一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途.pdf

1、10申请公布号CN102153544A43申请公布日20110817CN102153544ACN102153544A21申请号201010109992322申请日20100212C07D403/14200601C07D405/14200601C07D401/14200601A61K31/517200601A61P35/0020060171申请人上海阳帆医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区蔡伦路1690弄7号楼4/5F72发明人樊后兴韦举志郭川胜陈绍俊陈义朗74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人徐迅54发明名称一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途57摘要本发明涉及一

2、类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途。具体地，本发明涉及一类式I所示的新型酪氨酸激酶抑制剂，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述酪氨酸激酶抑制剂的其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的用途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书63页CN102153544A1/3页21一种式I所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物式中X为O或者NH；R1可以选自下列结构单元其中R4，R5单独为H，F，CL，BR，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，SO2NH2，CF3或OCF3；R6选自1氢，C16烷基和C3

3、7环烷基，所述的烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代；2芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；3芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；R2可以选自下列结构单元其中M，N，O单独为1，2或3的整数，Y独立选自CO，CO2，S，SO，SO2，NHCO，NHSO2，或Y为化学键；R9选自1氢原子，C16链状或C37环状烷基，所述的

4、烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，O，N，S，SO，SO2或CN；2芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；3芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3。2如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自下组3氯43氟苄氧权利要求书CN102153544A2/3页3基苯基，3氯4氟苯基，4溴2氟苯基，4吡啶2基甲

5、氧基3氯苯基，4吡啶3基甲氧基3氯苯基，1吡啶2基甲基1H吲唑5基，23氟苄基1H吲唑5基，1吡啶2基甲基2H吲唑5基，23氟苄基2H吲唑5基，4甲基3磺酰氨基苯基，R1苯基乙基，5氯苯并D1，3双氧杂戊基4基，2，4二氯5甲氧基苯基，46甲基吡啶3基氧基3甲基苯基。3如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为O或者NH；和/或R2选自下组1环己基哌啶4基，1甲基哌啶4基，1环戊基哌啶4基，1异丁基哌啶4基，1戊基3基哌啶4基，1特戊基哌啶4基，1异丙基哌啶4基，1环丁基哌啶4基，1苄基哌啶4基，14甲氧基苄基哌啶4基，1吡啶4基甲基哌啶4基，1呋喃2基甲基哌啶4基，1噻吩2基甲基哌啶4基，1

6、4叔丁基苄基哌啶4基，1叔丁基哌啶4基，1环丙基哌啶4基，14二甲基胺基丁2烯1羰基哌啶4基，12二甲基胺基乙基氨基甲酰基哌啶4基，1戊烷3基氮杂环丁烷3基，1异丙基氮杂环丁烷3基，1环戊基氮杂环丁烷3基，1环丁基氮杂环丁烷3基，1环丁氧3基氮杂环丁烷3基，1甲基氮杂环丁烷3基，1环丙基甲基氮杂环丁烷3基，12甲基砜基乙基氮杂环丁烷3基，1苄基氮杂环丁烷3基，14叔丁基苄基氮杂环丁烷3基，1吡啶4基氮杂环丁烷3基，1呋喃2基氮杂环丁烷3基，1噻吩2基氮杂环丁烷3基，15甲基呋喃2基氮杂环丁烷3基，1环丙基氮杂环丁烷3基，1叔丁基氮杂环丁烷3基，22甲磺基乙基胺基乙基，2吡咯1基乙基，24甲磺酰

7、基哌嗪1基乙基，24甲基哌嗪1基乙基，24甲胺基甲酰基哌嗪1基乙基，24氨基甲酰基哌嗪1基乙基，2N，N二乙基胺基乙基，2哌啶1基乙基，2吗啉基乙基，24N，N二甲胺基甲酰基哌嗪1基乙基，24吗啉基甲酰基哌嗪1基乙基，24吡咯烷1基甲酰基哌嗪1基乙基，2羟基乙基，R1苄基吡咯烷3基，S1苄基吡咯烷3基，R1乙基吡咯烷3基。4如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。5如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是表1中的化合物1至84。6一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各

8、晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。7一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂。8一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。9如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。10一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，其特征在于，所述方法包括如下步权利要求书CN102153544A

9、3/3页4骤将所述的肿瘤细胞与权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。权利要求书CN102153544A1/63页5一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途技术领域0001本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。背景技术0002据卫生部公布的2006年我国城乡居民主要死亡原因的数据显示，恶性肿瘤、脑血管病和心脏病为城市居民前三位的死因，农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、脑血管病和呼吸系统疾病，其中恶性肿瘤的死亡率较2005年分别上升186和2

10、31。由此可见，恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因，并且呈加速发展趋势。0003蛋白酪氨酸激酶PROTEINTYROSINEKINASES，PTKS与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和转移TOPMEDCHEM，2007183132。因此，酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物，至2008年底已有拉帕替尼LAPATINIB、舒尼替尼SUNITIMIB等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市NATURE，2006，441，457462。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类药物选择性好，疗效

11、高、毒副作用小，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。0004但是这些上市药物都存在一些缺点，如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提高，伊马替尼使用后出现耐药性问题。苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用，如左心室功能紊乱、出血、血压升高、腹泻、恶心、口腔炎、消化不良、呕吐、皮症、味觉异常、手足综合症等CLINCANCERRES，2003，91，327337。拉帕替尼水溶性较差，口服生物利用度较低。0005因此，本领域迫切需要开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。发明内容0006本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及其应用。0007在本发明的第一方面，提供了如

12、通式I表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式I所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。00080009式中0010X为O或者NH；说明书CN102153544A2/63页60011R1可以选自下列结构单元00120013其中R4，R5单独为H，F，CL，BR，I，CH3，OCH3，NO2，NH2，SO2NH2，CF3或OCF3；0014R6选自00151氢，C16烷基和C37环烷基，所述的烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代；00162芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，

13、OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；00173芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；0018R2可以选自下列结构单元00190020其中M，N，O单独为1，2或3的整数，Y独立选自CO，CO2，S，SO，SO2，NHCO，NHSO2，或Y为化学键；0021R9选自00221氢原子，C16链状或C37环状烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，O，N，S，SO，SO2或CN；

14、00232芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3；00243芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代卤素，OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，CH32CH，TBU，CN，CF3，OCH3，或OCF3。0025在另一优选例中，R1选自下组3氯43氟苄氧基苯基，3氯4氟苯基，4溴2氟苯基，4吡啶2基甲氧基3氯苯基，4吡啶3基甲氧基3氯苯基，1吡啶2基甲基1H吲唑5基，23氟苄基1H吲唑5基，1吡啶2基甲基2H吲唑5基，23氟苄基2H吲唑

15、5基，4甲基3磺酰氨基苯基，R1苯基乙基，5氯苯并D1，3双氧杂戊基4基，2，4二氯5甲氧基苯基，46甲基吡啶3基氧基3甲基苯基。0026在另一优选例中，R1为3氯43氟苄氧基苯基。0027在另一优选例中，X为O或者NH；和/或0028R2选自下组1环己基哌啶4基，1甲基哌啶4基，1环戊基哌啶4基，说明书CN102153544A3/63页71异丁基哌啶4基，1戊基3基哌啶4基，1特戊基哌啶4基，1异丙基哌啶4基，1环丁基哌啶4基，1苄基哌啶4基，14甲氧基苄基哌啶4基，1吡啶4基甲基哌啶4基，1呋喃2基甲基哌啶4基，1噻吩2基甲基哌啶4基，14叔丁基苄基哌啶4基，1叔丁基哌啶4基，1环丙基哌啶

16、4基，14二甲基胺基丁2烯1羰基哌啶4基，12二甲基胺基乙基氨基甲酰基哌啶4基，1戊烷3基氮杂环丁烷3基，1异丙基氮杂环丁烷3基，1环戊基氮杂环丁烷3基，1环丁基氮杂环丁烷3基，1环丁氧3基氮杂环丁烷3基，1甲基氮杂环丁烷3基，1环丙基甲基氮杂环丁烷3基，12甲基砜基乙基氮杂环丁烷3基，1苄基氮杂环丁烷3基，14叔丁基苄基氮杂环丁烷3基，1吡啶4基氮杂环丁烷3基，1呋喃2基氮杂环丁烷3基，1噻吩2基氮杂环丁烷3基，15甲基呋喃2基氮杂环丁烷3基，1环丙基氮杂环丁烷3基，1叔丁基氮杂环丁烷3基，22甲磺基乙基胺基乙基，2吡咯1基乙基，24甲磺酰基哌嗪1基乙基，24甲基哌嗪1基乙基，24甲胺基甲酰

17、基哌嗪1基乙基，24氨基甲酰基哌嗪1基乙基，2N，N二乙基胺基乙基，2哌啶1基乙基，2吗啉基乙基，24N，N二甲胺基甲酰基哌嗪1基乙基，24吗啉基甲酰基哌嗪1基乙基，24吡咯烷1基甲酰基哌嗪1基乙基，2羟基乙基，R1苄基吡咯烷3基，S1苄基吡咯烷3基，R1乙基吡咯烷3基。0029在另一优选例中，X是NH。0030在另一优选例中，R2是1叔丁基氮杂环丁烷3基。0031在另一优选例中，所述化合物是表1中的化合物1至84。0032在本发明的第二方面，提供了上述具有抗肿瘤活性的新型苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的制备方法。0033本发明化合物药学上可接受的盐，具体地可

18、列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成盐。0034在另一优选例中，所述的化合物为甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。0035在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的上述化合物或其各光学异构体、各晶型及其药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。0036在本发明的第四方面，提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物

19、或溶剂合物的用途，它被用于制备酪氨酸激酶抑制剂。0037在本发明的第五方面，提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它被用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。0038在另一优选例中，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。0039在本发明的第五方面，提供了一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，所说明书CN102153544A4/63页8述方法包括如下步骤将所述的肿瘤细胞与本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的接触，从而

20、抑制肿瘤细胞的生长。0040在本发明的第六方面，提供了一种抑制个体的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括如下步骤将本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的施用于所述的个体，从而抑制肿瘤细胞的生长。0041在本发明的第七方面，提供了上述新型苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。0042应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文如实施例中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。具体实施方式0043本发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式I化合物对酪氨酸激酶具有很

21、高的抑制活性并且具有很强的抗肿瘤活性，特别适合用于制备抗肿瘤药物。本发明人在此基础上完成了本发明。0044优选地，本发明如式I结构所示化合物中，代表性的化合物名称及结构式见下表1。00450046表1代表性化合物及其结构式0047说明书CN102153544A5/63页900480049说明书CN102153544A6/63页100050说明书CN102153544A7/63页110051说明书CN102153544A8/63页120052说明书CN102153544A9/63页130053说明书CN102153544A10/63页140054说明书CN102153544A11/63页1500

22、55说明书CN102153544A12/63页160056说明书CN102153544A13/63页170057说明书CN102153544A14/63页180058发明的详细说明0059除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义0060“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。0061“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环

23、基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。说明书CN102153544A15/63页190062“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。0063“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、

24、喹啉基、异喹啉基等。0064“卤素”指氟、氯、溴或碘。0065本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。0066本文描述的一些化合物可以以互变异构体形式存在，其具有伴有一个或多个双键移位的不同的氢联接点。0067活性成分0068如本文所用，术语“活性成分”指式I所示化合物。“活性成

25、分”还包括式I化合物的各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。本发明化合物存在1个或多个不对称碳原子，因此，式I所示化合物包括外消旋体物，外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。0069药学上可接受的盐0070本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。0071

26、本发明化合物的合成方法0072下面具体地描述本发明通式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。0073本发明通式I结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。0074在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在30至溶剂回流温度优选室温80下进行。反应时间通常为01小时60小时，较佳地为0548小时。0075本发明通式I化合物的制备方法可通过以下

27、各流程制备，其中包括0076流程I中间体I3AI3N的制备0077说明书CN102153544A16/63页200078流程10079式中，代表性的R包括以下基团008000811中间体I1US2005101617在极性溶剂惰性溶剂中，在中性或碱性条件下，于20100或回流温度下和相应的胺反应112小时得到中间体I2AI2N。极性溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙腈，DMF。碱可以选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等无机碱或DBU，三乙胺，二异丙基乙基胺，N甲基吗啉等有机碱。最佳反应条件为以异丙醇为溶剂，7090反应15小时。2中间体I2AI2N在极性非质子性溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和

28、适当的碱存在下，以钯/铜混合催化剂催化三甲基硅乙炔与卤化物交叉偶联得到一系列三甲基硅乙炔基取代中间体。极性非质子性溶剂选自四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，甲苯，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，N甲基吡咯烷酮，乙腈等；温度范围在20120之间；碱可选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，二异丙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；钯催化剂可选二三苯基膦二氯化钯，二氰基苯二氯化钯，四三苯基膦钯，醋酸钯等；铜催化剂选用碘化亚铜。优选条件为以二三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，三乙胺为碱，四氢呋喃为溶剂在回流条件下反应6小时。此系列三甲基硅乙炔基取代中间体的四氢呋喃溶液直接在氟试剂存在下，于2050

29、反应014小时，得到中间体I3AI3N。最佳反应条件为三氟乙酸存在下室温反应530分钟。0082流程II中间体II3AII3D的制备0083说明书CN102153544A17/63页210084流程20085式中，代表性的R包括以下基团008600871中间体I1在极性溶剂惰性溶剂中，在碱性条件下，于20100和相应的酚类化合物反应124小时得到中间体II2AII2D。极性溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙腈，DMF。碱可以选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等无机碱或DBU，三乙胺，二异丙基乙基胺，N甲基吗啉等有机碱。最佳反应条件为以DMF为溶剂，碳酸钾做碱，室温反应416小时；00882中间

30、体II2AII2D在极性非质子性溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和适当的碱存在下，以钯/铜混合催化剂催化三甲基硅乙炔与卤化物交叉偶联得到一系列三甲基硅乙炔基取代中间体。极性非质子性溶剂选自四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，甲苯，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，N甲基吡咯烷酮，乙腈等；温度范围在20120之间；碱可选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，二异丙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；钯催化剂可选二三苯基膦二氯化钯，二氰基苯二氯化钯，四三苯基膦钯，醋酸钯等；铜催化剂选用碘化亚铜。优选条件为以二三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，三乙胺为碱，四氢呋喃为溶剂在回流条件下反应6小时。此系列三

31、甲基硅乙炔基取代中间体的四氢呋喃溶液直接在氟试剂存在下，于2050反应014小时，得到中间体II3AII3D。最佳反应条件为三氟乙酸存在下室温反应530分钟。0089流程III中间体III3AIII3N的制备00900091流程30092式中，R1R2CH基团如下说明书CN102153544A18/63页22009300941原料III1在极性溶剂中和相应的醛或酮在20至80下，在还原试剂的存在下进行还原胺化反应124小时得到相对应的中间体III2AIII2N。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，1，4二氧六环，DMF，乙腈，乙二醇二甲醚等。还原剂选自硼氢化

32、钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为，二氯甲烷为溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，在室温下反应416小时。00952中间体III2AIII2N在三苯基膦存在下和叠氮化试剂进行MITSUNOBU反应得到中间体III3AIII3N。溶剂可以选用四氢呋喃，1，4二氧六环，甲基叔丁醚等；叠氮化试剂可以选自叠氮化钠，DPPA等。最佳反应条件为，在三苯基膦存在下，以四氢呋喃为溶剂，DPPA为叠氮化试剂，室温反应416小时。0096流程IV中间体IV4A和IV4B的制备00970098流程400991原料IV1JORGCHEM，2005，705，19301933在丙烯酸存在下，在

33、碱性条件下，以水做溶剂和相应的胺在室温80反应224小时得到中间体IV2A和IV2B。碱可以选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等有机碱，最佳反应条件为以氢氧化钠为碱，在4070反应616小时。01002原料IV2A和IV2B在极性质子溶剂中，与还原剂在20至50反应212小时得到中间体IV3A和IV3B。极性质子溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等，还说明书CN102153544A19/63页23原剂可以选自硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾等。最佳反应条件为乙醇做溶剂，硼氢化钠做还原剂室温反应26小时。01013中间体IV3A和IV3B在三苯基膦存在下和叠氮化试剂进行MITSUNOBU

34、反应得到中间体IV4A和IV4B。溶剂可以选用四氢呋喃，1，4二氧六环，甲基叔丁醚等；叠氮化试剂可以选自叠氮化钠，DPPA等。最佳反应条件为，在三苯基膦存在下，以四氢呋喃为溶剂，DPPA为叠氮化试剂，室温反应616小时。0102流程V中间体V2B和V3A的制备01030104流程501051在极性非质子性溶剂中，在合适温度下，V1TETRAHRDRONLETT，2005，4616，29112914与相应的酰氯，在碱的存在下反应，得到中间体V2A和V2B。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；温

35、度范围在0100之间；碱可选自咪唑，三乙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；优选条件为以三乙胺为碱，以四氢呋喃为溶剂，室温反应过夜。01062中间体V2A在非极性质子溶剂中，在碱性条件下和N1，N1二甲基乙二胺反应在合适温度下反应124小时得到中间体V3A。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；温度范围在0100之间；碱可选自碳酸钠，碳酸钾，咪唑，三乙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；优选条件为以碳酸钾为碱，以二甲基甲酰胺为溶剂，3060反应过夜。0107流程VI

36、中间体VI3AVI3Q的制备01080109流程60110式中，R1R2CH基团如下0111说明书CN102153544A20/63页2401121原料VI1WO2006021881在极性溶剂中和相应的醛或酮在2080下，在还原试剂的存在下进行还原胺化反应124小时得到相对应的中间体VI2AVI2O。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，1，4二氧六环，DMF，乙腈，乙二醇二甲醚等，还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为，二氯甲烷为溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，在室温下反应216小时。01132中间体VI2AVI2

37、O，1环丙基氮杂环丁烷3醇SYNTHETICCOMMUNICATIONS，2003，2224，42974302，1叔丁基氮杂环丁烷3醇SYNTHETICCOMMUNICATIONS，2003，2224，42974302在极性非质子性溶剂中，在合适温度下，在碱的存在下反应，和甲磺酰氯反应得到相应的甲磺酸酯中间体。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；温度范围在0100之间；碱可选自咪唑，三乙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；优选条件为以三乙胺为碱，以二氯甲烷为溶剂，0室温反应3小

38、时。得到的甲磺酸酯中间体在极性非质子溶剂中，在合适温度下，和叠氮化试剂反应得到中间体VI3AVI3Q，极性非质子性溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈等；温度范围在0100之间；叠氮化试剂，可以选自叠氮化钠，叠氮化钾等；最佳条件为，以DMF为溶剂，叠氮化钠为叠氮化试剂，在3080反应28小时。0114流程VII中间体VII2AVII2L的制备0115说明书CN102153544A21/63页250116流程701171在极性非质子性溶剂中，在合适温度下，VII1ORGLETT，2001，325，409140

39、94与相应的胺，在碱的存在下反应，得到中间体VII2AVII2L。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等；温度范围在0100之间；碱可选自咪唑，三乙胺，吡啶，N甲基吗啉，吗啉，N，N二异丙基乙胺等；优选条件为以三乙胺为碱，以乙腈为溶剂，回流反应反应过夜。0118流程VIII化合物114的制备01190120流程80121原料I3AI3N在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料VI3Q进行DA反应生成化合物114。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子

40、溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非质子溶剂；铜试剂可以选自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下，加热到4080反应024小时。0122流程IX化合物1518的制备说明书CN102153544A22/63页2601230124流程90125原料II3AII3D在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料VI3Q进行DA反应生成化合物1518。极性溶剂可

41、以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非质子溶剂；铜试剂可以选自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下，加热到4080反应024小时。0126流程X化合物1968的制备01270128流程100129原料I3A在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料III3A3N，IV4A，IV4B，V2B，V3A，VI3A3P

42、，VII2A2L，R3叠氮1苄基吡咯JMEDCHEM，1992，3522，42054213，S3叠氮1苄基吡咯WO2004056767，S3叠氮1乙基吡咯JORGCHEM，1998，6323，82668275进行DA反应生成化合物1968。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非质子溶剂；铜试剂可以选自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下

43、，加热到4080反应024小时。0130流程XI化合物6976的制备0131说明书CN102153544A23/63页270132流程110133原料I3B在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料III3E，IV4A，VI3A，VI3B，VI3JVII2A，VII2F，2叠氮基乙醇ORGLETT，2001，325，40914094进行DA反应生成化合物6976。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非质子溶剂；铜试剂可以选

44、自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下，加热到4080反应024小时。0134流程XII化合物7780的制备01350136流程120137原料I3D在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料III3E，IV3A，VI3A，VI3B进行DA反应生成化合物7780。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非

45、质子溶剂；铜试剂可以选自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下，加热到4080反应024小时。0138流程XIII化合物8184的制备0139说明书CN102153544A24/63页280140流程130141原料I3G在极性溶剂中，在铜试剂和抗坏血酸钠为催化剂，在惰性气体保护下，在合适温度和原料III3E，IV3A，VI3A，VI3B进行DA反应生成化合物8184。极性溶剂可以选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等极性质子溶剂和二氯甲烷，氯仿，1，2二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋

46、喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4二氧六环，DMF，二甲基亚砜，乙腈等极性非质子溶剂；铜试剂可以选自无水硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，碘化亚铜；温度为室温120，反应时间为0124小时。最佳反应条件为，以DMF为溶剂，以五水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂在氩气保护下，加热到4080反应024小时。0142根据需要，可以将本发明的化合物在极性质子性溶剂中，如甲醇，乙醇，异丙醇，和药学上可以接受的酸反应生成药学上可接受的盐制备得到。所述的药学上可接受的无机或有机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺

47、酸、对甲基苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸。0143药物组合物和施用方法0144由于本发明化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解酪氨酸激酶相关疾病。具体地，本发明化合物可用于抑制肿瘤细胞的生长。0145本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有11000MG本发明化合物/剂，较佳地5500MG本发

48、明化合物/剂，更佳地，含有10200MG本发明化合物/剂。0146本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。0147“药理上可以接受的赋形剂或载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药

49、理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等、明胶、滑石、固体润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙、植物油如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等、多元醇如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等、乳化剂如吐温、润湿剂如十二烷基硫酸钠、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。0148施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外静脉内、肌肉内或皮下、局部给药。0149用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合A填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；B说明书CN102153544A25/63页29粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；C保湿剂，例如，甘油；D崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；E缓溶剂，例如石蜡；F吸收加速剂，例如，季胺化合物；G润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；H吸附剂，例如，高岭土；和I润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂