一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途 【技术领域】
本发明属于药物学、 药物化学和药理学领域， 更具体而言， 涉及一类新型酪氨酸激 酶抑制剂的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。背景技术
据卫生部公布的 2006 年我国城乡居民主要死亡原因的数据显示， 恶性肿瘤、 脑血 管病和心脏病为城市居民前三位的死因， 农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、 脑血管 病和呼吸系统疾病， 其中恶性肿瘤的死亡率较 2005 年分别上升 18.6％和 23.1％。由此可 见， 恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因， 并且呈加速发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinases， PTKs) 与肿瘤的发生和发展密 切相关， 酪氨酸激酶的活性过高， 导致其下游信号途径激活， 从而导致细胞分化、 增殖、 迁 移、 抑制细胞凋亡， 最终导致肿瘤的形成和转移 [Top Med Chem， 2007(1) ： 83-132.]。因 此， 酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物， 至 2008 年底已有拉帕替尼 (lapatinib)、 舒尼替尼 (sunitimib) 等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市 [Nature， 2006， 441， 457-462]。 与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比， 这类药物选择性好， 疗效高、 毒副 作用小， 已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
但是这些上市药物都存在一些缺点， 如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提 高， 伊马替尼使用后出现耐药性问题。苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用， 如： 左 心室功能紊乱、 出血、 血压升高、 腹泻、 恶心、 口腔炎、 消化不良、 呕吐、 皮症、 味觉异常、 手足 综合症等 [Clin.Cancer Res.， 2003， 9(1)， 327-337.]。 拉帕替尼水溶性较差， 口服生物利用 度较低。
因此， 本领域迫切需要开发出结构新颖， 活性强， 毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑 制剂。 发明内容
本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂、 其制备方法及其应用。
在本发明的第一方面， 提供了如通式 (I) 表示的化合物及其各种光学异构体， 各 种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐， 水合物或溶剂合物， 以及含有式 (I) 所示化合物及 其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。
式中 ： X 为 O 或者 NH ；R1 可以选自下列结构单元 ：其中 R4， R5 单独为 H， F， Cl， Br， I， CH3， OCH3， NO2， NH2， SO2NH2， CF3 或 OCF3 ； 6
R 选自 ：
(1) 氢， C1-6 烷基和 C3-7 环烷基， 所述的烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤 素取代 ；
(2) 芳基亚甲基或杂芳环亚甲基， 其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基 t 团所取代 ： 卤素， OH， NH2， NO2， CH3， C2H5， (CH3)2CH， Bu， CN， CF3， OCH3， 或 OCF3 ；
(3) 芳基或杂芳基， 其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代 ： 卤 t 素， OH， NH2， NO2， CH3， C2H5， (CH3)2CH，Bu， CN， CF3， OCH3， 或 OCF3 ； 2
R 可以选自下列结构单元 ：
其中 m， n， o 单独为 1， 2 或 3 的整数， Y 独立选自 CO， CO2， S， SO， SO2， NHCO， NHSO2， 或 Y 为化学键 ；
R9 选自 ：
(1) 氢原子， C1-6 链状或 C3-7 环状烷基， 所述的烷基是未取代的或被一至三个独立 选自下组的基团所取代 ： 卤素， OH， O， N， S， SO， SO2 或 CN ；
(2) 芳基亚甲基或杂芳环亚甲基， 其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基 t 团所取代 ： 卤素， OH， NH2， NO2， CH3， C2H5， (CH3)2CH， Bu， CN， CF3， OCH3， 或 OCF3 ；
(3) 芳基或杂芳基， 其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代 ： 卤 t 素， OH， NH2， NO2， CH3， C2H5， (CH3)2CH，Bu， CN， CF3， OCH3， 或 OCF3。 1
在另一优选例中， R 选自下组 ： 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯基， 3- 氯 -4- 氟苯基， 4- 溴 -2- 氟苯基， 4-(( 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 氯苯基， 4-(( 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氯 苯 基， 1-( 吡 啶 -2- 基 甲 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基， 2-(3- 氟 苄 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基， 1-( 吡 啶 -2- 基甲基 )-2H- 吲唑 -5- 基， 2-(3- 氟苄基 )-2H- 吲唑 -5- 基， 4- 甲基 -3- 磺酰氨基苯 基， (R)-1- 苯基乙基， 5- 氯苯并 [d][1， 3] 双氧杂戊基 -4- 基， 2， 4- 二氯 -5- 甲氧基苯基， 4-(6- 甲基吡啶 -3- 基氧基 )-3- 甲基苯基。
在另一优选例中， R1 为 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯基。
在另一优选例中， X 为 O 或者 NH ； 和/或 2
R 选自下组 ： 1- 环己基哌啶 -4- 基， 1- 甲基哌啶 -4- 基， 1- 环戊基哌啶 -4- 基，
1- 异丁基哌啶 -4- 基， 1-( 戊基 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基， 1- 特戊基哌啶 -4- 基， 1- 异丙基哌 啶 -4- 基， 1- 环丁基哌啶 -4- 基， 1- 苄基哌啶 -4- 基， 1-(4- 甲氧基苄基 ) 哌啶 -4- 基， 1-(( 吡 啶 -4- 基 ) 甲 基 ) 哌 啶 -4- 基， 1-(( 呋 喃 -2- 基 ) 甲 基 ) 哌 啶 -4- 基， 1-(( 噻 吩 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基， 1-(4- 叔丁基苄基 ) 哌啶 -4- 基， 1- 叔丁基哌啶 -4- 基， 1- 环丙基哌啶 -4- 基， 1-(4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 羰基 ) 哌啶 -4- 基， 1-((2-( 二 甲基胺基 ) 乙基 ) 氨基甲酰基 ) 哌啶 -4- 基， 1-( 戊烷 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 异 丙基氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 环戊基氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 环丁基氮杂环丁烷 -3- 基， 1-( 环 丁氧 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基， 1-( 环丙基甲基 ) 氮杂环丁 烷 -3- 基， 1-(2-( 甲基砜基 ) 乙基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 苄基氮杂环丁烷 -3- 基， 1-(4- 叔 丁基苄基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1-( 吡啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1-( 呋喃 -2- 基 ) 氮 杂环丁烷 -3- 基， 1-( 噻吩 -2- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基， 1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 氮杂环丁 烷 -3- 基， 1- 环丙基氮杂环丁烷 -3- 基， 1- 叔丁基氮杂环丁烷 -3- 基， 2-(2-( 甲磺基 ) 乙 基胺基 ) 乙基， 2-( 吡咯 -1- 基 ) 乙基， 2-(4- 甲磺酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基， 2-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 乙基， 2-(4- 甲胺基甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基， 2-(4- 氨基甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙 基， 2-(N， N- 二乙基胺基 ) 乙基， 2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基， 2-( 吗啉基 ) 乙基， 2-(4-(N， N- 二 甲胺基 ) 甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基， 2-(4-( 吗啉基 ) 甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基， 2-(4-( 吡 咯烷 -1 基 ) 甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基， 2- 羟基乙基， (R)-1- 苄基吡咯烷 -3- 基， (S)-1- 苄 基吡咯烷 -3- 基， (R)-1- 乙基吡咯烷 -3- 基。
在另一优选例中， X 是 NH。
在另一优选例中， R2 是 1- 叔丁基氮杂环丁烷 -3- 基。
在另一优选例中， 所述化合物是表 1 中的化合物 1 至 84。
在本发明的第二方面， 提供了上述具有抗肿瘤活性的新型苯并嘧啶类化合物或其 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物的制备方法。
本发明化合物药学上可接受的盐， 具体地可列举上述化合物与盐酸、 氢溴酸、 硫 酸、 硝酸、 磷酸等无机酸的盐， 与甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳 酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙磺酸等有机酸和天门氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成盐。
在另一优选例中， 所述的化合物为甲磺酸盐、 对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。
在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 它含有药理上可接受的赋形剂或 载体， 以及本发明的上述化合物 ( 或其各光学异构体、 各晶型 ) 及其药学上可接受的无机或 有机盐、 水合物或溶剂合物。
在本发明的第四方面， 提供了本发明所述的化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物的用途， 它被用于制备酪氨酸激酶抑制 剂。
在本发明的第五方面， 提供了本发明所述的化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物的用途， 它被用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物 或用于制备治疗、 预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
在另一优选例中， 所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。
在本发明的第五方面， 提供了一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法， 所述方法包括如下步骤 ： 将所述的肿瘤细胞与本发明第一方面中所述的化合物、 或其各光学 异构体、 各晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物的接触， 从而抑制肿瘤细胞的生长。
在本发明的第六方面， 提供了一种抑制个体的肿瘤细胞生长的方法， 所述方法包 括如下步骤 ： 将本发明第一方面中所述的化合物、 或其各光学异构体、 各晶型、 药学上可接 受的盐、 水合物或溶剂合物的施用于所述的个体， 从而抑制肿瘤细胞的生长。
在本发明的第七方面， 提供了上述新型苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐 在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 ( 如实施例 ) 中具 体描述的各技术特征可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 具体实施方式
本发明人经过广泛的研究， 合成并筛选了大量的化合物， 首次发现式 (I) 化合物 对酪氨酸激酶具有很高的抑制活性并且具有很强的抗肿瘤活性， 特别适合用于制备抗肿瘤 药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
优选地， 本发明如式 (I) 结构所示化合物中， 代表性的化合物名称及结构式见下 表 1。
表 1 代表性化合物及其结构式
发明的详细说明
除非有特别说明， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义 ：
“烷基” 指饱和的脂族烃基团， 包括 1 至 6 个碳原子的直链和支链基团。优选含有 1 至 6 个碳原子的中等大小烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2- 丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊 基等。 更优选的是含有 1 至 4 个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2- 丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基等。
“环烷基” 指 3 至 8 元全碳单环、 全碳 5 元 /6 元或 6 元 /6 元稠合环或多环稠合环 基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子 系统。环烷基实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己烷、 环己二烯、 金刚烷、 环庚烷、 环庚三烯 等。
“芳基” 指具有至少一个芳环结构的基团， 即具有共轭的 π 电子系统的芳环， 包括 碳环芳基、 杂芳基。
“杂芳基” 指具有 1 至 3 个杂原子作为环原子， 其余的环原子为碳的芳基， 杂原子包 括氧、 硫、 氮。所述环可以是 5 元或 6 元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、 噻 吩基、 吡啶基、 吡咯、 N- 烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻 唑基、 三唑基、 四唑基、 吲哚基、 三嗪基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基等。
“卤素” 指氟、 氯、 溴或碘。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心， 并因此以消旋体、 外消旋混合 物、 单一对映体、 非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中 心， 取决于分子上各种取代基的性质。 每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体， 并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的 范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本文描述的一些化合物可以以互变异构体形式存在， 其具有伴有一个或多个双键 移位的不同的氢联接点。
活性成分
如本文所用， 术语 “活性成分” 指式 (I) 所示化合物。 “活性成分” 还包括式 (I) 化 合物的各种晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物。本发明化合物存在 1 个或多个不对称碳原子， 因此， 式 (I) 所示化合物包括外消旋体物， 外消旋混合物， 单一对 映体， 非对映体混合物和单一非对映体。
药学上可接受的盐
本文所用 “药学上可接受的盐” 是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限 定， 具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐， 适合成盐的酸包括 ( 但不限于 ) ： 盐酸、 氢溴 酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸， 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 对甲基苯磺酸等有机酸以 及天冬氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物的合成方法
下面具体地描述本发明通式 (I) 结构化合物的制备方法， 但这些具体方法不对本 发明构成任何限制。
本发明通式 (I) 结构化合物可通过如下的方法制得， 然而该方法的条件， 例如反 应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化 合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的 制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在 -30℃至溶剂回流温度 ( 优 选室温～ 80℃ ) 下进行。反应时间通常为 0.1 小时～ 60 小时， 较佳地为 0.5 ～ 48 小时。
本发明通式 (I) 化合物的制备方法可通过以下各流程制备， 其中包括 ：
流程 I ： 中间体 I-3a-I-3n 的制备
流程 1 式中， 代表性的 R 包括以下基团 ：(1) 中间体 I-1(US2005101617) 在极性溶剂 ( 惰性溶剂 ) 中， 在中性或碱性条件 下， 于 -20℃ -100℃ ( 或回流温度下 ) 和相应的胺反应 1-12 小时得到中间体 I-2a-I-2n。 极性溶剂可以是甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇， 乙腈， DMF。碱可以选自碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳 酸钾等无机碱或 DBU， 三乙胺， 二异丙基乙基胺， N- 甲基吗啉等有机碱。最佳反应条件为以 异丙醇为溶剂， 70-90℃反应 1-5 小时。(2) 中间体 I-2a-I-2n 在极性非质子性溶剂中， 在 合适的温度下， 惰性气体和适当的碱存在下， 以钯 / 铜混合催化剂催化三甲基硅乙炔与卤 化物交叉偶联得到一系列三甲基硅乙炔基取代中间体。极性非质子性溶剂选自四氢呋喃， 乙醚， 二氯甲烷， 甲苯， 1， 4- 二氧六环， 二甲基甲酰胺， N- 甲基吡咯烷酮， 乙腈等 ； 温度范围 在 20-120℃之间 ； 碱可选自碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸铯， 三乙胺， 二异丙胺， 吡啶， N- 甲基吗啉，
吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 钯催化剂可选二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯， 二 ( 氰基苯 ) 二氯化 钯， 四 ( 三苯基膦 ) 钯， 醋酸钯等 ； 铜催化剂选用碘化亚铜。优选条件为 ： 以二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯和碘化亚铜为催化剂， 三乙胺为碱， 四氢呋喃为溶剂在回流条件下反应 6 小时。此 系列三甲基硅乙炔基取代中间体的四氢呋喃溶液直接在氟试剂存在下， 于 -20℃ -50℃反 应 0.1-4 小时， 得到中间体 I-3a-I-3n。最佳反应条件为三氟乙酸存在下室温反应 5-30 分 钟。
流程 II ： 中间体 II-3a-II-3d 的制备
流程 2 式中， 代表性的 R 包括以下基团 ：
(1) 中间体 I-1 在极性溶剂 ( 惰性溶剂 ) 中， 在碱性条件下， 于 -20℃ -100℃和相 应的酚类化合物反应 1-24 小时得到中间体 II-2a-II-2d。 极性溶剂可以是甲醇， 乙醇， 异丙 醇， 叔丁醇， 乙腈， DMF。碱可以选自碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾等无机碱或 DBU， 三乙胺， 二异 丙基乙基胺， N- 甲基吗啉等有机碱。最佳反应条件为以 DMF 为溶剂， 碳酸钾做碱， 室温反应 4-16 小时 ；(2) 中间体 II-2a-II-2d 在极性非质子性溶剂中， 在合适的温度下， 惰性气体和适 当的碱存在下， 以钯 / 铜混合催化剂催化三甲基硅乙炔与卤化物交叉偶联得到一系列三甲 基硅乙炔基取代中间体。极性非质子性溶剂选自四氢呋喃， 乙醚， 二氯甲烷， 甲苯， 1， 4- 二 氧六环， 二甲基甲酰胺， N- 甲基吡咯烷酮， 乙腈等 ； 温度范围在 20-120℃之间 ； 碱可选自碳 酸钠， 碳酸钾， 碳酸铯， 三乙胺， 二异丙胺， 吡啶， N- 甲基吗啉， 吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 钯催化剂可选二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯， 二 ( 氰基苯 ) 二氯化钯， 四 ( 三苯基膦 ) 钯， 醋酸 钯等 ； 铜催化剂选用碘化亚铜。优选条件为 ： 以二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯和碘化亚铜为催 化剂， 三乙胺为碱， 四氢呋喃为溶剂在回流条件下反应 6 小时。此系列三甲基硅乙炔基取代 中间体的四氢呋喃溶液直接在氟试剂存在下， 于 -20℃ -50℃反应 0.1-4 小时， 得到中间体 II-3a-II-3d。最佳反应条件为三氟乙酸存在下室温反应 5-30 分钟。
流程 III ： 中间体 III-3a-III-3n 的制备
流程 3 式中， R1R2CH 基团如下 ：
(1) 原料 III-1 在极性溶剂中和相应的醛或酮在 -20 至 80℃下， 在还原试剂的存 在下进行还原胺化反应 1-24 小时得到相对应的中间体 III-2a-III-2n。 极性溶剂可以选自 甲醇， 乙醇， 异丙醇， 四氢呋喃， 二氯甲烷， 1， 2- 二氯乙烷， 1， 4- 二氧六环， DMF， 乙腈， 乙二醇 二甲醚等。还原剂选自硼氢化钠， 硼氢化钾， 氰基硼氢化钠， 三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳 反应条件为， 二氯甲烷为溶剂， 三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂， 在室温下反应 4-16 小时。(2) 中间体 III-2a-III-2n 在三苯基膦存在下和叠氮化试剂进行 Mitsunobu 反应 得到中间体 III-3a-III-3n。溶剂可以选用四氢呋喃， 1， 4- 二氧六环， 甲基叔丁醚等 ； 叠氮 化试剂可以选自叠氮化钠， DPPA 等。最佳反应条件为， 在三苯基膦存在下， 以四氢呋喃为溶 剂， DPPA 为叠氮化试剂， 室温反应 4-16 小时。
流程 IV ： 中间体 IV-4a 和 IV-4b 的制备
流程 4
(1) 原料 IV-1(J.Org.Chem.， 2005， 70(5)， 1930-1933) 在丙烯酸存在下， 在碱性条 件下， 以水做溶剂和相应的胺在室温 -80℃反应 2-24 小时得到中间体 IV-2a 和 IV-2b。碱 可以选自氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡等有机碱， 最佳反应条件为以氢氧化钠 为碱， 在 40-70℃反应 6-16 小时。
(2) 原料 IV-2a 和 IV-2b 在极性质子溶剂中， 与还原剂在 -20℃至 50℃反应 2-12 小时得到中间体 IV-3a 和 IV-3b。极性质子溶剂可以选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等， 还
原剂可以选自硼氢化钠， 硼氢化锂， 硼氢化钾等。最佳反应条件为乙醇做溶剂， 硼氢化钠做 还原剂室温反应 2-6 小时。
(3) 中间体 IV-3a 和 IV-3b 在三苯基膦存在下和叠氮化试剂进行 Mitsunobu 反应 得到中间体 IV-4a 和 IV-4b。溶剂可以选用四氢呋喃， 1， 4- 二氧六环， 甲基叔丁醚等 ； 叠氮 化试剂可以选自叠氮化钠， DPPA 等。最佳反应条件为， 在三苯基膦存在下， 以四氢呋喃为溶 剂， DPPA 为叠氮化试剂， 室温反应 6-16 小时。
流程 V ： 中间体 V-2b 和 V-3a 的制备
流程 5
(1) 在 极 性 非 质 子 性 溶 剂 中， 在 合 适 温 度 下， V-1(Tetrahrdron Lett.， 2005， 46(16)， 2911-2914) 与相应的酰氯， 在碱的存在下反应， 得到中间体 V-2a 和 V-2b。极性非 质子性溶剂选自二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈等 ； 温度范围在 0-100 ℃之间 ； 碱可选自咪 唑， 三乙胺， 吡啶， N- 甲基吗啉， 吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 优选条件为 ： 以三乙胺为碱， 以 四氢呋喃为溶剂， 室温反应过夜。
(2) 中间体 V-2a 在非极性质子溶剂中， 在碱性条件下和 N1， N1- 二甲基乙二胺反应 在合适温度下反应 1-24 小时得到中间体 V-3a。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二甲 基亚砜， 乙腈等 ； 温度范围在 0-100℃之间 ； 碱可选自碳酸钠， 碳酸钾， 咪唑， 三乙胺， 吡啶， N- 甲基吗啉， 吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 优选条件为 ： 以碳酸钾为碱， 以二甲基甲酰胺为 溶剂， 30-60℃反应过夜。
流程 VI ： 中间体 VI-3a-VI-3q 的制备
流程 6 式中， R1R2CH 基团如下 ：(1) 原料 VI-1(WO2006021881) 在极性溶剂中和相应的醛或酮在 -20-80℃下， 在还 原试剂的存在下进行还原胺化反应 1-24 小时得到相对应的中间体 VI-2a-VI-2o。 极性溶剂 可以选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 四氢呋喃， 二氯甲烷， 1， 2- 二氯乙烷， 1， 4- 二氧六环， DMF， 乙 腈， 乙二醇二甲醚等， 还原剂选自硼氢化钠， 硼氢化钾， 氰基硼氢化钠， 三乙酰氧基硼氢化钠 等。最佳反应条件为， 二氯甲烷为溶剂， 三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂， 在室温下反应 2-16 小时。
(2) 中 间 体 VI-2a-VI-2o ， 1- 环 丙 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 醇 (SyntheticCommunications， 2003， 22(24)， 4297-4302.)， 1- 叔 丁 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 醇 (Synthetic Communications， 2003， 22(24)， 4297-4302.) 在极性非质子性溶剂中， 在合适 温度下， 在碱的存在下反应， 和甲磺酰氯反应得到相应的甲磺酸酯中间体。 极性非质子性溶 剂选自二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧 六环， 二甲基甲酰胺， 二甲基亚砜， 乙腈等 ； 温度范围在 0-100℃之间 ； 碱可选自咪唑， 三乙 胺， 吡啶， N- 甲基吗啉， 吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 优选条件为 ： 以三乙胺为碱， 以二氯甲 烷为溶剂， 0℃ - 室温反应 3 小时。得到的甲磺酸酯中间体在极性非质子溶剂中， 在合适温 度下， 和叠氮化试剂反应得到中间体 VI-3a-VI-3q， 极性非质子性溶剂选自二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， 二甲基甲酰胺， 二 甲基亚砜， 乙腈等 ； 温度范围在 0℃ -100℃之间 ； 叠氮化试剂， 可以选自叠氮化钠， 叠氮化钾 等； 最佳条件为， 以 DMF 为溶剂， 叠氮化钠为叠氮化试剂， 在 30-80℃反应 2-8 小时。
流程 VII ： 中间体 VII-2a-VII-2l 的制备流程 7
(1) 在 极 性 非 质 子 性 溶 剂 中， 在 合 适 温 度 下， VII-1(Org.Lett.， 2001， 3(25)， 4091-4094) 与相应的胺， 在碱的存在下反应， 得到中间体 VII-2a-VII-2l。极性非质子性 溶剂选自二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二 氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等 ； 温度范围在 0-100℃之间 ； 碱可选自咪唑， 三乙胺， 吡啶， N- 甲基吗啉， 吗啉， N， N- 二异丙基乙胺等 ； 优选条件为 ： 以三乙胺为碱， 以乙腈为溶剂， 回流 反应反应过夜。
流程 VIII ： 化合物 1-14 的制备
流程 8
原料 I-3a-I-3n 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体保 护下， 在合适温度和原料 VI-3q 进行 D-A 反应生成化合物 1-14。 极性溶剂可以选自甲醇， 乙 醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质子溶剂 ； 铜试剂可以 选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。最佳反应条件为， 以 DMF 为溶剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护 下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
流程 IX ： 化合物 15-18 的制备
流程 9
原料 II-3a-II-3d 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体 保护下， 在合适温度和原料 VI-3q 进行 D-A 反应生成化合物 15-18。极性溶剂可以选自甲 醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四 氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质子溶剂 ； 铜试 剂可以选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。 最佳反应条件为， 以 DMF 为溶剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气 保护下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
流程 X ： 化合物 19-68 的制备
流程 10
原料 I-3a 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体保护下， 在合适温度和原料 III-3a-3n， IV-4a， IV-4b， V-2b， V-3a， VI-3a-3p， VII-2a-2l， (R)-3- 叠 氮 -1- 苄 基 吡 咯 (J.Med.Chem.， 1992， 35(22)， 4205-4213.)， (S)-3- 叠 氮 -1- 苄 基 吡 咯 (WO2004056767)， (S)-3- 叠氮 -1- 乙基吡咯 (J.Org.Chem.， 1998， 63(23)， 8266-8275.) 进行 D-A 反应生成化合物 19-68。极性溶剂可以选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂 和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质子溶剂 ； 铜试剂可以选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸 铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。最佳反应条件为， 以 DMF 为溶 剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
流程 XI ： 化合物 69-76 的制备
流程 11
原料 I-3b 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体保护下， 在合适温度和原料 III-3e， IV-4a， VI-3a， VI-3b， VI-3j VII-2a， VII-2f， 2- 叠氮基乙醇 (Org.Lett.， 2001， 3(25)， 4091-4094) 进行 D-A 反应生成化合物 69-76。极性溶剂可以选自 甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四 氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质子溶剂 ； 铜试 剂可以选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。 最佳反应条件为， 以 DMF 为溶剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气 保护下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
流程 XII ： 化合物 77-80 的制备
流程 12
原料 I-3d 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体保护下， 在合适温度和原料 III-3e， IV-3a， VI-3a， VI-3b 进行 D-A 反应生成化合物 77-80。极性溶 剂可以选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质 子溶剂 ； 铜试剂可以选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。最佳反应条件为， 以 DMF 为溶剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为 催化剂在氩气保护下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
流程 XIII ： 化合物 81-84 的制备
流程 13
原料 I-3g 在极性溶剂中， 在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂， 在惰性气体保护下， 在合适温度和原料 III-3e， IV-3a， VI-3a， VI-3b 进行 D-A 反应生成化合物 81-84。极性溶 剂可以选自甲醇， 乙醇， 异丙醇， 叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙醚， 甲基叔丁醚， 1， 4- 二氧六环， DMF， 二甲基亚砜， 乙腈等极性非质 子溶剂 ； 铜试剂可以选自无水硫酸铜， 五水硫酸铜， 醋酸铜， 碘化亚铜 ； 温度为室温 -120℃， 反应时间为 0.1-24 小时。最佳反应条件为， 以 DMF 为溶剂， 以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为 催化剂在氩气保护下， 加热到 40-80℃反应 0.2-4 小时。
根据需要， 可以将本发明的化合物在极性质子性溶剂中， 如甲醇， 乙醇， 异丙醇， 和 药学上可以接受的酸反应生成药学上可接受的盐制备得到。 所述的药学上可接受的无机或 有机酸为 ： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲基苯磺酸、 天 冬氨酸或者谷氨酸。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用， 因此本发明化合物及其各种 晶型、 药学上可接受的无机或有机盐、 水合物或溶剂合物， 以及含有本发明化合物为主要活 性成分的药物组合物可用于治疗、 预防以及缓解酪氨酸激酶相关疾病。 具体地， 本发明化合 物可用于抑制肿瘤 ( 细胞 ) 的生长。
本发明的药物组合物包含安全、 有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中 “安全、 有效量” 指的是 ： 化合物的量足以明 显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。通常， 药物组合物含有 1-1000mg 本发明化合物 / 剂， 较佳地 5-500mg 本发明化合物 / 剂， 更佳地， 含有 10-200mg 本发明化合物 / 剂。
本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂， 其中包含安全、 有效量 范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中 “安全、 有效量” 指的是 ： 化合物的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。化合 物的安全、 有效量根据治疗对象的年龄、 病情、 疗程等具体情况来确定。
“药理上可以接受的赋形剂或载体” 指的是 ： 一种或多种相容性固体或液体填料或 凝胶物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 “相容性” 在此指 的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的 药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物 ( 如羧甲基纤维素 钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等 )、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 ( 如硬脂酸、 硬脂酸镁 )、 硫酸 钙、 植物油 ( 如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等 )、 多元醇 ( 如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇 等 )、 乳化剂 ( 如吐温 )、 润湿剂 ( 如十二烷基硫酸钠 )、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。
施用本发明化合物时， 可以口服、 直肠、 肠胃外 ( 静脉内、 肌肉内或皮下 )、 局部给 药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 ( 或载体 ) 混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或 与下述成分混合 ： (a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸 ； (b)粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶 ； (c) 保湿 剂， 例如， 甘油 ； (d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅 酸盐、 和碳酸钠 ； (e) 缓溶剂， 例如石蜡 ； (f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物 ； (g) 润湿剂， 例 如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯 ； (h) 吸附剂， 例如， 高岭土 ； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸 钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也 可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和 其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增 溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基甲酰 胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味 剂、 娇味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能需要 的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 ( 如人 )， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg 体重的人而言， 日给药 剂量通常为 1 ～ 1000mg， 优选 20 ～ 500mg。当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人健康状 况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括 ：
(1) 本发明化合物是一类新分子结构的酪氨酸激酶抑制剂。
(2) 本发明化合物对酪氨酸激酶有更强的抑制活性。
(3) 本发明化合物对肿瘤细胞有更强的抑制活性。
(4) 本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
在下述实施例中更具体地解释本发明。 然而， 应当理解， 这些实施例是为了举例说 明本发明， 而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验 方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明， 否则份数和百分 比为重量份和重量百分比。1 所有实施例中， 熔点用 X-4 熔点仪测定， 温度计未校正 ； H-NMR 用 VarianMercury 300 或 400 核磁共振仪记录， 化学位移以 δ(ppm) 表示 ； 分离用硅胶未说明均为 200-300 目， 洗脱液的配比均为体积比。
实施例 1 N-(3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺 (I-2a)
将原料 I-1(1.0g， 3.44mmol) 溶解于异丙醇 (50mL) 中， 搅拌下加入 3- 氯 -4-(3- 氟 苄氧基 ) 苯胺 (0.87g， 3.44mmol)， 加热回流 3h， 冷却至室温， 静置 6 小时， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼用少量异丙醇洗涤， 烘干， 得到中间体 I-2a( 黄色固体 (1.7g， 98％ )。 1
H NMR(DMSO-d6， 400MHz) ： δ5.21(s， 2H)， 7.15(m， 1H)， 7.29(m， 3H)， 7.46(m， 1H)， 7.64(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.36(d， J ＝ 6.30Hz， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.26(s， 1H)， 11.53(br s， 1H).
类似于中间体 I-2a 的合成， 下列中间体 I-2b 至 I-2n 可由原料 I-1 与各种芳胺合 成得到。
表2
编号 命名 N-(3- 氯 -4- 氟苯 I-2b 基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺 N-(4- 溴 -2- 氟苯 基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺 N-(4-(( 吡啶 -2基 ) 甲氧基 )-3- 氯 I-2d 苯基 )-6- 碘喹唑 啉 -4- 胺 N-(4-(( 吡啶 -3基 ) 甲氧基 )-3- 氯 I-2e 苯基 )-6- 碘喹唑 啉 -4- 胺 1H)， 8.61(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.93(s， 1H)， 9.20(s， 1H)， 11.43(s， 1H). 5.35(s， 2H)， 7.37(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.62-7.71(m， 3H)， 7.94(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.29(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.66(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.79(s， 1H)， 8.87(s， 1H)， 9.22(m， 1H)， 11.26(br s， 1H).1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ收率7.42(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.78-7.82(m， 1H)， 8.20(m， 3H)， 8.75(s， 1H)， 9.22(s， 1H)， 11.15(s， 1H). 7.49-7.57(m， 2H)， 7.74-7.80(m， 2H)， 8.36-8.39(m， 1H)， 8.90(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 9.27(d， J ＝ 8.4Hz， 1H). 5.34(s， 2H)， 7.33-7.43(m， 2H)， 7.60-7.68(m， 2H)， 8.34(d， J ＝ 9.1Hz， 3H)， 7.90-7.95(m， 99％ 96％I-2c99％99％N-(1-( 吡啶 -2基甲基 )-1H- 吲 I-2f 唑 -5- 基 )-6- 碘 喹唑啉 -4- 胺5.72(s， 2H)， 7.23(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.35-7.36(m， 1H)， 7.49(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.65-7.71(m， 2H)， 7.79-7.82(m， 1H)， 8.07(s， 93％ 1H)， 8.34(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 8.77-8.89(m， 1H)， 9.23(s， 1H)， 11.35(s， 1H). 5.74(s， 2H)， 7.06-7.15(m， 3H)， 7.34-7.40(m， 1H)， 7.63-7.74(m， 2H)， 1H)， 7.84-7.87(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.10(s， 8.24(s， 1H)， 8.36-8.38(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.27(s， 1H)， 11.62-11.67(m， 1H). 5.79(s， 2H)， 7.23(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.35-7.36(m， 1H)， 7.49(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.65-7.71(m， 2H)， 7.79-7.82(m， 1H)， 8.07(s， 91％ 1H)， 8.34(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 8.77-8.89(m， 1H)， 9.22(s， 1H)， 11.41(s， 1H). 2H)， 7.06-7.15(m， 3H)， 5.74(s， 7.34-7.41(m， 1H)， 7.63-7.74(m， 2H)， 7.84-7.88(d， J ＝ 14.7Hz， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.24(s， 1H)， 8.38(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.22(s， 1H)， 11.50(s， 1H). 2.61(s， 3H)， 7.48(t， J ＝ 5.6Hz， 4H)， 7.74(d， J2 ＝ 7.6 J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.90(dd， J1 ＝ 2.4Hz， Hz， 1H)， 8.21(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.35(dd.J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.93(s， 1H)， 9.28(d， J ＝ 0.4Hz， 1H)， 11.63(s， 1H). 1.58(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 5.57(m， 1H)， 7.21(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.44(m， 3H)， 8.02(dd， J ＝ 2.1， 6.7Hz， 1H)， 8.42(s， 1H)， 8.60(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.92(d， J ＝ 2.1Hz， 1H). 98％I-2gN-(2-(3- 氟苄 基 )-1H- 吲唑 -5基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺N-(1-( 吡啶 -2- 基 甲基 )-2H- 吲唑 I-2h -5- 基 )-6- 碘喹 唑啉 -4- 胺N-(2-(3- 氟苄 基 )-2H- 吲唑 -5I-2i 基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺99％I-2j5-(6- 碘喹唑啉 -4- 基氨基 )-2- 甲 基苯磺酰胺91％I-2kN-((R)-1- 苯基乙 基 )-6- 碘喹唑啉 -4- 胺87％5.72(s， 2H)， 6.12(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.58(dd， J1 ＝ 2.5Hz， J2 ＝ 6.7Hz， 1H)， 7.98(d， 88％ J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2 Hz， 1H)， 9.21(s， 1H)， 11.25(m， 1H). 3.84(s， 3H)， 6.34(s， 1H)， 7.34(m， 1H)， 92％ 7.96(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 9.23(s， 1H)， 11.35(m， 1H). 2.38(s， 3H)， 2.73(s， 3H)， 6.54(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 2.7 93％ Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 8.64(s， 1H)， 9.23(s， 1H)， 11.35(m， 1H).N-(4-(6- 甲基吡 啶 -3- 基氧基 )-3I-2n 甲基苯基 )-6- 碘 喹唑啉 -4- 胺
实施例 2 N-(4-(3- 氟苄氧基 )-3- 氯苯基 )-6- 乙炔基喹唑啉 -4- 胺 (I-3a)
将 I-2a(2.0g， 4.2mmol) 溶解于 THF(120mL) 中， 搅拌下加入 CuI(70mg， 0.36mol)， Pd(PPh3)2Cl2(164mg， 0.3mmol)， Et3N(1.42mL)， 三甲基硅乙炔 (0.98mL， 4.2mmol)， 在氩气的 保护下， 加热， 回流， 控制油浴温度在 80℃左右， 反应过夜， TLC 监测反应完全后， 冷却到室 温， 过滤， 滤饼用 THF 洗涤。将滤液转入 250mL 三口瓶中， 通入氩气， 搅拌。用少量 THF 溶 解四正丁基氟化铵 (2.0g， 7.6mg)， 快速加入体系， 室温下反应 5min 后， 反应完全， 将反应液 倒入装有冷水 (1200mL) 的锥形瓶中， 有大量棕黑色固体析出， 过滤， 虑饼用水洗涤， 烘干， 用少量 THF 溶解， 硅胶拌样， 柱层析 (VPE:THF ＝ 5/1)， 得到黄色固体 I-3a( 黄色固体 530mg， 34％ )。 1
H N M R ( 4 0 0 M H z ，C D C l 3 ) ： δ4.42(s， 1H)， 5.18(s， 2H)， 6.99-7.06(m， 2H)7.21-7.26(m， 2H)， 7.34-7.40(m， 2H)， 7.52(dd， J1 ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 3.2Hz， 3H)， 8.03(s， 1H)， 8.75(s， 1H).
类似于中间体 I-3a 的合成， 下列中间体 I-3b 至 I-3n 可由原料 I-2b 至 I-2n 进行 合成得到。
表3
编号命名1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ收率I-3b4.42(s， 1H)， 7.42(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.20(m， 3H)， 8.62(s， 1H)， 8.75(s， 1H)， 9.92(s， 1H). 4.42(s， 1H)， 7.47-7.55(m， 3H)， 7.68(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.52(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 4.42(s， 1H)， 5.27(s， 2H)， 7.26(d， J ＝ 8.4 1H)， 7.55Hz， 1H)， 7.33-7.36(m， 7.60(m， 1H)， 7.72(dd， J1 ＝ 2.8Hz， J2 ＝78％I-3c62％N-(4-(( 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 氯苯 I-3d 基 )-6- 乙炔基喹唑 啉 -4- 胺47％ 8.8Hz， 2H)， 7.83-7.88(m， 2H)， 8.04(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 8.58(d， J ＝ 5.2Hz， 2H)， 8.73(s， 1H)， 9.86(s， 1H). 4.43(s， 1H)， 5.28(s， 2H)， 7.33(d， J ＝ 9.2 Hz， 1H)， 7.7.44-7.46(m， 1H)， 7.567.63(m， 1H)， 7.75-7.79(m， 2H)， 7.867.92(m， 2H)， 8.05(s， 1H)， 8.56-8.62(m， 2H)， 8.71-8.76(m， 2H)， 9.81(s， 1H). 4.40(s， 1H)， 5.75(s， 2H)， 6.96(d， J ＝ 6.4 Hz， 1H)， 7.26-7.29(m， 4H)， 7.84(dd， J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.23(s， 1H)， 8.51(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 8.78(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 9.98(s， 1H). 4.42(s， 1H)， 5.67(s， 2H)， 7.15-7.18(m， 3H)， 7.56-7.60(m， 3H)， 7.85-7.87(m， 2H)， 58％ 基 )-6- 乙炔基喹唑 啉 -4- 胺 8.25(s， 1H)， 8.52-8.58(d， J ＝ 18.4Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.92(s， 1H). 4.42(s， 1H)， 5.75(s， 2H)， 7.16(d， J ＝ 7.8 Hz， 1H)， 7.34(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.55-7.64(m， 2H)， 7.73-7.81(m， 2H)， 56％ -6- 乙炔基喹唑啉 -4- 胺 7.86(dd， J1 ＝ 1.5Hz， J2 ＝ 9.0Hz， 1H)， 8.25(s， 1H)， 8.53(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.58(s， 1H)， 8.82(s， 1H)， 9.92(s， 1H). 33N-(4-(( 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氯苯 I-3e 基 )-6- 乙炔基喹唑 啉 -4- 胺66％N-(1-( 吡啶 -2- 基 甲基 )-1H- 吲唑 -5I-3f 基 )-6- 乙炔基喹唑 啉 -4- 胺91％N-(2-(3- 氟苄 基 )-1H- 吲唑 -5I-3gN-(1-( 吡啶 -2- 基甲 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ) I-3hCN 102153544 A N-(2-(3- 氟苄 基 )-2H- 吲唑 -5I-3i 基 )-6- 乙炔基喹唑 啉 -4- 胺说明书30/63 页4.42(s， 1H)， 5.69(s， 2H)， 7.03-7.12(m， 3H)， 7.33-7.36(m， 1H)， 7.71-7.75(m， 2H)， 7.98-8.00(m， 1H)， 8.16(s， 2H)， 8.24-8.28(m， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.928.95(m， 1H)， 9.92(s， 1H). 2.59(s， 3H)， 4.44(s， 1H)， 7.38-7.41(m， 3H)， 7.78(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 8.14(dd， J1 ＝ 0.9Hz， J2 ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.89(dd， J1 ＝ 2.4Hz， J2 ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.11(dd， J1 ＝ 2.4 Hz， J2 ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.4(t， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.65(d， J ＝ 14.5Hz， 1H)， 8.83(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 10.09(s， 1H). 1.52(d， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 4.43(s， 1H)， 5.57(m， 1H)， 7.21(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.34(m， 3H)，44％I-3j5-(6- 乙炔基喹唑啉 -4- 基氨基 )-2- 甲基 苯磺酰胺84％I-3kN-((R)-1- 苯基乙 基 )-6- 乙炔基喹唑37％ 8.02(dd， J ＝ 2.1， 6.7Hz， 1H)， 8.22(s， 啉 -4- 胺 1H)， 8.41(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.82(d， J ＝ 2.1Hz， 1H). N-(5- 氯苯并 [d][1， 3] 双氧杂戊 I-3l 基 -4- 基 )-6- 乙炔 基喹唑啉 -4- 胺 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 3.84(s， 3H)， 4.43(s， 1H)， 6.34(s， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 58％ 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 基唑啉 -4- 胺 8.89(s， 1H)， 9.94(s， 1H). 4.42(s， 1H)， 5.52(s， 2H)， 6.12(d， J ＝ 2.5 Hz， 1H)， 6.58(dd， J1 ＝ 2.5Hz， J2 ＝ 6.7Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)，46％I-3mN-(2， 4- 二氯 -5- 甲 氧基苯基 )-6- 乙炔N-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基氧基 )-3- 甲基 I-3n 苯基 )-6- 乙炔基喹 唑啉 -4- 胺2.38(s， 3H)， 2.73(s， 3H)， 4.43(s， 1H)， 6.54(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.96(d， J＝ 2.3Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2 Hz， 1H)， 8.64(s， 1H)， 8..92(s， 1H)， 9.82(s， 1H).71％
实 施 例 3 4-(4- 氟 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -5- 基 氧 基 )-6- 碘 喹 唑 啉 (II-2a) 向 DMF(50mL) 中加入 I-1(3.35g， 1mmol)， 4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 酚 (2.0g， 1.05mmol)、 碳 酸钾 (1.91g， 1.2mmol)， 室温搅拌下反应 40h。加入水稀释， 乙酸乙酯和四氢呋喃混合液萃 取， 有机层再水洗 4 次， 无水硫酸钠干燥、 过滤、 浓缩、 拌样柱层析 (V 正己烷∶ V 乙酸乙酯＝ 3/1)。 得到产物 II-2a(1.62g， 33％ )。
H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ2.42(s， 3H)， 6.24(s， 1H)， 7.01(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.30(dd， J ＝ 8.8， 2.0Hz， 1H)， 8.72(s， 1H)， 8.74(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 11.37(s， 1H).
类似于中间体 II-2a 的合成， 下列中间体 II-2b 至 II-2d 可由原料 I-1 与各种取 代酚合成得到。
表4
编号 命名 4-(4-(3- 氟苄氧 基 )-3- 氯苯11H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ收率II-2b5.21(s， 2H)， 7.15(m， 1H)， 7.24-7.32(m， 3H)， 7.46(m， 1H)， 7.64(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 38％ 7.90(s， 1H)， 8.36(d， J ＝ 6.30Hz， 1H)，基 )-6- 碘喹唑啉 8.92(s， 1H)， 9.12(s， 1H). 4-(3- 氯 -4-( 吡 啶 -2- 基甲氧基 ) II-2c 苯基 )-6- 碘喹唑 啉 1H)， 8.61(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 9.08(s， 1H). 5.24(s， 2H)， 7.33-7.43(m， 2H)， 7.60-7.68(m， 3H)， 7.90-7.95(m， 2H)， 8.34(d， J ＝ 9.1Hz， 42％II-2d4-(2-(3- 氟苄 基 )-2H- 吲唑 -5基 )-6- 碘喹唑啉2.61(s， 3H)， 7.36(t， J ＝ 5.6Hz， 4H)， 7.74(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.85(dd， J1 ＝ 2.4Hz， J2 ＝ 7.6 Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.26(dd.J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 9.12(d， J ＝ 0.4Hz， 1H).37％实施例 44-(4--2- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基 )-6- 乙炔基喹唑啉 (II-3a)
氩 气 下 向 四 氢 呋 喃 (130mL) 中 加 入 YF-50-184(1.62g， 3.86mmol)、 碘化亚铜 (55mg， 0.286mmol)、 二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (130mg， 0.278mmol)、 三乙胺 (1.34mL)、 三甲 基硅基乙炔 (1.30mL) 搅拌下回流反应。3h 后停止反应， 抽滤， 少量四氢呋喃溶液洗。氩气 下向上述四氢呋喃溶液 (180mL) 中加入四正丁基氟化铵 (2.02g， 7.72mmol) 的四氢呋喃溶 液 (20mL)， 室温反应 5min， 倒入冰水 (800mL) 中搅拌， 抽滤、 水洗、 烘干。得到棕黑色固体物 YF-50-190(1.22g， 99％ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ(ppm)2.41(s， 3H)， 4.50(s， 1H)， 6.26(d， J ＝ 0.6Hz， 1H)， 7.01-7.05(m， 1H)， 7.17-7.20(m， 1H)， 7.55-7.65(m， 1H)， 8.00-8.09(m， 2H)， 8.49(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.73(s， 1H)， 11.38(s， 1H).
类似于中间体 II-3a 的合成， 下列中间体 II-3b 至 II-3d 可由原料 II-2b 至 II-2d 进行合成得到。
表5
编号 命名 4-(4-(3- 氟苄 氧基 )-3- 氯苯 II-3b 基 )-6- 乙炔基 喹唑啉 4-(3- 氯 -4-( 吡 啶 -2- 基甲氧 II-3c 基 ) 苯基 )-6- 乙 炔基喹唑啉 4-(2-(3- 氟苄 基 )-2H- 吲唑 II-3d -5- 基 )-6- 乙炔 基喹唑啉 ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.61(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.83(s， 8.93(s， 1H). 1H)， 2.61(s， 3H)， 4.42(s， 1H)， 7.16(t， J ＝ 5.6Hz， 4H)， 7.53(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.65(dd， J1 ＝ 2.5 Hz， J2 ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.26(dd.J1 ＝ 2.3Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.76(s， 1H)， 8.93(s， 1H).
7.62(m， 1H)， 7.78(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 6.5Hz， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.92(s， 1H). 4.43(s， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.33-7.43(m， 2H)， 7.60-7.68(m， 3H)， 7.90-7.95(m， 2H)， 8.34(d， J 76％1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ收率4.45(s， 1H)， 5.21(s， 2H)， 6.85(m， 1H)， 7.24-7.32(m， 3H)， 7.43(m， 1H)， 7.54(m， 1H)， 86％79％实施例 5 1- 环己基 -4- 羟基哌啶 (III-2a)将 4- 羟基哌啶 (4.05g， 40mmol) 溶解于干燥的二氯甲烷 (100mL) 中， 再加入环己 酮 (5.8g， 60mmol)， 加完搅拌 15 分钟， 加入 NaBH(OAc)3(16.93g， 80mmol)， 室温下搅拌过夜， TLC 检测反应完毕， 加入饱和碳酸氢钠， 二氯甲烷 (80mL*3) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸 干滤液得粗产物 YF-230-80(2.1g， 40％ )。
MS(ESI-LR)m/z ： 184.2(M+1)+.
类似于中间体 III-2a 的合成， 下列中间体 III-2b 至 III-2n 可由原料 III-1 和各 种胺反应得到。
表6
编号 III-2b III-2c III-2d III-2e III-2f III-2g III-2h III-2i III-2j III-2k III-2l III-2m III-2n
命名 1- 甲基 -4- 羟基哌啶 1- 环戊基 -4- 羟基哌啶 1- 异丁基 -4- 羟基哌啶 1-( 戊基 -3- 基 )-4- 羟基哌啶 1- 特戊基 -4- 羟基哌啶 1- 异丙基 -4- 羟基哌啶 1- 环丁基 -4- 羟基哌啶 1- 苄基 -4- 羟基哌啶 1-(4- 甲氧基苄基 )-4- 羟基哌啶 1-( 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基哌啶 1-( 呋喃 -2- 基 )-4- 羟基哌啶 1-( 噻吩 -2- 基 )--4- 羟基哌啶 1-(4- 叔丁基苄基 )-4- 羟基哌啶 MS(ESI-LR)m/z 116.1(M+1)+ 170.2(M+1)+ 158.2(M+1)+ 172.2(M+1)+ 172.2(M+1)+ 143.1(M+1)+ 156.1(M+1)+ 192.1(M+1)+ 221.1(M+1)+ 193.1(M+1)+ 182.2(M+1)+ 198.1(M+1)+ 248.2(M+1)+ 收率 23％ 65％ 42％ 45％ 52％ 38％ 54％ 68％ 76％ 63％ 72％ 74％ 73％实施例 6 1- 环己基 -4- 叠氮哌啶 (III-3a)
将 III-2a(1.83g， 10mmol) 溶解于新蒸的 THF(30mL) 中， 搅拌下加入 PPh3(3.94g， 15mmol)， 氩气保护， 冰盐浴下滴加 DIAD(3mL， 15mmol)， DPPA(3.3mL， 15mmol)， 10min 后移出 冰浴， 室温搅拌过夜， TLC 监测反应完毕， 浓缩， 除掉溶剂， 加入乙酸乙酯 (60mL)， 水 (100mL) 和稀盐酸 (18mL)， 分液， 水相用二氯甲烷洗， 用 NaOH 溶液调节使溶液为强碱性， 在用二氯甲 烷 (100mL*3) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到棕色液体 YF-230-111(0.89g， 46％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.22-1.25(m， 4H)， 1.61-1.72(m， 4H)， 1.79-1.83(m，4H)， 1.90-1.93(m， 2H)， 2.36-2.39(m， 3H)， 2.82-2.87(m， 2H)， 3.36(s， 1H).
类似于中间体 III-3a 的合成， 下列中间体 III-3b 至 III-3n 可由原料 III-2b 至 III-2n 反应得到。
表7
编号 III-3b 命名 1- 甲基 -4- 叠 氮哌啶1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ收率 38％1.63-1.72(m， 2H)， 1.86-1.92(m， 2H)， 2.09-2.15(m， 2H)， 2.26(s， 3H)， 2.70(d， J ＝ 4.0Hz， 2H)， 3.37(d， J ＝ 4.4Hz， 1H). 1.34-1.40(m， 2H)， 1.49-1.53(m， 2H)， 1.62-1.71(m， 4H)， 1.80-1.92(m， 4H)， 2.14(d， J ＝ 1.2Hz， 2H)， 2.43-2.50(m， 1H)， 2.84(s， 2H)， 3.36(s， 1H). 0.84-0.88(m， 6H)， 1.27-1.29(m， 2H)， 1.69-1.81(m， 1H)， 1.62-1.68(m， 2H)， 2.03-2.08(m， 4H)， 2.67-2.76(m， 2H)， 3.31-3.40(m， 1H). 0.88(t， J ＝ 7.2Hz， 6H)， 1.63 ～ 1.54(m， 2H)， 1.89-1.83(m， 2H)， 2.18 ～ 2.12(m， 1H)， 2.36-2.29(m， 2H)， 2.73 ～ 2.68(m， 2H)， 3.33-3.28(m， 1H). 0.84(s， 9H)， 1.69-1.56(m， 2H)， 1.85-1.79(m， 2H)， 2.02(s， 2H)， 2.34-2.26(m， 2H)， 2.77-2.70(m， 2H)， 3.33-3.27(m， 1H).III-3c1- 环戊基 -4叠氮哌啶46％III-3d1- 异丁基 -4叠氮哌啶39％III-3e1-( 戊基 -3基 )-4- 叠氮哌 啶55％III-3f1- 特戊基 -4叠氮哌啶56％70％ III-3g 1- 异丙基 -4叠氮哌啶 6H)， 1.56-1.62(m， 0.95-0.99(m， 2H)， 1.83-1.87(m， 2H)， 2.18 -2.23(m， 2H)， 2.64-2.74(m， 3H)， 2.97(s， 3H)， 3.26-3.30(m， 1H). 1.62-1.71(m， 4H)， 1.80-1.92(m， 6H)， 2.23(m， 2H)， 2.43-2.50(m， 1H)， 2.82(s， 2H)， 3.36(s， 1H). 1.58-1.65(m， 4H)， 2.34-2.42(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.78(s， 2H)， 7.06-7.21(m， 5H). 57％III-3h1- 环丁基 -4叠氮哌啶III-3i1- 苄基 -4- 叠 氮哌啶63％ 58％1.56-1.65(m， 4H)， 2.34-2.43(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.68(s， 2H)， 3.94(s， 3H)， 6.75(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 5.6 Hz， 2H). 1.56-1.63(m， 4H)， 2.34-2.44(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.68(s， 2H)， 7.42(d， J＝ 5.7Hz， 2H)， 7.98(d， J ＝ 5.7Hz， 2H). 1.56-1.63(m， 4H)， 2.34-2.43(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.42(s， 2H)， 6.52(d， J＝ 7.28(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 6.84(m， 1H)， 3.7Hz， 1H). 1.56-1.63(m， 4H)， 2.34-2.43(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.42(s， 2H)， 6.42(m， 1H)， 6.74(m， 1H)， 7.08(d， J ＝ 2.7Hz， 1H). 1.31(s， 9H)， 1.56-1.65(m， 4H)， 2.34-2.43(m， 4H)， 3.32(m， 1H)， 3.68(s， 2H)， 6.75(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 5.6Hz， 2H).III-3k1-( 吡啶 -4基 )-4 - 叠氮哌啶 1-( 呋喃 -2基 )-4 - 叠氮哌啶45％III-3l62％III-3m1-( 噻吩 -2基 )-4 - 叠氮哌啶 1-(4- 叔丁基 苄基 )-4- 叠氮 哌啶68％III-3n65％
实施例 7 1- 叔丁基哌啶 -4- 酮 (IV-2a)
向 水 (100mL) 中 加 入 丙 烯 酸 (34.5mL， 0.5mol) 搅 拌 下 滴 加 入 10N 氢 氧 化 钠 (46mL)， 完毕后加入 IV-1(24.51g， 0.1mol)， 叔丁胺 (200mL)， 升温至回流反应过夜。反应结 束后减压除去低沸点物， 残余物加用乙酸乙酯萃取， 有机层无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩， 减 压蒸馏得到产物 IV-2a(5.05g， 32％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ1.06(s， 9H)， 2.36(t， J ＝ 6.0Hz， 4H)， 2.78(t， J ＝ 6.0Hz， 4H).
实施例 8 1- 环丙基哌啶 -4- 酮 (IV-2b)
类似实施例 7 的操作， 得到中间体 IV-2b(4.8g， 40％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.37-0.47(m， 4H)， 1.64-1.68(m， 1H)， 2.33-2.36(m， 4H)， 2.83-2.86(m， 4H).
实施例 9 1- 叔丁基哌啶 -4- 醇 (IV-3a)
向 乙 醇 (100mL) 中 加 入 IV-2a(2.0g， 12.88mmol)， 水浴下分批加入硼氢化钠 (0.75g， 19.32mmol) 搅拌下反应 3.5h。减压除去乙醇， 残余物加稀盐酸溶解后， 碳酸钠溶液 中和， 二氯甲烷萃取， 有机层无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩。得到产物 IV-3a(1.875g， 92％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ1.02(s， 9H)， 1.50-1.59(m， 2H)， 1.83-1.90(m， 2H)， 2.17-2.25(m， 2H)， 2.82-2.88(m， 2H)， 3.57-3.51(m， 1H).
实施例 10 1- 环丙基哌啶 -4- 醇 (IV-3b)
类似实施例 9 的操作， 得到中间体 IV-3b(4.58g， 94％ )。
实施例 11 1- 叔丁基 -4- 叠氮哌啶 (IV-4a)
类似实施例 6 的操作， 可以得到中间体 IV-4a(2.6g， 95％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.03(s， 9H)， 1.56-1.65(m， 2H)， 1.86-1.89(m， 2H)， 2.20-2.26(m， 2H)， 2.84-2.88(m， 2H)， 3.28-3.32(m， 1H).
实施例 12 1- 环丙基 -4- 叠氮哌啶 (YF-50-194)
类似实施例 6 的操作， 可以得到中间体 IV-4b(2.8g， 96％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.32-0.39(m， 4H)， 1.51-1.59(m， 3H)， 1.80-1.83(m， 2H)， 2.25-2.31(m， 2H)， 2.81-2.87(m， 2H)， 3.30-3.34(m， 1H).
实施例 13 4- 叠氮哌啶 -1 甲酸苯酯 (V-2a)
原料 V-1(2.52g， 20mmol) 溶于四氢呋喃 (50mL) 中， 加入三乙胺 (3mL)， 冰盐浴冷 却， 加入率甲酸苯酯 (3.14g， 20mmol)， 加完， 室温反应 3 小时， 停止反应， 旋干溶剂， 残留物 溶于乙酸乙酯 (100mL) 中， 水洗， 饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 得到中间体 V-2a(3.12g， 63％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.42(m， 2H)， 1.63(m， 2H)， 3.36(m， 4H)， 3.78(m， 1H)， 7.10-7.23(m， 5H).
实施例 14(E)-1-(4- 叠氮哌啶 -1- 基 )-4-( 二甲基胺基 )- 丁 -2- 烯 -1- 酮 (V-2b)
类似实施例 13 的操作， 可以得到中间体 V-2b(0.86g， 25％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.41(m， 2H)， 1.63(m， 2H)， 2.28(s， 6H)， 3.14(d， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.34(m， 4H)， 3.75(m， 1H)， 6.25(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 6.54(m， 1H).
实施例 15 4- 叠氮 -N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酰胺 (V-3a)
原料 V-2a(2.46g， 10mmol) 溶于干燥 DMF(20mL) 中， 加入碳酸钾 (2.76g， 20mmol)， 1 1 N， N - 二甲基乙二胺 (1.06g， 12mol)， 加热到 50℃反应过夜， 停止反应， 加水 (100mL) 稀释， 二氯甲烷 (50mL*2) 萃取， 合并二氯甲烷层， 饱和食盐水洗， 无水钠干燥， 旋干， 柱层析 (V 二氯 得到中间体 V-3a(1.12g， 47％ )。 甲烷 /V 甲醇＝ 20/1)， 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.41(m， 2H)， 1.63(m， 2H)， 2.34(s， 6H)， 2.56(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 3.26(m， 2H)， 3.34(m， 4H)， 3.75(m， 1H)， 6.23(t， J ＝ 6.10Hz， 1H).
实施例 16 1-( 戊烷 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇的合成 (VI-2a)
VI-1(2.5g， 0.022mol) 溶于 DCM(100mL) 中， 加入 3- 戊酮 (1.9g， 0.022mol)， 搅拌 下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (7g， 0.033mol)， 碳酸钾 (3.78g， 0.027mol) 和少量活化分子 筛， 室温反应过夜， TLC 原料反应完全， 过滤浓缩后加 EA 搅拌， 再次过滤， 滤液浓缩后得到中 + 间体 VI-2a(1.6g， 49％ )。MS(ESI-LR) ： 142.2(M+1) .
类似于中间体 VI-2a 的合成， 下列中间体 VI-2b 至 VI-2o 可由原料 VI-1 与各种不 同的醛酮化合物反应得到。
表8
编号 命名 MS(ESI-LR)m/z 收率40CN 102153544 A VI-2b VI-2c VI-2d VI-2e VI-2f VI-2g VI-2h VI-2i VI-2j VI-2k VI-2l VI-2m VI-2n VI-2o
1- 异丙基氮杂环丁烷 -3- 醇 1- 环戊基氮杂环丁烷 -3- 醇 1- 环己基氮杂环丁烷 -3- 醇 1- 环丁基氮杂环丁烷 -3- 醇说明书116.1(M+1)+ 142.1(M+1)+ 155.2(M+1)+ 128.1(M+1)+ 130.1(M+1)+ 88.1(M+1)+ 128.2(M+1)+ 180.1(M+1)+ 164.1(M+1)+ 220.2(M+1)+ 165.1(M+1)+ 153.1(M+1)+ 170.1(M+1)+ 168.1(M+1)+37/63 页 58％ 73％ 63％ 62％ 34％ 25％ 53％ 26％ 64％ 62％ 58％ 72％ 68％ 74％1-( 环丁氧 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 醇 1-( 环丙基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1-(2-( 甲基砜基 ) 乙基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1- 苄基氮杂环丁烷 -3- 醇 1-(4- 叔丁基苄基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1-( 吡啶 -4- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1-( 呋喃 -2- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1-( 噻吩 -2- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇 1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇实施例 17 3- 叠氮 -1-(3- 戊基 ) 环丁胺的合成 (VI-3a)
将 VI-2a(1.6g， 0.011mol) 溶 解 在 干 燥 的 DCM(25mL) 中 . 加 入 三 乙 胺 (3mL， 0.022mol) 冰盐冷却下， 滴加甲烷磺酰氯 (1mL， 0.013mol) 和 DCM(10mL) 的混合液， 滴毕反 应两小时 TLC 原料反应完全， 加饱和碳酸氢钠溶液， 分层并用 DCM 萃取水相一次， 合并有机 相， 饱和碳酸氢钠和水各洗涤一次， 干燥浓缩得到甲磺酸酯中间体。将上述中间体 (1.7g， 0.0076mol) 加入 DMF(30mL)， 加叠氮化钠 (1g， 0.015mol)， 在氩气保护下加热到 60℃反应过 夜。原料反应完全后， 加入水 (100mL)， DCM 萃取两次， 用分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤 一次， 干燥后浓缩柱层析 (hex-hex ： EA ＝ 10/1) 纯化后得到 VI-3a(0.25g， 19％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.80-0.85(m， 6H)， 1.28-1.42(m， 4H)， 2.00-2.04(m， 1H)， 2.92-2.97(m， 2H)， 3.57-3.62(m， 2H)， 3.96-4.00(m， 1H).
类似于中间体 VI-3a 的合成， 下列中间体 VI-3b 至 VI-3o 可分别由原料 VI-2b 至 VI-2o， 1- 环丙基氮杂环丁烷 -3- 醇， 1- 叔丁基氮杂环丁烷 -3- 醇反应得到。
表9
编号 命名1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ收率0.87(d， J ＝ 6.5Hz， 6H)， 2.20-2.28(m， 1H)， 2.89(m， 2H)， 3.50-3.55(m， 2H)， 3.89-3.95(m， 1H).23％3- 叠氮 -1- 环戊基 VI-3c 氮杂环丁烷1.36-1.56(m， 6H)， 1.68-1.74(m， 2H)， 2.34(m， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.55(m， 2H)， 3.89-3.95(m， 1H).34％3- 叠氮 -1- 环己基 VI-3d 氮杂环丁烷1.34-1.52(m， 6H)， 1.68-1.76(m， 4H)， 2.32(m， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 2H)， 3.89-3.98(m， 1H).45％3- 叠氮 -1- 环丁基 VI-3e 氮杂环丁烷4H)， 2.10-2.26(m， 2H)， 2.34(m， 1.89-2.01(m， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 2H)， 3.89-3.98(m， 1H).24％3- 叠氮 -1-( 环丁氧 VI-3f -3- 基 ) 氮杂环丁烷 3- 叠氮 -1- 甲基氮 VI-3g 杂环丁烷 3- 叠氮 -1-( 环丙基 VI-3h 甲基 ) 氮杂环丁烷2.34(m， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 18％ 2H)， 3.89-3.98(m， 1H)， 4.56-4.68(m， 4H). 2.36(s， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 12％ 2H)， 3.89-3.98(m， 1H). 0.35-0.48(m， 3H)， 0.62(m， 2H)， 2.38(m， 1H)， 28％ 2H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 3.89-3.98(m， 1H).VI-3i3- 叠氮 -1-(2-( 甲 基砜基 ) 乙基 ) 氮杂 环丁烷 3- 叠氮 -1- 苄基氮2.84(s， 3H)， 2.74-2.86(m， 4H)， 3.50-3.56(m， 2H)， 3.58(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 3.89-3.98(m， 1H). 3.05-3.1(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.99-13％VI-3j 杂环丁烷 4.08(m， 1H)， 7.27-7.34(m， 5H).54％VI-3k1.31(s， 9H)， 3.05-3.1(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.99-4.08(m， 1H)， 52％ 6.78(d， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 5.4烷 Hz， 2H). 3- 叠氮 -1-( 吡啶 VI-3l -4- 基 ) 氮杂环丁烷 7.96(d， J ＝ 6.5Hz， 2H). 3- 叠氮 -1-( 呋喃 VI-3m -2- 基 ) 氮杂环丁烷 1H). 6.58(m， 1H)， 7.14(d， J ＝ 3.5Hz， 3- 叠氮 -1-( 噻吩 VI-3n -2- 基 ) 氮杂环丁烷 6.58(m， 1H)， 6.84(d， J ＝ 3.6Hz， 1H). 3- 叠氮 -1-(5- 甲基 呋喃 -2- 基 ) 氮杂环 丁烷 3- 叠氮 -1- 环丙基 VI-3p 氮杂环丁烷 1H). 3.89-3.98(m， 3- 叠氮 -1- 叔丁基 VI-3q 氮杂环丁烷
3.41-3.46(m， 2H)， 3.95-4.00(m， 1H). 0.94(s， 9H)， 3.12-3.17(m， 2H)， 63％ 2.16(s， 3H)， 3.05-3.12(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.99-4.08(m， 1H)， 6.32(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 6.54(d， J ＝ 3.5Hz， 1H). 0.45(m， 2H)， 0.82(m， 2H)， 1.56(m， 1H)， 2.74-2.83(m， 2H)， 3.50-3.56(m， 2H)， 3.05-3.13(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.994.08(m， 1H)， 6.32(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 47％ 3.05-3.12(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.994.08(m， 1H)， 6.32(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 3.05-3.12(m， 2H)， 3.57-3.61(m， 4H)， 3.994.08(m， 1H)， 7.28(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)，39％57％VI-3o54％31％实施例 18 N-(2- 叠氮乙基 )-2-( 甲基磺酰基 ) 乙胺 (VII-2a)
原料 VII-1(2.46g， 20mmol) 溶于干燥乙腈 (30mL) 中， 加入无水碳酸钾 (2.76g， 20mmol)， 2-( 甲 基 磺 酰 基 ) 乙 胺 (4.82g， 20mmol)， 加 热 到 50 ℃ 反 应 过 夜。 停 止 反 应， TLC(CH2Cl2/MeOH ＝ 50/1) 监测反应， 待反应完成后， 停止反应， 过滤， 乙酸乙酯洗， 浓缩， 残 留物柱层析 (CH2Cl2/MeOH ＝ 50/1)， 得到中间体 VII-2a( 油状物 1.48g， 产率 39％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ3.38(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.15(m， 4H)， 2.98(s， 3H)， 2.76(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 1.55(br s， 1H)。
类似于中间体 VII-2a 的合成， 下列中间体 VII-2b-3f 可分别由原料 VII-1 与不同
43
编号 3.36(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.68(t， J ＝ 6.1 38％ Hz， 2H)， 2.55(m， 4H)， 1.78(m， 4H). 2.59-2.66(m， 6H)， 2.76(s， 3H)， 3.24(t， 31％ ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.35(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)命名1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ收率CN 102153544 AVII-2b1-(2- 叠氮乙基 ) 吡咯烷取代的胺反应得到 .
表 101-(2- 叠氮乙基 )-4-( 甲VII-2c砜基 ) 哌嗪1-(2- 叠氮乙基 )-4- 甲VII-2d 3.25-3.28(t， J ＝ 12.0Hz， 2H). 6H)， 3.24(t， J 2.38(s， 3H)， 2.59-2.66(m， ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.35(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.12(br s， 1H).2.20(s， 3H)， 2.37-2.47(m， 8H)， 2.50-2.53(t， J ＝ 12.4Hz， 2H)，48％基哌嗪说明44 2.59-2.68(m， 6H)， 3.26(t， J ＝ 4.8Hz， 4 H)， 3.35(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 5.62(br s， 2H). 3.36(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.68(t， J ＝ 6.1 Hz， 2H)， 2.35(q， J ＝ 5.6Hz， 4H)， 1.21(t， J ＝ 5.6Hz， 4H).4-(2- 叠氮乙基 )-N- 甲VII-2e36％书基哌嗪 -1- 甲酰胺4-(2- 叠氮乙基 ) 哌嗪VII-2f23％-1- 甲酰胺2- 叠氮 -N， N- 二乙基乙VII-2g29％ 40/63 页胺
3.36(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.68(t， J ＝ 6.1 Hz， 2H)， 2.45(m， 4H)， 1.64(m， 4H)， 1.25(m， 2H). 3.36(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 3.68(t， J ＝ 6.1 43％ Hz， 2H)， 3.98(m， 4H)， 2.45(m， 4H). 2.35(s， 6H)， 2.59-2.66(m， 6H)， 3.25(t， J 28％ ＝ 5.8Hz， 4H)， 3.38(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.59-2.68(m， 10H)， 3.24(t， J ＝ 5.8Hz， 4 31％ 2H)， 4.02(m， 4H). H)， 3.35(t， J ＝ 6.3Hz， 47％
CN 102153544 AVII-2h1-(2- 叠氮乙基 ) 哌啶VII-2i4-(2- 叠氮乙基 ) 吗啉4-(2- 叠氮乙基 )-N， N-说VII-2j二甲基哌嗪 -1- 甲酰胺明实 施 例 19N-(4-(3- 氟 苄 氧 基 )-3- 氯 苯 基 )-6-(1-(1- 叔 丁 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 )-1H-1， 2， 3- 三氮唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 化合物 1)
将 I-3a(238mg， 0.5mmol) 溶解于 DMF(5mL) 中， 加入 CuSO4.5H2O(38mg， 0.15mmol)， L-(+) 抗坏血酸钠 (50mg， 25mmol)， 再加入 VI-3q(155mg， 1.5mmol)， 在氩气的保护下加热到1.56(m， 4H)， 2.59-2.68(m， 10H)， 3.26(t， 35％ J ＝ 5.7Hz， 4H)， 3.36(t， J ＝ 6.4Hz， 2H).45(4-(2- 叠氮乙基 ) 哌嗪书VII-2k-1- 基 )( 吗啉基 ) 甲基酮(4-(2- 叠氮乙基 ) 哌嗪VII-2l-1- 基 )( 吡咯烷 -1- 基 )甲基酮41/63 页CN 102153544 A说明书42/63 页60℃反应 0.5h， TLC 检测反应完全， 冷却， 将反应液倒入冰入水 (50mL) 中， 析出大量固体， 过滤， 水洗， 固体干燥后， 溶于少量二氯甲烷中， 加硅胶旋干拌样， 柱层析 (V 二氯甲烷 /V 甲醇 ＝ 20/1)， 得到黄色固体 YF-230-34(178mg， 64％ )。 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 1.04(s ， 9H) ， 3.79-3.84(m ， 4H) ， 5.24(s ， 2H) ， 5.31-5.36(m， 1H)， 7.13-7.20(m， 1H)， 7.24-7.33(m， 3H)， 7.42-7.49(m， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 1.4Hz， J2 ＝ 9.0Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.32(s， 1H)， 8.82(s， 1H)， 9.12(s， H)， + 10.0(s， 1H) ； ESI-LR ： 558.2[M+1] .
实施例 20-32
类似化合物 1 的合成， 化合物 2-14 可分别由原料 I-3b 至 I-3n 与 VI-3q 反应得到。
表 11
编号1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δMS(ESI-LR)m/z收率21.1(s， 9H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.60-7.66(m， 1H)， 7.95-8.14(m， 4H)， 8.27(s， 1H)， 8.73(s， 1 H)， 8.77(s， 1H). 1.01(s， 9H)， 3.56(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.68(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.29(t， J ＝ 6.4 Hz， 1H)， 7.46-7.56(m， 2H)， 7.66(dd， J1 ＝ 1.0 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.4Hz， Hz， J2 ＝ 10.0Hz， 1H)， 8.34(dd， J1 ＝ 1.0Hz， J2 ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.00(d， J ＝ 0.8 Hz， 1H)， 10.08(s， J ＝ 8.8Hz， 1H) ； 1.15(s， 9H)， 3.58(s， 2H)， 3.64(s， 2H)， 5.29(s， 3H)， 7.27(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.837.89(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.8 Hz， 1H)， 8.58(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.00(s， 1H).452.2(M+1)+67％3498.1(M+1)+26％4541.2(M+1)+54％1.00(s， 9H)， 3.59(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.70(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.26-5.30(m， 2H)， 7.34(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 7.44-7.49(m， 1H)， 7.78-7.93(m， 3H)， 8.05(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 5 8.33(dd， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.56-8.59(m， 2H)， 8.72(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 9.06(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 10.01(s， 1H). 0.98(s， 9H)， 3.57(s， 2H)， 3.69(s， 2H)， 5.27(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.75(s， 2H)， 6.97(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.28(t， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 7.83(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.66-7.74(m， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.32(d， J＝ 8.4Hz， 1H)， 8.51(m， 2H)， 8.80(s， 1H)， 9.01(s， 1H)， 10.01(s， 1H). 0.98(s， 9H)， 3.57(t， J ＝ 4.0Hz， 2H)， 3.69(t， J ＝ 12.0Hz， 2H)， 5.25-5.30(m， 1 H)， 5.69(s， 2H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 7 7.35(dd， J ＝ 14.0， 7.5Hz， 1H)， 7.707.77(m， 2H)， 8.15(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.16(s， 1H)， 10.09(s， 1H). 4H)， 5.38(s， 1.00(s， 9H)， 3.32-3.70(m， 1H)， 5.74(s， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.30-7.33(m， 1H)， 7.60(m， 2H)， 8 7.75-7.85(m， 2H)， 8.21(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 8.51-8.54(m， 3H)， 8.85(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 10.06(s， 1H). 531.3(M+1)+ 12％ 548.3(M+1)+ 15％ 541.2(M+1)+ 49％6531.3(M+1)+26％0.98(s， 9H)， 3.57(t， J ＝ 12.0Hz， 2H)， 3.69(t， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 5.25-5.30(m， 1H)， 5.66(s， 1H)， 7.13-7.16(m， 3H)， 7.38-7.41(m， 1H)， 7.79(dd， J ＝ 8.5Hz， 9 9.0Hz， 2H)， 7.91(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.33(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.50(s， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.07(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 0.99(s， 9H)， 2.58(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.70(s， 2H)， 5.28(s， 1H)， 7.39(t， J ＝ 4.0 Hz， 3H)， 7.87(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.07(dd， J2 ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.34(d， J＝ J1 ＝ 2.4Hz， 8.0Hz， 1H)， 8.38(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.82(s， 1H)， 9.09(s， 1H)， 10.19(s， 1H). 1.05(s， 9H)， 1.70(d， J ＝ 6.7Hz， 3H)， 3.62(t， J ＝ 2.7Hz， 2H)， 3.80(t， J ＝ 8.2 Hz， 2H)， 5.21(m， 1H)， 5.66(m， 1H)， 6.25(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.207.40(m， 3H)， 7.43(m， 2H)， 7.87(d， J ＝ 8.6 Hz， 1H)， 8.00(m， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.63(s， 1H). 1.02(s， 9H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J＝ 2H)， 5.31(m， 1H)， 5.52(s， 2H)， 6.12 8.3Hz， (d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.56(dd， J1 ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， J2 ＝ 6.7Hz， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 9.82(s， 1H). 0.99(s， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J＝ 8.3Hz， 2H)， 4.12(s， 3H)， 5.27(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.5 Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.3Hz， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.92(s， 1H). 548.3(M+1)+ 14％10493.2(M+1)+43％11414.2(M+1)+25％12478.2(M+1)+48％13498.2(M+1)+37％1.02(s， 1H)， 2.38(s， 3H)， 2.73(s， 3H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.31(m， 1H)， 6.54(s， 1H)， 6.65(d， J ＝ 2.4 Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.47(d， 14 J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.21(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 8.64(s， 1H)， 8..92(s， 1H)， 9.82(s， 1H).
521.3(M+1)+ 43％实施例 33-46 类似化合物 1 的合成， 化合物 5-18 可分别由原料 II-3a 至 II-3d 与 VI-3q 反应得 表 121到。
编号 H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ MS(ESI-LR)m/z 收率0.98(s， 9H)， 2.41(s， 3H)， 3.57-3.70(m， 4H)， 5.22-5.26(m， 1H)， 6.26(s， 1H)， 7.05(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.6 15 Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.59(dd， J ＝ 8.8， 1.8Hz， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.87(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 9.10(s， 1H)， 11.37(s， 1H) 0.99(s， 9H)， 3.54-3.68(m， 4H)， 5.21(s， 2H)， 5.33(m， 1H)， 6.85(m， 1H)， 7.2416 7.32(m， 3H)， 7.43(m， 1H)， 7.54(m， 1H)， 7.78(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 6.5 7.62(m， 1H)， Hz， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.92(s， 1H). 1.01(s， 9H)， 3.56-3.68(m， 4H)， 5.24(s， 2H)， 5.34(m， 1H)， 7.33-7.43(m， 2H)， 7.60-7.68(m， 3H)， 7.90-7.95(m， 2H)， 8.34(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.61(d， J ＝ 3.6 Hz， 1H)， 8.83(s， 1H)， 8.94(s， 1H). 559.2(M+1)+ 38％ 472.2(M+1)+ 21％17542.2(M+1)+35％1.00(s， 9H)， 2.61(s， 3H)， 3.56-3.68(m， 4H)， 5.32(m， 1H)， 7.16(t， J ＝ 5.6Hz， 4H)， 7.53(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.65(dd， J1 ＝ 2.5 18 Hz， J2 ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 8.26(dd.J1 ＝ 2.4Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.76(s， 1H)， 8.98(s， 1H).
549.2(M+1)+ 46％实施例 47-96
类似化合物 1 的合成， 化合物 19-68 可由原料 I-3a 分别与 III-3a 至 III-3n， IV-4a， IV-4b， V-2b， V-3a， VI-3a-3p， VII-2a-21， (R)-3- 叠氮 -1- 苄基吡咯， (S)-3- 叠 氮 -1- 苄基吡咯， (S)-3- 叠氮 -1- 乙基吡咯反应得到。
表 13
MS(ESI-LR) 编号1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ m/z收率1.14-1.28(m， 5H)， 1.57(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， 1.70-1.77(m， 4H)， 1.97-2.03(m， 2H)， 2.11-2.19(m， 2H)， 2.32-2.49(m， 3H)， 2.95-2.96(m， 2H)， 4.53-4.54(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.19(m， 19 1H)， 7.25-7.33(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.76(dd， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， J1 ＝ 2.8Hz， 8.24(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.56(s， 1H)， 8.76(s， 1H)， 9.02(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 9.99(s， 1H). 2.02-2.15(m， 6H)， 2.22(s， 3H)， 6.50(t， J ＝ 2.0Hz， 2H)， 4.52-4.56(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 20 1H)， 7.25-7.33(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.76(dd， J2 ＝ 9.6Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， J1 ＝ 2.4Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.56(s， 1H)， 8.25(dd， J1 ＝ 1.6Hz， 8.74(s， 1H)， 9.02(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 9.98(d， J ＝ 4.0 Hz， 1H). 544.2(M+1)+ 46％ 612.3(M+1)+ 39％1.35-1.37(m， 2H)， 1.49-1.55(m， 2H)， 1.56-1.65(m， 2H)， 1.79-1.85(m， 2H)， 2.02-2.06(m， 2H)， 2.10-2.19(m， 4H)， 4.59(s， 1H)， 5.27(s， 2H)， 7.19-7.22(m， 1H)， 7.27-7.35(m， 3H)， 7.44-7.52(m， 21 J2 ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.85(d， 1H)， 7.78(dd， J1 ＝ 2.6Hz， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.25(t， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 8.59(d， J ＝ 0.6Hz， 1H)， 8.77(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.08(s， 1H). 0.88(t， J ＝ 6.6Hz， 6H)， 1.75-1.84(m， 1H)， 2.94(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 1.99-2.12(m， 8H)， 4.55-4.61(m， 1H)， 5.27(s， 2H)， 7.16-7.22(m， 1H)， 22 7.27-7.35(m， 3H)， 7.44-7.51(m， 1H)， 7.78(dd， J1 ＝ 2.4 Hz， J2 ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.87(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.0(s， 1H). 0.93(t， J ＝ 7.2Hz， 6H)， 1.24(s， 2H)， 1.29 ～ 1.37(m， 2H)， 2.05 ～ 2.12(m， 2H)， 2.22 ～ 2.30(m， 3H)， 2.49 ～ 2.53(m， 2H)， 2.91(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 4.50 ～ 4.57(m， 1H)， 5.17(s， 2H)， 6.99 ～ 7.05(m， 2H)， 7.32 ～ 7.40(m， 2H)， 7.54(dd， J ＝ 3.2， 6.0Hz， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.96(t， J ＝ 3.4Hz， 3H)， 8.03(dd， J ＝ 1.6， 7.2Hz， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.75(s， 1H). 9.32(s， 1H)， 8.84(br s， 1H)， 8.03(br s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.58(dd， J ＝ 2.4， 6.4Hz， 1H)， 7.20 ～ 7.15(m， 1H)， 7.07 ～ 7.01(m， 2H)， 6.84 ～ 6.80(m， 24 2H)， 4.97(s， 2H)， 4.34 ～ 4.29(m， 1H)， 2.78(d， J＝ 13.6Hz， 2H)， 2.32 ～ 2.26(m， 2H)， 1.99 ～ 1.91(m， 6H)， 0.69(s， 9H). 25 1.02(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.17-2.20(m， 2H)， 2.32-2.38(m， 2H)， 2.82(br s， 572.2(M+1)+ 28％ 600.3(M+1)+ 42％ 586.3(M+1)+ 64％ 598.3(M+1)+ 32％23600.3(M+1)+30％1H)， 2.88-2.95(m， 2H)， 4.57(br s， 1H)， 5.26(s， 2H)， 7.16-7.21(m， 1H)， 7.26-7.34(m， 3H)， 7.44-7.50(m， 1H)， 7.79(dd， J ＝ 9.0， 2.5Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 8.26(dd， J ＝ 8.4， 1.1Hz， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.01(s， 1H).1.78-1.85(m， 4H)， 1.92-2.05(m， 2H)， 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 3.45(m， 1H)， 4.64-4.66(m， 26 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8 Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 3.54(s， 2H)， 4.64-4.66(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.05-7.23(m， 6H)， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.25-7.34(m， 27 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 6.52(s， 2H)， 4.12(s， 3H)， 4.64-4.66(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 6.64(d， 28 J ＝ 5.6Hz， 2H)， 6.95(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 8.28(dd， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H) 2.06-2.15(m， 4H)， 2.20-2.34(m， 2H)， 2.92(t， J＝ 11.3Hz， 2H)， 3.59(s， 2H)， 4.58-4.62(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.19(m， 1H)， 7.24-7.37(m， 5H)， J2 ＝ 9.1Hz， 7.42-7.49(m， 1H)， 7.78(dd， J1 ＝ 2.3， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.53(d， 1H)， 8.24(dd， J1 ＝ 2.6， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 8.57(s， 1H)， 8.79(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.00(s， 1H) 2.03-2.24(m， 6H)， 2.95(d， J ＝ 10.5Hz， 2H)， 3.57(s， 2H)， 4.08-4.60(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 6.31(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 6.41(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 30 7.18(dd， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.43-7.51(m， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， 9.14(br s， 1H)， 10.01(s， 1H). 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 4.64-4.66(m， 6.76(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 6.54(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 1H)， 7.15-7.23(m， 2H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， 31 J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 626.2(M+1)+ 63％ 610.2(M+1)+ 65％ 650.2(M+1)+ 74％ 620.2(M+1)+ 58％ 584.3(M+1)+ 46％29621.2(M+1)+61％1.26(s， 9H)， 2.02-2.06(m， 2H)， 2.13-2.20(m， 4H)， 2.93(t， J ＝ 11.2Hz， 2H)， 3.50(s， 2H)， 4.58-4.62(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.16-7.17(m， 1H)， 7.23-7.27(m， 3H)， 7.29-7.35(m， 4H)， 7.43-7.47(m， 32 J2 ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 3.2， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.24(dd， J2 ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.56(s， 1H)， 8.75(s， 1H)， J1 ＝ 1.2， 9.01(d， J ＝ 1.2， 1H)， 9.98(s， 1H). 1.05(s， 9H)， 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)， 4.64-4.66(m， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 33 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 0.32-0.35(m， 2H)， 0.42-0.46(m， 2H)， 1.66-1.70(m， 34 1H)， 1.95-2.00(m， 2H)， 2.11-2.15(m， 2H)， 2.38-2.45(m， 2H)， 3.03-3.06(m， 2H)， 4.55-4.64(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.15-7.19(m， 1H)， 7.25-7.33(m， 4H)， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.75(dd， J ＝ 9.0， 2.4Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.70(s， 1H)， 9.00(s， 1H)， 10.00(s， 1H) 2.04-2.15(m， 4H)， 2.28(s， 6H)， 2.98(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 6.54(d， J ＝ 12.6Hz， 2H)， 4.64-4.66(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.20(m， 2H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 1H)， 9.08(s， 2.04-2.15(m， 4H)， 2.28(s， 6H)， 2.62(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.05(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 36 4.64-4.66(m， 1H)， 5.25(s， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.79(dd， J ＝ 8.8， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.28(dd， J ＝ 8.8， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 644.3(M+1)+ 35％ 570.2(M+1)+ 31％ 586.2(M+1)+ 33％ 676.2(M+1)+ 67％35641.3(M+1)+23％0.81(t， J ＝ 8.0Hz， 6H)， 1.26-1.41(m， 4H)， 2.19-2.22(m， 1H)， 3.43(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 3.78(t， J ＝ 2.0Hz， 2H)， 5.25(s， 2H)， 5.28-5.32(m， 1H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.25-7.32(m， 3H)， 7.43-7.50(m， 37 1H)， 7.75(d-d， J ＝ 6.0Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 2.8Hz， 1.6Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.86(s， 1H)， 9.03(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 10.00(s， 1H). 0.93(d， J ＝ 8.2Hz， 6H)， 2.47-2.50(m， 1H)， 3.46(t， 2H)， 3.79(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， J ＝ 6.4Hz， 5.26-5.32(m， 3H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 3H)， 7.48(dd， J ＝ 8.0Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 1.48-1.59(m， 8H)， 2.87(s， 1H)， 3.75(t， J ＝ 7.5Hz， 4H)， 5.24(s， 2H)， 5.27-5.29(m， 1H)， 7.25-7.33(m， 4H)， 7.45(m， 1H)， 7.74(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.84(d， 39 1H)， 8.30(d， J ＝ 9.1Hz， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.00(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 8.84(s， 1H)， 9.02(s， 1H)， 9.9(s， 1H). 0.97-0.99(m， 2H)， 1.15-1.22(m， 4H)， 1.68(s， 4H)， 3.50-3.60(m， 2H)， 3.78-3.80(m， 2H)， 5.25(s， 2H)， 5.30-5.34(m， 1H)， 7.17-7.20(m， 1H)， 7.26-7.34(m， 40 3H)， 7.44-7.48(s， 1H)， 7.74-7.76(m， 1H)， 8.01(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.85(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.0(s， 1H). 3.12(m， 1H)， 1.85-1.94(m， 2H)， 2.05-2.14(m， 4H)， 3.46(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.79(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 5.26-5.32(m， 3H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 41 3H)， 7.48(dd， J ＝ 8.0Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 556.2(M+1)+ 25％ 584.2(M+1)+ 14％ 570.2(M+1)+ 18％ 572.2(M+1)+ 28％38544.2(M+1)+28％3.46(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.65(m， 1H)， 3.79(t， J ＝ 6.8 Hz， 2H)， 4.72-4.83(m， 4H)， 5.26-5.32(m， 3H)， 42 7.17-7.21(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 3H)， 7.48(dd， J ＝ 8.0 Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， J＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 2.38(s， 3H)， 3.46(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.79(t， J＝ 6.8Hz， 2H)， 5.26-5.32(m， 3H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 43 7.48(dd， J ＝ 8.0Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.28-7.35(m， 3H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 0.26(m， 2H)， 0.54-0.65(m， 3H)， 2.38(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.46(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.79(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 5.26-5.32(m， 3H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 3H)， 7.48(dd， J ＝ 8.0Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 2.84(s， 3H)， 2.74-2.86(m， 4H)， 3.46(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.79(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 5.26-5.32(m， 3H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 7.28-7.35(m， 3H)， 7.48(dd， J ＝ 8.0 Hz， 5.9Hz， 1H)， 7.77(q， J ＝ 6.2Hz， 2.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.32(q， J＝ 2.6Hz， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.42(s， 2H)， 3.63-3.65(m， 3.85(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.05-7.14(m， 6H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 6H)， 7.53(dd， J 461558.2(M+1)+23％516.2(M+1)+28％44556.2(M+1)+62％45608.2(M+1)+42％592.2(M+1)+ ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.90(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.73(s， 1H).61％1.34(s， 9H)， 3.43(s， 2H)， 3.63-3.65(m， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.85(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 7.02(m， 1H)， 7.12(d， J 47 ＝ 6.5Hz， 2H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 6H)， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.53(dd， J1 ＝ 2.7Hz， 7.90(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.73(s， 1H). 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.85(t， 3.43(s， 2H)， 3.63-3.65(m， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.08(m， 1H)， 7.12(d， J＝ 6.5Hz， 2H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 6H)， 48 7.53(dd， J1 ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.86(m， 2H)， 7.96(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.73(s， 1H). 3.43(s， 2H)， 3.63-3.65(m， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.85(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.31(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.64(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.08(m， 1H)， 7.15(d， J ＝ 2.6Hz， 49 1H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 6H)， 7.53(dd， J1 ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.86(m， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.22(s， 2H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.73(s， 1H). 3.43(s， 2H)， 3.63-3.65(m， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.85(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.35(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.64(m， 1H)， 6.97(d， J＝ 1H)， 7.02-7.08(m， 2H)， 7.15(d， J ＝ 2.6Hz， 8.8Hz， 50 1H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 6H)， 7.53(dd， J1 ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.86(m， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.22(s， 2H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， 1H)， 2.14(s， 3H)， 3.43(s， 2H)， 3.63-3.65(m， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.85(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 5.15(s， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 6.31(d， J ＝ 3.5Hz， 1H)， 6.64(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.08(m， 1H)， 7.15(d， 6H)， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 7.20-7.25(m， 2H)， 7.28-7.39(m， 7.53(dd， J1 ＝ 2.7Hz， J2 ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.86(s 1H)， 7.86(m， 2H)， 8.04(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 8.7Hz， 1H)， 598.2(M+1)+ 67％ 581.2(M+1)+ 61％ 593.2(M+1)+ 54％ 648.3(M+1)+ 67％51596.2(M+1)+71％8.22(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.73(s， 1H). 0.36(s， 2H)， 0.83(dd， J ＝ 5.6Hz， 3.8Hz， 2H)， 2.08-2.10(m， 1H)， 3.64-3.67(m， 2H)， 3.86-3.87(m， 2H)， 5.24(s， 2H)， 5.29-5.32(m， 1H)， 7.14-7.19(m， 52 1H)， 7.25-7.32(m， 3H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.75(d-d， J ＝ 7.7Hz， 6.4Hz， 1H)， 8.00-8.02(m， 1H)， 8.30(s， 1H)， 8.87(s， 1H)， 9.09(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 2.89(s， 3H)， 2.96-3.00(m， 2H)， 3.043.08(m， 2H)， 2.65(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 4.51(t， J 2H)， 5.25(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， ＝ 5.9Hz， 7.25-7.33(m， 3H)， 7.42-7.50(m， 1H)， 7.76(dd， J＝ 1.6Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 8.26(dd， J1 ＝ 1.1Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.0(s， 1H). 1.69-1.87(m， 4H)， 2.62(s， 4H)， 3.04(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 4.58(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.16(s， 2H)， 6.97-7.05(m， 2H)， 7.21-7.26(m， 1H)， 7.33-7.40(m， 54 J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 1H)， 7.56(dd， J1 ＝ 2.6Hz， 7.91-7.96(m， 3H)， 8.02(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 8.08(s， 1H)， 8.72(d， J ＝ 12.2Hz， 2H). 2.59(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 2.86(s， 3H)， 2.91(t， J＝ 6.4Hz， 2H)， 3.10(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 4.62(t， J＝ 6.0Hz， 2H)， 5.27(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.27-7.35(m， 4H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.77(dd， J1 ＝ 2.8 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.27(d， Hz， J2 ＝ 8.8Hz， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.65(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 2.21(s， 3H)， 2.50(s， 8H)， 2.82-2.86(t， J ＝ 12.9 4.57-4.61(t， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 5.27(s， Hz， 2H)， 56 2H)， 7.27-7.30(m， 1H)， 7.33-7.35(m， 3H)， 7.47-7.49(m， 1H)， 7.77-7.82(m， 2H)， 8.05-8.06(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.25-8.28(m， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 10.04(s， 1H). 573.2(M+1)+ 28％ 544.2(M+1)+ 54％ 542.2(M+1)+ 26％53582.2(M+1)+63％55637.2(M+1)+47％2.49(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 2.56(d， J ＝ 6.1Hz， 3H)， 2.91(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.10(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 57 4.62(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 5.27(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.27-7.35(m， 4H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.77(dd， J1 ＝ 2.8Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.65(s， 1H)， 8.76(br s 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 2.49(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 2.91(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.10(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 4.62(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.27-7.35(m， 4H)， 5.27(s， 2H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.77(dd， J1 ＝ 2.8Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.35(br s， 2H)， 8.65(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 0.89(t， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 2.48(m， 4H)， 2.89(m， 2H)， 4.49(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 5.24(s， 2H)， 7.13-7.18(m， 1H)， 7.24-7.32(m， 4H)， 7.45(m， 1H)， 7.73(dd， J1 ＝ 59 1H)， 8.01(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 2.3Hz， J2 ＝ 9.3Hz， 8.28(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 10.01(s， 1H). 1.36-1.39(m， 2H)， 1.45-1.50(m， 4H)， 2.42(s， 4H)， 2.78(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.57(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 5.26(s， 2H)， 7.16-7.20(m， 1H)， 7.27-7.34(m， 3H)， J2 ＝ 8.4Hz， 7.44-7.50(m， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 2.0， 1H)， 7.88(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.05(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 10.02(s， 1H). 2.56(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 2.91(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 2H)， 3.74(t， J ＝ 7.9Hz， 4H)， 4.56(t， J ＝ 6.1Hz， 5.18(s， 2H)， 6.97-7.07(m， 2H)， 7.20-7.26(m， 2H)， J2 ＝ 9.0 7.34-7.38(m， 1H)， 7.56(dd， J1 ＝ 2.2Hz， Hz， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.93-8.02(m， 3H)， 8.06(s， 1H)， 8.70(s， 1H)， 8.75(s， 1H). 2.55(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 2.82(s， 6H)， 2.92(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.26(t， J ＝ 4.6Hz， 4H)， 4.56(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.17(s， 2H)， 6.96-7.02(m， 2H)， 62 J2 ＝ 7.24(m， 2H)， 7.28(m， 1H)， 7.55(dd， J1 ＝ 2.8， 8.8Hz， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.94(m， 2H)， 7.99(m， 1H)， 8.06(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 8.73(s， 1H). 630.2(M+1)+ 49％ 646.2(M+1)+ 48％ 616.2(M+1)+ 39％58602.2(M+1)+35％60676.2(M+1)+43％61660.2(M+1)+53％2.44-2.48(m， 4H)， 2.85(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.09(t， J ＝ 4.3Hz， 4H)， 3.16(t， J ＝ 4.2Hz， 4H)， 3.55(t， J ＝ 4.5Hz， 4H)， 4.59(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.26(s， 2H)， 7.18(m， 1H)， 7.26-7.35(m， 3H)， 7.43-7.51(m， 63 J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 1H)， 7.70(dd， J1 ＝ 2.2Hz， 7.84(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.26(m， 1H)， 8.58(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.01(s， 1H). 1.72(t， J ＝ 6.7Hz， 4H)， 2.46(m， 4H)， 2.85(t， J 3.25(t， ＝ 6.2Hz， 2H)， 3.13(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， J ＝ 7.2Hz， 4H)， 4.58(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.26(s， 64 2H)， 7.18(m， 1H)， 7.26-7.35(m， 3H)， 7.47(m， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 3.0Hz， J2 ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.83(m， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.64(s， 2H)， 9.05(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 3.15(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.82-3.86(m， 2H)， 4.15(t， J ＝ 5.3Hz， 2H)， 5.18(t， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 6H)， 7.25-7.33(m， 3H)， 65 J2 ＝ 8.6Hz， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.74(dd， J1 ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 9.99(s， 1H). 1.94-2.08(m， 2H)， 2.34-2.42(m， 4H)， 3.78(s， 2H)， 66 4.54(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 6H)， 7.25-7.33(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.74(dd， J1 ＝ 2.3Hz， J2 ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.02(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 9.99(s， 1H). 1.94-2.06(m， 2H)， 2.34-2.45(m， 4H)， 3.78(s， 2H)， 4.54(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 2.3 67 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.4 Hz， J2 ＝ 8.6Hz， Hz， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 606.2(M+1)+ 53％ 606.2(M+1)+ 55％ 491.1(M+1)+ 64％ 656.2(M+1)+ 47％ 672.2(M+1)+ 52％1.06(t， J ＝ 5.6Hz， 3H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 2.34-2.48(m， 6H)， 4.54(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.25-7.34(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 68 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 2.3Hz， J2 ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 594.2(M+1)+ 47％
实施例 97-104
类似化合物 1 的合成， 化合物 69-76 可由原料 I-3b 分别与 III-3e， IV-4a， VI-3a， VI-3b， VI-3j VII-2a， VII-2f， 2- 叠氮基乙醇反应得到。
表 14
编号1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δMS(ESI-LR)收率691.02(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.17-2.20(m， 2H)， 2.32-2.38(m， 2H)， 2.82(br s， 1H)， 2.88-2.95(m， 2H)， 4.57(m， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.60-7.66(m， 1H)， 7.95-8.14(m， 4H)， 8.27(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.77(s， 1H). 1.05(s， 9H)， 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 4.64-4.66(m， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)，466.2(M+1)+49％70 7.60-7.66(m， 1H)， 7.95-8.14(m， 4H)， 8.27(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.77(s， 1H).480.2(M+1)+53％711.14(d， J ＝ 5.1Hz， 6H)， 2.35(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.60-7.66(m， 1H)， 7.95-8.14(m， 4H)， 8.27(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.77(s， 1H). 0.98(d， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 1.36(m， 4H)， 3.35(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.60-7.66(m， 1H)， 7.95-8.14(m， 4H)， 8.27(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.77(s， 1H). 8.72(s， 1H)， 8.40(br s， 1H)， 8.30(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.06(m， 1H)， 7.92(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.15(m， 2H)， 4.70(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 3.30(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 2.82(br s， 4H)， 1.90(br s， 4H). 3.36(s， 2H)， 3.82(br s， 2H)， 3.88(s， 2H)， 5.34(t， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 7.18(t， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.28-7.40(m， 5H)， 7.66-7.71(m， 1H)， 7.97(s，438.2(M+1)+69％72466.2(M+1)+53％73438.2(M+1)+62％74 1H)， 8.03(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 8.08(dd， J ＝ 8.6 1H)， Hz， 2.3Hz， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.77(s ， 8.85(s， 1H). 2.95(s， 3H)， 3.13(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 3.18-3.20(m， 2H)， 3.26-3.30(m， 2H)， 4.60(t， J＝ 6.0Hz， 2H)， 7.26(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.70-7.74(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.08(dd， J1 ＝ 2.6 Hz， J2 ＝ 6.5Hz， 1H)， 8.28(dd， J1 ＝ 1.4Hz， J2 ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.77(s， 1H). 4.02(t， J ＝ 2.9Hz， 2H)， 4.58-4.62(m， 2H)， 7.30(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.74-7.79(m， 1H)， 76 1H)， 8.12(dd， J1 ＝ 2.9Hz， J 7.86(d， J ＝ 8.4Hz， ＝ 7.0Hz ， 1H) ， 8.35(dd ， J ＝ 1.5Hz ， J ＝ 8.9Hz ， 2 1 2 1H)， 8.50(s， 1H)， 8.59(s， 1H)， 8.86(s， 1H).
486.2(M+1)+58％75490.1(M+1)+43％385.1(M+1)+37％实施例 105-108类似化合物 1 的合成， 化合物 77-80 可由原料 I-3d 分别与 III-3e， IV-3a， VI-3a， VI-3b 反应得到。
表 15
编号1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δMS(ESI-LR)收率1.02(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.17-2.20(m， 2H)， 2.32-2.38(m， 2H)， 2.82(br s， 1H)， 2.88-2.95(m， 2H)， 4.57(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.27(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 77 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.83-7.89(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.58(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 1.05(s， 9H)， 2.14-2.25(m， 4.64-4.66(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.27(d， J ＝ 9.2Hz， 78 1H)， 7.36(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.83-7.89(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.58(t， J＝ 8.8Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 1.14(d， J ＝ 5.1Hz， 6H)， 2.35(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.27(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.36(t， J＝ 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.75(d， J＝ 6.0Hz， 1H)， 8.4Hz， 1H)， 7.83-7.89(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.58(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 0.98(d， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 1.36(m， 4H)， 3.35(m， 1H)， 80 3.55(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 7.27(d， J ＝ 9.2 Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0 Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.83-7.89(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.58(t， J＝ 8.8Hz， 2H)， 8.82(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 10.00(s， 1H). 555.2(M+1)+ 60％ 569.3(M+1)+ 57％ 555.2(M+1)+ 61％79527.2(M+1)+53％
实施例 109-112
类似化合物 1 的合成， 化合物 81-84 可由原料 I-3g 分别与 III-3e， IV-3a， VI-3a， VI-3b 反应得到。
表 16
62CN 102153544 A
编号1说明书MS(ESI-LR)59/63 页H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ收率1.02(d， J ＝ 6.4Hz， 6H)， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.17-2.20(m， 2H)， 2.32-2.38(m， 2H)， 2.82(br s， 1H)， 2.88-2.95(m， 2H)， 4.57(m， 1H)， 5.69(s， 2H)， 81 7.04-7.11(m， 3H)， 7.35(dd， J ＝ 14.0， 7.5Hz， 1H)， 7.70-7.77(m， 2H)， 8.15(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.16(s， 1H)， 10.08(s， 1H). 1.05(s， 9H)， 2.14-2.25(m， 4H)， 3.17-3.30(m， 4H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 4.64-4.66(m， 1H)， 5.69(s， 2H)， 7.35(dd， J ＝ 14.0， 7.3Hz， 1H)， 7.70-7.77(m， 2H)， 8.15(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 10.06(s， 1H). 1.12(d， J ＝ 5.1Hz， 6H)， 2.35(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.94(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 5.69(s， 2H)， 7.04-7.12(m， 3H)， 7.35(dd， J ＝ 14.0， 83 7.5Hz， 1H)， 7.70-7.77(m， 2H)， 8.16(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 10.05(s， 1H). 0.98(d， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 1.36(m， 4H)， 3.35(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.72-3.81(m， 2H)， 3.92(t， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 5.29-5.33(m， 1H)， 5.69(s， 2H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 7.35(dd， J ＝ 14.0， 7.5Hz， 1H)， 7.70-7.76(m， 2H)， 8.15(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 10.02(s， 1H). 534.3(M+1)+ 54％ 562.3(M+1)+ 66％82576.3(M+1)+61％84562.3(M+1)+53％
实施例 113 化合物盐的制备
化合物 1(5.58g， 10mmol) 溶于乙酸乙酯 (160mL) 和甲醇 (40mL) 的混合溶剂中， 加 热全溶后， 滴加甲磺酸 (0.96g， 10mmol)， 加完， 减压蒸干溶剂， 残留物用无水乙醇 (100mL) 加热悬浮 0.5 小时， 冷却至室温后， 过滤， 固体用少量无水乙醇洗， 收集固体， 真空干燥得 到化合物 1 的甲磺酸盐 ( 淡黄色固体 5.98g， 产率 91 ％ )。熔点 ： 208-209 ℃， 液相纯度 ： 99.602％。
实施例 114 药物组合物
化合物 1 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法， 将上述药物组合物的各组分混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000 颗胶囊。
按类似方法， 制得含化合物 25 的胶囊。
实施例 115 ： 胶囊剂的制备
化合物 150g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规方法， 将上述药物组合物的各组分混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000 颗胶囊。
按类似方法， 制得含化合物 25 的胶囊。
试验实施例
1. 肿瘤抑制活性 (IC50)
把对数生长期的非小细胞肺癌 A549 细胞和人乳腺癌 SKBR3 细胞消化后， 吹打成单 3 细胞悬液， 分别接种于 96 孔培养板 ； 每孔 5×10 个细胞， 每孔加入培养基 100μL， 37℃、 5％ CO2 培养箱中培养过夜。 待细胞贴壁后， 分别加入高、 中、 低三个剂量的受试化合物和拉帕替 尼， 配置三种不同浓度的样品， 以空白组为阴性对照组， 以拉帕替尼为阳性对照组， 在培养 箱中再培养 72h。然后， 每孔加入 20μL 质量浓度为 5mg/mL 的 MTT 液， 连续培养 4h。吸去 上清液， 每孔加入 100μL 二甲亚砜， 将培养板置于微孔板振荡器上振荡 10min， 使结晶物溶 解。在 570nm 波长处用酶标仪测吸光度 A 值， 计算抑制率 ； 按 Bliss 法计算 IC50。试验结果 见下表 17。
表 17 部分化合物对非小细胞肺癌 A549 细胞和人乳腺癌 SKBR3 细胞的抑制活性
由上表中的数据可以看出， 该本发明化合物均具有比对照药拉帕替尼更强的抗肿瘤活性。 2. 体内抗肿瘤活性
A549 肺癌细胞用含 10％胎牛血清的 1640 于 37℃、 5％ CO2 培养箱中常规培养， 传 6 代后， 待细胞达到所需量时， 消化收集细胞。将 3×10 个 A549 人肺癌细胞注射入每只裸小 鼠左侧腋下， 待肿瘤生长至 100 ～ 200mm3 后， 将动物随机分组开始给药。从 30 只预先接种 A549 裸小鼠中选择肿瘤生长较一致的 21 只裸小鼠随机分成 3 组， 分别为 1) 溶剂对照组， 7只； 2) 化合物 1100mg/kg 组， 7只； 4) 拉帕替尼 100mg/kg 组， 7 只。溶剂对照组每天灌胃 CMCNa 溶剂 ； 化合物 1100mg/kg 组每天灌胃 10mg/mL 的化合物溶液 0.1mL/10g ； 拉帕替尼 100mg/kg 组每天灌胃 10mg/mL 的拉帕替尼溶液 0.1mL/10g。每周一、 三、 五称重并测定肿瘤 体积， 于给药第 24 天处死裸小鼠， 称体重， 测定瘤块体积， 计算相对肿瘤体积 (RTV)、 相对肿 瘤增值率 (T/C) 和肿瘤抑制百分率， 做统计学检测。试验结果见下表 18。
表 18. 化合物 1 对人肺癌 A549 裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
** *** 与对照相比 * ： P ＜ 0.05 ； ： P ＜ 0.01 ； ： P ＜ 0.001 d1 ： 分笼给药时间。RTV ： 相对肿瘤体积， 计算公式为 ： RTV ＝ Vt/V0. T/C(％ ) ＝ TRTV/CRTV×100.TRTV ： 为治疗组 RTV ； CRTV ： 为阴性对照组 RTV. 疗效评价标准 ： T/C(％ ) ＞ 60 为无效 ； T/C(％ ) ≤ 60， 并经统计学处理 P ＜ 0.05为有效 . 由上表可以看出化合物 1 具有比对照药拉帕替尼更强的体内抗肿瘤活性， 显著优 于空白对照组。
3. 药代动力学研究
化合物 1 进行了大鼠体内药代动力学研究。
化合物 1 采用灌胃和静注两种给药方式， 给药剂量均为 15mg/kg， 每组健康 SD 大 鼠 4 只， 雌雄各半。给药容积均为 10ml/kg， 其中灌胃以 0.5％ CMC-Na 配制， 静注以 DMSO、 吐温 80 和生理盐水配制。给药前禁食 12h， 自由饮水， 于给药后 5min， 15min， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 5.0， 7.0， 9.0， 24 和 48h 经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3mL， 置肝素化试管中， 3500rpm 离心 10min， 分离血浆， -20℃保存待测。以液相色谱 - 串联质谱法测定血浆中化合 物 1 的浓度， 根据血浆浓度 - 时间曲线求出相应的药代动力学参数。见下表 19。
表 19 化合物 1 的主要药代动力学参数
剂量 化合物 (mg/kg) 1 1 拉帕替尼 拉帕替尼
15 15 10 10 灌胃 静注 灌胃 静注 给药途径 (h) 12.7±3.9 18.8±0.5 3.91±3.98 12.3±8.24 (ng/mL) 338±66 4412±132 228±224 4557±1210 (ng.h/mL) 9469±4057 15103±4654 861±420 3596±924 62.7％ 24.0％ t1/2 Cmax AUC0- ∞ F(％ )由上表数据可以看出， 本发明化合物 1 具有比对照药拉帕替尼 ( 现有技术 ) 更为 优异的药代动力学性质。本发明化合物 1 的大鼠口服生物利用度为 62.7％， 而拉帕替尼为 24.0％， 因此， 本发明化合物有可能成为更好的临床抗肿瘤药物。总之， 该系列化合物具有比对照药拉帕替尼更强的抗肿瘤活性和更优异的药代动 力学性质， 同时， 化合物具有结构新颖， 合成工艺简单等优点。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。67