一种非布司他的中间体的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910191710.6	申请日：	2009.12.04
公开号：	CN102086169A	公开日：	2011.06.08
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 327/48申请日:20091204\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C327/48; C07D277/56	主分类号：	C07C327/48
申请人：	重庆医药工业研究院有限责任公司
发明人：	周兴国; 唐雪民; 叶文润; 罗杰; 邓杰
地址：	400061 重庆市南岸区涂山路565号
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内容摘要

本发明涉及非布司他的重要中间体如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本发明操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。

权利要求书

1：一种制备 4- 羟基硫代苯甲酰胺 ( 式 III) 的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中与式 (IV) 化合物胺反应，得到 4- 羟基硫代苯甲酰胺，其中， R1 为氢、甲基或乙基。
2：如权利要求 1 所述的方法，所说的酸为盐酸、氢溴酸。
3：如权利要求 2 所述的方法，所说的酸为浓盐酸或浓氢溴酸。
4：如权利要求 1 所述的方法，反应温度为 10 ～ 80℃，优选 30-70℃。
5：如权利要求 1 所述的方法，反应时间为 1 ～ 12 小时。
6：如权利要求 1-5 任一所述的方法，所说的酸水溶液中还可含有少量的有机溶剂。
7：一种制备 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 ( 式 II) 的方法，包括以下步骤： a) 按权利要求 1 的方法得到 4- 羟基硫代苯甲酰胺； b) 将步骤 a) 的 4- 羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与 2- 氯乙酰乙酸乙酯或 2- 溴乙酰乙酸乙酯反应得到式 II 化合物。
8：如权利要求 7 所述的方法，步骤 b) 中所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
9：如权利要求 8 所述的方法，所说的有机溶剂为乙醇。
10：如权利要求 7 所述的方法，在步骤 b) 中，反应温度为 40 ～ 90℃，反应时间为 1 ～ 12 小时。
11：一种制备式 (I) 化合物的方法，包括以下步骤： a) 按权利要求 1 的方法制备式 (III) 化合物； b) 将步骤 a) 制得的式 (III) 化合物在适宜有机溶剂和酸性条件下与 2- 氯乙酰乙酸乙酯反应得到式 (II) 化合物； c) 将步骤 b) 的 (II) 式化合物在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备 (I) 式化合物。
12：如权利要求 11 所述的方法，步骤 b) 的反应温度为 40 ～ 90℃，或步骤 c) 的反应温 2 度为 70 ～ 120℃。
13：如权利要求 11 所述的方法，步骤 b) 的反应时间为 1 ～ 12 小时，或步骤 c) 的反应时间为 2 ～ 12 小时。
14：如权利要求 11 所述的方法，步骤 b) 中的所说的酸为盐酸；所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。

说明书

一种非布司他的中间体的制备方法
    技术领域：
     本发明涉及药物化学领域，具体涉及 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)、 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)、 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (I) 的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。技术背景：
     4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)、 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)、 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (I) 是合成抗高尿酸血症药物非布司他过程中的重要中间体。
     关于式 (I)、式 (II)、式 (III) 化合物的制备方法，有不少文献及专利进行过报道。
     日本专利 JP11060552 中报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺在多聚磷酸中反应制备化合物 (III)，收率 51％。 (Heterocycles， Vol47， 857-862， 1998) 披露了以对氰基苯酚与硫代乙酰胺在无水的 HCl/DMF 溶液中反应制备式 III 化合物。美国公开专利 US20050075503 公开了向对氰基苯酚与硫氢化钠溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式 (III) 化合物。(Chemical &Pharmaceutical Bulletin， 53(4)， 410-418 ； 2005) 公开了以对氰基苯酚与辛硫磷在乙酸乙酯氯化氢溶液或盐酸溶液中制备式 (III) 化合物。美国公开专利 US2005027128 公开了对氰基苯酚与硫化钠的混合溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式 (III) 化合物。
     日本专利 JP11060552 报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺、 2- 氯乙酰乙酸乙酯、多聚磷酸，于 85℃下反应，通过 “一勺烩” 的方法得到式 (II) 化合物，收率为 46％。EP0513397 及 WO9209279 中报道，以取代的硫代苯甲酰胺与 2- 氯乙酰乙酸乙酯直接于乙醇溶剂中反应可获得式 (II) 化合物 (2- 取代苯基 -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 )。
     日本专利 JP1045733 报道了其以化合物 (II) 与六亚甲基四胺在多聚磷酸中于 80℃下反应制备 (I) 式化合物。分三次加入六亚甲基四胺时，收率为 74％；于 100℃下反应时，一次性加入六亚甲基四胺，收率为 57％。在上述制备式 (I)、式 (II)、式 (III) 化合物的技术中，有如下缺点： (1) 以多聚磷酸为溶剂，其在反应过程中会产生聚合而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产； (2) 由硫化氢为原料加压制备工艺，由于硫化氢高压反应十分危险，不利于工业生产； (3) 以辛硫磷与对氰基苯酚反应以及硫代乙酰胺与对氰基苯酚在 HCl/DMF 中反应，反应时间长，后处理繁琐，收率不高，生产成本较高； (4) 制备化合物 (I) 的工艺中，以多聚磷酸为溶剂，其在高温下随着反应的进行而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产； (5) 每个化合物的收率都偏低。
     CN101391988 公开一锅法制备 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯的方法，分 2 步完成： a) 成硫代酰胺的反应：将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺； b) 成环反应：在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加 2- 卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯。收率为 75％ -85％。该方法较上述的方法有重大改进，避免用硫化氢，操作较简便，提高收率，但也存在所用原料价格较贵，生产成本高的不足。
     CN101412699 公开一种制备式 (I) 化合物的方法，该方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到 4- 羟基硫代苯甲酰胺 ( 式 III 化合物 )，所得产物在非酸性环境中和 2- 氯乙酰乙酸乙酯反应得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 ( 式 II 化合物 )，再与乌洛托品反应得到 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 ( 式 I 化合物 )。该方法以 HCl/DMF 为反应溶剂体系，避免使用硫化氢，且收率有较大提升，但反应周期长，后处理烦琐，回收处理成本高。
     以上方法或多或少都存在某些不足，有必要研究出一条更好的方法，以克服现有技术的不足。发明内容：
     本发明的目的之一在于提供了一种 4- 羟基硫代苯甲酰胺 ( 式 III 化合物 ) 的制备方法。
     本发明的目的之二在于提供了一种 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 ( 式 II 化合物 ) 的制备方法。
     本发明的目的之三在于提供了一种 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 ( 式 I 化合物 ) 的制备方法。
     本发明的方法具有如下优势： (1) 成本低、收率高，原材料便宜易得， 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III) 收率达到 90％以上，且采用水为溶剂，避免了采用有机溶剂、硫化氢和金属盐，有利于废水处理和环保； 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II) 收率达到 85％以上， 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (I) 收率达 80％以上。 (2) 反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。(3) 后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接用于下一步投料。
     本发明的方法也克服了现有技术制备化合物 (III)、化合物 (I) 收率低、操作危险、成本高、不利于工业化生产的不足。为实现本发明的目的，提供了以下的实施方案。
     在一具体实施方案中，本发明的制备式 (III) 化合物的方法，包括对氰基苯酚与式 IV 化合物在酸水溶液中进行反应，制得式 (III) 化合物 (4- 羟基硫代苯甲酰胺 )，通式反应式如下：
     其中，上述反应式中的 R1 可以是 H、甲基、乙基， HX 为酸水溶液。
     在上述实施方案中， R1 优选甲基或乙基，更优选甲基； X 可以是 Cl-、 Br-、优选 Cl-，即盐酸，更优选浓盐酸。
     在上述实施方案中，酸水溶液中可含有少量的有机溶剂、盐等其它成分。进一步的，所述的酸水溶液为盐酸，优选其浓度为 4 ～ 12mol/L 的浓盐酸。对氰基苯酚与硫代乙酰胺的反应条件是：反应温度为 10 ～ 80℃，优选 30 ～ 70℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时；反应中所用对氰基苯酚、 R1SNH2 与 HR2 的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 4 ∶ 5 ～ 40，优选 1 ∶ 1 ～ 2 ∶ 10 ～ 20。更具体讲，对氰基苯酚、硫代乙酰胺 ( 式 IV 的 R1 为甲基 ) 与盐酸的摩尔比为为 1 ∶ 1 ～ 4 ∶ 5 ～ 40，优选 1 ∶ 1 ～ 2 ∶ 10 ～ 20。
     在一优选具体实施方案中，所述的式 (III) 化合物的制备方法，包括对氰基苯酚与硫代乙酰胺在盐酸水溶液中进行反应，制得 (III) 化合物 4- 羟基硫代苯甲酰胺。
     在上述优选实施方案中，其反应条件是：反应温度为 10 ～ 80℃，优选 30 ～ 70℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时；盐酸优选浓度为 4 ～ 12mol/L 的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺 ( 式 IV 的 R1 为甲基 ) 与盐酸的摩尔比为为 1 ∶ 1 ～ 4 ∶ 5 ～ 40，优选 1 ∶ 1 ～ 2 ∶ 10 ～ 20。
     在上述优选实施方案中，酸液中有时可含有少量的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或 DMF 等。
     在另一具体实施方案中，本发明所述的 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯的方制备法，包括下列步骤：
     a) 包括对氰基苯酚与式 IV 化合物在酸水溶液中进行反应，制得 4- 羟基硫代苯甲酰胺；
     b) 将步骤 a) 获得的 4- 羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与 2- 氯乙酰乙酸乙酯或 2- 溴乙酰乙酸乙酯反应得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯。
     其中，式 IV 化合物中 R1 的定义同上。
     在上述另一具体实施方案中，步骤 a) 中式 IV 化合物优选硫代乙酰胺；所说的酸为盐酸，优选浓度为 4 ～ 12mol/L 的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺 ( 式 IV 的 R1 为甲基 )
     与盐酸的摩尔比为为 1 ∶ 1 ～ 4 ∶ 5 ～ 40，优选 1 ∶ 1 ～ 2 ∶ 10 ～ 20 ；其反应条件是：反应温度为 10 ～ 80℃，优选 30 ～ 70℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时。
     在上述另一具体实施方案中，在步骤 b) 的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤 b) 的反应条件为：反应温度为 40 ～ 90℃，优选 60 ～ 80℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 2 ～ 4 小时。
     在步骤 b) 中， 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III) 在干燥或者不干燥的情况下与 2- 氯乙酰乙酸乙酯或 2- 溴乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)。进一步的， 4- 羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下 4- 羟基硫代苯甲酰胺所含水分在 0.5％～ 60％。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。
     在又一实施方案中，本发明所述的 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
     a) 包括对氰基苯酚与式 IV 化合物在无机酸水溶液中进行反应，制得 4- 羟基硫代苯甲酰胺式 (III) 化合物 (4- 羟基硫代苯甲酰胺 ) ；
     b) 将步骤 a) 制得的式 (III) 化合物在适宜有机溶剂中与 2- 氯乙酰乙酸乙酯反应得到式 II 化合物； c) 将步骤 b) 的 (II) 式化合物在有机溶剂如三氟乙酸或多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备 (I) 式化合物，即 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯。
     其中，式 IV 化合物中 R1 的定义同上。
     在上述又一具体实施方案中，步骤 a) 中式 IV 化合物优选硫代乙酰胺；所说的无机酸为盐酸，优选浓度为 4 ～ 12mol/L 的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺 ( 式 IV 的 R1 为甲基 ) 与盐酸的摩尔比为为 1 ∶ 1 ～ 4 ∶ 5 ～ 40，优选 1 ∶ 1 ～ 2 ∶ 10 ～ 20 ；其反应条件是：反应温度为 10 ～ 80℃，优选 30 ～ 70℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时。
     在上述又一具体实施方案中，在步骤 b) 的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤 b) 的反应条件为：反应温度为 40 ～ 90℃，优选 60 ～ 80℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 2 ～ 4 小时。
     在步骤 b) 中， 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III) 在干燥或者不干燥的情况下与 2- 氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)。进一步的， 4- 羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下 4- 羟基硫代苯甲酰胺所含水分在 0.5％～ 60％。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。
     在上述又一具体实施方案中，步骤 c) 中所说的溶剂优选多聚磷酸与甲烷磺酸的混合溶剂；其中， 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为： 1 ∶ 0.5 ～ 1.5 ∶ 3 ～ 10 ∶ 2 ～ 5，优选 1 ∶ 0.7 ～ 1 ∶ 4 ～ 8 ∶ 2 ～ 4。反应的条件是：反应温度为 70 ～ 120℃，优选 80-110℃；反应时间为 2 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时。本发明的式 (II) 化合物的制备方法，包括将式 (III) 化合物在适宜有机溶剂中与 2- 氯乙酰乙酸乙酯反应得到式 II 化合物。
     在上述制备方法中，允许有酸的存在，如盐酸、硫酸等。其反应条件为：反应温度为
     40 ～ 90℃，优选 60 ～ 80℃ ；反应时间为 1 ～ 12 小时，优选 2 ～ 4 小时。
     本发明的式 (I) 化合物的制备方法，包括将 (II) 式化合物在有机溶剂多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备 (I) 式化合物，即 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯。
     其中，式 (II) 化合物、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为： 1 ∶ 0.5 ～ 1.5 ∶ 3 ～ 10 ∶ 2 ～ 5，优选 1 ∶ 0.7 ～ 1 ∶ 4 ～ 8 ∶ 2 ～ 4。反应的条件是：反应温度为 70 ～ 120℃，优选 80-110℃ ；反应时间为 2 ～ 12 小时，优选 3 ～ 6 小时。
     本发明具有如下优势： (1) 成本低、收率高。原材料便宜易得， 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III) 收率达到 90％以上， 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II) 收率达到 85％以上， 2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (I) 收率达 80％以上。 (2) 反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。(3) 后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接投料。具体实施方式：
     下述实施方式进一步说明本发明的内容，但本发明不限于下述实例。 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III) 的制备
     实施例 1
     在 3L 的反应瓶中，加入 1200ml 的浓盐酸 ( 浓度为 12mol/L)，搅拌下，加入 92g 硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入 96g 对氰基苯酚， 40℃搅拌反应 0.5 小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应 3 小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品 112.2g。收率： 91.0％。
     实施例 2
     在 0.5L 的反应瓶中，加入 300ml 的稀盐酸 ( 浓度为 6mol/L)，搅拌下，加入 28g 硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入 24g 对氰基苯酚， 50℃搅拌反应 3 小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，抽滤，滤饼以少量水淋洗，得产品 41.8g，含水 35.1％。收率： 88.3％。
     实施例 3
     在 100ml 的反应瓶中，加入 40ml 的 50％浓硫酸，搅拌下，加入 8.9g 硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入 9.6g 对氰基苯酚， 60℃搅拌反应 5 小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，抽滤，干燥后得产品 9.7g。HPLC ： 98.9％，收率： 78.8％。
     实施例 4
     在 3L 的反应瓶中，加入含有 50ml 乙醇的浓盐酸 ( 浓度为 12mol/L)1000ml，搅拌下，加入 92g 硫代丙酰胺，待溶解完全，再加入 96g 对氰基苯酚， 30℃搅拌反应 0.5 小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应 5 小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品 106.4g。收率： 86.3％。
     实施例 5
     在 3L 的反应瓶中，加入 1200ml 的浓盐酸 ( 浓度为 12mol/L)，搅拌下，加入 96g 硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入 96g 对氰基苯酚， 70℃搅拌反应 0.5 小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应 2.5 小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品 107.5g。收率： 87.2％。
     2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II) 的制备
     实施例 6
     将上述实施例得到的 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)110g 和乙醇 650ml 加入至 1L 反应瓶中，加热至回流，滴加 2- 氯乙酰乙酸乙酯 140g，继续回流反应 3 小时，反应完毕，冷却至 10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体 163.2g，收率 86.3％。
     实施例 7
     将实施例 2 得到的 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)40g( 含盐酸水溶液 35.1％ ) 和乙醇 130ml 加入至 1L 反应瓶中，加热至回流，滴加 2- 氯乙酰乙酸乙酯 32g，继续回流反应 3 小时，反应完毕，冷却至 10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体 35.0g，收率 91.1％。
     实施例 8
     将 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)40g 和乙醇 130ml 加入至 1L 反应瓶中，加热至 60℃，滴加 2- 氯乙酰乙酸乙酯 35g，继续反应 5 小时，反应完毕，冷却至 10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体 33.7g，收率 87.7％。
     实施例 9
     将 4- 羟基硫代苯甲酰胺 (III)40g 和乙醇 130ml 加入至 1L 反应瓶中，加热至回流，滴加 2- 溴乙酰乙酸乙酯 40g，继续反应 4 小时，反应完毕，冷却至 10℃以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体 30.5g，收率 79.4％。
     2-(3- 甲醛基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (I) 的制备
     实施例 10
     称取 400g 多聚磷酸和 200g 甲烷磺酸于 1L 反应瓶中， 80 ℃ 下搅拌均匀，加入 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)80g，待搅拌均匀，称取 58.5g 六亚甲基四胺加入其中， 80℃下继续反应 6 小时，反应完毕，冷却至 40℃，慢慢加入 1L 饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体 71.8g，收率 81.2％。
     实施例 11
     称取 200g 多聚磷酸和 200g 甲烷磺酸于 1L 反应瓶中， 100 ℃下搅拌均匀，加入 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 (II)80g，待搅拌均匀，称取 58.5g 六亚甲基四胺分三次每隔半小时加入其中， 100 ℃下继续反应 5 小时，反应完毕，冷却至 40 ℃，慢慢加入 1L 饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体 76.4g，收率 86.4％。9

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1、10申请公布号CN102086169A43申请公布日20110608CN102086169ACN102086169A21申请号200910191710622申请日20091204C07C327/48200601C07D277/5620060171申请人重庆医药工业研究院有限责任公司地址400061重庆市南岸区涂山路565号72发明人周兴国唐雪民叶文润罗杰邓杰54发明名称一种非布司他的中间体的制备方法57摘要本发明涉及非布司他的重要中间体如23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4羟基硫代苯甲酰胺，将其与2氯乙酰乙酸。

2、乙酯反应制备24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。本发明操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102086171A1/2页21一种制备4羟基硫代苯甲酰胺式III的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中与式IV化合物胺反应，得到4羟基硫代苯甲酰胺，其中，R1为氢、甲基或乙基。2如权利要求1所述的方法，所说的酸为盐酸、氢溴酸。3如权利要求2所述的方法，所说的酸为浓盐酸或浓氢溴酸。4如权。

3、利要求1所述的方法，反应温度为1080，优选3070。5如权利要求1所述的方法，反应时间为112小时。6如权利要求15任一所述的方法，所说的酸水溶液中还可含有少量的有机溶剂。7一种制备24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯式II的方法，包括以下步骤A按权利要求1的方法得到4羟基硫代苯甲酰胺；B将步骤A的4羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2氯乙酰乙酸乙酯或2溴乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。8如权利要求7所述的方法，步骤B中所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。9如权利要求8所述的方法，所说的有机溶剂为乙醇。10如权利要求7所述的方法，在步骤B中，反应温度为4090，反应时间为11。

4、2小时。11一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤A按权利要求1的方法制备式III化合物；B将步骤A制得的式III化合物在适宜有机溶剂和酸性条件下与2氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物；C将步骤B的II式化合物在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备I式化合物。12如权利要求11所述的方法，步骤B的反应温度为4090，或步骤C的反应温权利要求书CN102086169ACN102086171A2/2页3度为70120。13如权利要求11所述的方法，步骤B的反应时间为112小时，或步骤C的反应时间为212小时。14如权利要求11所述的方法，步骤B中的所说的酸为盐酸；所说的有机溶剂包括甲醇。

5、、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。权利要求书CN102086169ACN102086171A1/6页4一种非布司他的中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及4羟基硫代苯甲酰胺III、24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II、23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯I的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。技术背景00024羟基硫代苯甲酰胺III、24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II、23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯I是合成抗高尿酸血症药物非布司他过程中的重要中间体。00030004关于式I、式II、式III化合物的制备方法，有不少文献及专利进行过。

6、报道。0005日本专利JP11060552中报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺在多聚磷酸中反应制备化合物III，收率51。HETEROCYCLES，VOL47，857862，1998披露了以对氰基苯酚与硫代乙酰胺在无水的HCL/DMF溶液中反应制备式III化合物。美国公开专利US20050075503公开了向对氰基苯酚与硫氢化钠溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式III化合物。CHEMICALPHARMACEUTICALBULLETIN，534，410418；2005公开了以对氰基苯酚与辛硫磷在乙酸乙酯氯化氢溶液或盐酸溶液中制备式III化合物。美国公开专利US2005027128公开了对氰基苯酚与。

7、硫化钠的混合溶液中通入硫化氢气体，加压反应制备式III化合物。0006日本专利JP11060552报道使用对氰基苯酚、硫代乙酰胺、2氯乙酰乙酸乙酯、多聚磷酸，于85下反应，通过“一勺烩”的方法得到式II化合物，收率为46。EP0513397及WO9209279中报道，以取代的硫代苯甲酰胺与2氯乙酰乙酸乙酯直接于乙醇溶剂中反应可获得式II化合物2取代苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。0007日本专利JP1045733报道了其以化合物II与六亚甲基四胺在多聚磷酸中于80下反应制备I式化合物。分三次加入六亚甲基四胺时，收率为74；于100下反应时，一次性加入六亚甲基四胺，收率为57。说明书CN1020861。

8、69ACN102086171A2/6页50008在上述制备式I、式II、式III化合物的技术中，有如下缺点1以多聚磷酸为溶剂，其在反应过程中会产生聚合而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；2由硫化氢为原料加压制备工艺，由于硫化氢高压反应十分危险，不利于工业生产；3以辛硫磷与对氰基苯酚反应以及硫代乙酰胺与对氰基苯酚在HCL/DMF中反应，反应时间长，后处理繁琐，收率不高，生产成本较高；4制备化合物I的工艺中，以多聚磷酸为溶剂，其在高温下随着反应的进行而变粘稠，不利于搅拌，收率低，不利于工业生产；5每个化合物的收率都偏低。0009CN101391988公开一锅法制备24羟基苯基4甲基1，3。

9、噻唑5羧酸乙酯的方法，分2步完成A成硫代酰胺的反应将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应生成对羟基硫代苯甲酰胺；B成环反应在上述反应生成的对羟基硫代苯甲酰胺反应体系中加入回流溶剂，滴加2卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目的产物24羟基苯基4甲基1，3噻唑5羧酸乙酯。收率为7585。该方法较上述的方法有重大改进，避免用硫化氢，操作较简便，提高收率，但也存在所用原料价格较贵，生产成本高的不足。0010CN101412699公开一种制备式I化合物的方法，该方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到4羟基硫代苯甲酰胺式。

10、III化合物，所得产物在非酸性环境中和2氯乙酰乙酸乙酯反应得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯式II化合物，再与乌洛托品反应得到23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯式I化合物。该方法以HCL/DMF为反应溶剂体系，避免使用硫化氢，且收率有较大提升，但反应周期长，后处理烦琐，回收处理成本高。0011以上方法或多或少都存在某些不足，有必要研究出一条更好的方法，以克服现有技术的不足。发明内容0012本发明的目的之一在于提供了一种4羟基硫代苯甲酰胺式III化合物的制备方法。0013本发明的目的之二在于提供了一种24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯式II化合物的制备方法。0014本发明的目的之三在于提供。

11、了一种23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯式I化合物的制备方法。0015本发明的方法具有如下优势1成本低、收率高，原材料便宜易得，4羟基硫代苯甲酰胺III收率达到90以上，且采用水为溶剂，避免了采用有机溶剂、硫化氢和金属盐，有利于废水处理和环保；24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II收率达到85以上，23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯I收率达80以上。2反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。3后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接用于下一步投料。0016本发明的方法也克服了现有技术制备化合物III、化合物I收率低、操作危险、成本高、。

12、不利于工业化生产的不足。说明书CN102086169ACN102086171A3/6页60017为实现本发明的目的，提供了以下的实施方案。0018在一具体实施方案中，本发明的制备式III化合物的方法，包括对氰基苯酚与式IV化合物在酸水溶液中进行反应，制得式III化合物4羟基硫代苯甲酰胺，通式反应式如下00190020其中，上述反应式中的R1可以是H、甲基、乙基，HX为酸水溶液。0021在上述实施方案中，R1优选甲基或乙基，更优选甲基；X可以是CL、BR、优选CL，即盐酸，更优选浓盐酸。0022在上述实施方案中，酸水溶液中可含有少量的有机溶剂、盐等其它成分。进一步的，所述的酸水溶液为盐酸，优选其。

13、浓度为412MOL/L的浓盐酸。对氰基苯酚与硫代乙酰胺的反应条件是反应温度为1080，优选3070；反应时间为112小时，优选36小时；反应中所用对氰基苯酚、R1SNH2与HR2的摩尔比为114540，优选1121020。更具体讲，对氰基苯酚、硫代乙酰胺式IV的R1为甲基与盐酸的摩尔比为为114540，优选1121020。0023在一优选具体实施方案中，所述的式III化合物的制备方法，包括对氰基苯酚与硫代乙酰胺在盐酸水溶液中进行反应，制得III化合物4羟基硫代苯甲酰胺。0024在上述优选实施方案中，其反应条件是反应温度为1080，优选3070；反应时间为112小时，优选36小时；盐酸优选浓度为。

14、412MOL/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺式IV的R1为甲基与盐酸的摩尔比为为114540，优选1121020。0025在上述优选实施方案中，酸液中有时可含有少量的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或DMF等。0026在另一具体实施方案中，本发明所述的24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯的方制备法，包括下列步骤0027A包括对氰基苯酚与式IV化合物在酸水溶液中进行反应，制得4羟基硫代苯甲酰胺；0028B将步骤A获得的4羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2氯乙酰乙酸乙酯或2溴乙酰乙酸乙酯反应得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。0029其中，式IV化合物中R1的定义同上。0030在上述另一具。

15、体实施方案中，步骤A中式IV化合物优选硫代乙酰胺；所说的酸为盐酸，优选浓度为412MOL/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺式IV的R1为甲基说明书CN102086169ACN102086171A4/6页7与盐酸的摩尔比为为114540，优选1121020；其反应条件是反应温度为1080，优选3070；反应时间为112小时，优选36小时。0031在上述另一具体实施方案中，在步骤B的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤B的反应条件为反应温度为4090，优选6080；反应时间为112小时，优选24小时。0032在步骤B中，4羟基硫代苯甲酰胺III在干燥或者不干燥的情况下与2氯乙酰乙酸乙酯或2溴乙。

16、酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II。进一步的，4羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下4羟基硫代苯甲酰胺所含水分在0560。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。0033在又一实施方案中，本发明所述的23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤0034A包括对氰基苯酚与式IV化合物在无机酸水溶液中进行反应，制得4羟基硫代苯甲酰胺式III化合物4羟基硫代苯甲酰胺；0035B将步骤A制得的式III化合物在适宜有机溶剂中与2氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物；0036。

17、C将步骤B的II式化合物在有机溶剂如三氟乙酸或多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备I式化合物，即23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。0037其中，式IV化合物中R1的定义同上。0038在上述又一具体实施方案中，步骤A中式IV化合物优选硫代乙酰胺；所说的无机酸为盐酸，优选浓度为412MOL/L的浓盐酸；对氰基苯酚、硫代乙酰胺式IV的R1为甲基与盐酸的摩尔比为为114540，优选1121020；其反应条件是反应温度为1080，优选3070；反应时间为112小时，优选36小时。0039在上述又一具体实施方案中，在步骤B的反应溶液中允许有酸的存在，如盐酸。步骤B的反应条件为反应温度为。

18、4090，优选6080；反应时间为112小时，优选24小时。0040在步骤B中，4羟基硫代苯甲酰胺III在干燥或者不干燥的情况下与2氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II。进一步的，4羟基硫代苯甲酰胺在干燥或不干燥的情况下都含有酸或者酸水，其中干燥或不干燥下4羟基硫代苯甲酰胺所含水分在0560。所述有机溶剂包含一种或多种下列溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、丙酮，优选乙醇。0041在上述又一具体实施方案中，步骤C中所说的溶剂优选多聚磷酸与甲烷磺酸的混合溶剂；其中，24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为10515310。

19、25，优选10714824。反应的条件是反应温度为70120，优选80110；反应时间为212小时，优选36小时。本发明的式II化合物的制备方法，包括将式III化合物在适宜有机溶剂中与2氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。0042在上述制备方法中，允许有酸的存在，如盐酸、硫酸等。其反应条件为反应温度为说明书CN102086169ACN102086171A5/6页84090，优选6080；反应时间为112小时，优选24小时。0043本发明的式I化合物的制备方法，包括将II式化合物在有机溶剂多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制备I式化合物，即23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯。00。

20、44其中，式II化合物、六亚甲基四胺、多聚磷酸、甲烷磺酸的质量比为1051531025，优选10714824。反应的条件是反应温度为70120，优选80110；反应时间为212小时，优选36小时。0045本发明具有如下优势1成本低、收率高。原材料便宜易得，4羟基硫代苯甲酰胺III收率达到90以上，24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II收率达到85以上，23甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯I收率达80以上。2反应条件简便、温和，革除高温高压反应，改进多聚磷酸不易搅拌等缺陷，更利于工业生产。3后处理简单，所得粗品纯度高，不需精制提纯即可直接投料。具体实施方式0046下述实施方式进一步说明本发明的。

21、内容，但本发明不限于下述实例。00474羟基硫代苯甲酰胺III的制备0048实施例10049在3L的反应瓶中，加入1200ML的浓盐酸浓度为12MOL/L，搅拌下，加入92G硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入96G对氰基苯酚，40搅拌反应05小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应3小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品1122G。收率910。0050实施例20051在05L的反应瓶中，加入300ML的稀盐酸浓度为6MOL/L，搅拌下，加入28G硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入24G对氰基苯酚，50搅拌反应3小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，抽滤，滤饼以少量水淋。

22、洗，得产品418G，含水351。收率883。0052实施例30053在100ML的反应瓶中，加入40ML的50浓硫酸，搅拌下，加入89G硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入96G对氰基苯酚，60搅拌反应5小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，抽滤，干燥后得产品97G。HPLC989，收率788。0054实施例40055在3L的反应瓶中，加入含有50ML乙醇的浓盐酸浓度为12MOL/L1000ML，搅拌下，加入92G硫代丙酰胺，待溶解完全，再加入96G对氰基苯酚，30搅拌反应05小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应5小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗。

23、，干燥后得产品1064G。收率863。0056实施例50057在3L的反应瓶中，加入1200ML的浓盐酸浓度为12MOL/L，搅拌下，加入96G硫代乙酰胺，待溶解完全，再加入96G对氰基苯酚，70搅拌反应05小时后，有大量淡黄色固体析出，继续反应25小时，停止反应，冷却，有大量固体析出，过滤，滤饼以少量水淋洗，干燥后得产品1075G。收率872。说明书CN102086169ACN102086171A6/6页9005824羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II的制备0059实施例60060将上述实施例得到的4羟基硫代苯甲酰胺III110G和乙醇650ML加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2氯乙酰乙酸。

24、乙酯140G，继续回流反应3小时，反应完毕，冷却至10以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体1632G，收率863。0061实施例70062将实施例2得到的4羟基硫代苯甲酰胺III40G含盐酸水溶液351和乙醇130ML加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2氯乙酰乙酸乙酯32G，继续回流反应3小时，反应完毕，冷却至10以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体350G，收率911。0063实施例80064将4羟基硫代苯甲酰胺III40G和乙醇130ML加入至1L反应瓶中，加热至60，滴加2氯乙酰乙酸乙酯35G，继续反应5小时，反应完毕，冷却至10以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色。

25、固体337G，收率877。0065实施例90066将4羟基硫代苯甲酰胺III40G和乙醇130ML加入至1L反应瓶中，加热至回流，滴加2溴乙酰乙酸乙酯40G，继续反应4小时，反应完毕，冷却至10以下，有大量固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体305G，收率794。006723甲醛基4羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯I的制备0068实施例100069称取400G多聚磷酸和200G甲烷磺酸于1L反应瓶中，80下搅拌均匀，加入24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II80G，待搅拌均匀，称取585G六亚甲基四胺加入其中，80下继续反应6小时，反应完毕，冷却至40，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体718G，收率812。0070实施例110071称取200G多聚磷酸和200G甲烷磺酸于1L反应瓶中，100下搅拌均匀，加入24羟基苯基4甲基5噻唑甲酸乙酯II80G，待搅拌均匀，称取585G六亚甲基四胺分三次每隔半小时加入其中，100下继续反应5小时，反应完毕，冷却至40，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体764G，收率864。说明书CN102086169A。

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