米格列奈新晶型及其制备方法 技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病药物的结晶形态，特别是米格列奈的新晶型、含有它的组合物及其制备方法。
背景技术：
米格列奈(mitiglinide)的化学名是(-)-2(S)-苄基-4-氧-4-(顺式全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙盐二水合物。米格列奈是治疗II型糖尿病的新型药物，与传统磺酰脲类药物相比，给药后起效迅速而作用时间短，可抑制II型糖尿病特征性的餐后高血糖，安全性高，耐受性好；与同属美格列脲类药物的瑞格列奈、那格列奈相比，疗效更强。相关信息披露有：美国专利US 6133454、US5202335；欧洲专利EP 0967204；Chem.Pharm.Bull.1997，45(9)：1518～1520和1998，46(2)：337～340；Drugs of the Future 2000，25(10)：1034～1042。现有文献中无有关米格列奈晶型的公开报道。
【发明内容】
本发明提供一种结晶形态的米格列奈化合物，该结晶形态的米格列奈与非结晶形态和其他形态的米格列奈相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程中的操作，产品质量可控等优点。
本发明的具有良好稳定性的米格列奈晶型是将米格列奈溶于合适的溶剂中，然后加入一定比例的水，放置析晶，过滤，真空干燥后形成的一种新形态的米格列奈结晶。该晶型的米格列奈使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示地X-射线粉末衍射在约5.0(17.6)、5.9(15.0)、14.6(6.1)、15.1(5.9)和17.2(5.1)有特征峰，如图1所示。
本发明的米格列奈晶型是在制备米格列奈产品过程中形成的，米格列奈晶型在产物中的比例为50％以上可达到本发明的目的，优选的是70％以上，更优选的是85％以上。
本发明还提供一种制备本发明米格列奈晶型的方法。该方法包括以下步骤：
(1)将米格列奈溶解于1～100倍的溶剂中；
(2)加入溶剂量1～10％的水，放置析晶；
(3)过滤，5～50％水与溶剂的混合液洗涤；
(4)35～55℃真空干燥
在步骤(1)所用的溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。
使用本方法制得的米格列奈晶型的纯度可达到85％以上。
本发明还提供用本发明的米格列奈晶型制成的药物组合物。
本发明米格列奈晶型组合物含有生理有效量的本发明的米格列奈晶型和适宜的药用赋形剂，所述组合物是米格列奈晶型与药用赋形剂配制成的医学上可接受的药物制剂。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
以上制剂中所用赋形剂选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂可以通过药剂学常规技术制备。
以下通过稳定性实验数据说明本发明的优良效果。
实验一 米格列奈新晶型稳定性考察
取同一个批号的米格列奈新晶型样品，取适量装于三个平皿中，分别置于下述条件(4500lx±500lx光照、45℃高温、相对湿度92.5％高湿度)下考察其晶型稳定性，晶型含量测定结果如表一所示。
表一 米格列奈新晶型稳定性考察结果
本发明制备的米格列奈新晶型及米格列奈新晶型组合物具有良好的晶型稳定性，便于生产、运输和储存。经试验表明，新晶型的米格列奈可在常温条件下保持2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。
附图说明：
图1是米格列奈新晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2是米格列奈新晶型的红外吸收光谱。
具体实施方式：
下面的实施例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
在250ml烧瓶中加入5克米格列奈，室温下加入50ml乙醇使之溶解，加入2.5ml水，摇匀后放置过夜析晶，过滤，10％水-乙醇洗涤，40℃真空干燥8小时，即得纯度90％的米格列奈新晶型。
实施例2
在250ml烧瓶中加入5克米格列奈，室温下加入25ml甲醇使之溶解，加入2.5ml水，摇匀后放置过夜析晶，过滤，20％水-甲醇洗涤，40℃真空干燥8小时，即得纯度88％的米格列奈新晶型。
实施例3
在250ml烧瓶中加入5克米格列奈，室温下加入200ml异丙醇使之溶解，加入5ml水，摇匀后放置过夜析晶，过滤，5％水-异丙醇洗涤，45℃真空干燥8小时，即得纯度85％的米格列奈新晶型。
实施例4 制备米格列奈新晶型的片剂
按下述方法制备每片含5mg米格列奈新晶型的片剂：
配方：米格列奈5g，微晶纤维素27.5g，乳糖28.7g，玉米淀粉10g，羟丙基纤维素3g，硬脂酸镁0.8g，制成1000片。
方法：将上述主、辅料分别过100目筛，按处方量分别称取之；按等量递增法将主药与辅料混合均匀；半成品检验，测定颗粒含量，确定平均片重；用φ7mm小凹冲模压片，即可。
实施例5 米格列奈新晶型物理特性的测定
通过X-射线衍射方法将新晶型的米格列奈粉末置于粉末衍射仪上，以4度/分的扫描速率在2.6～40度2θ角之间进行扫描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射线辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的新晶型的米格列奈的X-射线粉末衍射应在约5.0(17.6)、5.9(15.0)、14.6(6.1)、15.1(5.9)和17.2(5.1)有特征峰，如图1所示。
用FT-IR分光光度仪检查米格列奈新晶型的红外光谱显示，新晶型的米格列奈在约3424、2854～2926、1618、1495～1562、1449、1335(cm-1)处有特征谱带，如图2所示。