一种头孢类药物中间体晶体及其制备方法 【技术领域】
本发明属于药物合成领域，涉及头孢菌素晶体的合成，更具体的说，是头孢菌素中间体7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烷酸-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸盐晶体(I)及其制备方法。
背景技术
由下式
所代表的是已知可以用于合成多种头孢菌素抗生素及其衍生物如头孢吡肟(CN1392149A)、头孢唑啉(CN1338459A)的重要中间体化合物。
本发明是我们先前工作的延续，先前工作已通过CN1338459A所披露，在CN1338459A专利中，本发明人公开的是由式(I)所示的头孢菌素中间体化合物的制备，它是以化合物(II)为原料，以二氯甲烷为溶剂经与PCL5、吡啶、醇进行低温裂解反应而得到。按此方法，制得的式(I)所示的化合物，为无定形粉末状固体，仅适于CN1338459A专利的下一步反应要求，不适宜商业化贮存。在适度的贮存条件下，短时间内即有颜色变深的现象发生，分解点明显下降。因此我们在该制备方法的基础上，又做了进一步的深入研究，发现了一种制备式(I)中间体化合物晶体的方法，该晶体纯度高，可在适度条件下，相对较长时间内稳定贮存。
【发明内容】
本发明的目的之一在于提供一种在经济适度的贮存条件下，较长时间内稳定存在的晶体形式的头孢菌素中间体7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烷酸-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸盐(I)。
本发明的另一目的在于提供头孢菌素中间体(I)晶体的制备方法。
本发明是通过下述技术方案予以实现：
式(I)所示的头孢菌素中间体地晶体是白色或类白色结晶，其特征在于具有下表所列的X-射线粉末衍射图谱，该图谱的测定条件和测定数据如下：
仪器：日本理学D/MAX-2500 X射线衍射仪
靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405_)/石墨单色器
管压：40kv
管流：100mA
扫描范围：2θ＝0-40°
d I/I0(％) 16.10～16.37 25～28 10.01～10.12 24～33 8.50～8.60 12～14 8.10～8.18 11～12 6.31～6.36 37～41 5.41～5.46 6～7 5.21～5.26 21～26 5.01～5.06 4～5 4.81～4.87 21～23 4.62～4.67 31～34 4.56～4.60 7～9 4.26～4.31 44～51 4.15～4.18 21～22 3.86～3.90 17～20 3.75～3.79 9～11 3.71～3.74 36～37 3.61～3.64 100 3.37～3.40 11～12 3.27～3.31 18～24 3.15～3.18 11～12 3.08～3.11 24～28 2.85～2.87 19～21 2.81～2.83 16～18 2.76～2.78 10～14 2.74～2.75 17～19 2.68～2.72 11～13 2.62～2.65 6～8 2.52～2.55 6～7 2.45～2.47 7～8 2.43～2.44 6～7 2.39～2.41 9～10 2.36～2.38 5～6 2.32～2.35 6～7 2.25～2.28 6～6
其中，d为晶面间距，I/I0相对强度。
本发明的式(I)所示的头孢菌素中间体化合物的晶体，可通过该化合物的无定形物制得。
该方法包括使式(I)所表示的头孢菌素中间体的无定形物经碱游离，溶解在一种有机溶剂中，随后与盐酸成盐；再在另一种有机溶剂中析出结晶的过程。
该方法中，所选的一种有机溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃，溶剂的用量通常在1～20份重量，优选3～6份重量。
该方法中，所选的另一种有机溶剂为酮类或酯类，特别优选酮类，所述的酮类是丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的一种或两种以上混合溶剂。酮的用量通常在10～30份重量，优选10～20份重量。
该方法中，所选的碱为有机碱，优选低级烷基(C1～C4)取代的仲胺或叔胺，如三乙胺、叔丁胺等，特别优选三乙胺，有机碱的用量以加入碱后，物料溶解，pH6.0～7.5为宜，优选pH6.5～7.0。
该方法中，反应温度通常控制在0℃～30℃，优选0℃～10℃。
本发明的积极效果：
由本发明制备出的头孢菌素中间体(I)的晶体，结晶性好，纯度高，在适度的商业贮存的条件下，长时间内保持稳定，不变色，分解点不下降，更适用于多种头孢菌素抗生素及衍生物的合成。
【附图说明】
图1是本发明头孢菌素中间体(I)的晶体的X-射线粉末衍射图谱。
图2是头孢菌素中间体(I)的无定形物的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但下列给出的具体实施例操作并不局限本发明要求保护的范围。
其中，式(I)的无定形化合物的制备用参考实施例表示；本发明的式(I)晶体的制备用实施例表示；本发明的晶体在制备头孢菌素药物中的应用，以头孢吡肟为例，以应用实施例表示，参照下列反应路线所表述的方法进行：
盐酸头孢吡肟VII
参考实施例1
化合物(I)的无定形物的制备：
将PCl5(20.7g，0.099mol)，二氯甲烷(180mL)于500mL反应瓶中，室温下搅拌溶解，5℃下滴加吡啶8mL，反应30分钟，加入化合物(II)(20g，0.041mol)，于该温度下，反应4小时，然后降温到-25℃，加入甲醇，反应2小时，滴加常水(180mL)，0℃水解1小时，得化合物(I)的无定形固体15.3g，收率：91％。
X-射线粉末衍射图谱见图2，测定条件同图1。
实施例1：
取化合物(I)的无定形固体50g，加入四氢呋喃150ml，冰浴搅拌，10℃以下滴加三乙胺至pH＝7.0，搅拌反应0.5小时后过滤，向滤液中加入丙酮600ml，搅拌下滴加浓HCl 20ml，析出白色结晶， 冷却后过滤，适量丙酮洗，得化合物(I)的白色结晶性固体45g，即7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烷酸-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸盐(I)的晶体，收率90％，熔点148℃-150℃(分解点)。
红外光谱数据如下：
IR(KCl，cm-1)：2899，2835，2765，2602，1786，1723
元素分析：C16H17ClN2O4S·HCl
实测值(％) C，47.26；H，4.41；N，6.87；S 7.80；Cl 17.46
理论值(％) C，47.35；H，4.44；N，6.91；S 7.89；Cl 17.51
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.66-3.79(2H，m)，3.74(3H，s)，4.48和4.60(2H，ABq)，5.18(1H，d，J＝12HZ)，5.2 3(2H，s)，5.26(1H，d，J＝4.4HZ)，6.92(2H，d，J＝8.4HZ)，7.35(2H，d，J＝8.4HZ)，9.37(2H，br.s)。
X-射线粉末衍射图谱见图1，其测定条件和测定数据如下：
仪器：日本理学D/MAX-2500 X射线衍射仪
靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405_)/石墨单色器
管压：40kv
管流：100mA
扫描范围：2θ＝0-40°
d I/I0(％) 16.10～16.37 25～28 10.01～10.12 24～33 8.50～8.60 12～14 8.10～8.18 11～12 6.31～6.36 37～41 5.41～5.46 6～7 5.21～5.26 21～26 5.01～5.06 4～5 4.81～4.87 21～23 4.62～4.67 31～34 4.56～4.60 7～9 4.26～4.31 44～51 4.15～4.18 21～22 3.86～3.90 17～20 3.75～3.79 9～11 3.71～3.74 36～37 3.61～3.64 100 3.37～3.40 11～12 3.27～3.31 18～24 3.15～3.18 11～12 3.08～3.11 24～28 2.85～2.87 19～21 2.81～2.83 16～18 2.76～2.78 10～14 2.74～2.75 17～19 2.68～2.72 11～13 2.62～2.65 6～8 2.52～2.55 6～7 2.45～2.47 7～8 2.43～2.44 6～7 2.39～2.41 9～10 2.36～2.38 5～6 2.32～2.35 6～7 2.25～2.28 6～6
其中d为晶面间距，I/I0相对强度。
实施例2
取化合物(I)的无定形固体50g，加入四氢呋喃300ml，冰浴搅拌，2℃以下滴加叔丁胺至pH＝7.0，搅拌反应0.5小时后过滤，向滤液中加入丁酮1000ml，搅拌下滴加浓HCl 20ml，析出白色结晶，冷却过滤，适量丙酮洗，得白色结晶性固体43g，即为式(I)所示物的晶体，收率86％，熔点148℃-150℃(分解点)。
红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析数据及X-射线粉末衍射图谱的测定条件和测定数据同实施例1。
应用实施例1
盐酸头孢吡肟的制备：
(a)7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)的制备：
取本发明化合物(I)的晶体60g、四氢呋喃120ml，依次加入到250ml的反应瓶中，冰浴下滴加三乙胺20.5ml，滴毕，撤冰浴，室温搅拌1小时，过滤，四氢呋喃60ml分三次洗涤，滤液待用。
于另一个250ml反应瓶中，加入甲酸27.3ml、乙酐68.4ml，于40-50℃搅拌反应1小时，过滤，将上述待用滤液倾入，析出浅黄色结晶，继续于45℃，保温反应1小时，降温，冰浴搅拌1小时，过滤，乙醇洗，得38.1g白色固体化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.67(2H，ABq)、3.78(3H，S)、4.55(2H，bs)、5.22(1H，d)、5.27(2H，S)、5.87(1H，dd)、6.97(2H，d)、8.16(1H，S)、9.10(1H，d)。
(b)7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)制备：
将7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)35g，二氯甲烷105ml，苯甲醚35ml依次加入500ml反应瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸135ml，室温下搅拌1小时后，将反应液倒入异丙醚400ml和乙酸乙酯400ml的混合液中，过滤收集产生的沉淀物，得白色固体化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)16.1g。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.63(2H，ABq)、4.55(2H，S)、5.15(1H，d)、5.79(1H，m)、8.12(1H，s)、9.10(1H，d)。
(c)7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(V)的制备：
于250ml反应瓶中，加入化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)27.7g，四氢呋喃110ml，室温滴加N-甲基吡咯烷10.4ml，滴毕，室温搅拌30分钟后，将反应液倾入甲醇50ml中，过滤，得浅黄色固体化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(V)22g。
IR(KBr)：3420，2948，2920，1770，1666，1612，1468，1391，1244cm-1
1HNMR(300MHZ，DMSO)δ：2.09(4H，m)、2.92(3H，S)、3.43(4H，m)、3.85(2H，q，J＝20)、4.03(2H，q，J＝14)、5.10(1H，d，J＝5.1)、5.64(1H，q)、8.13(1H，S)、9.00(1H，d)
LC/MS：M+1＝326
(d)7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(VI)的制备：
在室温下，将浓盐酸16ml加入化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(V)20g与甲醇100ml的混合物中，在同样的温度下，搅拌3小时后，将混合物滴加到乙酸乙酯100ml中，滤出固体，即得白色固体化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(VI)22.5g。
1HNMR(100MHZ，D2O)δ：2.13(4H，m)、2.90(3H，S)、3.45(4H，m)、3.91(2H，1Bq)、4.60(2H，m)、5.10(1H，d)、5.30(1H，d)。
(e)1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟(VII)的制备：
将化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(VI)5g、水50ml、DMF100ml的混合物，加入AE活性酯4.8g，反应过程中用NaHCO3调pH6-7，反应3小时，用浓盐酸调pH＝1，然后，将反应液慢慢倾入1L丙酮中，析出白色结晶，过滤得1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟(VII)7.8g。
IR(KBr)：3300-3000，3055-2937，3200-2500，1772，1677，1654，1635，1560，1440，949cm-1
1HNMR(200MHZ，DMSO)δ：2.08(4H，m)、2.93(3H，S)、3.7和3.4(4H，m)、3.92(3H，S)、4.05和3.62(2H，ABq，J＝17.3)、4.59和4.34(2H，ABq，J＝14.8)、5.34(1H，d，J＝5.4)、5.86(1H，dd，J＝4.3)、6.09(1H，S)、9.86(1H，d，J＝7.6)
元素分析：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O
实测值(％) C，39.72；H，4.64；N，14.65；S，11.21；Cl，12.16
理论值(％) C，39.93；H，4.94；N，14.70；S，11.22；Cl，12.41