m， 4H)， 3.72-3.95(m， 2H)， 3.95-4.20(m， 2H)， 4.48-4.90(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 7.26-7.31(m， 1H)， 7.44(d， J ＝ 9.23Hz， 2H)， 8.24(s， 2H)。 MS(ESI)507(M+H)。
实施例 55
4-(1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-3-( 羟基甲基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
在冰浴中和在氩气下， 在 0℃向 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 酸 甲 酯 (27.2mg， 0.1mmol) 在 THF/ MeOH(1 ∶ 1)(3mL) 中的搅拌着的溶液中小心地添加 NaBH4(18.9mg， 0.5mmol)。使反应混合 物逐渐温热至室温并搅拌过夜。 将 EtOAc(20mL) 和水 (20mL) 添加至反应混合物中。 分离各 层。 用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤有机层。 将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。 将粗产物 溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20％至 100％的 EtOAc/ 己烷梯度洗脱。得到 37mg(82％ )4-(1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-3-( 羟基甲基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯， 其为白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3) δppm 1.39-1.53(m， 9H)， 1.68-1.88(m， 2H)， 1.88-2.09(m， 2H)， 2.51(t， J ＝ 5.93Hz， 1H)， 3.20-3.49(m， 2H)， 3.54-3.76(m， 2H)， 4.43-4.63(m， 1H)， 4.69(d， J ＝ 5.71Hz， 2H)， 6.23(s， 1H)， 7.53-7.85(m， 3H)。MS(ESI)389(M+H-tBu)。
实施例 56
4-(3- 氰基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸叔丁基酯
步骤 A.4- 硝基苯重氮 4- 硝基苯重氮的制备是根据实施例 18( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 100％，其中用 4- 硝基苯胺替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯胺。将反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤 B.(E)-2-(2-(4- 硝基苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯的制备
(E)-2-(2-(4- 硝基苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯是根据实施例 18( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 94％， 其中用 4- 硝基苯重氮 氮
替代 4-( 甲基磺酰基 ) 苯重MS(ESI)324(M+H)。步骤 C.4- 羟基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备
4- 羟基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根据实施 例 18( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 48％， 其中用 (E)-2-(2-(4- 硝基苯基 ) 亚肼 基 )-3- 氧代戊二酸二甲酯替代 (E)-2-(2-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ) 亚肼基 )-3- 氧代戊二 酸二甲酯。MS(ESI)292(M+H)。
步骤 D.4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯的制备
4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯是根据实施例 14 中所述的操作来制备， 产率为 67 ％， 其中用 4- 羟 基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯替代 1-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 羟 1 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯， 同时反应混合物中具有 MS(4A)。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.39-1.52(m， 9H)， 1.75-2.21(m， 4H)， 3.55(d， J ＝ 3.30Hz， 4H)， 3.94(s， 3H)， 4.38-4.94(m， 1H)， 6.28(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)， 8.32(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)。 MS(ESI)419(M+H-tBu)。
步骤 E.4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧 基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯是根据实施例 31( 步骤 A) 中所述的操作来制备， 产率为 100％， 其中用 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲 酸甲酯替代 4-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯。MS(ESI)404(M+H)。
步骤 F. 实施例 56
实施例 56 是根据实施例 31( 步骤 B) 中所述的操作来制备， 产率为 93％， 其中用 4-(3- 氨基甲酰基 -1-(4- 硝基苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 替 代 4-(3- 氨 基 甲 酰 基 -1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 1 哒 嗪 -4- 基 氧 基 ) 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.44-1.50(m， 9H) ， 1.76-1.94(m ， 2H) ， 1.94-2.18(m ， 2H) ， 3.28-3.55(m ， 2H) ， 3.58-3.95(m ， 2H) ，4.36-4.89(m， 1H)， 6.29(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 9.34Hz， 2H)， 8.35(d， J ＝ 8.79Hz， 2H)。 MS(ESI)386(M+H-tBu)。
实施例 57
4-(1-(5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯 基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈
步骤 A.2-( 甲硫基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶的制备 在室温和氩气下， 向 5- 溴 -2-( 甲硫基 ) 嘧啶 (950mg， 4.63mmol) 在 DMF(5mL) 中 的搅拌着的溶液中添加 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′ - 八甲基 -2， 2′ - 二 (1， 3， 2- 二氧杂硼 杂环戊烷 )(1.77g， 6.95mmol)、 乙酸钾 (1.36g， 13.90mmol) 和二乙酸钯 (104mg， 0.463mol)。 将所得悬浮液用氩脱气 15 分钟， 然后在 85 ℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温。将 EtOAc(10mL) 添加至反应混合物中， 用盐水 (15mLx3) 洗涤反应混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物直接用于下一步骤中。
步骤 B.2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -5- 醇的制备
在室温和氩气下， 向 2-( 甲硫基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 嘧啶 ( 来自于步骤 A)(1.167g， 4.63mmol) 在 THF/H2O(20mL 1 ∶ 1) 中的搅拌 着的溶液中添加四水合过硼酸钠 (2.137g， 13.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。使 反应混合物冷却至室温。将 EtOAc(10mL) 添加至反应混合物中， 用盐水 (15mLx3) 洗涤。 将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。粗产物可溶性极低， 因此将其直接用于下一步骤中。 MS(ESI)143(M+H)。
步骤 C.5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲硫基 ) 嘧啶的制备
在室温和氩气下， 向 2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -5- 醇 ( 来自步骤 B)(71mg， 0.50mmol) 在 CH3CN(2.5mL) 和水 (2.5mL) 中的搅拌着的溶液中添加 K2CO3(0.69g， 5.0mmol) 且随后添加 2- 氯 -2， 2- 二氟 -1- 苯基乙酮 (286mg， 1.5mmol)。将反应管密封并在 80℃加热 5 小时。使 反应混合物冷却至室温。将 EtOAc(10mL) 添加至反应混合物中， 用盐水 (15mLx3) 洗涤反应 混合物。将有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 0％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。 得到 23mg( 经三个步 骤产率为 23％ )5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲硫基 ) 嘧啶， 其为灰白色固体。MS(ESI)193(M+H)。
步骤 D.5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲基磺酰基 ) 嘧啶的制备
在室温和氩气下， 向 5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲硫基 ) 嘧啶 (19mg， 0.10mmol) 在 DCM(3mL) 中的搅拌着的溶液中添加 MCPBA(74mg， 0.30mmol)。将该反应混合物在室温搅拌 1 小时。在低压下真空去除溶剂并将粗产物直接用于下一步骤中。MS(ESI)225(M+H)。
步骤 E. 实施例 57
在室温和氩气下， 向 1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl( 实施例 47 步骤 A)(41mg， 0.10mmol) 在 NMP(3mL) 中的 搅拌着的溶液中添加 DIPEA(38.8mg， 0.30mmol) 和 5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲基磺酰基 ) 嘧 啶 (22.4mg， 0.1.0mmol)。将所得反应混合物在 100 ℃和氩气下加热过夜。在冷却至室温 后， 将 15mL EtOAc 添加至反应混合物中。用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤反应混合物。将 有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。将粗产物溶于少量 DCM( 约 3ml) 中并加载至 24g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 20 ％至 100 ％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。得到 8mg( 经两个步骤 产率为 15 ％ )4-(1-(5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-1-(4-( 甲基磺 酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈， 其为褐色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3) δppm 1.75-2.27(m， 4H)， 3.08(s， 3H)， 3.66-3.97(m， 2H)， 3.97-4.24(m， 2H)， 4.54-4.95(m， 1H) ， 6.34(s ， 1H) ， 7.84(d ， J ＝ 8.79Hz ， 2H) ， 8.07(d ， J ＝ 8.79Hz ， 2H) ， 8.24(s ， 2H) 。 MS(ESI)519(M+H)。
实施例 58
4-(3- 氰基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸异丙基酯
在室温和氩气下， 向 1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 甲腈 HCl 盐 ( 实施例 36 步骤 A)(19mg， 0.05mmol) 在 DCM(3mL) 中的搅拌着 的溶液中添加 TEA(0.014mL， 0.10mmol) 和氯甲酸异丙基酯 (12mg， 0.10mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜。 真空去除溶剂且将粗产物溶于少量 DCM( 约 2ml) 中并加载至 40g ISCO 硅胶柱上， 经 20 分钟以 0％至 100％ EtOAc/ 己烷的梯度洗脱。得到 15mg(43％ )4-(3- 氰 基 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸异丙基 1 酯， 其 为 白 色 固 体 形 式。 HNMR(400MHz， CDCl3)δppm 7.72-7.81(1H， m)， 7.56-7.72(2H， m)， 6.30(1H， s)， 4.82-5.04(1H， m， J ＝ 6.6， 6.3， 6.2， 6.2Hz)， 4.65(1H， ddd， J ＝ 7.0， 3.4， 3.3Hz)， 3.65-3.84(2H， m)， 3.37-3.61(2H， m)， 1.96-2.12(2H， m)， 1.81-1.96(2H， m)， 1.13-1.33(6H， m)。MS(ESI)426(M+H)。
实施例 59
4-(3- 氰基 -1-(4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 )-6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -4- 基氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸异丙基酯
实施例 59 是根据实施例 50( 步骤 C) 中所述的操作来制备， 产率为 47 ％， 其中 用 1-(4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-6- 氧 代 -4-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 腈 HCl( 实 施 例 47 步 骤 A) 替 代 1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-6- 氧 代 -4-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 甲 腈 HCl 盐。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.09(2H， d， J＝ 8.8Hz)， 7.85(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 6.32(1H， s)， 4.96(1H， t， J ＝ 6.3Hz)， 4.49-4.78(1H， m)， 3.60-3.93(2H， m)， 3.40-3.64(2H， m)， 3.10(3H， s)， 1.77-2.12(4H， m)， 1.28(6H， d， J＝ 6.0Hz)。MS(ESI)461(M+H)。
实施例 60
反 式 -4-(5- 氯 -1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-2- 氧 代 -1， 2- 二 氢 吡 啶 -4- 基 氧 基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯的制备
步骤 A.4-(5- 氯 -4- 羟基 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟苄腈的制备
在 140 ℃ 和 N2 下， 将 2- 氟 -4- 碘 苄 腈 (4000mg， 16.19mmol)、 5- 氯 -4- 羟 基 吡 啶 -2(1H)- 酮 (2357mg， 16.19mmol)、 4， 7- 二甲氧基 -1， 10- 菲咯啉 (778mg， 3.24mmol)、 碘化 亚铜 (I)(617mg， 3.24mmol) 和碳酸钾 (4476mg， 32.4mmol) 在 DMSO(40mL) 中的混合物搅拌 3hr。在冷却至室温后， 用 H2O(50mL) 稀释反应混合物并添加 1N HCl 以将 pH 调节至约 2(pH 试纸 )。用 EtOAc(400mL， 2X) 萃取所得混合物。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4) 并在减压下 蒸发， 得到黑色油状物。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-7％ MeOH/CH2Cl3) 纯化残余物， 得到棕色油状物 (3.2g， 43.3％ )。MS(ESI)265(M+H)。
步骤 B. 实施例 60
向 4-(5- 氯 -4- 羟基 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟苄腈 (193mg， 0.729mmol)、 4- 羟 基 -3- 甲 基 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (173mg， 0.802mmol) 和 三 苯 基 膦 (230mg， 0.875mmol) 在 THF(2.0mL) 中的混合物中添加 DEAD(0.129mL， 0.875mmol)。 将所得混合物在 室温搅拌过夜， 然后在减压下蒸发。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-100％ EtOAc/ 己烷 ) 纯化残余物， 得到反式 -4-(5- 氯 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 1 氧基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (183.5mg， 50.1％ )， 其为橙色固体。 H NMR(400MHz， DMSO) ： δppm 7.99-8.15(m， 2H)， 7.80(dd， J ＝ 10.55， 1.76Hz， 1H)， 7.55(dd， J ＝ 8.35， 1.76Hz， 1H)， 6.21(s， 1H)， 4.67-4.84(m， 1H)， 3.52( 表 观 br s， 2H)， 3.18( 表 观 br s， 2H)， 1.99( 表 观 br s， 1H)， 1.82( 表 观 br s， 1H)， 1.62-1.73(m， 1H)， 1.40(s， 9H)， 0.90(d， J＝
7.03Hz， 3H)。MS(ESI)406(M-56+H)。
实施例 61
4-(5- 氯 -4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基氧基 )-2- 氧代吡 啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟苄腈的顺式和反式异构体的制备
步骤 A.4-(5- 氯 -4-(3- 甲基哌啶 -4- 基氧基 )-2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟 苄腈氢氯化物的制备
在室温向反式 -4-(5- 氯 -1-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 氧基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (200mg， 0.433mmol) 在 MeOH(1.0mL) 中的混合物中 添加盐酸 (2.5mL， 10.00mmol， 4.0M， 在二 烷中 )。将反应混合物搅拌 30 分钟且随后在减 压下蒸发。将残余物与乙醇 (2X) 一起蒸发， 得到 198mg 标题化合物， 其为橙色固体。将该 材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)362(M+H)。
步骤 B. 实施例 61
将 4-(5- 氯 -4-(3- 甲 基 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-2- 氧 代 吡 啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟 苄 腈 氢 氯 化 物 (159mg， 0.399mmol)、 2- 氯 -5- 环 丙 基 嘧 啶 (67.9mg， 0.439mmol) 和 碳 酸 钾 (221mg， 1.597mmol) 在 DMSO(1.5mL) 中的混合物在 90-110 ℃加热 40hr， 且随后添加另外 的碳酸钾 (110mg， 0.788mmol)。将所得混合物在 100 ℃继续加热过夜， 且随后在 EtOAc 和 水之间分配。用 EtOAc(3X) 进一步萃取水层。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤， 干 燥 (Na2SO4) 并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施快速色谱法 (0-100 ％ EtOAc/ 己烷 ) 纯
化残余物， 得到呈淡黄色固体形式的顺式 -4-(5- 氯 -4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲 基哌啶 -4- 基氧基 )-2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟苄腈 (10.2mg， 5 ％， TLC 板上的顶部 斑点 ) 并产生呈淡黄色固体形式的反式 -4-(5- 氯 -4-(1-(5- 环丙基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲 基哌啶 -4- 基氧基 )-2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氟苄腈 (34.4mg， 15 ％， TLC 板上的底 1 部斑点 )。顺式异构体 ： H NMR(500MHz， CDCl3)δppm 8.13(s， 2H)， 7.76(t， J ＝ 7.42Hz， 1H)， 7.36-7.41(m， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8.25Hz， 1H)， 6.04(s， 1H)， 4.48-4.62(m， 2H)， 4.16(td， J ＝ 8.80， 3.85Hz， 1H)， 3.19-3.29(m， 1H)， 2.98(dd， J ＝ 13.75， 9.90Hz， 1H)， 2.18-2.30(m， 1H)， 2.01-2.12(m， 1H)， 1.63-1.77(m， 2H)， 1.08(d， J ＝ 6.60Hz， 3H)， 0.89-0.95(m， 2H)， 1 0.57-0.62(m， 2H)。MS(ESI)480(M+H)。反式异构体 ： H NMR(500MHz， CDCl3)δppm 8.13(s， 2H)， 7.76(t， J ＝ 7.42Hz， 1H)， 7.36-7.43(m， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8.25Hz， 1H)， 6.03(s， 1H)， 4.58( 表 观 br s， 1H)， 4.29-4.42(m， 2H)， 3.28-3.40(m， 2H)， 2.01-2.17(m， 2H)， 1.77-1.89(m， 1H)， 1.68-1.77(m， 1H)， 0.99-1.12(m， 3H)， 0.85-0.97(m， 2H)， 0.51-0.63(m， 2H)。MS(ESI)480(M+H)。
GPR119G 蛋白偶联受体活性的测定
如下所述来测定重组人 GPR119 的体外调节。HIT-T15cAMP 测定
自 ATCC 购得 HIT-T15 仓鼠胰岛素瘤细胞系且在 ATCC 推荐的培养基 ( 即生长培养 基： F12K 培养基 (Invitrogen 21127-022 ； 10％ D- 马血清 ； 和 2.5％ FBS) 中使其生长。 4
为实施 cAMP 测定， 在生长培养基中以约 4.5X 10 细胞 / 孔的密度将表达 GPR119 受体的细胞涂板于 96 孔板 ( 例如 BD Falcon ： REF 353948， 黑色侧面， 透明底部， TC 表面 ) 上， 并将其孵育过夜。孵育后， 自各孔中除去生长培养基， 之后用来自于 cAMP 试剂盒的测定缓冲液进行单次冲洗 (100μl/ 孔 )。在冲洗后， 将 20μl 测定缓冲液添 加至各孔中， 之后添加 10μl 3X 浓度的化合物工作溶液。然后将溶液均匀混合。化合物的 最终浓度范围为约 10-5 M 至约 10-11M。在 37℃于 5％ CO2 中将反应混合物孵育 1 小时。孵 育后， 使用 cAMP 试剂盒根据制造商规程来测定 cAMP 浓度。
人 Tet 可诱导 cAMP 测定
使用 Flp-In T-REx 293 四环素可诱导基因表达系统生成表达 GPR119 的细胞系， 并在包含以下组份的培养基中对其进行培养 ： DMEM 第 11965 号、 10％ FBS、 2mM L- 谷氨酰胺、 200μg/ml 潮霉素 B， 和 15μg/ml 稻瘟素。
对于 cAMP 测定， 在含有 1.0μg/ml 四环素 (1.0mg/ml 原液 ) 的生长培养基中以约 4 4.5X10 细胞 / 孔的密度将细胞涂板于 96 孔板 ( 例如 BD Falcon ： REF353948， 黑色侧面， 透 明底部， TC 表面 ) 上。然后将细胞在 37℃孵育 48 小时。
孵育后， 自各孔中除去生长培养基并用 cAMP 试剂盒中所含的测 定缓冲液冲洗各孔 ( 一次， 100μl/ 孔 )。洗涤后， 将 20μl 测定缓冲液添加至各孔中， 之后 添加 10μl 3X 浓度的化合物工作溶液。然后混合溶液。化合物的最终浓度范围为约 10-5 M 至约 10-11M。然后在 37℃和 5％ CO2 下将各试剂孵育 1 小时。
可遵循制造商规程来测定 cAMP。 本申请概述 cAMP 试剂盒规程以 实施上述 HIT-T15cAMP 测定。
在上文刚刚阐述的人 Tet 可诱导 cAMP 测定中测试本发明化合物且将所获得结果 示于下表 1 中。
表1
荧光素酶测定 可在生长培养基中以约 3x104 细胞 / 孔的密度将 HEK 293 细胞涂板于聚 -D- 赖氨酸处理的 96 孔 BD 黑色侧面 / 透明底部板上。生长培养基可包含以下组份 ： 具有高含量葡 萄糖和 10％胎牛血清的 D-MEM(Cat 号 12430)。
可使用市售载体 ( 例如 Stratagene) 和转染剂以包含天然或非天然 GPR119 序列 的载体来转染细胞。可遵循标准制造商规程来转染细胞。在转染后， 可移除转染培养基并 将测定培养基添加至测定板的孔中。
在制备测定板后， 即可制造化合物稀释板。为此， 使用 10mM 感兴趣的化合物来制 备第一化合物稀释板， 在 DMSO 中将其稀释至约 1mM。然后使用自动化液体处理器对化合物 进行 12 点半对数稀释 ( 在 DMSO 中 )。然后， 通过使用测定培养基将第一板中各孔稀释十倍 (10X) 来制备第二稀释板。在完成所述板后， 最高剂量为约 10μM 且最低剂量为约 0.03nM。
在完成稀释板后， 即可将约 10μl 10X 化合物稀释物添加至含有测定培养基瞬时 转染细胞的测定板中。轻叩该板以混合各试剂并在 37℃、 95％ O2 和 5％ CO2 下于孵育器中 将该板孵育过夜。
孵育后， 可根据制造商说明来使用荧光素酶测定系统 ( 例如来自 Promega 的 荧光素酶测定系统 )。 在反应完成后， 立即使用顶端计数光度计来测量测 定读数。
小鼠口服葡萄糖耐量测试
根据进食后血糖和体重将二十四 (24) 只雄性 C57BL/6J 小鼠 (8-10 周龄， 平均重 28g) 随机分为 4 组 (1 只小鼠 / 笼 )， 每组 6 只小鼠。在开始研究之前， 将小鼠禁食过夜， 在 第二天早晨对其进行称重并将其置于实验室中。在该环境中 30 分钟后， 在 -30 分钟时通过 尾尖使小鼠流血， 且立即对其实施首次口服给予媒介物 (0.5％ Methocel、 0.1％ Tween 80， 在水中 ) 或化合物溶液 (5ml/kg)。 在 0 时刻使小鼠流血且给予 50％葡萄糖 (2g/kg) 以启动 口服葡萄糖耐量测试 (oGTT)。在葡萄糖加载后 30、 60 和 120 分钟时使小鼠流血。将血液样 品吸收在 EDTA 钾中， 在研究期间置于冰上且随后在 4℃以 3000rpm 离心 10 分钟。将血浆样 品稀释 11 倍以在 系统 (Roche Diagnostics) 中进行葡萄糖测定。根据 血糖时程数据使用梯形法则计算曲线下面积， 其中以空腹血糖作为基线 (GraphPad Prism Software)。通过单向 ANOVA 来测定不同治疗所导致葡萄糖 AUC 变化的统计学显著性， 之后 使用媒介物组作为对照实施邓奈特测试 (Dunnett′ s test)(JMP 软件， 发行版 5.1.2)。
应用和联用
A. 应用
本发明化合物具有 GPR119 受体激动剂活性， 且因此其可用于治疗与 GPR119 受体 活性相关的疾病。通过 GPR119 受体的活化， 本发明化合物优选可用于增强胰岛素产生或增 加 GLP-1 分泌或同时具有该两种作用。
因此， 可将本发明化合物给予哺乳动物 ( 优选人类 ) 以治疗各种病症和障碍， 包括 但不限于， 治疗、 预防或减缓以下疾病的进展 ： 糖尿病和相关病症、 与糖尿病相关的微脉管 并发症、 与糖尿病相关的大血管并发症、 心血管疾病、 代谢综合征及其各种组成病症、 炎性 疾病和其它疾病。 因此， 本发明化合物被认为可用于预防、 抑制或治疗糖尿病、 高血糖症、 葡 萄糖耐量降低、 胰岛素抗性、 高胰岛素血症、 视网膜病、 神经病、 肾病、 伤口愈合、 动脉粥样硬 化及其后遗症 ( 急性冠状动脉综合征、 心肌梗塞、 心绞痛、 外周血管病、 间歇性跛行、 心肌缺 血、 中风、 心力衰竭 )、 代谢综合征、 高血压、 肥胖症、 血脂异常、 高血脂症、 高甘油三酯血症、高胆固醇血症、 低 HDL、 高 LDL、 血管再狭窄、 外周动脉疾病、 脂质紊乱、 骨病 ( 包括骨质疏松 症 )、 PCOS、 HIV 蛋白酶相关的脂质营养不良、 青光眼和炎性疾病 ( 例如银屑病、 风湿性关节 炎和骨关节炎 )， 和治疗与因皮质类固醇治疗所致的糖尿病、 脂质营养不良和骨质疏松症相 关的副作用。
代谢综合征或 “综 合 征 X”阐 述 于 以 以 下 献 中 ： Ford 等 人， J.Am.Med.Assoc.， 287 ： 356-359(2002) 和 Arbeeny 等 人， Curr.Med.Chem.-Imm.， Endoc.&Metab.Agents， 1 ∶ 1-24(2001)。
B. 联用
本发明在其范围内包括药物组合物， 其单独包含治疗有效量的至少一种式 I 化合 物作为活性成份， 或也包含医药载体或稀释剂。任选地， 本发明化合物可单独使用、 与本发 明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗药 ( 例如抗糖尿病药或其它药物活性材 料 ) 组合使用。
本发明化合物可与其它 GPR119 受体激动剂或一种或多种可用于治疗上述障碍的 其它适宜治疗药组合使用， 所述其它适宜治疗药包括 ： 抗糖尿病药、 抗高血糖血症药、 抗高 胰岛素血症药、 抗视网膜病药、 抗神经病药、 抗肾病药、 抗动脉粥样硬化药、 抗缺血药、 抗高 血压药、 抗肥胖症药、 抗血脂紊乱药、 抗血脂异常药、 抗高脂血症药、 抗高甘油三酯血症药、 抗高胆固醇血症药、 抗再狭窄药、 抗胰腺炎药 (anti-pancreatic agents)、 降脂剂、 食欲抑 制剂、 心脏衰竭治疗药、 针对外周动脉疾病治疗药和抗炎药。
与本发明化合物组合使用的适宜抗糖尿病药的实例包括胰岛素和胰岛素类似 物 ( 例 如 LysPro 胰 岛 素、 包含胰岛素的吸入式制剂 ) ； 高血糖素样肽 ； 磺酰脲和类似 物 ( 例如氯磺丙脲、 优降糖 (glibenclamide)、 甲苯磺丁脲、 妥拉磺脲 (tolazamide)、 乙 酸 己 脲、 格 列 吡 嗪 (glypizide)、 格 列 本 脲 (glyburide)、 格 列 美 脲 (glimepiride)、 瑞 格 列 奈 (repaglinide)、 氯 茴 苯 酸 (meglitinide)) ； 双 胍 ( 例 如 二 甲 双 胍、 苯 乙 双 胍、 丁 福 明 (buformin)) ； α2- 拮 抗 剂 和 咪 唑 啉 ( 例 如 咪 格 列 唑 (midaglizole)、 伊格列唑 (isaglidole)、 德格列唑 (deriglidole)、 依达唑烷 (idazoxan)、 依法克生 (efaroxan)、 氟 洛克生 (fluparoxan)) ； 其它胰岛素促分泌剂 ( 例如利诺格列 (linogliride)、 胰岛素调理 素、 爱伸叮 -4(exendin-4)、 N， N- 二甲基 -N ′ -[2-(4- 吗啉基 ) 苯基 ] 胍 (E)-2- 丁烯二 酸盐 (BTS-675820)、 (-)-N-( 反式 -4- 异丙基环己基羰基 )-D- 苯基丙氨酸 (A-4166)) ； 噻 唑烷二酮和 PPAR-γ 激动剂 ( 例如环格列酮 (ciglitazone)、 吡格列酮 (pioglitazone)、 曲格列酮 (troglitazone)、 罗格列酮 (rosiglitazone)) ； PPAR-α 激动剂 ( 例如非诺贝 特 (fenofibrate)、 吉 非 贝 齐 (gemfibrozil)) ； PPAR α/γ 双 重 激 动 剂 ( 例 如 莫 格 列 他 (muraglitazar)、 比 格 列 他 (peliglitazar)) ； SGLT2 抑 制 剂 ( 例 如 3-( 苯 并 [b] 呋 喃 -5- 基 )-2 ′， 6 ′ - 二羟基 -4 ′ - 甲基苯丙酮 -2 ′ -O-(6-O- 甲氧基羰基 )-β-d- 吡 喃葡萄糖苷 (T-1095Tanabe Seiyaku)、 根皮苷 (phlorizin)、 TS-033(Taisho)、 达利呋净 (dapagliflozin)(BMS)、 舍格列净 (sergiflozin)(Kissei)、 AVE 2268(Sanofi-Aventis)) ； 11-β- 羟基类固醇脱氢酶 I 型抑制剂 ( 例如 AMG221、 INCB13739) ； 二肽基肽酶 -IV(DPP4) 抑制剂 ( 例如沙格列汀、 西格列汀、 维格列汀， 和德那立叮 (denagliptin)) ； 高血糖素 样 肽 -1(GLP-1) 受 体 激 动 剂 ( 例 如 依 泽 那 太 (Exenatide)(Byetta)、 NN2211( 利 拉 鲁 肽 (Liraglutide)、 Novo Nordisk)、 AVE0010(Sanofi-Aventis)、 R1583(Roche/Ipsen)、SUNE7001(Daiichi/Santory)、 GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences) 和 爱 伸 叮 -4(PC-DACTM)) ； 醛糖还原酶抑制剂 ( 例如 WO 99/26659 中所披露的那些 ) ； RXR 激动 剂 ( 例 如 瑞 格 列 扎 (reglitazar)(JTT-501)、 5-[[6-[(2- 氟 苯 基 ) 甲 氧 基 ]-2- 萘 基 ] 甲 基 ]-2， 4- 噻 唑 烷 二 酮 (MCC-555)、 5-[[3-(5， 6， 7， 8- 四 氢 -3， 5， 5， 8， 8- 五 甲 基 -2- 萘 基 )-4-( 三氟甲氧基 )- 苯基 ] 亚甲基 ]-2， 4- 噻唑烷二酮 (MX-6054)、 DRF2593、 法格利他 扎 (farglitazar)、 (±)-5-[(2， 4- 二氧噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基 -N-[[(4- 三氟甲 基 ) 苯基 ]- 甲基 ] 苯甲酰胺 (KRP-297)、 6-[1-(5， 6， 7， 8- 四氢 -3， 5， 5， 8， 8- 五甲基 -2- 萘 基 ) 环丙基 ]-3- 吡啶甲酸 (LGl00268)) ； 脂肪酸氧化抑制剂 ( 例如氯莫克舍 (clomoxir)、 乙莫克舍 (etomoxir)) ； α- 葡糖苷酶抑制剂 ： 阿卡波糖 (precose)、 阿卡波糖 (acarbose)、 米格列醇 (miglitol)、 乙格列酯 (emiglitate)、 伏格列波糖 (voglibose)、 2， 6- 双脱氧 -2， 6- 亚氨基 -7-O-β-D- 吡喃葡萄糖基 -D- 甘油 -L- 葡 - 庚糖醇 (MDL-25， 637)、 卡格列波糖 (camiglibose) ； β- 激动剂 ( 例如 [4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3- 氯苯基 )-2- 羟基乙基 ] 氨 基 ] 丙基 ] 苯氧基 ]- 乙酸甲酯 (BRL35135)、 2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3- 氯苯基 )-2- 羟基 乙基 ] 氨基 ] 丙基 ] 苯氧基 ]- 乙酸 (BRL 37344)、 4-[(3R)-3-[ 双 [(2R)-2- 羟基 -2- 苯基乙 基 ] 氨基 ] 丁基 ]- 苯甲酰胺 (Ro16-8714)、 2-[4-[2-[[(2S)-2- 羟基 -3- 苯氧基丙基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 苯氧基 ]-N-(2- 甲氧基乙基 )- 乙酰胺 (ICI D7114)、 5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3- 氯 苯 基 )-2- 羟 基 乙 基 ] 氨 基 ] 丙 基 ]-3- 苯 并 二 氧 杂 环 戊 烯 基 -2， 2- 二 甲 酸 二 钠 盐 (CL 316， 243)、 TAK-667、 AZ40140) ； cAMP 和 cGMP 型磷酸二酯酶抑制剂 ( 例如西地那非 (sildenafil)、 9-((1S， 2R)-2- 氟 -1- 甲 基 丙 基 )-2- 甲 氧 基 -6-(1- 哌 嗪 基 ) 嘌 呤 氢 氯 化物 (L-686398)、 L-386， 398) ； 淀粉素激动剂 ( 例如普兰林肽 (pramlintide)) ； 酯氧合 酶抑制剂 ( 例如马索罗酚 (masoprocal)) ； 生长抑素类似物 ( 例如兰瑞肽 (lanreotide)、 司格列肽 (seglitide)、 奥曲肽 (octreotide)) ； 高血糖素拮抗剂 ( 例如 BAY 276-9955) ； 胰岛素信号激动剂 (insulin signaling agonists)、 胰岛素模拟物、 PTP1B 抑制剂 ( 例如 2-[2-(1， 1- 二甲基 -2- 丙烯基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ]-3， 6- 二羟基 -5-[7-(3- 甲基 -2- 丁 烯基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ]-2， 5- 环己二烯 -1， 4- 二酮 (L-783281)、 TER17411、 TER17529) ； 糖原异生抑制剂 ( 例如 GP3034) ； 生长抑素类似物和拮抗剂 ； 抗脂肪分解剂 ( 例如烟酸、 阿昔莫司 (acipimox)、 N- 环己基 -2 ′ -O- 甲基 - 腺苷 (WAG 994)) ； 葡萄糖转运刺激剂 ( 例如 4- 氯 -α-[(4- 甲基苯基 ) 磺酰基 ]- 苯庚酸 (BM-130795)) ； 葡萄糖合成激酶抑制 剂 ( 例如氯化锂、 CT98014、 CT98023) ； 加兰肽 (galanin) 受体激动剂 ； 趋化因子受体拮抗 剂 CCR2/5( 例如 NCB3284、 MK-0812、 INCB8696、 马拉维若 (maraviroc)(Pfizer) 和维克维 若 (vicriviroc)) ； 甲状腺受体激动剂 ( 例如 KB-2115(KaroBio)) ； 葡糖激酶活化剂 ( 例如 RO-27-4375、 RO-28-1675(Roche)、 6-[[3-[(1S)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 ]-5-[(1S)-1- 甲 基 -2- 苯基乙氧基 ] 苯甲酰基 ] 氨基 ]-3- 吡啶甲酸 (GKA-50AstraZeneca)) ； GPR119 激动 剂 ( 例如 4-[[3-(4- 吡啶基 )-1， 2， 4- 二唑 -5- 基 ] 甲氧基 ]-1- 哌啶甲酸 1， 1- 二甲基乙 基酯 (PSN-632408OSIProsidion)) ； GDIR 激动剂 ( 例如 APD668(Arena)) ； GPR40 调节剂 ( 例 如 (S)-4-( 二甲基氨基 )-3-(4-((4- 甲基 -2- 对甲苯基噻唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-4- 氧 代丁酸、 6- 氯 -2-(4- 氯苄硫基 )-1-(4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 )。
与本发明化合物组合使用的适宜降脂剂和抗动脉粥样硬化药的实例包括一 种 或 多 种 MTP/ApoB 分 泌 抑 制 剂 ( 例 如 地 洛 巴 太 (dirlopatide)、 N-(2， 2， 2- 三 氟 乙基 )-9-[4-[4-[[[4 ′ -( 三 氟 甲 基 )[1， 1 ′ - 二 苯 基 ]-2- 基 ] 羰 基 -] 氨 基 ]-1- 哌 啶 基 ] 丁 基 ]-9H- 芴 -9- 甲 酰 胺、 甲 磺 酸 酯 (methanesulfonate)、 CP-741952(Pfizer)、 SLx-4090(Surface Logix)) ； HMG CoA 还原酶抑制剂 ( 例如阿托伐他汀 (atorvastatin)、 罗 舒 伐 他 汀 (rosuvastatin)、 辛 伐 他 汀 (simvastatin)、 普 伐 他 汀 (pravastatin)、 洛伐 坦丁 (lovastatin)、 氟伐他汀 (fluvastatin)) ； 角鲨烯合成酶抑制剂、 PPAR α 激动剂和 纤维酸衍生物 ( 例如非诺贝特、 吉非贝齐 ) ； ACAT 抑制剂 ； 酯氧合酶抑制剂 ； 胆固醇吸收 抑制剂 ( 例如依折麦布 (ezetimibe)) ； 甲状腺受体激动剂 ( 例如上文所述 ) ； 回肠 Na+/ 胆汁酸协同转运蛋白抑制剂 (IlealNa+/bile acid cotransporter inhibitors)( 例如 Drugs of the Future， 24 ： 425-430(1999) 中所披露的化合物 ) ； LDL 受体活性的上调剂 ( 例如 (3R)-3-[(13R)-13- 羟基 -10- 氧代十四烷基 ]-5， 7- 二甲氧基 -1(3H)- 异苯并呋 喃 酮 (Taisho Pharmaceutical 公 司 ) 和 (3α， 4α， 5α)-4-(2- 丙 烯 基 )- 胆 甾 -3- 醇 (Eli Lilly)) ； 胆汁酸螯合剂(例如 LoCholest 和 和纤维酸衍生物， 例如 Atromid、 和 Tricot) ； 胆固醇酯转移蛋 白抑制剂 ( 例如妥西查匹 (torcetrapib) 和 (2R)-3-{[3-(4- 氯 -3- 乙基 - 苯氧基 )- 苯 基 ]-[[3-(1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ] 氨基 }-1， 1， 1- 三氟 -2- 丙醇 ) ； 烟酸及 其衍生物 ( 例如烟酸 (niacin)、 阿昔莫司 ) ； PCSK9 抑制剂 ； LXR 激动剂 ( 例如美国专利申 请公开案第 2003/01814206 号、 第 2005/0080111 号， 和第 2005/0245515 号中所披露的那 些)； 酯氧合酶抑制剂 ( 例如苯并咪唑衍生物， 如 WO 97/12615 中所披露的那些 ； 15-LO 抑 制剂， 如 WO 97/12613 中所披露的那些 ； 异噻唑酮， 如 WO 96/38144 中所披露的那些 ； 和 15-LO 抑制剂， 如以以下献中所披露的那些 ： Sendobry 等人， “Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbitswith a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties” ，Brit.J.Pharmacology ， 120 ： 1199-1206(1997) 和 Comicelli 等人， “15-Lipoxygenase and its Inhibition ： A Novel Therapeutic Target for VascularDisease” ， Current Pharmaceutical Design， 5： 11-20(1999))。
优选降血脂药是普伐他汀、 洛伐坦丁、 辛伐他汀、 阿托伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他 汀 (cerivastatin)、 阿托伐他汀， 和罗舒伐他汀。
与本发明组合物组合使用的适宜抗高血压药的实例包括 β 肾上腺素能阻断剂、 钙通道阻断剂 (L- 型和 T- 型 ； 例如地尔硫卓 (diltiazem)、 维拉帕米 (verapamil)、 硝苯 地平 (nifedipine)、 氨氯地平 (amlodipine) 和咪拉地尔 (mybefradil))、 利尿剂 ( 例如氯 噻嗪 (chlorothiazide)、 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、 氟甲噻嗪 (flumethiazide)、 氢 氟 噻 嗪 (hydroflumethiazide)、 苄 氟 噻 嗪 (bendroflumethiazide)、 甲基氯噻嗪 (methylchlorothiazide)、 三氯噻嗪 (trichloromethiazide)、 泊利噻嗪 (polythiazide)、 苄 噻 嗪 (benzthiazide)、 依 他 尼 酸 (ethacrynic acid)、 替 尼 酸 (tricrynafen)、 氯噻酮 (chlorthalidone)、 呋塞米 (furosemide)、 莫唑胺 (muzolimine)、 布美他尼 (bumetanide)、 氨 苯 蝶 啶 (triamtrenene)、 阿 米 洛 利 (amiloride)、 螺 内 酯 (spironolactone))、 肾素抑 制剂 ( 例如阿利吉仑 (aliskiren))、 ACE 抑制剂 ( 例如卡托普利 (captopril)、 佐芬普利 (zofenopril)、 福辛普利 (fosinopril)、 依那普利 (enalapril)、 西诺普利 (ceranopril)、 西 拉 普 利 (cilazopril)、 地 拉 普 利 (delapril)、 喷 托 普 利 (pentopril)、 喹那普利(quinapril)、 雷米普利 (ramipril)、 赖诺普利 (lisinopril))、 AT-1 受体拮抗剂 ( 例如 氯沙坦 (losartan)、 厄贝沙坦 (irrbesartan)、 缬沙坦 (valsartan))、 ET 受体拮抗剂 ( 例 如 西 他 生 坦 (sitaxsentan)、 阿 曲 生 坦 (atrsentan)， 和 美 国 专 利 第 5,612,359 号 和 第 6,043,265 号中所披露的化合物 )、 双重 ET/AII 拮抗剂 ( 例如 WO 00/01389 中所披露的化 合物 )、 中性肽链内切酶 (NEP) 抑制剂、 血管肽酶抑制剂 ( 双重 NEP-ACE 抑制剂 )( 例如奥 马曲拉 (omapatrilat) 和吉莫曲拉 (gemopatrilat))、 硝酸盐、 中枢 α 激动剂 ( 例如可乐 定 (clonidine))、 α1 阻断剂 ( 例如哌唑嗪 (prazosine))、 动脉血管扩张剂 ( 例如米诺地 尔 (minoxidil))、 抗交感神经药 (sympatolytics)( 例如 resperine)、 肾素抑制剂 ( 例如阿 利吉仑 (Aliskiren)(Novar-tis))。
与本发明组合物组合使用的适宜抗肥胖症药的实例包括大麻素受体 1 拮抗剂或 反激动剂 ( 例如利莫那班 (rimonabant)、 (4S)-3-(4- 氯苯基 )-N-[(4- 氯苯基 ) 磺酰基 ]-4， 5- 二氢 -N′ - 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 碳酰亚胺 (SLV 319)、 CP-945598(Pfizer)、 溴 乙那班 (Surinabant)(SR-147778， Sanofi-Aventis)、 N-[(1S， 2S)-3-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氰 基苯基 )-1- 甲基丙基 ]-2- 甲基 -2-{[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 丙酰胺 (Merck) 和 Hertzog， D.L.， Expert Opin.Ther.Patents， 14 ： 1435-1452(2004) 中 所 述 的 那 些 ) ； β3 肾 上 腺 素 能 激 动 剂 ( 例 如 拉 法 比 空 (rafabegron)(AJ9677， Takeda/Dainippon)、 N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6- 氨 基 -3- 吡 啶 基 ) 氧 基 ]-2- 羟 基 丙 基 ] 氨 基 ] 乙 基 ] 苯 基 ]-4-(1- 甲基乙基 )- 苯磺酰胺 (L750355， Merck) 或 CP331648(Pfizer) 或其它已知 β3 激动剂， 如美国专利第 5,541,204 号、 第 5,770,615 号、 第 5,491,134 号、 第 5,776,983 号， 和 第 5,488,064 号中所披露的， 其中优选为拉法比空、 N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6- 氨基 -3- 吡啶 基 ) 氧基 ]-2- 羟基丙基 ] 氨基 ] 乙基 ] 苯基 ]-4-(1- 甲基乙基 )- 苯磺酰胺， 和 CP331648) ； 脂肪酶抑制剂 ( 例如奥利司他 (orlistat) 或西替司他 (cetilistat)， 其中优选为奥利司 他)； 血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ( 例如西布曲明 (sibutramine)， Abbott 和特索 芬辛 (tesofensine)， Neurosearch)， 其中优选为西布曲明 ； 多巴胺 (dopamine) 再摄取抑 制剂 ( 例如安非他酮 (buproprion)， GSK) ； 或 5-HT2c 激动剂 ( 例如氯卡色林 (lorcaserin) 氢氯化物 (Arena)、 WAY-163909[(7bR， 10aR)-1， 2， 3， 4， 8， 9， 10， 10a- 八氢 -7bH- 环戊 -[b] [1， 4] 二氮杂 并 [6， 7， lhi] 吲哚 ]， 其中优选为氯卡色林氢氯化物 ) ； 5-HT6 受体拮抗剂 (Suven， Biovitrum， Epix)、 抗癫痫药托吡酯 (topiramate)(Johnson&Johnson) 和唑尼沙 胺 (zonisamide)、 睫状神经营养因子激动剂 ( 例如 (Regeneron) ； 脑源性神 经营养因子 (BDNF)、 阿立新 (orexin) 拮抗剂、 组胺受体 -3(H3) 调节剂、 黑色素浓集激素 受体 (MCHR) 拮抗剂 ( 例如 GSK-856464(GlaxoSmithKline)、 T-0910792(Amgen)) ； 二酰基 甘油酰基转移酶 (DGAT) 抑制剂 ( 例如 BAY-74-4113(Bayer)) ； 乙酰 CoA 羧化酶 (ACC) 抑 制剂 ( 例如 N-(4-(4-(4- 异丙氧基苯氧基 ) 苯基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ) 乙酰胺 (A-80040、 Abbott)、 (R)- 蒽 -9- 基 (3-( 吗啉 -4- 羰基 )-1， 4′ - 联哌啶 -1′ - 基 ) 甲酮 (CP-640186、 Pfizer))、 如 Jiang 等人， Diabetes、 53(2004)、 (abs 653-p) 所述的 SCD-1 抑制剂 ； 淀粉素 受体激动剂 ( 例如 WO 2005/025504 中所披露的化合物 ) ； 甲状腺受体激动剂 ( 例如上文 所述 ) ； 生长激素促分泌剂受体 (GHSR) 拮抗剂 ( 例如 A-778193(Abbott)、 瘦素和瘦素模 拟物 ( 例如 OB-3(Aegis/Albany MedicalCollege)、 瘦素类似物 A-100 和 A-200(Amgen)、 CBT-001452(CambridgeBiotechnology)、 ML-22952(Millennium))、 PYY 受 体 激 动 剂 ( 例如 AC-162352( 淀粉素 )、 PYY-3-36(Emishere)、 PYY(3-36)NH2(Unigene))、 NPY-Y4 激动剂 (7TMPharma WO 2005/089786(A2， A3)-1)、 NPY-5 拮抗剂 ( 例如 NPY5RA-972(AstraZeneca)、 GW-594884A(GlaxoSmithKline)、 J-104870(Banyu)) ； MTP/apoB 分泌抑制剂 ( 如上所述 ) 和 / 或厌食药。
可任选与本发明化合物组合使用的厌食药包括右旋安非他命 (dexamphetamine)、 芬特明 (phentermine)、 苯丙醇胺或马吲哚， 其中优选为右旋安非他命。
可 与 本 发 明 化 合 物 组 合 使 用 的 其 它 化 合 物 包 括 CCK 受 体 激 动 剂 ( 例 如 SR-27895B) ； 加兰肽受体拮抗剂 ； MCR-4 拮抗剂 ( 例如 N- 乙酰基 -L- 正亮氨酰基 -L- 谷氨 酰基 -L- 组氨酰基 -D- 苯丙氨酰基 -L- 精氨酰基 -D- 色氨酰基 - 甘氨酰胺 (HP-228) ； 尿 皮质素 (urocortin) 模拟物、 CRF 拮抗剂和 CRF 结合蛋白 ( 例如米非司酮 (mifepristone) (RU-486)、 尿皮质素 )。
此 外， 本 发 明 化 合 物 可 与 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 组 合 使 用， 包 括 但 不 限 于， 和
与本发明化合物组合使用的适宜记忆增强剂、 抗痴呆药或认知促进剂的实例 包 括 但 不 限 于， 原 加 兰 (razadyne)、 多 奈 哌 齐 (donepezil)、 利斯的明 (rivastigmine)、 加兰他敏 (galantamine)、 美金刚 (memantine)、 他克林 (tacrine)、 美曲 膦酯 (metrifonate)、 毒蕈碱、 呫诺美林 (xanomelline)、 司来吉兰 (deprenyl) 和毒扁豆碱。
与本发明化合物组合使用的适宜抗炎药的实例包括但不限于， NSAIDS、 泼尼松 (prednisone)、 醋 氨 酚 (acetaminophen)、 阿 司 匹 林 (aspirin)、 可 待 因 (codeine)、 芬太 尼 (fentanyl)、 布 洛 芬 (ibuprofen)、 吲 哚 美 辛 (indomethacin)、 酮 咯 酸 (ketorolac)、 吗 啡、 萘 普 生 (naproxen)、 非 那 西 丁 (phenacetin)、 吡 罗 昔 康 (piroxicam)、 舒芬太 尼 (sufentanyl)、 舒 林 酸 (sulindac)、 干 扰 素 α、 泼 尼 松 龙 (prednisolone)、 甲泼尼 龙 (methylprednisolone)、 地 塞 米 松 (dexamethasone)、 氟 替 卡 松 (fluticasone)、 倍他 米 松 (betamethasone)、 氢 化 可 的 松 (hydrocortisone)、 倍 氯 米 松 (beclomethasone)、 和
将上述专利和专利申请以引用方式并入本申请中。
如上述专利中所述， 或如本领域技术人员根据其它方式所测定， 上述其它治疗药 在与本发明化合物组合使用时可按 ( 例如 )Physicians′ Desk Reference 中所述的那些量 来使用。
可通过任意适宜方式给予在含有药学上可接受的非毒性媒介物或稀释剂的剂量 单位制剂中的式 I 化合物， 用于本申请所述的任意用途， 所述方式例如 ： 口服， 例如以片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或粉剂形式给予 ； 经舌下 ； 含服 ； 肠胃外， 例如通过皮下、 静脉内、 肌内或胸 骨内注射或输注技术来给予 ( 例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式给予 ) ； 经鼻， 包括通过 ( 例如 ) 吸入喷雾给药至鼻粘膜 ； 局部给予， 例如以乳膏 (cream) 或软膏 (ointment) 形式给予 ； 或经直肠， 例如以栓剂形式给予。
在实施本发明治疗糖尿病和相关疾病的方法时， 将采用药物组合物， 所述药物组 合物可含有式 I 化合物， 含有或不含其它抗糖尿病药和 / 或抗高脂血症药和 / 或其它类型 的治疗药， 且含有医药媒介物或稀释剂。药物组合物可采用常规固体或液体媒介物或稀释 剂和适合实施期望给药模式的医药添加剂类型 ( 例如药学上可接受的载体、 赋形剂、 粘合剂等 ) 来配制。可通过口服途径以 ( 例如 ) 片剂、 胶囊剂、 珠粒剂 (beads)、 颗粒剂或粉剂形 式将化合物给予哺乳动物患者， 包括人类、 猴子、 犬等。成人用剂量优选介于 1-2,000mg/ 日 之间， 其可按单一剂量给予或按每天 1-4 次的单独剂量形式给予。
典 型 的 口 服 给 药 胶 囊 剂 含 有 式 I 化 合 物 (250mg)、 乳 糖 (75mg) 和 硬 脂 酸 镁 (15mg)。使混合物经过 60 目网筛且将其填充至 1 号明胶胶囊中。
典型可注射制剂是通过以无菌方式将 250mg 式 I 化合物置于小瓶中， 以无菌方式 冷干并密封来制造。在使用时， 将小瓶的内含物与 2mL 生理盐水混合以制造可注射制剂。92