3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙及其盐酸盐的制备方法 【技术领域】
本发明涉及N-甲基苯胺为主要起始原料，经过3步反应合成3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙，经过4步反应合成3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐。
背景技术
Eugene与Hauser等于1961年首次在Anal Chem.(1961，33：93-96)报道了3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐(3-Methyl-2-Benzo Thiazolinone Hydrazone hydrochloride or(2Z)-3-methyl-1，3-benzothiazol-2(3H)-one hydrazone，MBTH)作为高敏试剂用于测定微量甲醛的机理：在酸性条件下与甲醛反应生成化合物I，过量的MBTH在Fe(III)等氧化剂作用下生成化合物II。化合物I与化合物II反应生成化合物III。
甲醛-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙
氧化物MBTH
蓝色复合物 III
化合物III显蓝色，在628nm(635nm)波长处有特征吸收。化合物III的摩尔消光系数ε635为65000±1000。
采用过量3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐即MBTH与甲醛反应定量测定甲醛，是国家标准GB/T 16057-95规定的用于测定车间空气中甲醛含量的方法。该方法适用于测定微量甲醛。
上海市在今年3月15日开始实行的《上海市住宅装饰装修验收标准》中将甲醛作为新装修房屋主要污染指标，并且将空气指标列为房屋验收的一票否决因素。对市民而言，了解甲醛是否超标相比了解甲醛的精确含量要更有实际意义。而上海市质检所开具的室内空气质量检测价目，全套检测费用虽然已经降低70％，但仍然需要800元，这对于普及室内空气质量检测监测不利。目前多用MBTH为检测试剂，由于MBTH为粉剂，常温密闭干燥条件下可以长期保存，易于制成方便使用的半定量试剂盒用于现场甲醛阈值检测，成为一般非专业人员参考甲醛含量的成套试剂。
此外US Pat.No.3525614中，MBTH还可作为照相行业彩色显影色彩矫正试剂的前体；在Ger offen 1922400中作为美发业染发调色用物质。然而该物质长期依赖进口，在《微量元素与健康研究》(2003年20卷第4期)中认为价格较高且货源不充足。因此低成本合成MBTH具有一定的市场前景。
文献报道的合成MBTH的路线主要有以下两类：
1.苯胺为原料的
(其中M＝Na或K)
3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐
参见文献：
段行信，实用精细有机合成手册，化学工业出版社，2000年1月第一版
李中林，黄小凤，有机试剂合成与应用(第一册)，湖南科技出版社，1986年1月：416E.Besthom：Ber.，43，1519-26
该合成MBTH的路线经过从苯胺、硫氰酸盐、溴、对甲苯磺酰氯、甲醇、亚硝酸钠以及锌等原料通过6步反应，得到目标化合物，总合成周期21.5小时(约合3个工作日)；总收率2.40％。粗品原料成本价为7.03元人民币/克。路线的原料充足易得价格低廉；合成过程中操作比较简单，没有严格苛刻的条件，产品纯化只需一般的重结晶和减压蒸馏操作，有一定工业化生产的可操作性。
但是该路线的合成步骤多，各步得率都不是很高，特别是最后的还原反应收率低，原料浪费大，将低收率步骤安排在最后，路线选择不甚合理。特别在氧代3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑腙还原反应中，由于多种副反应(可能是生成偶氮染料)的发生，使得产品不能长期保存，数周内即会部分变为蓝色，影响进一步使用。此外，氧代3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑腙系N-亚硝基化合物，为强致癌化合物，致敏的对甲苯磺酸甲酯]和强腐蚀性的液溴对操作人员和环境都有比较大的伤害，不符合环境友好和绿色化学原子经济地标准，同时也限制了进一步降低MBTH合成成本的空间。因此该路线尚不宜作为工业化生产MBTH的方法。
2.2-巯基苯并噻唑为原料
参见文献：
Jan Jaeken etc.：PHOTOGRAPHIC PROCESSES AND ELEMENTS COMPRISING
INTEGRAL COLOR CORRECTION MASK-FORMING COMPOUNDS，US Pat.No.3525614：Aug.25，1970
Eugene，Hauser，etc：The 3-Methyl-2-benzothiazolone Hydrazone Test Sensitive New
Methods for the Detection，Rapid Estimation，and Determination of Aliphatic Aldehydes.
Anal Chem.1961，33：93-96
该路线各步收率比较高，从2-甲巯基苯并噻唑开始到MBTH本体的反应总收率为40.3％。但是2-巯基苯并噻唑作为原料成本价格高，且反应中涉及剧毒硫酸二甲酯。另外GB880653报道，由于MBTH可以同N-甲基-2-甲硫基苯并噻唑对甲苯磺酸盐的噻唑环2号位的碳发生偶联，故要求必须保护肼的一端而后解保护，从而繁复了合成步骤加长了合成周期。
【发明内容】
本发明的目的为获得一种成本低廉、步骤简单并且环境友好的MBTH合成路线。
本发明的步骤下式表示为：
本发明的3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙，即MBTH的制备方法是以N-甲基苯胺为原料加入盐酸、硫氰酸盐反应得N-甲基-N-苯基硫脲I，分离后，将I与溴反应得3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐II，II与水合肼反应得目标化合物MBTH III，
反应步骤是：
(1)将热的N-甲基苯胺与浓盐酸的混合物在搅拌下加入热的硫氰酸盐溶液中，搅拌反应，粗产物经冷却结晶、过滤水洗、乙醇浸洗和热水重结晶得到N-甲基-N-苯基硫脲(I)。
其中，反应温度为82～92℃；
-反应时间为4～8小时。
(2)搅拌下将溴的氯仿溶液滴加入I的氯仿溶液中，加完后加热一小时，冷却滤出固体干燥，得3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(II)。
其中，氯仿溶剂与N-甲基-N-苯基硫脲的体积/质量比为10∶1～3∶1；
溴溶液中氯仿溶剂与液溴的体积/质量比为2∶1～3.5∶1；
N-甲基-N-苯基硫脲与液溴的投料质量比为0.96∶1～1.05∶1；
滴加溴氯仿溶液的温度控制在13～20℃；
溴氯仿的滴加时间控制在75分钟～150分钟；
加热回流时间45分钟～60分钟。
(3)将(II)溶解于乙醇和水的混合溶剂中，加热搅拌下，加入85％水和肼，升温回流反应，反应结束后回收溶剂，用稀氨水处理剩余固体，固体经过滤、水洗、干燥得到3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙(III)
其中，水合肼和3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐的摩尔比为2∶1～4∶1；
85％水合肼与3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐的质量比为0.5∶1～1∶1；
反应时间为0.5～2小时；
(4)将由II制备的3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑溶解于无水乙醇中，加入乙酸和85％水合肼，升温反应，反应结束后回收溶剂，用稀氨水处理剩余固体，固体经过滤、水洗、干燥得到3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙(III)
其中，乙酸和3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑的摩尔比为0.5∶1～1.1∶1；
反应时间为60分钟～105分钟；
反应温度为72～78℃。
本发明中，3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙与盐酸以1∶6～1∶12摩尔比混合均匀，75～80℃加热0.5～1小时即可。
本发明中，3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐可在检测空气中甲醛含量领域的应用。
本发明与以苯胺为起始原料的文献路线技术的原料成本核算对比如下表1、表2：
表1：以苯胺为起始原料的文献路线合成成本核算 步 骤 周 期 原料种类规格 价格 单价 用 量 产物 产 量/ 克 收 率 ％ 产物单 价/ 元·克-1 1 6 苯胺500 23.4 0.05 23.3 N-苯基硫 脲 18.2 48 0.23 硫氰酸钾500 28.67 0.06 50 盐酸500 4.17 0.01 25 2 5 N-苯基硫脲/ / 0.23 22.5 2-氨基苯并 噻唑 17 76.5 0.46 溴素500 26 0.05 24.5 氯仿500 23.99 0.048 30 3 5 对甲苯磺酰 氯500 57.2 0.114 190 对甲苯磺 酸甲酯 126 64.7 0.22 甲醇500 8.78 0.018 250 氢氧化钾500 8.89 0.0178 66 4 2 2-氨基苯并 噻唑/ / 0.463 16.8 IMBTZ 8.8 47.9 1.48 对甲苯磺酸 甲酯/ / 0.217 22.5 氢氧化钾500 8.89 0.018 15 盐酸500 4.17 0.0083 10 5 1.5 IMBTZ/ / 1.48 4 IMBTZ-NO 4.0 86 1.79 亚硝酸钠500 14.63 0.029 2.8 冰醋酸500 17.9 0.036 32 6 2 IMBTZ-NO/ / 1.79 3.95 MBTH-HCl 1.08 24.5 7.03 锌粉500 14.63 0.029 2.66 冰醋酸500 17.9 0.036 6 盐酸500 4.17 0.0083 30
表2：本发明合成成本核算 原料种类 规格 价格 单价 用量 产物 产量 产物单 价 N-甲基苯胺 250 26.21 0.105 53.5 N-甲基 苯基硫 脲 47.2 0.211 硫氰酸钠 500 24.340 0.049 81 盐酸 500 4.17 0.008 50 N-甲基苯基 硫脲 / / 0.211 25 IMBTZ 36 0.208 溴素 500 26.00 0.052 24.2 氯仿 500 23.99 0.048 20 IMBTZ / / 0.208 2.45 MBTH HCl 1.87 0.625 无水乙醇 500 9.13 0.018 14 85％水合肼 500 56.16 0.112 2.4 盐酸 500 4.17 0.008 10 氨水 500 5.10 0.010 5
本发明的MBTH本体合成路线，总步骤数为3步，盐酸盐合成总步骤数为4步，并且可以省略致皮肤过敏的对甲苯磺酸甲酯，同时避免经历高致癌性的N-亚硝基化合物中间体，降低了原料成本和合成周期，并且大大减少了对环境的有害排放，降低了环境处理成本，有利于规模化的生产。
【附图说明】
图1为本发明产品的红外光谱图，其中，1是本发明产品，2是Merck GR 99％MBTH商品试剂FT-IR光谱图，溴化钾压片。
图2为本发明产品实测甲醛的可见光区吸收光谱图。测试条件：硫酸铁铵溶液：0.250克AR硫酸铁铵加入0.250毫升d1.19浓盐酸和适量水，溶解后稀释到25毫升，0.5％V/V甲醛溶液用微量移液器取0.50毫升，加入0.5g/L的MBTH溶液5毫升，混合后振摇，放置1小时，加入硫酸铁铵溶液0.40毫升后振摇，静置15min后用1cm比色皿，10nm步长扫描。λmax 630nm
【具体实施方式】
下面通过实例进一步描述本发明的特征，本发明不局限于下述实例。
步骤一 N-甲基-N-苯基硫脲
例1
在回流搅拌下，向硫氰酸钾19.4g(0.2mol)溶于16mL蒸馏水的溶液中，加入N-甲基苯胺10.72g(0.1mol)与d1.19盐酸10mL(0.12mol)的混合物，体系立即变为粉红色到亮黄色混浊，后变浓厚的柠檬黄色混浊，液面上可见油珠。适当加大搅拌速度，控制体系温度在82℃，回流搅拌反应4hrs后停止加热，高速搅拌下迅速冷却体系，析出黄色散晶。滤出粗产物，蒸馏水洗抽干后用10mL 95％乙醇浸洗固体，得到粗产物12.5g。将其中不溶固体用150mL热水重结晶，收本白色小针状晶体7.15g，总收率43.0％。
粗产物干燥后用氯仿溶解，用20∶10∶1的氯仿-石油醚-乙酸溶液作展开剂进行TLC分析，原料N-甲基苯胺作内标，产物仅见一个斑点，Rf0.288；内标原料点Rf0.562，反应基本完全。
提纯后的产物mp101℃(101℃)。
例2
在回流搅拌下，向硫氰酸钾19.4g(0.2mol)溶于16mL蒸馏水的溶液中，加入N-甲基苯胺10.72g(0.1mol)与d1.19盐酸10mL(0.12mol)的混合物，体系立即变为粉红色到亮黄色混浊，后变浓厚的柠檬黄色混浊，液面上可见油珠。适当加大搅拌速度，控制体系温度在92℃，回流搅拌反应4hrs后停止加热，高速搅拌下迅速冷却体系，析出黄色散晶。滤出粗产物，蒸馏水洗抽干后用10mL 95％乙醇浸洗固体，得到粗产物12.5g。将其中不溶固体用150mL热水重结晶，收本白色小针状晶体7.56g，总收率45.5％。
粗产物干燥后用氯仿溶解，用20∶10∶1的氯仿-石油醚-乙酸溶液作展开剂进行TLC分析，原料N-甲基苯胺作内标，产物仅见一个斑点，Rf0.288；内标原料点Rf0.562，反应基本完全。
提纯后的产物mp101℃(101℃)。
例3
在回流搅拌下，向硫氰酸钠81g(1.0mol)溶于80mL蒸馏水的溶液中，加入N-甲基苯胺53.6g(0.5mol)与d1.19盐酸50mL(0.12mol)的混合物.加大搅拌速度，控制体系温度在85℃，回流搅拌反应8hrs后停止加热，高速搅拌下迅速冷却体系，析出黄色散晶。滤出粗产物，蒸馏水洗抽干后用200mL 95％乙醇重结晶，收本47.2g，总收率55.8％。
粗产物干燥后用氯仿溶解，用20∶10∶1的氯仿-石油醚-乙酸溶液作展开剂进行TLC分析，原料N-甲基苯胺作内标，产物仅见一个斑点，Rf0.288；内标原料点Rf0.562，反应基本完全。
提纯后的产物mp101℃(文献值101℃)。
步骤二 2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑
例4 2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑氢溴酸盐(IMBTZ HBr)
将12.5g N-甲基-N-苯基硫脲(0.075mol)溶于100mL氯仿中，控制温度15℃，搅拌下，在150min内缓缓滴加12g液溴(0.075mol)溶于40mL氯仿的溶液。溴将近滴加完毕时体系突然增稠。滴加完后体系呈橙色至橙红色。之后水浴加热搅拌回流1小时，体系变橙黄色。用冰水浴冷却，滤出固体烘干，收本白色粉末18.1g(100％)。
例5 2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑氢溴酸盐(IMBTZ HBr)
将25g N-甲基-N-苯基硫脲(0.15mol)溶于150mL氯仿中，控制温度20℃，搅拌下，在105min内缓缓滴加24g液溴(0.15mol)溶于80mL氯仿的溶液。溴将近滴加完毕时体系突然增稠。滴加完后体系呈橙色至橙红色。之后水浴加热搅拌回流1小时，体系变橙黄色。用冰水浴冷却，滤出固体烘干，收本白色粉末36g(100％)。
例6 2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑氢溴酸盐(IMBTZ HBr)
将50g N-甲基-N-苯基硫脲(0.30mol)溶于150mL氯仿中，控制温度13℃，搅拌下，在150min内缓缓滴加48g液溴(0.30mol)溶于100mL氯仿的溶液。溴将近滴加完毕时体系突然增稠。滴加完后体系呈橙色至橙红色。之后水浴加热搅拌回流1小时，体系变橙黄色。用冰水浴冷却，滤出固体烘干，收本橙黄色粉末70g(94％)。
例7 2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑氢溴酸盐(IMBTZ HBr)
将2.46g N-甲基-N-苯基硫脲(0.015mol)溶于25mL氯仿中，控制温度13℃，搅拌下，在75min内缓缓滴加2.55g液溴(0.015mol)溶于8mL氯仿的溶液。溴将近滴加完毕时体系突然增稠。滴加完后体系呈橙色至橙红色。之后水浴加热搅拌回流45min，体系变橙黄色。用冰水浴冷却，滤出固体烘干，收本橙黄色粉末3.60g(100％)
例8 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑(IMBTZ)
2.8g例4中的氢溴酸盐(0.011mol)溶于40mL热水，加0.5g活性炭粉末煮沸脱色3min，趁热过滤或抽滤，滤液冷却后用20％KOH溶液调pH14，滤出析出的白色细小片晶，蒸馏水洗，烘干，收白色粉末状固体1.48g(82.0％)，mp122℃(124℃)。
步骤三 3-甲基-2-苯并噻唑腙
例9
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.2g(0.02mol)，升温至78℃反应0.5hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.67g(93.2％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例10
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.2g(0.02mol)，升温至78℃反应1hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.66g(92.7％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例11
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.2g(0.02mol)，升温至78℃反应1.5hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.68g(93.8％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例12
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.8g(0.03mol)，升温至78℃反应1hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.71g(94.9％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃])。
例13
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.8g(0.03mol)，升温至78℃反应1.5hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.69g(94.3％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例14
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼1.8g(0.03mol)，升温至78℃反应2hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.69g(94.3％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例15
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼2.4g(0.04mol)，升温至78℃反应1hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.70g(94.9％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例16
2.45g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑氢溴酸盐(0.01mol)溶于14mL乙醇和3mL水的混合溶液中，加热搅拌，在50℃左右加入85％水合肼2.4g(0.04mol)，升温至78℃反应1hr，回收溶剂，加入氨水，得到米黄色针状固体1.71g(94.9％)，TLC表征仅显示一个斑点，Rf0.85处同传统方法合成的MBTH内标相同，mp143℃(144～145℃)。
例17
1.64g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑(0.0100mol)与乙酸0.66g(0.0110mol)溶于10mL乙醇，搅拌下，在低温下加入水合肼2.4g，升温至72℃，搅拌60min后停止反应，所得反应物在旋转蒸发仪上回收乙醇至近干，析出大量米黄色固体。加入适量水，氨水，固体经抽滤、水洗、烘干，收1.67g(93.2％)，mp143℃(144～145℃)。
例18
1.64g 3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑(0.01mol)与乙酸0.3g(0.005mol)溶于14mL乙醇，搅拌下，在低温下加入水合肼2.4g，升温至78℃，搅拌回流105min后停止反应，所得反应物在旋转蒸发仪上回收乙醇至近干，析出大量米黄色固体。加入适量水，氨水，固体经抽滤、水洗、烘干，收1.66g(92.6％)，mp143℃(144～145℃)。
表3：3-甲基-2-亚氨基苯并噻唑与肼反应投料量、反应时间对产量的影响例号 肼与 IMBTZ 摩尔比 反应时间 /hrs 产量/g 收率/％ 9 2 0.5 1.67 93.2 10 2 1 1.66 92.7 11 2 1.5 1.68 93.8 12 3 1 1.71 94.9 13 3 1.5 1.69 94.3 14 3 2 1.69 94.3 15 4 1 1.70 94.9 16 4 2 1.71 94.9
步骤四 3-甲基-2-苯并噻唑腙盐酸盐
例19 3-甲基-2-苯并噻唑腙盐酸盐
3-甲基-2-苯并噻唑腙(mp143℃)与d1.19盐酸以1∶12摩尔比混合均匀，80℃加热30min，冷却，砂芯漏斗抽滤，适量盐酸洗涤，烘干，得到米白色至本白色粉末，收率95～100％。