一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法和应用.pdf

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1、10申请公布号CN102153535A43申请公布日20110817CN102153535ACN102153535A21申请号201110051792122申请日20110304C07D311/62200601A61K31/353200601A61K9/20200601A61K9/48200601A61K9/30200601A61K9/08200601A61K9/02200601A61P35/00200601A61P35/0220060171申请人中国海洋大学地址266100山东省青岛市松岭路238号72发明人万升标周铭祥江涛李学敏黄麗琼苑建张晓瑜孙东魁74专利代理机构青岛联智专利商标事务所有。

2、限公司37101代理人崔滨生54发明名称一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法和应用57摘要本发明提供了一种苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法，它由下述通式I表示通式I中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮氢。本发明的苯并吡喃3醇酯化衍生物是低毒的且有良好抗肿瘤多药耐药活性，所述苯并吡喃3醇酯化衍生物可以用于制备治疗用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤。

3、和胰腺癌等的药物。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书12页CN102153535A1/3页21一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃3醇酯化衍生物，其特征在于它由下述通式I表示通式I中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮氢；通式I中Q为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻。

4、吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或Q由下述通式II、III或IV表示通式II、III或IV中R1为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，N为15；或所述R1基团为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基和氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或所述R1基团由下述通式V或VI表示式中R2为氢、羟基、烷氧基、。

5、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，M为15。2根据权利要求1所述的一种苯并吡喃3醇酯化衍生物，其特征在于所述通式I化权利要求书CN102153535A2/3页3合物为5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基。

6、3,4二氢苯并吡喃3醇,4甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三乙氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三烯丙氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3二甲氨基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并。

7、吡喃3醇,3乙酰氨基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4,5三甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4二甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4甲氧基肉桂酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基肉桂酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基肉桂酸酯或5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯乙酸酯。3一种根据权利要求1或2。

8、所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在110摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N甲基吗啡啉或对N,N二甲基氨基吡啶的存在下，使5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇与110摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酰氯、苯乙酰氯或肉桂酰氯在025下反应05H24H，制备所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇。4一种根据权利要求1或2所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物的制备方。

9、法，其特征在于所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在110摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N甲基吗啡啉或对N,N二甲基氨基吡啶的存在下，110摩尔比对二甲基氨基吡啶（DMAP）、1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或N,N羰基二咪唑（CDI）等催化剂催化下，使5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇与110摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酸、苯乙酸或肉桂酸在025下反应05H24H，制备所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于5,7二甲氧基23,4,5三甲。

10、氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇。5权利要求1所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物，在制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌的药物中的应用。权利要求书CN102153535A3/3页46根据权利要求5所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物的应用，其特征在于所述苯并吡喃3醇酯化衍生物作为口服用药或非经肠道用药；所述口服用药为片剂、胶囊剂或包衣剂，所述非经肠道用药剂型为注射剂或栓剂。权利要求书CN102153535A1/12页5一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤多药耐药。

11、抑制剂的应用。背景技术0002化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，肿瘤细胞的多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败和肿瘤复发及转移的主要原因，使得化疗面临严重挑战。PGP是ATP依赖性的广谱的抗肿瘤药物外排泵。0003PGP抑制剂大致已经开发了三代RAMALINGAM,ETALCLINLUNGCANCER20057773。第一代本身为PGP底物，抑制药物摄取，但抑制PGP外排药物能力差，毒副作用大，严重限制了其临床应用。代表药如维拉帕米，它是发现较早的多重耐药逆转剂。第二代以VALSPODARPSC833、BIRICODARVX710和DOFEQUIDARFUMARATEMS209等为代表，抑制PGP能力。

12、为第一代的3100倍，毒副作用有所降低。但是，因同时竞争性抑制细胞色素P450酶，改变化疗药物药代动力学特征，增加了毒性，因而限制化疗药物使用剂量。第三代抑制剂包括TARIQUIDARXR9576和ONTOGENONT093，OC1442093，以及ZOSUQUIDARTRIHYDROCHLORIDELY335979，LANIQUIDARR101933，ELACRIDARGF120918等，其典型特征是选择性抑制PGP，且持续时间长，可以增敏多种化疗药物，毒副作用小。XR9576正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的开发前景张彦等药品评价20063264。0004低毒的茶多酚及其活性成分表。

13、没食子儿茶素没食子酸酯，表儿茶素没食子酸酯和儿茶素没食子酸酯能够与PGP结合，能够逆转CHRC5和PS833等耐药肿瘤细胞对多柔米星和阿霉素等抗肿瘤药物的耐药，耐药倍数最高达到18倍WANYONGFENG,CURRENTDRUGMETABOLISM,2006,7,755809。但是，儿茶素类化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定性等缺点，所以大大影响了其作为抗肿瘤多药耐药中的应用。发明内容0005本发明针对现有技术中儿茶素类化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定性等缺点，提供了一种苯并吡喃3醇酯化衍生物及其制备方法，所述苯并吡喃3醇酯化衍生物与表没食子儿茶素没食。

14、子酸酯具有相同骨架结构，但苯并吡喃3醇酯化衍生物是低毒的且具有良好抗肿瘤多药耐药活性。本发明还提供一种具有通式I结构的苯并吡喃3醇酯化衍生物在抗肿瘤多药耐药中的用途。0006为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃3醇酯化衍生物，它由下述通式I表示说明书CN102153535A2/12页6通式I中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮氢；通式I。

15、中Q为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或Q由下述通式II、III或IV表示通式II、III或IV中R1为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，N为15；或所述R1基团为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基和氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、。

16、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或所述R1基团由下述通式V或VI表示式中R2为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有110个碳原子的直链或支链的烷基，M为15。0007进一步的，所述通式I化合物为5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯说明书CN102153535A3/12页7基3,4二氢。

17、苯并吡喃3醇,3甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三乙氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三烯丙氧基苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3二甲。

18、氨基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3乙酰氨基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4,5三甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4二甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4甲氧基肉桂酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基肉桂酸酯、5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基肉桂酸酯或5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3。

19、,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯乙酸酯。0008所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在12摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N甲基吗啡啉或对N,N二甲基氨基吡啶的存在下，使5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇与15摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酰氯、苯乙酰氯或肉桂酰氯等反应，制备所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇。0009或所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在。

20、12摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N甲基吗啡啉或对N,N二甲基氨基吡啶的存在下，12摩尔比对二甲基氨基吡啶（DMAP）、1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或N,N羰基二咪唑（CDI）等催化剂催化下，使5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇与15摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酸、苯乙酸或肉桂酸等反应，制备所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇。0010再进一步的，所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物在制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、。

21、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌的药物中的应用。0011其中，所述苯并吡喃3醇酯化衍生物作为口服用药或非经肠道用药；所述口服用药为片剂、胶囊剂或包衣剂，所述非经肠道用药剂型为注射剂或栓剂。0012结合以下结构图可进一步描述本发明通式I的合成路线说明书CN102153535A4/12页8试剂和反应条件A饱和氯化氢甲醇溶液,室温HCL/MEOH,RTB碳酸钾/硫酸二甲酯/丙酮/乙二醇二甲醚,回流K2CO3/ME2SO4/ACETONE/DME,REFLUXC碳酸钾/甲醇/乙二醇二甲醚,室温K2CO3/MEOH/DME,RT；D3甲氧基苯甲酸、4甲氧基苯甲酸、3,4二甲氧基苯甲酸、3,4,5三乙氧基。

22、苯甲酸、3,4,5三烯丙氧基苯甲酸、3氟苯甲酸、4氟苯甲酸、3二甲氨基4氟苯甲酸或3乙酰胺基4氟苯甲酸，对二甲基氨基吡啶DMAP/1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐EDCI/二氯甲烷CDI,室温；E3（3,4二甲氧基苯甲酰胺基）4氟苯甲酸或3（3,4,5三甲氧基苯甲酰胺基）4氟苯甲酸，对二甲基氨基吡啶DMAP/1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐EDCI/二氯甲烷CDI,室温；F4甲氧基肉桂酸、3,4二甲氧基肉桂酸或3,4,5三甲氧基肉桂酸，对二甲基氨基吡啶DMAP/1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐EDCI/二氯甲烷CDI,室温；G3,4二甲氧基苯乙酸，对二甲基氨基吡啶DMAP/1乙基3。

23、二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐EDCI/二氯甲烷CDI,室温。0013与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是本发明的所述通式I的苯并吡喃3醇酯化衍生物与第一代抗肿瘤多药耐药抑制剂如维拉帕米等和第二代如VALSPODARPSC833等相比，抗肿瘤多药耐药效果强且毒副作用小。与第三代抑制剂包括TARIQUIDARXR9576和ONTOGENONT093，OC1442093等相比，本发明的所述通式I的苯并吡说明书CN102153535A5/12页9喃3醇酯化衍生物显示出更好地抑制PGP的选择性。0014本发明的所述通式I的苯并吡喃3醇酯化衍生物是低毒的且有良好抗肿瘤多药耐药活性，所述苯并吡喃3醇酯化。

24、衍生物可以用于制备治疗用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌等的药物。具体实施方式0015下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。0016实施例1制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中3所示）。0017向50ML的饱和氯化氢甲醇溶液中加入全乙酰化的表没食子儿茶素没食子酸酯20G,25MMOL，固体慢慢溶解，溶液显淡黄色。室温搅拌反应12H，溶液颜色逐渐加深，最终变为酒红色，TLC检测反应完全。反应液旋转蒸发除去甲醇得到表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG。EGCG不经进一步纯化，继续加入乙二。

25、醇二甲醚丙酮混合溶剂100ML，使之全部溶解，之后加入75G碳酸钾，10ML硫酸二甲酯。加热回流48H，蒸干。饱和碳酸钠溶液洗3次，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，无水硫酸镁干燥过夜。过滤浓缩，硅胶柱层析乙酸乙酯石油醚12得白色固体，石油醚乙酸乙酯重结晶，得白色晶体5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基苯甲酸酯06G，产率428。00181HNMRCDCL3,600MHZPPM716S,2H,669S,2H,624D,J12HZ,1H,612D,J12HZ,1H,566564M,1H,508BS,1H,385378M,24H,305301M,2H13CNMR。

26、CDCL3,150MHZPPM1652,1599,1589,1556,1532,1530,1426,1380,1335,1284,1252,1073,1040,1002,933,920,779,778,687,610,609,608,605,564,563,561,561,555,260。0019实施例2制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇（合成路线结构图中4所示）。0020将实施例1制备的5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基苯甲酸酯050G,086MMOL溶于10ML甲醇和10ML乙二醇二甲醚的混合溶剂中，再加入02GK。

27、2CO3，室温搅拌反应，TLC检测反应进度。1H后，原料消失。蒸干得白色固体，加入20ML乙酸乙酯，滤掉不溶物，旋转蒸发浓缩，硅胶柱层析分离乙酸乙酯石油醚14，得产品028G，产率87。00211HNMRCDCL3,500MHZPPM670S,2H,631D,J80HZ,1H,613D,J80HZ,1H,659657M,1H,503501M,1H,411409M,1H,387378M,15H,299297M,2H13CNMRCDCL3,125MHZPPM1601,1588,1550,1533,1329,1036,1035,996,933,923,773,771,768,677,608,562,。

28、555,554,260。0022实施例3制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡说明书CN102153535A6/12页10喃3醇,4甲氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中5所示）。0023取4甲氧基苯甲酸018G,118MMOL和5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇200MG,053MMOL，再加入对二甲氨基吡啶026G,215MMOL和1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐029G,215MMOL，氮气保护下，溶于20ML无水二氯甲烷，室温搅拌24H反应完全。饱和碳酸氢钠溶液洗三次，收集有机相，无水硫酸镁干燥4H，旋干得粗品，柱分离（石油醚/乙酸乙酯3/1。

29、V/V），制得纯的产物018G，产率68。00241HNMRCDCL3,500MHZPPM756755M,1H,754S,1H,726D,J16HZ,1H,704D,J8HZ,1H,671S,1H,625S,1H,612S,1H,565563M,1H,507505M,1H,380372M,18H,306302M,2H13CNMRCDCL3,125MHZPPM1654,1597,1595,1589,1555,1531,1334,1314,1293,1220,1191,1147,1039,1002,935,920,779,687,608,559,554,260。0025实施例4制备5,7二甲氧基2。

30、3,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3甲氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中6所示）。0026以3甲氧基苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为67；1HNMRCDCL3,500MHZPPM726D,J16HZ,2H,689D,J16HZ,2H,671S,2H,625S,1H,612S,1H,565563M,1H,507506M,1H,380372M,18H,306302M,2H13CNMRCDCL3,125MHZPPM1653,1642,1597,1595,1589,1555,1531,1333,1301,1293,1220,935,920,779,687,607,5。

31、60,554,261。0027实施例5制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中7所示）。0028以3,4二甲氧基苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为71；1HNMRCDCL3,600MHZPPM758756M,1H,742S,1H,711709M,1H,670668M,2H,624S,1H,611S,1H,565563M,1H,506504M,1H,388371M,21H,303300M,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1654,1597,1590,1556,1487,1379,1335,1。

32、238,1226,1123,1102,1040,1003,934,920,781,683,609,605,585,561,561,555,262。0029实施例6制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三乙氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中8所示）。0030以3,4,5三乙氧基苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率65；1HNMRCDCL3,600MHZ713S,2H,668S,2H,623D,J11HZ,1H,610S,1H,562S,1H,506S,1H,408404Q,J71,66HZ,2H,401397Q,J66,71HZ,4H,37。

33、8369M,15H,302D,说明书CN102153535A7/12页11J276HZ,2H,138135T,J714,66HZ,6H,132129T,J714,714HZ,3H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1653,1598,1590,1556,1532,1527,1425,1379,1335,1249,1087,1040,1003,933,919,690,686,649,609,560,560,555,260。0031实施例7制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三烯丙氧基苯甲酸酯（合成路线结构图中9所示）。0032以3,4,5三烯丙氧基苯。

34、甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为73；1HNMRCDCL3,600MHZ717S,2H,667S,2H,624D,J276HZ,1H,612S,1H,607594M,3H,565T,J222,108HZ,1H,537D,J108HZ,1H,534D,J162HZ,1H,529526（D,M,J1576,1H）,525D,J108HZ,1H,523D,J108HZ,1H,516514D,J1044HZ,1H,506S,1H,457456D,J606HZ,2H,452451DD,J138,522HZ,4H,379368M,15H,302D,J276HZ,2H13CNMRC。

35、DCL3,150MHZPPM1649,1598,1589,1589,1555,1532,1522,1421,1421,1381,1341,1334,1330,1330,1250,1180,1092,1091,1041,1002,934,920,919,778,740,740,700,700,699,685,560,554,553,260。0033实施例8制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3氟苯甲酸酯（合成路线结构图中10所示）。0034以3氟苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为70；1HNMRCDCL3,600MHZ796793M,J55。

36、2,882HZ,2H,703700T,J882,822HZ,2H,669S,2H,625D,J216HZ,1H,611D,J162HZ,1H,567S,1H,506S,1H,378371M,15H,304D,J276HZ,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1666,1649,1645,1597,1589,1555,1532,1379,1333,1322,1263,1155,1154,1001,935,920,778,687,607,559,554,261。0035实施例9制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4氟苯甲酸酯（合成路线结构图中11所示）。00。

37、364氟苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为72；1HNMRCDCL3,600MHZ774773D,J768HZ,1H,763761DD,J162,936HZ,1H,736732M,1H,722719TD,J222,822HZ,1H,670S,2H,626D,J222HZ,1H,612D,J216HZ,1H,566565T,J222,330HZ,1H,507S,1H,381374M,15H,307D,J330HZ,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1633,1616,1598,1589,1555,1532,1380,1333,1323,1322,1322,1。

38、300,1299,1255,1202,1200,1166,1165,1038,1000,936,921,778,691,608,560,554,554,260。说明书CN102153535A8/12页120037实施例10制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3二甲氨基4氟苯甲酸酯（合成路线结构图中12所示）。0038以3二甲氨基4氟苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为73；1HNMRCDCL3,600MHZ747745M,2H,696692M,1H,669S,1H,624D,J222HZ,1H,611D,J216HZ,1H,565564T,。

39、J330,276HZ,1H,506S,1H,379371M,15H,303D,J33HZ,2H,280S,6H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1651,1598,1590,1588,1556,1532,1409,1408,1379,1335,1264,1229,1228,1199,1161,1159,1039,1002,934,920,780,686,609,560,555,426,426,261。0039实施例11制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3乙酰胺基4氟苯甲酸酯（合成路线结构图中13所示）。0040以3N乙酰基4氟苯甲酸为原料，制备方法与合成。

40、路线结构图中化合物5相同，产率为78；1HNMRCDCL3,600MHZ884882D,J66HZ,1H,767S,1H,733S,1H,706703T,J882,99HZ,1H,672S,2H,627D,J216HZ,1H,611D,J222HZ,1H,564S,1H,507S,1H,380375M,15H,305T,J33HZ,2H,219S,3H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1686,1645,1597,1589,1565,1555,1531,1377,1334,1266,1264,1244,1149,1148,1039,1001,936,920,777,690,607,56。

41、0,553,259,240。0041实施例12制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4,5三甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸酯（合成路线结构图中14所示）。0042以33,4,5三甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为76；1HNMRCDCL3,600MHZ896895DD,J168,768HZ,1H,794D,J276HZ,1H,771769M,1H,747D,J162HZ,1H,739737DD,J168,822HZ,1H,711708DD,J822,990HZ,1H,691690D,J822HZ,1H,674S,2H,62。

42、7D,J222HZ,1H,611D,J258HZ,1H,566565T,J288,318HZ,1H,508S,1H,395373M,24H,306D,J330HZ,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1652,1645,1597,1589,1556,1535,1532,1418,1377,1334,1296,1270,1268,1267,1242,1151,1150,1046,1038,1000,936,921,773,771,769,691,609,565,561,261。0043实施例13制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基3,4二氢苯并吡喃3醇,33,4二甲氧基苯甲胺基4氟苯。

43、甲酸酯（合成路线结构图中15所示）。0044以33,4二甲氧基苯甲酰胺基4氟苯甲酸为原料，制备方法与合成路线结说明书CN102153535A9/12页13构图中化合物5相同，产率为71；1HNMRCDCL3,600MHZ891890D,J600HZ,1H,796S,1H,775773M,1H,714711T,J990,882HZ,1H,709S,2H,676S,2H,629S,1H,613S,1H,568（S,1H,510S,1H,391375M,24H,305S,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1649,1646,1597,1589,1556,1549,1532,1525,14。

44、94,1377,1334,1270,1267,1265,1240,1197,1150,1148,1108,1105,1038,1002,936,921,779,691,609,562,561,261。0045实施例14制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,4甲氧基肉桂酸酯（合成路线结构图中16所示）。0046以4甲氧基肉桂酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为78；1HNMRCDCL3,600MHZ755752D,J1596HZ,1H,739737D,J882HZ,2H,686684D,J822HZ,2H,673S,2H,625622D,J1596。

45、HZ,1H,624S,1H,612S,1H,561S,1H,503S,1H,382378M,18H,299M,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1665,1616,1597,1590,1555,1532,1451,1379,1334,1298,1270,1153,1144,1040,1004,935,921,779,676,609,562,555,554,262。0047实施例15制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基肉桂酸酯（合成路线结构图中17所示）。0048以3,4二甲氧基肉桂酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为6。

46、5；1HNMRCDCL3,600MHZ752D,J156HZ,1H,726S,1H,702DD,J18HZ,84HZ,1H,696D,J18HZ,1H,673S,2H,625624M,2H,576D,J126HZ,1H,564562M,1H,504502M,1H,389380M,21H,301299M,2H13CNMRCDCL3,150MHZ1663,1596,1589,1553,1531,1512,1491,1452,1378,1332,1271,1227,1154,1109,1093,1038,1003,933,920,778,674,608,561,559,558,554,553,261。

47、。0049实施例16制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4,5三甲氧基肉桂酸酯（合成路线结构图中18所示）。0050以3,4,5三甲氧基肉桂酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为65；1HNMRCDCL3,600MHZ750746D,J1596HZ,1H,672S,2H,666S,2H,629626DD,J108,1596HZ,1H,625S,1H,613S,1H,566S,1H,505S,1H,385379M,24H,300M,2H13CNMRCDCL3,150MHZPPM1662,1598,1591,1554,1535,1533,1454。

48、,1403,1378,1333,1298,1171,1053,1040,1004,935,921,778,676,610,609,562,555,555,262。0051说明书CN102153535A10/12页14实施例17制备5,7二甲氧基23,4,5三甲氧基苯基3,4二氢苯并吡喃3醇,3,4二甲氧基苯乙酸酯（合成路线结构图中19所示）。0052以3,4二甲氧基苯乙酸为原料，制备方法与合成路线结构图中化合物5相同，产率为72；1HNMRCDCL3,500MHZPPM680679M,1H,669668M,1H,667666M,1H,643S,2H,621S,1H,604S,1H,557555。

49、M,1H,509508M,1H,385364M,21H,335S,2H,308305M,2H13CNMRCDCL3,125MHZPPM1713,1594,1567,1529,1501,1492,1349,1275,1227,1136,1124,1025,1007,782,699,613,593,569,568,422,260。0053实施例18、苯并吡喃3醇酯化衍生物抗肿瘤耐药细胞实验。0054本实施例试验方法与文献报道的方法相同ZHANGPUYONGJMEDCHEM2010,5351085120。1M本发明的通式I所述的苯并吡喃3醇酯化衍生物分别与1NM、5NM、10NM、50NM、100NM或1832NM的紫杉醇PACLITAXEL作用于PGP高表达MDA435LCC6乳腺癌耐药细胞株，分别测得对MDA435LCC6乳腺癌耐药细胞株抑制率，计算紫杉醇的半数抑制浓度（IC50），并计算苯并吡喃3醇酯化衍生物逆转倍数RF。抗肿瘤耐药细胞实验结果如表1。0055逆转倍数（RF）公式无联合使用的化合物时PACLITAXEL半数抑制浓度/有联合使用的化合物时PACLITAXEL半数抑制浓度。0056表1、1M苯并吡喃3醇酯化衍生物与PACLITAXEL共同作用于LCC6MD。