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1、10申请公布号CN102153521A43申请公布日20110817CN102153521ACN102153521A21申请号201110033294422申请日20110131C07D263/20200601C07C251/24200601C07C249/0220060171申请人宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司地址315100浙江省宁波市天童北路388号316室72发明人金春华程花英胡国庆张礼芳54发明名称一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法57摘要本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法，特别涉及制备利奈唑胺LINEZOLID的中间体化合物及其制备方法。所述制备方法的原辅。
2、料来源廉价易得、工艺路线短、成本低，反应过程条件温和安全，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页CN102153521A1/1页21一种化合物，其特征在于其如结构式I所示其中R1为氢、烷基或取代烷基。2根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1为甲基、乙基或异丙基。3一种结构式I所述化合物的制备方法，其特征在于，包括将如下所示的结构式II化合物其中R2为氢、烷基或取代烷基。与结构式III化合物反应得到结构式I化合物的步骤。4根据权利要求3所述的制备方法，其中结构式II中的R2为甲基、乙基或异丙基。5一种化合物，。
3、其特征在于其如结构式II所示其中R2为烷基或取代烷基。6根据权利要求5所述的化合物，其中所述R2为甲基、乙基或异丙基。7一种结构式II所述化合物的制备方法，其特征在于，包括将S环氧氯丙烷与如下所示的结构式XIX化合物反应，得到结构式II化合物其中R2为烷基或取代烷基。8根据权利要求7所述的制备方法，其中R2为甲基、乙基或异丙基。权利要求书CN102153521A1/11页3一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法的领域，具体而言，本发明涉及制备利奈唑胺LINEZOLID的中间体化合物及其制备方法。背景技术0002细菌耐药是全球。
4、临床和公众健康面临的最严重问题之一，利奈唑胺由于其独特的化学结构和作用机制，对耐药性细菌，特别是对万古霉素耐药性细菌有较好的杀灭作用。利奈唑胺LINEZOLID，结构式IV，化学名SN33氟44吗啉基苯基2氧5恶唑烷基甲基乙酰胺，是辉瑞公司2000年推出的第一个恶唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗耐药性细菌感染和外科感染。00030004有关利奈唑胺的合成，文献报道的工艺大体可分为两类一类为迭氮钠工艺，一类为非迭氮钠工艺。早期工艺大多为迭氮钠工艺，如图1所示。所不同的是制备结构式V或结构式VI化合物的工艺不同。如US5688792，US6107519，US7291614，WO2009063505，C。
5、N2009101019733，JMEDCHEM1996；339673；中国新药杂志2002；11378；中国药物化学杂志2005；1589等。0005说明书CN102153521A2/11页40006迭氮钠工艺由于迭氮化钠易爆炸，安全生产风险大并不适合放大和生产。因此非迭氮化钠工艺一直是研究的重点。最早的非迭氮化钠工艺是邻苯二甲酸亚酰胺工艺如图2。该工艺是将结构式IX化合物，用肼水解，得到结构式VIII化合物，进而乙酰化得利奈唑胺US5688792、WO9924393CN988100193、WO2005099353、US7429661、US2006008754，中国药物化学杂志2003；132。
6、800070008此工艺的缺点是由结构式IX化合物制备结构式VIII化合物时，肼解需要较剧烈的条件，易致恶唑环分解，致使产品利奈唑胺不易提纯，收率低。0009世界专利WO9737980CN971936587G为氢、WO2010031769G为烯丙基、取代烯丙基或季碳烷基和WO2010084514G为苄基或取代苄基揭示的工艺是另一种合成利奈唑胺的非迭氮工艺，将其归钠为胺代工艺，如图3所示。00100011此工艺是将结构式VI化合物进行氨解或与伯胺发生取代反应，再脱烷基得到结构式VIII化合物。此工艺的缺点是氨解或胺代时，容易发生二次胺代，甚至三次胺代，难以去除，影响质量。说明书CN1021535。
7、21A3/11页50012世界专利WO9924393CN988100193、WO2002085849、ORGPROCERESDEV2003；7533、华西药学杂志2007；22179等还报道了一种非迭氮工艺，该工艺是将结构式III化合物与S二乙酰卤丙醇胺结构式XI化合物直接反应得到利奈唑胺，简称二乙酰卤丙醇胺工艺，如图04所示。00130014由于S二乙酰卤丙醇胺需由下列工艺制备图5，并且S卤丙醇胺结构式XV化合物难结晶，收率低，影响整个工艺成本，不适合工业生产。001500162007年辉瑞公司对上述工艺进行了改进，又报道了一条合成利奈唑胺的工艺路线WO2007116284、CN200780。
8、0125804，简称亚胺醇工艺，如图6所示。0017说明书CN102153521A4/11页60018此工艺存在以下缺点00191、制备结构式XVI化合物时，反应时间需20多小时，太长，不利于提高生产。另外需向反应液甲基叔丁基醚为溶剂加入正庚烷、异辛烷等结晶溶剂后，结构式XVI化合物才能结晶析出。由于混合溶剂回收比单一溶剂难，生产成本相对较高。并且正庚烷、异辛烷、甲基叔丁基醚均易燃易爆，生产安全风险也大。00202、在分离结构式XVII化合物时，采用向反应液二氯甲烷为溶剂加甲醇或异丙醇反复浓缩结晶方式。不仅操作烦琐，而且甲醇与二氯甲烷或异丙醇与二氯甲烷比例、数量均易受生产条件如温度、压力及浓缩。
9、时间的影响，难以稳定一致，导致结构式XVII化合物的结晶收率和质量难以稳定，不符合药品质量保证要求。另外，采用混合溶剂结晶，溶剂分离回收也困难，生产不经济。00213、结构式XVII化合物水解时会副产氯苯甲醛或溴苯甲醛或2，4二氯苯甲醛或2，6二氯苯甲醛或对硝基苯甲醛等。这些醛，均为固体醛，回收提纯需要重结晶，成本高，收率低。00224、制备终产品利奈唑胺时采用二氯甲烷为反应溶剂，乙酸乙酯为结晶溶剂。由于二氯甲烷属于II类溶剂，毒性较大，产品安全风险大。另外，由于溶剂残留量受到严格控制，生产成本相对较高。0023因此，迫切需要一种安全、实用、低成本的制备利奈唑胺的工艺。0024发明概述0025。
10、本发明提供了一种用于制备利奈唑胺的中间体，0026说明书CN102153521A5/11页70027其中R1为氢、烷基或取代烷基，优选R1为氢、15个碳原子的烷基或取代烷基，最优选R1为甲基、乙基或异丙基。0028本发明还提供了一种制备结构式I化合物的方法，该方法包含用结构式II化合物作为反应原料。00290030优选将结构式II化合物与结构式III化合物00310032反应，生成结构式I化合物。最优选在碱的存在下，结构式II化合物与结构式III化合物，于有机溶剂中反应生成结构式I化合物。0033结构式III化合物，参照华西药学杂志2007；22179，天津师范大学学报自然科学版2005；25。
11、13及中国药物化学杂志2003；1328等文献制备。0034在此反应中0035结构式II化合物，R2优选为H、15个碳原子的烷基或取代烷基，最优选R2为H、甲基、乙基或异丙基。0036结构式II化合物与结构式III化合物的摩尔比为011101，优选05121，最优选111510037碱为金属烷基化合物、金属氢化物、金属烷氧基化合物和金属氢氧化物。优选丁基锂、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂，最优选叔丁醇锂。0038有机溶剂为卤代烷烃、醚、酯、腈、酰胺、砜类等。优选二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
12、等。最优选二氯甲烷或甲基叔丁基醚或四氢呋喃。0039反应温度0100，优选回流温度。0040碱与结构式III化合物的摩尔比为011101，优选05121，最优选1121。说明书CN102153521A6/11页80041有机溶剂与结构式III化合物的重量比为111001，优选21201，最优选31101。0042反应结束后，结构式I化合物或经萃取或经重结晶或经层析或由上述一种或几种纯化方法联合应用得到。0043在此制备方法中，结构式II化合物，除R2为氢外，其余也都是新化合物。因此，本发明也提供了一类新化合物，其结构如结构式II所示，其中R2为烷基或取代烷基，优选R2为15个碳原子的烷基或取代。
13、烷基，最优选R2为甲基、乙基或异丙基。0044本发明还提供了一种制备结构式II化合物的方法，其特征在于以S环氧氯丙烷结构式XVIII为反应原料。优选将S环氧氯丙烷与对烷基苯甲醛结构式XIX化合物反应，生成结构式II化合物，最优选将S环氧氯丙烷与对烷基苯甲醛及氨水在有机溶剂中反应，得到结构式II化合物。00450046其中0047对烷基苯甲醛R2为烷基或取代烷基，优选R2为15个碳原子的烷基或取代烷基，最优选R2为甲基、乙基或异丙基。0048对烷基苯甲醛与S环氧氯丙烷均可以商购。0049对烷基苯甲醛与S环氧氯丙烷的摩尔比为011101，优选05121，最优选11。0050氨水优选为市售浓氨水，其。
14、中NH3与S环氧氯丙烷的摩尔比为011101，优选05141，最优选11210051反应溶剂为醇、醚、卤代烷烃、腈、酰胺、砜类等。优选甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲亚砜等。最优选甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃。0052反应温度0100，优选回流温度。0053将结构式II化合物用酸水解，再用醋酐或乙酰氯乙酰化，即可得到利奈唑胺。0054说明书CN102153521A7/11页90055本发明优点00561、制备结构式II化合物时，反应时间只需68小时，比R卤素时缩短一半。并且结构式II化合物是从反应液中直接结晶，无需象R卤素那样加入易燃易爆的结晶。
15、溶剂，操作简单，生产更安全。由于结晶溶剂是单一溶剂，比混合溶剂更易回收，生产成本低，对环境影响小。00572、本发明结构式I化合物在单一异丙醇中结晶，其优点是异丙醇加入的量可控制，结构式I化合物的结晶收率和质量稳定，操作简单，收率高，成本低，符合质量保证要求。相反，当R卤素时，WO2007116284采用向反应液二氯甲烷为溶剂加甲醇或异丙醇反复浓缩结晶方式分离结构式I化合物，不仅操作烦琐，而且受浓缩时温度、压力及蒸馏时间的影响，甲醇与二氯甲烷或异丙醇与二氯甲烷比例和数量极难稳定，进而结构式I化合物结晶的收率和质量也不稳定，不符合药品质量保证要求。00583、结构式I化合物水解时副产的醛是苯甲醛。
16、、对甲基苯甲醛、对乙基苯甲醛或对异丙基苯甲醛。这些醛均是液体醛，碱洗脱水后可直接套用。相反，当R卤素时，副产的是氯苯甲醛、溴苯甲醛、2，4二氯苯甲醛、2，6二氯苯甲醛或对硝基苯甲醛等。这些醛，均为固体醛。固体醛碱洗不干净，需要重结晶，需要烘烤，回收成本高，收率低，操作繁琐。00594、在制备终产品利奈唑胺时，本发明反应溶剂和结晶溶剂均是乙酸乙酯。其优点不仅是本发明使用的是单一溶剂，溶剂回收率高，成本低。更重要的是乙酸乙酯是III类溶剂比R卤素时需要用到的反应溶剂二氯甲烷II类溶剂，毒性小，产品更安全，对环境影响也小。具体实施方式0060第一步00610062实施例1S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇。
17、结构式II，R2H的制备说明书CN102153521A8/11页100063在500ML反应瓶中，加入531G苯甲醛，175ML95乙醇和457G氨水288，搅拌10分钟，加入S环氧氯丙烷463G，反应放热，搅拌1小时，温度自行升至约40。加热，保温3540，反应6小时，再室温搅拌135小时，浓缩至约50ML，冷却结晶，滤出固体，烘干得S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2H。00641HNMR400MHZ，CDCL3280BS，1H，OH，367369M，2H，NCH2，376387M，2H，CLCH2，413417M，1H，OCH，743776M，5H，苯环H，836S，1H，NCH。
18、0065实施例2S1氯34甲基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH3的制备以60G对甲基苯甲醛替代531G苯甲醛，其余不变，按实施例1操作，可制得0066S1氯34甲基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH3。00671HNMR400MHZ，CDCL3239S，3H，CH3，288BS，1H，OH，364367M，2H，NCH2，375382M，2H，CLCH2，410413M，1H，OCH，721764DD，4H，苯环H，831S，1H，NCH0068实施例3S1氯34乙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH2CH3的制备0069以671G对乙基苯甲醛替代531G苯甲醛，其余不变，。
19、按实施例1操作，可制得S1氯34乙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH2CH3。00701HNMR400MHZ，CDCL3110T，3H，CH3，256Q，2H，CH2，287BS，1H，OH，364367M，2H，NCH2，375384M，2H，CLCH2，410414M，1H，OCH，722764DD，4H，苯环H，832S，1H，NCH0071实施例4S1氯34异丙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH3CHCH3的制备0072以741G对异丙基苯甲醛替代531G苯甲醛，其余不变，按实施例1操作，可制得S1氯34异丙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH3CHCH3。007。
20、31HNMR400MHZ，CDCL3113D，6H，CHCH32，284BS，1H，OH，288292M，1H，CH32CH，365369M，2H，NCH2，375384M，2H，CLCH2，411414M，1H，OCH，720764DD，4H，苯环H，833S，1H，NCH0074第二步0075说明书CN102153521A9/11页110076实施例5S苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H的制备0077将S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式16，R2H1779G，溶入二氯甲烷40ML中备用。0078将苄氧羰基3氟4吗啉苯胺1982G、叔丁醇锂1201G和二氯甲烷8。
21、0ML，置反应瓶中，室温搅拌，一次性加入上述S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式16，R2H二氯甲烷溶液，搅拌，加热，回流10小时。将反应液冷却至室温。依次用水100ML、50ML洗涤反应液。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干。加入异丙醇，搅拌，2010条件下结晶，滤出结晶，50真空干燥，得S苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H。00791HNMR400MHZ，CDCL3306T，4H，2NCH2，388T，4H，2OCH2，390399M，2H，NCH2，406412M，2H，OCNCH2，493497M，1H，HOCH，690770M，8H，苯环氢，84。
22、0S，1H，NCH0080实施例6S4甲基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3的制备0081以S1氯34甲基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH31905G替代S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2H1779G，其余不变，按实施例5操作，可制得S4甲基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3。00821HNMR400MHZ，CDCL3238S，3H，CH3，306T，4H，2NCH2，387T，4H，2OCH2，385401M，2H，NCH2，402414M，2H，OCNCH2，492496M，1H，HOCH，690760M。
23、，7H，苯环氢，835S，1H，NCH0083实施例7S4乙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH2CH3的制备0084以S1氯34乙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH2CH32031G替代S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2H1779G，其余不变，按实施例5操作，可制得S4乙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH2CH3。说明书CN102153521A10/11页1200851HNMR400MHZ，CDCL3110T，3H，CH3，257Q，2H，CH2，306T，4H，2NCH2，387T，4H，2OCH2，387。
24、401M，2H，NCH2，403415M，2H，OCNCH2，492496M，1H，HOCH，690760M，7H，苯环氢，834S，1H，NCH0086实施例8S4异丙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3CHCH3的制备0087以S1氯34异丙基苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2CH3CHCH32158G替代S1氯3苯基次甲基氨基丙2醇结构式II，R2H1779G，其余不变，按实施例5操作，可制得S4异丙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3CHCH3。00881HNMR400MHZ，CDCL3112D，6H，CHCH32，。
25、287292M，1H，CH32CH，306T，4H，2NCH2，386T，4H，2OCH2，385401M，2H，NCH2，404416M，2H，OCNCH2，492497M，1H，HOCH，690761M，7H，苯环氢，838S，1H，NCH第三步00890090实施例9利奈唑胺的制备0091将S苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H115G、乙酸乙酸90ML、水90ML，混合搅拌，加入12M浓盐酸50ML，几分钟后，固体进入溶液，继续搅拌2小时，HPLC分析显示水解反应完全。分除有机相，水相用乙酸乙酯50ML再洗一次，弃除有机相。向水相加入乙酸乙酯90ML，用50。
26、氢氧化钠调PH值67约48G，分出有机相，水相再用乙酸乙酯50ML萃取一次，合并萃取液，水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤除硫酸镁，加入醋酐613G，将滤液浓缩至50ML，0结晶。抽滤，滤出结晶，50下真空干燥得利萘唑胺。0092实施例10利奈唑胺的制备0093以S4甲基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3119G代替S苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H115G，其余不变，按实施9操作，可制得利奈唑胺。0094实施例11利奈唑胺的制备0095以S4乙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH2CH3123G代替S苯基次甲基氨基甲说明书CN102153521A11/11页13基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H115G，其余不变，按实施9操作，可制得利奈唑胺。0096实施例12利奈唑胺的制备0097以S4异丙基苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1CH3CHCH3128G代替S苯基次甲基氨基甲基33氟4吗啉4基苯基恶唑烷2酮结构式I，R1H115G，其余不变，按实施9操作，可制得利奈唑胺。说明书。