苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物.pdf

苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
    相关申请：

    本申请要求了1999年6月3日提交的申请号为60/137,410的美国临时申请的权益，该申请的全部内容在此并入引作参考。

    本发明涉及一些苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮类化合物，它们是蛋白激酶，特别是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，并且其中的一些为新化合物；本发明还涉及含这些苯并噻嗪酮或苯并噁嗪酮化合物的药物组合物、制备这些苯并噻嗪酮与苯并噁嗪酮化合物的方法。

    【发明背景】

    至少有400种酶已被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化作用通常是指磷酸基团从ATP转移到蛋白底物上的反应。靶底物中转移上磷酸基的特定结构为酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基为磷酰基转移物的靶结构，因而这些蛋白激酶一般称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。

    酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化反应和逆磷酸化反应参与作为应答不同胞内信号(典型的是通过细胞受体所介导)基础的各种细胞过程，调节细胞功能并且激活或灭活细胞过程。蛋白激酶的级联反应通常参与胞内信号转导，并且是实现这些细胞过程所必需的。由于它们在这些过程中普遍存在，因而可以断定蛋白激酶为质膜的内在部分或者为胞质酶或定位于核内(通常称作酶复合物组分)。在许多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞过程在细胞中发生的时间与地点的酶和结构蛋白复合物之基本元件。

    蛋白酪氨酸激酶.蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化细胞蛋白质中特定酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白(通常为酶本身)的这种翻译后修饰起着调节细胞增殖、活化或分化的分子开关之作用(有关综述参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。在许多疾病状态，包括在良性与恶性增生性病症以及免疫系统地不适当激活所致的疾病(例如自身免疫病)、同种移植排斥和移植物抗宿主病中，  已经观察到异常和过度的PTK活性。另外，内皮细胞特异性受体PTKs如KDR和Tie-2介导血管生成过程，从而促进癌症和其它涉及不适当血管形成的疾病(如糖尿病、年龄相关性黄斑变性所致脉络膜新血管生成、牛皮癣、关节炎、早熟性视网膜病、婴儿血管瘤)的进展。

    酪氨酸激酶可以是受体性(具有胞外、垮膜和胞内域)或非受体性(完全是胞内域的)。

    受体性酪氨酸激酶(RTKs).RTKs包括一大家族具有各种不同生物活性的垮膜受体。目前已经鉴定出至少19种不同的RTK亚族。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括决定各种不同类型细胞生长与分化的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。通过与配体结合，RTKs的内在功能被激活，从而导致受体和多种细胞底物发生磷酸化，随后产生各种细胞应答(Ullrich & Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。例如，受体酪氨酸激酶介导的信号转导系通过与特异性生长因子(配体)胞外相互作用所引发，随后典型的是进行受体二聚化，刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和受体转移磷酸化作用。由此产生了供胞内信号转导分子用的结合部位，并导致与各式各样能促进适当细胞应答(例如细胞分裂、分化、代谢作用、胞外微环境中变化)的胞质信号转导分子形成复合物，参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20.

    具有SH2(src同源域-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)域的蛋白结合活化酪氨酸激酶受体及其具有高亲和性的底物以便将信号转导到细胞内。这两种域都能识别磷酸酪氨酸.(Fantl等，1992，Cell 69：413-423；Songyang等人，1994，Mol.Cell.Biol.14：2777-2785；Songyang等人，1993，Cell 72：767-778；和Koch等人，1991，Science252：668-678；Shoelson，Curr.Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234；Cowburn，Curr.Opin.Struct.Biol.(1997)，7(6)，835-838)。已鉴别出数种与受体酪氨酸激酶(RTKs)相关的的胞内底物蛋白质。它们可以分为两大类：(1)具有催化域的底物；和(2)缺乏这种域，但是起衔接子作用并且与催化活性分子有关的底物(Songyang等人，1993，Cell 72：767-778)。受体或蛋白与其底物的SH2或PTB域间相互作用的特异性是由直接围绕着磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。例如，SH2域和围绕特定受体上磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间结合亲和性的差异与其底物磷酸化分布型式中观察到的差异有关(Songyang等人，1993，Cell 72：767-778)。这些观测结果表明，每种受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达型式和配体利用率决定，而且还由被特定受体激活的下游信号转导途径的排列以及这些刺激的定时和持续时间决定。因此，磷酸化提供了一步重要的调节步骤，它决定特异性生长因子受体以及分化因子受体所募集的信号通道的选择性。

    已经有人指出，一些受体酪氨酸激酶和与其结合的生长因子在血管生成中起重要作用，但某些可能是间接促进血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129：895-898，1995)。一种称为“胚胎肝激酶1”(FLK-1)的这类受体酪氨酸激酶是III型RTKs亚类成员。人FLK-1又称“含激酶插入结构域的受体”(KDR)(Terman等人，Oncogene6：1677-83，1991)。FLK-1/KDR的其它名称还有“血管内皮细胞生长因子受体2”(VEGFR-2)，因为它能高亲和性地与VEGF结合。FLK-1/VEGF-2的鼠变型还称作NYK(Oelrichs等人，Oncogene 8(1)：11-15，1993)。已分离出DNAs编码的小鼠、大鼠和人FLK-1，并且报道了它们的核苷酸和编码的氨基酸序列(Matthews等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026-30，1991；Terman等人，1991，上文；Terman等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.187：1579-86，1992；Sarzni等人，上文；和Millauer等人，Cell 72：835-846，1993)。大量研究如Millauer等人的报道表明，VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2为配体-受体对，它在血管内皮细胞的增殖、以及分别称为血管发生和血管生成的血管形成和萌芽过程中起重要作用。

    另一种称作“flm样酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的III型RTK亚类与FLK-1/KDR有关(DeVries等人，Science 255：989-991，1992；Shibuya等人，Oncogene 5：519-524，1990)。Flt-1又称“血管内皮细胞生长因子1”(VEGFR-1)。迄今为止，已发现FLK-1/KDR/VEGFR-2亚族成员主要在内皮细胞上表达。这些亚类成员由配体的细胞内皮细胞生长因子(VEGF)家族成员特异性刺激(Klagsburn和D’Amore，Cytokine &Growth Factor Reviews 7：259-270，1996)。细胞内皮细胞生长因子(VEGF)与Flt-1结合的亲和性高于与FLK-1/KDR的结合，并且VEGF是血管内皮细胞的有丝分裂原(Terman等人，1992，supra；Mustonen等人，supra；DeVries等人，supra)。据信Flt-1是血管发育过程中内皮组织所必需的。Flt-1表达与小鼠胚胎中早期血管发育和创伤愈合过程的血管再生有关(Mustonen和Alitalo，supra)。Flt-1在成人器官如肾小球中的表达揭示了这种受体与细胞生长无关的附加功能(Mustonen和Alitalo，supra)。

    如上所述，最新资料说明VEGF在诱导正常和病理性血管形成中起重要作用(Jakeman等人，Endocrinology 133：848-859，1993；Kloch等人，Breast Cancer Research and Treatment 36：139-155，1995；Ferrara等人，Endocrine Reviews 18(1)；4-25，1997；Ferrara等人，Regulation of Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编著)，209-232，1997)。另外，已知VEGF能调控和增加血管通透性(Connolly等人，J.Biol.Chem.264：20017-20024，1989；Brown等人，Regulationof Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen编著)，233-269，1997)。

    已报道了通过mRNA的选择剪接产生的不同形式VEGF，包括Ferrara等阐明的四种VEGF在内(J.Cell.Biochem.47：211-218，1991)。Ferrara等(出处同上)已鉴定了分泌型和以细胞缔合为主的VEGF类型，并且已知这些蛋白以二硫键结合的二聚体形式存在。

    近来已鉴定出若干具有相关同源性的VEGF。但它们在正常生理和疾病过程中的作用尚不明了。另外，VEGF家族的不同成员常常在多种组织中与VEGF一起共表达，并且通常能够与VEGF一起形成异源二聚体。这种性质有可能改变异源二聚体的受体特异性与生物作用，并且如下所述其特异性功能的描述更加复杂化(Korpelainen和ALitalo，Curr.Opin.Cell Biol.，159-164，1998及其中引证的参考文献)。

    胎盘生长因子(PIGF)具有与VEGF序列显著同源性的氨基酸序列(Park等人，J.Biol.Chem.269：25646-54，1994；Maglione等人.Oncogene 8：925-31，1993)。如同VEGF一样，通过选择剪接mRNA可以产生不同类型的PIGF，并且这种蛋白以二聚体形式存在(Park等人，supra)。PIGF-1和PIGF-2以高亲和力与Flt-1相结合，而且PIGF-2还能高亲和性地与神经菌毛蛋白-1(neuropilin-1)结合(Migdal等人，J.Biol.Chem.273(35)：22272-22278)，但二者都不与FLK-1/KDR结合(Park等人，supra)。已有报道称，当VEGF低浓度存在时，PIGF能够增强相关通透性和内皮细胞上VEGF的致有丝分裂作用(据称是由于异源二聚体形成所致)(Park等人，supra)。

    VEGF-B以两种同工型(167和185残基)形式产生，并且它也能与Flt-1/VEGFR-1结合。通过调制尿激酶型纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活物抑制剂1的表达与活性，VEGF-B在调控胞外基质降解、细胞粘连和迁移中起作用(Pepper等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(20)：11709-11714)。

    VEGF-C最初克隆作为VEGFR-3/Flt-4的配体，它主要由淋巴内皮细胞表达。在其全加工形式中，VEGF-C也可以和KDR/VEGFR-2结合，并且体内刺激内皮细胞的增殖和迁移及在体内模型中刺激血管生成(Lymboussaki等人，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)：395-403；Witzenbichler等人，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)，381-394)。VEGF-C的转基因超表达只引起淋巴管的增殖和扩张，而血管不受影响。和VEGF不同，VEGF-C的超表达不是因缺氧所诱发(Ristimaki等人，J.Biol.Chem.(1998)，273(14)，8413-8418)。

    最近发现的VEGF-D的结构与VEGF-C非常相似。据报道VEGF-D能结合并激活至少两种VEGFRs，VEGFR-3/Elf-4和KDR/VEGFR-2。它最初克隆为成纤维细胞的c-fos诱导型促细胞分裂原，并且最主要在肺与皮肤的间质细胞中表达(Achen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(2)，548-553及其中的参考文献)。

    至于VEGF，已经阐明VEGF-C和VEGF-D当注入到皮肤组织内时能够在Miles测定中体内诱导血管通透性升高(PCT/US97/14696；WO98/07832，Witzenbichler等人，见上)。这些配体在调节血管通透性及它们表达的组织中的内皮应答中的生理作用与重要性尚不确定。

    基于VEGF及VEGFRs的其它同系物的新发现，以及配体与受体异源二聚化的条件，这些VEGF同系物的作用可包括形成VEGF配体异源二聚体，和/或受体的异源二聚化，或与尚未发现的VEGFR结合(Witzenbichler等人，见上)。还有，最近的报道认为，神经菌毛蛋白-1(neuropilin-1)(Migdal等人，见上)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等人，见上)，或除了KDR/VEGFR-2之外的受体可能会诱发血管的通透性(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，和Wilks，A.F.，“血管生成与癌症”(Angiogenesis and Cancer)大会，美国癌症研究协会，1998年1月，Orlando，FL；Williams，Diabetelogia 40：S118-120(1997))。迄今仍然缺乏直接证据说明KDR在VEGF介导的血管通透性中的基本作用。

    非受体性酪氨酸激酶.非受体性酪氨酸激酶代表一类缺乏胞外和垮膜序列的细胞酶。目前，已鉴定出超过24种独特的非受体性酪氨酸激酶，包括11个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)。其中，Src亚族非受体性酪氨酸激酶由最大数量的PTKs构成，并且包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。Src亚族酶与瘤形成有关。有关非受体性酪氨酸激酶的详细论述见Bolen，1993，Oncogene 8：2025-2031，该文献内容在此并入引作参考。

    许多酪氨酸激酶，不管是RTK还是非受体性酪氨酸激酶，都已发现与涉及各种病理状态(包括癌症、牛皮癣和其它增殖性病症)或超免疫应答的细胞信号传导途径有关。

    调制PTKs的化合物的研制.鉴于所推测到的PTK在控制、调节和调制细胞增殖、与细胞异常增殖相关的疾病与失调中的重要性，人们已采用各种不同方法进行了多种尝试以确定受体性和非受体性酪氨酸激酶“抑制剂”，包括使用突变型配体(美国专利申请4,966,849)，可溶性受体和抗体(专利申请WO94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 90：10705-09；Kim等人，1993，Nature 362：841-844)，RNA配体(Jellinek等人，Biochemistry 33：10450-56；Takano，等人，1993，Mol.Bio.Cell 4：358A；Kinsella，等人，1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright，等人，1992，J.Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO94/14808；USP 5330992；Mariani，等人，1994，Proc.Am.Assoc.CancerRes.35：2268)。

    近来人们一直在研究可用作酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如，双单环、二环或杂环芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT WO94/14808)已普遍称为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯化合物(USP 5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶化合物(USP5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请0566266A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、硒基吲哚和硒醚化合物(PCT WO94/03427)、三环多羟基化合物(PCT WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)都已被提及为可作为酪氨酸激酶抑制剂而用于癌症治疗的化合物。苯胺基噌啉化合物(PCT WO 97/34876)和喹唑啉衍生物(PCT WO97/22596；PCT WO97/42187)都已被称作血管生成和血管通透性的抑制剂。

    另外，人们还一直在研制开发可用作丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的小分子化合物。例如，双(吲哚基马来酰亚胺)化合物已被提及用于抑制特定PKC丝氨酸/苏氨酸激酶同工型，其信号转导功能与VEGF-相关疾病中血管通透性的改变有关(PCT WO97/40830；PCTWO97/40831)。

    Plk-1激酶抑制剂

    Plk-1为丝氨酸/苏氨酸激酶，它是细胞周期进程中的重要调节物。Plk-1在有丝分裂纺锤体器官的装配和动态功能中起着决定性作用。Plk-1及相关激酶还被证明与其它细胞周期调节物如依赖于细胞周期蛋白的激酶的激活与失活密切相关。高水平的Plk-1表达与细胞增殖活性有关。它通常见于各种器官的恶性肿瘤。通过干扰涉及有丝分裂纺锤体和不适当激活性依赖于细胞周期蛋白的激酶的过程，预期Plk-1抑制剂能阻断癌细胞增殖。

    Cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂(Cdc2又称cdk1)

    Cdc2/细胞周期蛋白B为另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于依赖于细胞周期蛋白的激酶(cdks)家族。这些酶与细胞周期进程的不同相之间的临界转变有关。据信细胞增殖失控(癌症的标记)取决于这些细胞中的cdk活性增高。通过用cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂抑制癌细胞中cdk活性的增高而可以抑制增殖，并且可能恢复细胞周期进程的正常控制。

    因此希望能开发出有效的小分子化合物，它们通过调制受体和非受体性酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性而特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调节和调制异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。特别有益的是研制能特异性抑制血管生成过程所必需的酪氨酸激酶的功能，或抑制能导致水肿、腹水、渗出、渗出物、和大分子外渗和基质沉积以及相关病症的方法与化合物。

                            发明概述

    本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐：

    其中，环A是取代或未取代的；Q为-N＝或-CR2＝；X为S，O，或NOR3；Y为-O-，-S-，-SO-或-SO2-；R和R1各自独立地为氢，取代或未取代的脂族、芳族、杂芳族或芳烷基基团；R2为H或取代基；R3为H或-C(O)R4；R4为取代或未取代的脂族或芳族基团；且n为整数0-1。

    脂族基团包括直链或支链C1-C18烃，或环状C3-C18烃，它们是全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。低级烷基是指直链或支链的C1-C6烃或C3-C6环烃，它们是全饱和的。

    芳基包括碳环环系(如苄基和肉桂基)和稠合多环芳环体系(如萘基和1，2，3，4-四氢萘基)。另外，芳基还包括杂芳基环系(如吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、四唑、噁二唑、或噻二唑)和其中的芳香性碳环、非芳香性碳环或杂芳基环与一个或多个其它杂芳基环稠合的杂芳基环系(如苯并咪唑、吲哚、四氢吲哚、氮杂吲哚、吲唑、喹啉、咪唑并吡啶、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶)及它们的N-氧化物。本文使用的芳基是指具有五或六个原子的芳基。芳烷基是指经具有1-大约6个碳原子的脂族基与化合物连接的芳基取代基。类似地，杂芳烷基是指经具有1-大约6个碳原子的脂族基与化合物连接的杂芳基部分；并且杂环烷基是指经具有1-大约6个碳原子的脂族基与化合物连接的杂芳基部分。

    适宜的取代基包括卤素，三卤甲基，氰基，羟基，硝基，-NR5R6，氨基甲酰基，羧基，偕氨肟基(carboxamidoxime)，-SO2NR5R6，-NHSO2R5，R7-O-R8-或R7-O-R8-O-R9-，其中R5和R6各自独立地为氢，低级烷基，苄基，杂芳基甲基或任选被卤素、氰基或羟基取代的芳基；R7为氢，R10C(O)-，或任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代的的低级烷基或芳基；R8和R9各自独立地为-C(O)-或任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代的低级烷基或芳基；且R10为低级烷基或芳基。其它适宜的取代基还包括R11-，R11O-，R11OC(O)-，R11NHC(O)-，R11C(O)-，R11C(O)O-，R11S-，R11S(O)-，R11S(O)2-，R5R6NC(O)-，R11HNC(O)NH-，R11C(O)NH-，R12(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)NH-，R12(CH2)mO-，R12(CH2)mNH-，[R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)-，R12(CH2)mNHC(O)-，R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)O-，R12(CH2)mNHC(O)O-，R12(CH2)mOC(O)NH-，R12(CH2)mOC(O)O-，R12(CH2)mNHC(O)(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-，R12C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-，[R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH2)m-，其中R11为氢，低级烷基，饱和或不饱和的杂环，芳基或芳烷基，其中这些基团任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代；R12为卤素，羧基，氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，低级链烯基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，-NR5R6或者为选自如下的基团：吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、高哌嗪、吡啶、三唑、四唑、咪唑和四氢吡喃，这些基团任选被羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级氨基烷基、低级烷氧基烷基、饱和或不饱和的杂环、环烷基或-NR5R6基团取代；且m独立地为整数0-4。列表1中给出了具体的式I化合物。

    在一项实施方案中，本发明化合物由式II及其生理上可接受的盐表示：

    其中环A是取代的或未取代的，并且Q，X和Y的定义如上。R13为氢，取代或未取代的脂族基，取代或未取代的杂芳基或由下述结构表示的基团：

    其中，R14，R15和R16独立地表示烷基，氢，卤素，羟基，硫羟，硫醚，-NR5R6，醛，羧酸或酰胺，条件是R13不能为3-呋喃基、噻吩基或3-吡啶基。

    在另一实施方案中，本发明化合物由式III及其生理上可接受的盐表示：

    其中环A是取代的或未取代的，且Q、Y和R13的定义如上。

    在优选的实施方案中，本发明化合物由下式及其生理上可接受的盐表示：

    其中Y为-O-或-S-，且R17为取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮杂吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[4，5-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]喹啉或吡咯并[2，3-b]吡嗪。

    另一方面，本发明还涉及抑制一种或多种蛋白激酶的方法，该方法包括施用式Ia所示化合物及其生理上可接受的盐：

    其中：

    环A是取代的或未取代的；

    Q为-N＝或-CR2＝；

    X为S，O，或NOR3；

    Y为-O，-S-，-SO-或-SO2-；

    R和R1各自独立地为氢或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基团；

    R2为-H或取代基；

    R3为-H或-C(O)R4；

    R4为取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基团；且

    n为整数0-1。

    上述方法的优选方法中所施用的化合物为立体异构体的混合物。

    在上述方法的优选方法中，其中的立体异构体为对映异构体。

    在上述方法的优选方法中，其中的立体异构体为E和Z异构体。

    在上述任一方法的优选方法中，其中的化合物为结构异构体混合物。

    在上述方法的优选方法中，其中的结构异构体为互变异构体。

    在上述任一方法的优选方法中，其中所述的蛋白激酶为受体性酪氨酸激酶或非受体性酪氨酸激酶。

    在上述方法的优选方法中，其中所述的酪氨酸激酶选自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。

    另一方面，本发明还涉及治疗受药者增殖性疾病的方法，该方法包括对所述受药者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的盐。

    另一方面，本发明还涉及影响受药者血管生成的方法，该方法包括对所述受药者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的盐。优选其中所述受药者的血管生成影响是抗血管原作用。

    再一方面，本发明还涉及治疗需此治疗的哺乳动物疾病的方法，其中所述疾病选自癌症、关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状与大脑侧突血管形成，局部缺血性肢体血管生成、角膜病、发红、新生血管性青光眼、黄斑变性、早产儿视网膜病、创伤愈合、溃疡、Helicobacter相关疾病、骨折、子宫内膜异位、糖尿病性视网膜病、猫抓热、甲状腺性增生、烧伤、创伤、急性肺损伤、慢性肺病、发作、息肉、囊肿、滑膜炎、慢性与过敏性炎症、卵巢刺激过多综合症、肺和脑水肿、瘢痕瘤、纤维变性、肝硬化、腕管综合征、脓毒症、成人呼吸窘迫综合症、多器官机能不良综合症、腹水和肿瘤相关的渗漏与水肿，该方法包括施用上述式Ia化合物或其生理上可接受的盐的步骤。

    另一方面，本发明还涉及抑制受药者血管通透性过高或水肿生成的方法，该方法包括对所述受药者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的盐。

    在上述任一方法的优选方法中，其中所述的蛋白激酶为丝氨酸激酶。

    在所述任一方法的优选方法中，其中所述的蛋白激酶为苏氨酸激酶。

    再一方面，本发明提供了由下述结构式所示的化合物及其生理上可接受的盐：

    其中：

    环A是取代的或未取代的；

    Q为-N＝或-CR2＝；

    X为S，O，或NOR3；

    Y为-O，-S-，-SO-或-SO2-；

    R2为-H或取代基；

    R3为-H或-C(O)R4；

    R4为取代或未取代的脂族或芳族基团；

    n为0或1；

    当X为S或NOR3时，R为取代或未取代的芳基或芳烷基基团，且R1为氢或取代或未取代的脂族基；

    当X为0和n为0时，R1为氢或取代或未取代的脂族基且R为取代或未取代的芳基或芳烷基基团，条件是R不能为噻吩基、苯并噁唑基、3-呋喃基、3-吡啶基或：

    其中R14为H，CF3，苯基，-OCH3，-O-苯基，NO2或-OC(O)CH3；和

    当X为0和n为1时，R1为H或取代或未取代的脂族基，且R为取代或未取代的芳基或芳烷基基团，条件是R不能为：

    其中R15为H，Cl，CH3或CF3。

    优选的式Ib化合物中R所定义的芳基和芳烷基基团的芳基部分为杂芳基基团。

    优选的式Ib化合物中的n为0，且R选自取代或未取代的吲哚、吡咯、7-氮杂吲哚、吡唑、咪唑和吲唑。

    优选的式Ib化合物中的n为1，且R选自取代或未取代的吲哚、吡唑基、苯基、三唑基、吡啶基和吲唑基。

    在任何上述化合物的优选化合物中，Q为CH2；Y为O或S；且R选自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、并噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮杂吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并-嘧啶、吡唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、咪唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-喹啉、吡咯并-吡嗪、6，7，8，9-四氢吡啶并-吲哚和四氢呋喃。

    在任何上述化合物的优选化合物中，R选自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮杂吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[4，5-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]喹啉、吡咯并[2，3-b]吡嗪、6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚，和四氢呋喃。

    在任何上述化合物的优选化合物中，R任选被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素，三卤代甲基，氰基，羟基，硝基，-NR5R6，氨基甲酰基，羧基，偕氨肟基，-SO2NR5R6，-NHSO2R5，R7-O-R8，R7-O-R8-O-R9-，R11-，R11O-，R11OC(O)-，R11N(R5)C(O)-，R11C(O)-，R11C(O)O-，R11S-，R11S(O)-，R11S(O)2-，(R5R6)NC(O)-，R11(R5)NC(O)N(R5)-，R11C(O)N(R5)-，R12(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)N(R5)-，R12(CH2)mO-，R12(CH2)mN(R5)-，[R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)-，R12(CH2)mN(R5)C(O)-，R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)O-，R12(CH2)mOC(O)N(R5)-，R12(CH2)mOC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-， R12C(O)(CH2)m- ，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-，[R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-，R12CH2)mC(O)-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH2)m-，

    其中：

    各基团中出现的R5和R6彼此独立地选自氢，低级烷基，苄基，杂芳基甲基和任选被卤素、氰基或羟基取代的芳基；

    各基团中出现的R7独立地为氢，R10C(O)-，低级烷基和任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代的芳基；

    各基团中出现的R8和R9各自独立地选自-C(O)-、低级烷基和任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代的芳基；

    各基团中出现的R10独立地选自低级烷基或任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代的芳基；

    各基团中出现的R11独立地为氢或选自任选取代的低级烷基、饱和或不饱和的杂环、芳基或芳烷基，其中所述基团任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或-NR5R6取代；

    各基团中出现的R12独立地选自卤素，羧基，氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，低级链烯基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基和-NR5R6；或者选自任选取代的下述基团：吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、高哌嗪、吡啶、三唑、四唑、咪唑和四氢吡喃，其中所述基团任选被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级氨基烷基、低级烷氧基烷基、饱和或不饱和的杂环、环烷基或-NR5R6基团取代；和

    各基团中出现的m独立地为整数0-4。

    上述化合物的优选化合物为其中X为0且n为0的化合物。

    上述化合物的优选化合物为其中X为S的化合物。

    上述化合物中优选其中X为NOR3的化合物。

    在特别优选的实施方案中，上述化合物的优选化合物为其中R(或R13或R17)选自下列取代基的化合物：

                                列表I

    吡咯-2-基

    5-甲基吡咯-2-基

    3，5-二甲基吡咯-2-基

    4，5-二甲基吡咯-2-基

    4-乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基

    4-乙氧基羰基-3，5-二甲基吡咯-2-基

    1-甲基吡咯-2-基

    1-(4-羟基丁基)吡咯-2-基

    1-(2-羟基乙基)吡咯-2-基

    1-(3-二甲氨基丙基)吡咯-2-基

    4-溴吡咯-2-基

    1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]吡咯-2-基

    1-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2-基

    1-(羧甲基)吡咯-2-基

    1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基]吡咯-2-基

    1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]吡咯-2-基吲哚-3-基

    1-(4-羟基丁基)吲哚-3-基

    5-甲氧基吲哚-3-基

    1-(2-羟基乙氧基甲基)吲哚-3-基

    1-(3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基

    6-甲氧基羰基吲哚-3-基

    2-甲基吲哚-3-基

    1-甲基吲哚-3-基

    1-异丙基吲哚-3-基

    1-(2-羟基-3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基

    5-羟基吲哚-3-基

    6-羧基吲哚-3-基

    5-氨基-2-甲基吲哚-3-基

    6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)吲哚-3-基

    6-(2-吗啉代乙氧基羰基)吲哚-3-基

    6-(3-二甲氨基丙基氨基甲酰基)吲哚-3-基

    1-(氨基甲酰基甲基)吲哚-3-基

    8-羟甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基

    1-(乙氧基羰基甲基)吲哚-3-基

    4-甲氧基羰基吲哚-3-基

    1-(2-乙氧基羰基乙基)吲哚-3-基

    7-甲氧基羰基吲哚-3-基

    2-乙氧基羰基吲哚-3-基

    1-环戊基吲哚-3-基

    1-(3-四氢呋喃基)吲哚-3-基

    6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)吲哚-3-基

    5-(乙酰氨基甲基)吲哚-3-基

    1-(二乙基氨基甲酰基)吲哚-3-基

    5-羟基-1-甲基吲哚-3-基

    6-甲氧基吲哚-3-基

    6-羟基吲哚-3-基

    6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]吲哚-3-基

    6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)-1-甲基吲哚-3-基

    6-(3-二甲氨基丙氧基羰基)吲哚-3-基

    6-羧基-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-基

    6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    6-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    5-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基

    5-(2-吗啉代乙氧基)吲哚-3-基

    5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-(异丙氧基羰基)吲哚-3-基

    5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基吲哚-3-基

    5-(2-吗啉代乙氧基)-1-甲基吲哚-3-基

    5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    5-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基

    6-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基

    6-(2-吗啉代乙氧基)吲哚-3-基

    6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基

    6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]吲哚-3-基

    6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-羟基吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吲哚-3-基

    2-甲基-5-(N′-乙基脲基)吲哚-3-基

    2-甲基-5-(对-甲苯磺酰氨基)吲哚-3-基

    6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基

    6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-基

    1-(羧甲基)吲哚-3-基

    1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基

    1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基

    1-[N-(3-二甲氨基丙氧基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基

    1-{N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基

    1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基}吲哚-3-基

    7-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基

    1-[N，N-双(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基1[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基

    1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基}吲哚-3-基7-羧基吲哚-3-基

    7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    7-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基

    7-氮杂吲哚-3-基

    1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(2-羟基乙氧基甲基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(3-二甲氨基丙基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(2-吗啉代乙基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(2-羟基乙基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-甲基-7-氮杂吲哚-3-基

    1-甲氧基甲基-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(2-二甲氨基甲基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-(乙氧基羰基甲基)-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-羧甲基-7-氮杂吲哚-3-基

    1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基甲基}-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基}-7-氮杂吲哚-3-基

    1-{[N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[N，N-双(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    7-苄氧基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基

    7-羟基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基

    1-(2-二甲氨基乙基)-7-羟基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基

    咪唑-2-基

    4-三氟甲基咪唑-2-基

    4-氰基咪唑-2-基

    1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基

    咪唑-5-基

    4(5)-甲基咪唑-5(4)-基

    2-甲基咪唑-5-基

    2-乙基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基

    3-(2-二乙基氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基

    1-(2-二乙氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基

    1-(2-吗啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基

    3-(2-吗啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基

    1-甲基-2-甲硫基咪唑-5-基

    4(5)-甲氧基羰基咪唑-5(4)-基

    4(5)-羟甲基咪唑-5(4)-基

    呋喃-3-基

    3-甲基吡唑-4-基

    3-苯基吡唑-4-基

    1-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲基吡唑-4-基

    1-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡唑-4-基

    1-(2-吗啉代乙基)-3-甲基吡唑-4-基

    1-(2-吗啉代乙基)-5-甲基吡唑-4-基

    1-甲基吡唑-4-基

    1-叔丁基吡唑-4-基

    1-乙氧基羰基甲基-3-甲基吡唑-4-基

    1-乙氧基羰基甲基-5-甲基吡唑-4-基

    1-羧甲基-3-甲基吡唑-4-基

    1-羧甲基-5-甲基吡唑-4-基

    1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基

    1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基甲基}-3-甲基吡唑-4-基

    1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-5-甲基吡唑-4-基

    1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基

    1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基

    1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基}-3-甲基吡唑-4-基

    1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-5-甲基吡唑-4-基

    1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基

    1-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基甲基}-3-甲基吡唑-4-基

    1-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基

    1-{[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基

    吲哚-2-基

    吡咯-3-基

    吲唑-3-基

    噻唑-2-基

    吡唑-3-基

    5(3)-乙氧基羰基吡唑-3(5)-基

    5(3)-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]吡唑-3(5)-基

    5(3)-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑-3(5)-基

    5(3)-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}吡唑-3(5)-基

    5(3)-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]吡唑-3(5)-基

    2-(二甲氨基)噻唑-5-基

    吲哚-4-基

    3-(吗啉代甲基)吲哚-4-基

    吲哚-7-基

    3-(二甲氨基甲基)吲哚-7-基

    3-(吗啉代甲基)吲哚-7-基

    3-(哌啶子基甲基)吲哚-7-基

    3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基

    3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基

    4-羧基咪唑-2-基

    7-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    7-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    7-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-7-基

    3-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基

    1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮杂吲哚-3-基

    1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基

    1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基

    1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基

    1-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基

    3-(2-二甲氨基乙酰基)吲哚-7-基

    6-[(2-吗啉代乙基)氨基甲基]吲哚-3-基

    6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基]}吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基羰基丙基)氧基]吲哚-3-基

    6-{[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基

    6-{3-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]丙氧基}吲哚-3-基

    6-[(2-羟基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基

    6-{3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基

    6-{3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}丙氧基}吲哚-3-基

    6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-3-基

    6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-(3-甲氧基羰基丙氧基)吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羟基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基

    6-(2-甲氧基乙氧基)-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基

    6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基

    6-[(2-羟基乙基)氧基甲氧基-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基

    7-[[(吡咯烷-1-基)甲基]-6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氧基}吲哚-3-基

    6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-(2-哌啶子基乙氧基)-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(2-羟基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基

    6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基

    4-氨基甲酰基咪唑-2-基

    4(5)-甲基-2-(甲硫基)咪唑-5(4)-基

    4(5)-甲基-2-(甲磺酰基)咪唑-5(4)-基

    2-氨基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基

    4(5)-二甲氨基甲基咪唑-5(4)-基

    4(5)-甲基氨基甲基咪唑-5(4)-基

    4(5)-二乙基氨基甲基咪唑-5(4)-基

    6-(N-甲基氨基磺酰基)吲哚-3-基

    6-[N-(3-二甲氨基丙基)磺酰基]吲哚-3-基

    6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[2-哌啶子基乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基

    6-[N-(2-吗啉代乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[2-(哌啶子基甲基]氨基磺酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基

    7-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    7-[N-(2-哌啶子基乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    7-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基

    7-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基

    7-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    7-{N-[2，2，N′，N＇-四甲基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    7-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基

    6-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    6-{N-[(2，2，N′，N′-四甲基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    6-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    6-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基

    6-{[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基]羰基}吲哚-3-基

    6-{[N-(3-二甲氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基

    6-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基

    3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基

    3-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-7-基

    3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基

    3-(二乙基氨基甲基)吲哚-7-基

    3-{[N-(2-N′，N′-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-7-基

    3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基

    3-(2-哌啶子基乙酰基)吲哚-7-基

    3-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吲哚-7-基

    3-(2-二乙基氨基乙酰基)吲哚-7-基

    3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]吲哚-7-基

    3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙酰基]吲哚-7-基

    3-(2-吗啉代乙酰基)吲哚-7-基

    3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基}吲哚-7-基

    3-{2-[(2-哌啶子基乙基)氨基]乙酰基}吲哚-7-基

    3-{2-{[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基}乙酰基}吲哚-7-基

    6-[3-(羧基丙基)氧基]吲哚-3-基

    6-{3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基

    6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基

    6-[(2-羟基乙基)氧基]吲哚-3-基

    6-[2-(异丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基

    6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基

    6-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}吲哚-3-基

    7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基

    7-[(2-羟基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[2-(异丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基

    7-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羟基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(异丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基

    7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-羟基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(异丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基

    7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基

    6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基}-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(2-羟基乙基)氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[2-(异丙氧基)乙氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[2-(甲氧基乙基)氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丙基)氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丁基)氧基]-7-氮杂吲哚-3-基

    6-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}-7-氮杂吲哚-3-基

    6-{4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-3-基

    6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基吲哚-3-基

    6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-3-基

    6-{[3-(异丙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基

    6-{[3，3-双(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基

    6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲基)氨基甲基]吲哚-3-基

    6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基}吲哚-3-基

    6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基

    6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基]吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基

    6-(氯甲基羰基)吲哚-3-基

    6-[2-(异丙氧基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基

    6-{[(2-哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-{[(2-高哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-{4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基羰基}吲哚-3-基

    6-{[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基}羰基吲哚-3-基

    6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基羰基]吲哚-3-基

    6-{[3-(异丙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-{[3，3-双(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基

    6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基

    6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基羰基]吲哚-3-基

    6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基。

    在另一实施方案中，本发明化合物为下面式V所示的化合物及其生理上可接受的盐：

    其中环A是取代或未取代的，Q、Y、R、R1、和n的定义如上。

    在又一实施方案中，本发明化合物为式VI所示的化合物及其生理上接受的盐：

    其中环A是取代或未取代的；Q、Y、R、R1、R3和n如上定义。

    另一方面，本发明还涉及抑制受药者体中一种或多种蛋白激酶活性的方法，该方法包括对所述受药者施用任何上述化合物。优选所施用的化合物为立体异构体混合物；更优选其中的立体异构体为对映异构体，且最优选所述立体异构体为E和Z异构体。同样还优选所施用的化合物为结构异构体的混合物；且更优选所述结构异构体为互变异构体。

    在任何上述方法的优选方法中，所述酪氨酸激酶选自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。

    在任何上述方法的优选方法中，所述酪氨酸激酶的活性影响增殖性疾病。

    在任何上述方法的优选方法中，所述酪氨酸激酶的活性影响血管生成。

    另一方面，本发明提供了包含任何上述化合物或其生理上可接受盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。

    式I化合物可以以与可药用酸形成的盐形式存在。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物在内]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸所成的盐。这些盐可以用本领域技术人员公知的方法制备。

    某些含有酸性取代基的式I混合物可以以与可药用碱形成的盐形式存在。本发明包括这些盐。本发明包括这类盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、酪氨酸盐和精氨酸盐、这些盐可以用本领域技术人员公知的方法制备。

    某些式I化合物及其盐可以存在一种以上的晶形，本发明则包括每一种晶形及其混合物。

    某些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物形式存在，例如水合物，并且本发明包括每种溶剂化物及它们的混合物。

    某些式I化合物可能含有一个或多个手性中心，并且可以以不同的旋光体形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映异构体，本发明不仅包括这两种对映体，还包括对映体的混合物。对映体可以用本领域公知的方法拆分，例如通过形成可以被分离(例如通过结晶分离)的非对映异构盐；形成可以通过例如结晶、气相或液相色谱分离的非对映异构衍生物或复合物；使一种对映体与对映体专一试剂进行选择反应，例如酶促酯化反应；或在手性环境中例如在手性载体上(例如与手性配体键合的硅胶)或在手性溶剂存在下进行的气-液或液相色谱法。应当理解，所需对映体可以用任一种上述分离方法转化成其它化学实体，并且还需要一个释放出所需对映体的进一步步骤。另一方面，特定对映体可以利用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成方式合成，或者可通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体的方式合成。

    当式I混合物含有多于一个手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。非对映异构体对可以用本领域技术人员已知的方法分离(例如用采用色谱法或结晶法)，并且每一对中的单一对映体可如上所述进行分离。本发明包括式I化合物的每一种非对映异构体以及它们的混合物。

    某些式I化合物可能存在不同的互变异构体或不同的几何异构体，并且本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体以及它们的混合物。

    某些式I化合物可能存在可分离的不同稳定构象异构体。围绕不对称单键的限制性旋转(例如因位阻或环张力的原因)引起的扭转不对称现象使得这些不同构象异构体的分离变为可能。本发明包括式I化合物的每一种构象异构体以及它们的混合物。

    某些式I化合物可以以两性离子形式存在，并且本发明包括式I化合物的每种两性离子形式以及它们的混合物。

    本发明化合物可用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制剂。本发明化合物特别适合用作酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶对于增殖性疾病，尤其是在血管生成的过程中是重要的。由于这些化合物能够抗血管生成，它们是抑制其中血管生成为重要因素的疾病过程的重要物质。某些本发明化合物能够有效用作这些丝氨酸/苏氨酸激酶如erk、cdks、Plk-1或Raf-1的抑制剂。这些化合物可用于治疗癌症和增殖性疾病。

    本发明提供了抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶活性的方法，该方法包括对所述激酶给予足以抑制所述激酶酶活性浓度的式I化合物。

    本发明进一步包括这些化合物在药物组合物中的用途，其中所述药物组合物含有药物有效量的上述化合物和可药用载体或赋形剂。这些药物组合物可以给药于患者个体以延缓或阻滞血管生成性疾病的血管形成过程，或者用以治疗水肿、渗漏积液、渗出液、或腹水及其它与血管通透性有关的症状。某些药物组合物可以给药于患者个体，通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如cdk、Plk-1、erk等以治疗癌症和增殖性疾病。

    发明祥述

    本发明化合物具有抗血管生成活性。这些抗血管生成性质至少部分归因于对血管生成过程所必需的蛋白酪氨酸激酶的抑制。为此，这些化合物可用作抵抗下列病态的活性剂：例如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状与大脑侧突血管形成，局部缺血性肢体血管生成、创伤愈合、消化性溃疡、Helicobacter相关疾病、骨折、Crow-Fukase综合症(POEMS)、子痫前期、月经过多、猫抓热、发红、新生血管性青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病有关的视网膜病，或年龄相关性黄斑变性。另外，这些化合物中一些可用作抗实体瘤、恶性腹水、造血器官癌症和增殖性疾病如甲状腺增生(尤其是Grave病)和囊肿(如以卵巢基质血管过多为特征的多囊卵巢综合症(Stein-Leventhal综合症))的活性剂，因为这些疾病的发展与转移与血管细胞的增殖有关。

    进一步地，这些化合物中的一些可用作抗烧伤，慢性肺病，发作，息肉，过敏症，慢性和过敏性炎症，卵巢刺激过多综合症，与脑肿瘤相关的脑水肿，高空、创伤或氧不足诱发的的脑和肺水肿，眼和斑状水肿，腹水，以及其中血管通透性过高、渗漏、渗出液、蛋白外渗、或水肿为病象的其它疾病。本发明化合物还适于治疗其中蛋白外渗导致血纤蛋白和胞外基质沉积、促进基质增殖的病症(例如瘢痕瘤纤维变性肝硬变腕管综合征)。

    VEGF的独特之处在于它们是导致血管通透性过高和水肿形成的唯一血管生成生长因子。的确，与许多其它生长因子的表达或给用它们有关的血管通透性过高和水肿可认为是通过生成VEGF介导的。炎性细胞因子刺激VEGF生成。缺氧导致众多组织增加VEGF的正调节，因此与梗塞、闭塞、局部缺血、贫血、或循环损伤有关的情况通常产生VEGF/VPF介导的应答。血管通透性过高、联合性水肿(associaededema)、垮内皮交换改变和通常伴随有血细胞渗出的大分子外渗可能导致过量基质沉积、异常基质增殖、纤维变性等。因此，VEGF介导的血管通透性过高会对具有这些病因学特征的病症产生显著影响。

    据信与KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-1酪氨酸激酶有关的蛋白酪氨酸激酶活性能够在很大程度上诱发上述病症。通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，严格限制了病态的血管生成或血管通透性过高的成分，从而能够抑制所述病症的进展。本发明某些化合物对特异性酪氨酸激酶具有选择性作用，从而最大程度地降低了使用低选择性酪氨酸激酶抑制剂时存在的副作用。

    本发明化合物对蛋白激酶具有抑制活性。也就是说，这些化合物能够调制蛋白激酶介导的信号转导。本发明化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类的蛋白激酶。特别是，这些化合物能选择性抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。某些本发明化合物还能抑制其它酪氨酸激酶如Flt-1/VEGFR-1、Src亚族激酶如LCk，Src，fyn，yes等的活性。另外，一些本发明化合物能显著抑制在细胞周期进展中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶如CDKs，Plk-1，或Raf-1。本发明通式化合物对特定蛋白激酶的效价和特异性通常是可变的，并且可以通过改变取代基(即R1、R2、R3、R4、R5和R6)的性质、数量和排列和构象限制而进行优化。此外，某些化合物的代谢物还具有显著的蛋白激酶抑制活性。

    本发明化合物施于需要此类化合物的个体时，能抑制这些个体的血管通透性过高和水肿形成。据信，这些化合物通过抑制与血管通透性和水肿形成有关的KDR酪氨酸激酶的活性而起作用。KDR酪氨酸激酶又称为FLK-1酪氨酸激酶，NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。当血管内皮细胞生长因子(VEGF)或其它激活配体(如VEGF-C，VEGF-D或HIV Tat蛋白)与分布在细胞内皮细胞表面上的酪氨酸激酶实体结合时，KDR酪氨酸激酶被激活。在这类KDR酪氨酸激酶激活之后，发生血管通透性过高现象，血流中的液体通过血管壁移向组织间隙，从而形成水肿区。过度的血管通透性升高同样可以破坏越过重要组织和器官(如肺和肾脏)内皮细胞的正常分子交换，从而引起大分子外渗和沉积。在这种据信能促进后续血管生成过程的急性应答KDR刺激之后，KDR酪氨酸激酶刺激的延长导致血管内皮细胞增殖和发生趋化，并且有新血管形成。通过阻断激活配体生成、阻断激活配体与KDR酪氨酸激酶受体结合、防止受体二聚体化和磷酸基转移、抑制KDR酪氨酸激酶的酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或者通过阻断其下游信号传输的一些其它机制(D.Mukhopedhyay等，Cancer Res.58：1278-1284(1998)及其中的参考文献)抑制KDR酪氨酸激酶活性，从而可抑制血管通透性过高，以及相关的外渗现象、后续水肿形成和基质沉积，并且将它们降低到最低程度。

    一组优选的本发明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性，但不显著抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶又称作VEGFR-1酪氨酸激酶)的性质。通过VEGF分别与KDR酪氨酸激酶受体和Flt-1酪氨酸激酶受体结合，KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶都能被激活。由于Flt-1酪氨酸激酶活性可以介导内皮维护中的重要活动和血管功能，对这种酶活性的抑制可能产生毒副作用。至少这种抑制是阻断血管生成应答、诱导血管通透性过高和水肿形成所不需要的，因此对于患者来讲是浪费的，并且也无任何意义。某些优选的本发明化合物特别重要，因为它们只抑制一种被活化配体激活的VEGF-受体酪氨酸激酶(KDR)的活性，而不会抑制也可以被某些活化配体激活的其它蛋白酪氨酸激酶，如Flt-1。因此，本发明的优选化合物具有选择性的酪氨酸激酶抑制活性。

    本发明化合物还可用于治疗溃疡-细菌性、真菌性、Mooren溃疡和溃疡性结肠炎。

    本发明化合物还可用于治疗这些病症，其中在病毒感染过程中发生不良的血管生成、水肿、或基质沉积，如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、牛皮癣、Kaposi肉瘤、原虫性感染和弓形体病、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合症、子痫前期、月经过多、全身性狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、Crohn病、镰状细胞性贫血、Lyme病、类天疱疮、Paget病、粘滞性过高综合症、Osler-Weber-Rendu病、慢性炎症、肺慢性阻塞性疾病、哮喘、类风湿性关节炎和骨关节炎、以及创伤、辐射或发作后的水肿。

    本发明还可用于治疗眼睛不适，如眼和黄斑变水肿，眼新血管病，巩膜，放射状炎角膜切开术，眼色素层炎，玻璃体炎，近视，视觉凹陷(optic pits)，慢性视网膜脱落，激光照射后并发症，结膜炎，Stargardt病和Eales病以及视网膜病和黄斑变性。

    本发明化合物也可以用于治疗心血管病如动脉粥样硬化、再狭窄、血管阻塞和颈动脉阻塞性疾病。

    本发明化合物还可以用于治疗癌症相关的并发症如实体瘤、肉瘤(尤为Ewing肉瘤和骨肉瘤)、成视网膜细胞瘤、成横纹肌细胞瘤、成神经细胞瘤、包括白血病和淋巴瘤在内的造血系统恶性肿瘤，肿瘤诱导性胸膜和心包渗漏、以及恶性腹水。

    本发明还可用于治疗Crow-Fukase(POEMS)综合症和糖尿病性症状如青光眼糖尿病性视网膜病和微血管病。

    预计与VEGF受体(如KDR和/或Flt)有关的蛋白酪氨酸激酶活性能够在很大程度上诱发上述病症。通过抑制这些受体酪氨酸激酶的活性，严格限制了病态的血管生成因素，从而能够抑制所述病症的进展。本发明某些化合物对特异性酪氨酸激酶具有选择性作用，从而最大程度地降低了使用低选择性酪氨酸激酶抑制剂时存在的副作用。

    另一方面，本发明还提供了用作药物，特别是用作蛋白激酶活性(例如酪氨酸激酶活性、丝氨酸激酶活性和苏氨酸激酶活性)抑制剂的上文最初定义(包括其条件在内)的式I化合物。再一方面，本发明还提供了上文最初定义(包括其条件在内)的式I化合物在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物方面的用途。

    本发明使用了下列定义。

    “生理上可接受的盐”是指这些盐，它们保留了游离碱所具有的生物效力与性质，并且通过与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、乳酸、酒石酸等)反应获得。

    药物制剂

    本发明化合物可以以其原有形式或者以与合适载体或赋形剂混合而成的药物组合物形式，以治疗或缓解血管通透性过高、水肿及相关病症的剂量给药于人类患者。这些化合物的混合物也可以以简单混合物形式或者以适当配制的药物组合物形式用于患者。治疗有效量进一步是指足以防止或减少不适当的新血管生成，过度增殖性疾病水肿、VEGF相关的通透性过高和/或VEGF相关性高血压发展的一种化合物或数种化合物的量。用于配制和给药本申请化合物的方法可见“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack出版公司，Easton，PA，最新版。

    给药途径

    例如，合适的给药途径可以包括口服、滴眼、直肠、透过粘膜、局部、或经肠给药；非肠道给药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、心室内直接注射、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。

    另一方面，人们可以以局部方式而非全身的方式施用本发明化合物，例如直接向水肿部位直接注射化合物(通常为贮库型或持续释放制剂)。

    另外还可以通过靶向给药体系给药，例如以包覆有内皮细胞特异性抗体的脂质体形式给药。

    组合物/制剂

    本发明的药物组合物可以用本领域已知方法制备，例如利用常规混合、溶解、制粒、包糖衣、磨细、乳化、胶囊化、包封或冻干等方法。

    因此，用于本发明的药物组合物可以按照常规方法用一种或多种生理上可接受的载体配制，载体包括利于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂或辅助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。

    对于注射给药，可以在水溶液中，最好是在生理上相容的缓冲液如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水溶液中配制本发明化合物。对于透过粘膜给药，制剂中使用适合要透过屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域中已知的。

    对于口服给药，本发明化合物易通过混合活性化合物与本领域公知的可药用载体而配制。这些载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆、膏剂、悬浮剂等形式，供受治疗患者口服摄取。口服药物制剂的制备包括混合活性化合物与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，如果需要在加入合适的辅助剂之后加工颗粒混合物，获得片剂或糖锭剂片芯。合适的赋形剂具体有填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，还可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。

    糖锭片芯涂有合适的包衣物。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到片剂或糖锭剂的包衣物中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

    可以口服使用的药物制剂包括明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或三梨糖醇)制成的密封软胶囊。推合式搅拌可以含有活性成分和与之混合的填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适当液体中，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，还可以加入稳定剂。所有口服制剂都应是适合这种施用方法的剂量形式。

    对于经颊给药，组合物可以为用常规方法配制的片剂或锭剂形式。

    对于吸入给药，根据本发明使用的化合物适宜以气溶胶喷雾形式从加压容器或喷雾器中释放出来，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情形下，剂量单位可以通过释放计量数量的阀门确定。可以配制供吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其中含有化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

    本发明化合物可以配制成适合注射(例如药团注射或连续输注)非肠道给药的形式。注射用制剂可以以单位剂量形式存在于安瓿或多剂量容器中，同时加有防腐剂。组合物可以为如在油性或水性赋型剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，而且可以含有配制助剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

    用于非肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制成适当的油性注射悬浮液。适宜的亲油性溶剂或赋型剂包括脂肪油(如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水基注射悬浮液可以含有能提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、三梨糖醇或葡聚糖。悬浮液中还可以任选地含有合适的稳定剂或能增加化合物溶解性的物质，以便能制成高浓缩溶液。

    另一方面，活性成分还可以为临用前用适当赋型剂如无菌无热源水再组的粉剂形式。

    本发明化合物也可以配制成直肠用组合物，如栓剂或保留式灌肠剂，其中含有例如常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。

    除上述制剂外，本发明化合物还可以配制成贮库式制剂。这种长效制剂可以通过植入方式(例如皮下或肌内植入或肌内注射)给药。例如，本发明化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如处于可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制成低溶性的衍生物(例如低溶性盐)的形式。

    用于本发明疏水性化合物的可药用载体的实例为包括苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是由3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂吐温80和65％w/v聚乙二醇300组成的溶液，其它体积用无水乙醇补足。VPD共溶剂体系(VPD∶5W)由用5％葡聚糖水溶液按1∶1稀释VPD构成。这种共溶剂体系能充分溶解疏水性化合物，并且当全身性给药时其本身产生的毒性很低。当然，共溶剂体系的构成比例在不破坏其溶解性和毒性特性外可以在很大范围内变化。此外，共溶剂组分的本体可以改变，例如用其它的低毒性非极性表面活性剂代替吐温80；聚乙二醇的级分大小可以改变；可以用其它的生物相容性聚合物替换聚乙二醇，例如使用聚乙烯吡咯烷酮；还可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。

    或者，可以使用供疏水性药物化合物用的其它给药体系。公知的用于给药疏水性药物的赋型剂或载体的实例为脂质体和乳液。某些有机溶剂如二甲亚砜也可以使用，但其通常具有较大毒性。另外，本发明化合物可以局部和利用持续释放体系给药，例如含有治疗剂的疏水性聚合物半渗透基质。已研制出各种不同的持续释放材料，它们是本领域技术人员所熟知的。持续释放胶囊依据其化学性质可以在数周直至超过100天的时期内释放化合物。根据治疗药剂的化学性质和生物稳定性，可以使用辅助方法加以稳定。

    药物组合物中还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋型剂。这类载体或赋型剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。

    许多本发明的有机分子化合物可以以带有药学上相容的抗衡离子的盐形式存在。药学相容的盐可以由多种酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、马来酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。这些盐在水基或其它质子性溶剂中的溶解性高于相应的游离碱形式。

    有效剂量

    适用于本发明的药物组合物包括其中含有能达到预定目的之有效量的组合物。更准确的说，治疗有效量是指能有效防止受治疗者现有症状的发展或缓解受治疗者的现有症状的量。有效量的确定是本领域技术人员完全可以做到的。

    对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可以根据细胞测定法确定。例如，可以在细胞和动物模型中配制剂量以获得循环浓度，包括在细胞中测定的IC50(亦即试验化合物对给定蛋白激酶活性产生一半最大抑制的浓度)。在一些情形下，适当的是在3-5％血清白蛋白存在下测定体外或细胞内IC50，因为这种测定结果接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这些资料可用来更准确地测定用于人的适用剂量。进一步地，用于全身给药的最优选化合物在血浆安全的水平下能有效地抑制蛋白激酶信号在完整细胞中的传导。

    治疗有效剂量是指能够改善患者症状的化合物的量。这些化合物的毒性与治疗效力可以在细胞培养物或试验动物中用标准药学方法测定，例如测定最大耐受量(MTD)和ED50(产生50％最大相应的有效量)。毒性与治疗效果之间的剂量比作为治疗指数，并且可以表示为MTD与ED50之比。优选具有高治疗指数的化合物。由这些细胞培养测定和动物试验获得的结果可用来配制系列供人使用的剂量。这些化合物的剂量优选落在包括ED50在内且无毒性或毒性很小的循环浓度范围之内。剂量可以在此范围内根据所用剂型和给药途径而变。确切的制剂、给药途径以及剂量可由主治医师根据患者的状况加以选择。(例如，参见Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”一书的第一章第一页)。在治疗危症时，可能需要通过急性药团或输注方式给药接近MTD的剂量以迅速获得反应。

    给药量与给药间隔可根据个体情况进行调节，以获得足以保持激酶调制作用的活性部分的血浆水平，或最低有效浓度(MEC)。MEC将随各化合物而变，但可以根据体外数据推算；例如使用本文所述测定法得到的抑制50-90％蛋白激酶所需的浓度。达到MEC所需的剂量取决于个体特征和给药途径。但可以使用HPLC测定法或生物测定法来测定血浆浓度。

    给药间隔也可以利用MEC值测定。化合物的用药方案应使血浆水平在10-90％的时间内，优选30-90％时间内，最优选在50-90％的时间高于MEC，直至获得希望的症状改善程度。在局部给药或选择性吸收的情形下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

    组合物的施用量当然取决于受治疗的对象、治疗对象的体重、疾患的严重程度、给药方式以及主治医师的判断。

    包装

    如果需要，本发明组合物可以装在包装物或分配器装置内，其中可以含有一种或多种含活性成分的单位剂型。上述包装物可以由例如金属或塑料箔片构成，例如泡囊包装物(blister pack)。包装或分配器装置上可以附有给药说明。也可以制备含有本发明化合物并且在相容的药物载体中配制而成的组合物，然后置于适当容器内，表明用于治疗的指症。

    在一些制剂中，使用十分微小颗粒形式的本发明化合物(如通过气流粉碎机获得的颗粒)可能是有利的。

    本发明化合物在制备药物组合物中的用途通过下列描述加以说明。在该描述中，术语“活性化合物”表示本发明的任意一种化合物，尤其是前述任一实施例中终产物的化合物。

    a)胶囊剂

    制备胶囊时，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚集并共混。将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊含单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。

    b)片剂

    片剂用下列成分制备。

                                        重量份

    活性化合物                          10

    乳糖                                190

    玉米淀粉                            22

    聚乙烯吡咯烷酮                      10

    硬脂酸镁                            3

    解聚集活性化合物、乳糖和部分淀粉，并且进行共混，然后用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒所得混合物。混合干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余淀粉。混合物然后在压片机中压制，得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。

    c)肠溶衣片

    用上面(b)中所述方法制备片剂。然后采用常规方法，使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液对片剂进行肠溶包衣。

    d)栓剂

    制备栓剂时，将100份重量的活性化合物掺入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，成型所得混合物制成栓剂，每粒含有治疗有效量的活性成分。

    如果需要，在本发明组合物中，活性化合物可以与其它相容的药理活性成分联合使用。例如，本发明化合物可以与一种或多种能抑制或预防VEGF生成、减弱对VEGF的细胞内应答、阻断细胞内信号转导、抑制血管通透性过高、降低炎症、或抑制或预防水肿形成或新血管生成的其它药剂联合给药。本发明化合物可以在给药其它药剂之前、之后给用或者同时给用，无论哪种给药过程都是适当的。其它药剂包括但不限于抗水肿甾族化合物、非甾体抗炎药、抗TNF剂、抗IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、PKC抑制剂和PI3激酶抑制剂。本发明化合物与其它药剂之间存在加合或协同性作用。因此，这种联合给用能抑制血管生成、细胞通透性过高和/或抑制水肿形成的物质的给药方法较之单独给用任一种此类物质的方法，能够更大程度地减轻增殖性过度疾病、血管生成、血管通透性过高或水肿的有害作用。治疗恶性病症时，预期可以与抗增殖或细胞毒化学疗法或放射疗法联合使用。

    本发明还包括式I化合物作为药物的用途。

    Sro和Syk家族激酶在免疫功能的调节方面起重要作用。Scr家族目前包括Fyn，Lck，Fgr，Fes，Lyn，Src，Yes，Hck，和Blk。Syk家族目前认为仅包括Zap和Syk。Janus家族激酶与生长因子的转导有关，并且前炎性细胞因子通过若干受体发出信号。尽管BTK和ITK(Tec激酶家族成员)在免疫生物学中所起作用尚不完全明了，但它们能被抑制剂所调制可以证明在治疗上是有益的。激酶RIP，IRAK-1，IRAK-2，NIK，IKK-1和IKK-2参与用于关键的前炎性细胞因子TNF和IL-1的信号转导途径。由于式I化合物具有抑制一种或多种这些激酶的能力，因此它们可起免疫调节剂的作用，而用于维持同种移植物和治疗自身免疫疾病。通过它们调节T细胞激活或者增强炎症过程的能力，这些化合物可用来治疗自身免疫病。由于排斥现象(无论是对实体器官而言的宿主对移植物的排斥，还是对骨髓移植而言的移植物对宿主的排斥)，移植受目前可用免疫抑制剂的毒性限制，但将来会得益于具有改进治疗指数的有效药物。基因导向试验已证明了Src在破骨细胞(即决定骨吸收的细胞)的生物学中的作用。通过其调节Src的能力，式I化合物还可以用于治疗骨质疏松症、骨硬化病、Paget病、肿瘤诱发的高钙血症以及用于治疗骨转移。

    已经证明许多蛋白激酶为原致癌基因。染色体破损(在染色体5上ltk激酶断裂位点处)、转运如在带有BCR(Philadelphia染色体)的Abl基因的转运、在诸如c-Kit或EGFR之类物质中的截短、或突变(如Met)，导致调节异常的蛋白产生，从而将它们从原致癌基因转变为癌基因产物。在其它肿瘤中，肿瘤的形成受自体分泌或外分泌配体/生长因子的相互作用推动。src家族激酶成员一般都与下游信号转导有关，从而促进了肿瘤形成，并且它们自身通过过度表达或突变而变为致癌性。通过抑制这些蛋白的蛋白激酶活性，可以破坏该疾病进程。血管再狭窄可能与FGF和/或PDGF-促进的平滑肌和内皮细胞增殖过程有关。为了防止这种现象，有效的策略是抑制FGFr或PDGFr激酶的活性。因此，能抑制正常或异常c-kit，c-met，c-fms，src-家族成员，EGFr，erbB2，erbB4，BCR-Abl，PDGFr，FGFr，以及其它受体或胞质酪氨酸激酶的式I化合物对于良性和瘤性增殖性疾病的治疗可能是有价值的。

    在许多病症中(例如原发性实体瘤和转移瘤、Kaposi肉瘤、类风湿性关节炎、不适当眼部新血管形成导致的盲症、牛皮癣和动脉粥样硬化)，疾病进程依持久的血管生成而定。多肽生长因子通常由疾病组织或血管的炎性细胞产生，并且它们的相应内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(如KDR/VEGFR-2，Flt-1/VEGFR-1，Tie-2/Tek和Tie)对于刺激内皮细胞的生长、迁移、组织化、分化以及建立必要的新功能脉管系统是必需的。由于VEGF在介导血管通透性过高方面具有“血管渗透因子”活性，据信VEGF刺激VEGFR激酶在下列疾病的形成过程中起重要作用：肿瘤腹水，脑与肺水肿，胸膜渗漏与心包渗漏，迟发型过敏反应，创伤、烧伤、局部缺血、糖尿病并发症、子宫内膜异位、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、后心肺旁路相关性低血压和通透性过高之后产生的组织水肿和器官机能障碍，以及由于不适当新血管形成导致青光眼的眼水肿。除VEGF外，最近鉴定出的VEGF-C和VEGF-D，以及HIV-Tat蛋白通过刺激VEGFR激酶，也可以引起血管通透性过高反应。Tie-2在选定群体的造血干细胞中也有表达，Tie-2可能在这些细胞的募集、粘附、调控和分化中起作用(Blood 89，4317-4326(1997))；这种Tie-2表达群体可以起着循环血管原内皮祖细胞的作用。能够阻滞内皮细胞特异性激酶的激酶活性的某些式I化合物因而能抑制与这些状态有关的疾病进展。

    式I化合物或其盐或含有治疗有效量它们的药物组合物，可用来治疗良性和瘤性增殖性疾病以及免疫系统病症。这些疾病包括人的自身免疫病，如类风湿性关节炎、甲状腺炎、I型糖尿病，多发性硬化，肉样瘤病，炎症性肠病，重症肌无力和全身性红斑狼疮；牛皮癣，器官移植排斥(如肾脏排斥、移植物抗宿主病)，良性和瘤性增殖性疾病，人类癌症如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌以及造血系统的恶性肿瘤(白细胞和淋巴瘤)，以及与不适当的血管生成有关的疾病，如糖尿病性视网膜病，早产儿的视网膜病，由年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜性新血管形成，以及婴儿血管瘤。此外，此类抑制剂还可用来治疗与VEGF介导的水肿、腹水渗漏和渗出液有关的疾病，包括例如斑状水肿、脑水肿和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。

    本发明化合物也可用于预防上述疾病。

    本发明进一步提供了式I化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动物，特别是人的血管通透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫系统疾病的药物中的用途。

    本发明还提供了治疗血管通透性过高、不适当的新血管形成、增殖性疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物(尤其是人类)给药治疗有效量的式I化合物。

    本发明化合物体外抑制这些蛋白激酶的效力可以用下文详细描述的方法测定。

    本发明化合物的效力可以用相对于对照组试验化合物抑制外源底物(如合成肽(Z.Songyang等，Nature.373：536-539))磷酸化的量来测定。

    利用杆状病毒体系产生KDR酪氨酸激酶

    利用从HUVEC细胞中分离得到的cDNA，通过聚合酶链反应(PCR)产生人体KDR胞内结构域(aa789-1354)的编码序列。在该蛋白的N-末端也导入poly-His6序列。将此片断在Xba1和Not1位点克隆入转染载体pVL1393内。利用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染生成重组杆状病毒(BV)。噬斑纯化重组BV并通过Western分析法鉴定。对于蛋白质的产生，在SF-900-II培养基中以2×106/ml培养SF-9细胞，并以0.5噬斑形成单位/细胞(MOI)进行感染。感染后48小时收获细胞。

    KDR的纯化

    向得自1L细胞培养物的细胞沉淀物中加入50ml曲通X-100裂解缓冲液(20mM Tris，pH8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％曲通X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml亮抑酶肽)，裂解表达(His)6KDR(aa 789-1354)的SF-9细胞。4℃下在Sorval SS-34转子中以19,000rpm离心裂解物。将细胞裂解物上于5ml NiCl2螯合sepharose柱上，该柱用50M HEPES，pH 7.5，0.3M NaCl预平衡过。KDR用含有0.25M咪唑的相同缓冲液洗脱。利用SDS-PAGE和用于测量激酶活性的ELISA测定法分析柱馏分。将纯化KDR转换到25mM HEPES，pH7.5，25mM NaCl，5mM DTT缓冲液内，-80℃贮存。

    人体Tie-2激酶的产生与纯化

    利用从人体胎盘中分离得到的cDNA作为模板，通过聚合酶链反应(PCR)产生人体Tie-2胞内结构域(aa775-1124)的编码序列。在N-末端导入poly-His6序列并将此构建物在Xba1和Not1位点克隆入转染载体pVL1939内。利用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染生成重组BV。噬斑纯化重组BV并通过Western分析法鉴定。对于蛋白质的产生，在SF-900-II培养基中以2×106/ml培养SF-9昆虫细胞，并以0.5 MOI进行感染。筛选试验中使用的His标记激酶的纯化类似于KDR所述。

    人体Flt-1酪氨酸激酶的产生与纯化

    使用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。将核苷酸序列编码的poly-His6置于编码人体Flt-1完整胞内激酶结构域(氨基酸786-1338)的核苷酸区域的5′上。编码激酶结构域的核苷酸序列利用从HUVEC细胞中分离得到的cDNA文库通过PCR产生。组氨酸残基使得这种蛋白能够按照与KDR和ZAP70所述类似的方式进行亲和纯化。SF-9昆虫细胞以0.5感染复数感染，并且在感染后48小时后收获。

    EGFR酪氨酸激来源

    EGFR购自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μl)，EGF配体由Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)提供。

    ZAP70的表达

    使用的杆状病毒表达载体为pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。将编码氨基酸M(H)6 LVPR9S的核苷酸序列置于编码完整ZAP70(氨基酸1-619)区域的5′上。编码ZAP70编码区域的核苷酸序列利用从Jurkat无限增殖化T-细胞中分离得到的cDNA文库通过PCR产生。组氨酸残基使得这种蛋白能够进行亲和纯化(参见下文)。LVPR9S桥构成了用于凝血酶引起的蛋白酶解切割的识别序列，从而能够从该酶上移去亲和标记。以0.5的感染复数感染SF-9昆虫细胞，并在感染后24小时收获。

    ZAP70的提取与纯化

    将SF-9细胞在缓冲液中裂解，所述缓冲液的组成为20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％曲通X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮抑蛋白酶肽，10μg/ml抑蛋白酶肽和1mM原钒酸钠。将可溶性的裂解物上于螯合的琼脂糖凝胶HiTrap柱(Pharmacia)，该柱预先用50mMHEPES，pH7.5，0.3M NaCl平衡。用250mM咪唑洗脱融合蛋白。酶贮藏在含有50mM HEPES，pH 7.5，50mM NaCl和5mM DTT的缓冲液中。

    Lck来源：

    Lck或Lck的截短形式可以商购得到(例如，购自UpstateBioteehnology公司(Saranac Lake，N.Y.)和Santa Cruz Biotechnology公司(Santa Cruz，Ca.))，或利用常规方法精制已知的天然或重组源得到。

    PTKs的酶联免疫吸附测定法(ELISA)

    酶联免疫吸附测定法(ELISA)用来检测和测量酪氨酸激酶活性的存在。ELISA可以按照已知的方法进行，例如参见Voller等，1980，“酶联免疫吸附测定”(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)，见Rose和Friedman编著的《临床免疫学手册》(Manual of ClinicalImmunology)，第2版，pp 359-371，Am. Soc.of Microbiology，Washington，D.C.

    修改所公开方法以用于测定特异性PTK的活性。例如，下面提供了进行ELISA试验的优选方案。对于受体PTK家族的其它成员以及非受体酪氨酸激酶，为测定化合物的活性而对这些方案所作的修改是本领域技术人员完全能够做到的。为了测定抑制剂的选择性，在测定中以大约两倍于表观Km的浓度使用通用PTK底物(如poly(Glu4 Tyr)的无规共聚物，20,000-50,000MW)和ATP(通常为5μM)。

    下述步骤用来测定本发明化合物对KDR，Flt-1，Flt-4/VEGFR-3，Tie-2，EGFR和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制作用。

    缓冲液和溶液：

    PGT∶Poly(Glu，Tyr)4∶1

    贮藏粉末(-20℃)。将粉末溶于磷酸缓冲盐溶液(PBS)，形成50mg/ml溶液。取1ml等分液-20℃贮藏。当制备平板时在Gibco PBS中稀释成250μg/ml。

    反应缓冲液：100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，0.02％BSA，200μM NaVO4，pH 7.10

    ATP：100mM贮藏等分液(-20℃)。在水中稀释至20μM.

    洗涤缓冲液：含0.1％吐温20的PBS

    抗体稀释缓冲液：0.1％牛血清白蛋白/PBS

    TMB底物：临用前以9∶1混合TMB底物与过氧化物溶液，或者使用得自Neogen的K-Blue底物

    终止溶液：1M磷酸

    步骤：

    1.板的制备：

    用PBS稀释PGT贮存液(50mg/ml，冷藏)至250μg/ml。在Corning改进的平底高亲和性ELISA板(Corning#25805-96)的每孔内各加入125μl。向空白孔内加入125μl PBS。用密封带覆盖，37℃孵育过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤1x，在37℃干燥恒温箱中干燥约2小时。将涂布板在密封袋中4℃贮存备用。

    2.酪氨酸激酶反应：

    -制备抑制剂溶液，4x浓度(20％DMSO/水).

    -制备反应缓冲液

    -制备酶溶液，使所需单位处于50μl中，对于例如KDR在反应时补偿至1ng/μl，每孔总量达到50ng。冰上贮存.

    -利用水由100mM贮存液制备4x ATP，达到20μM。冰上贮存

    -每孔加50μl酶溶液(依据激酶的特异性活性，典型的为5-50ng酶/孔)

    -加2μl 4x抑制剂

    -加25μl 4x ATP用于抑制剂测定

    -室温温育10分钟

    -每孔加50μl 0.05N HCl终止反应

    -洗涤板

    **反应的最终浓度：5μM ATP，5％DMSO

    3.抗体结合

    -通过2步稀释(100x，然后200x)，将1mg/ml PY20-HPP(Pierce)抗体(磷酸酪氨酸抗体)的等分液在0.1 BSA/PBS中稀释至50ng/ml-每孔加100μl Ab。室温温育1小时。4℃温育1小时.

    -洗涤板4x

    4.显色反应

    -制备TMB底物，每孔加100μl

    -在650nm处监测OD，直至达到0.6

    -用1M磷酸终止。在平板读取仪上摇动.

    -随即读取450nm处的OD.

    最优温育时间与酶反应条件随酶制剂变化不大，并且对于每一批都通过实验测定。对于Lck，所用反应缓冲液为100mM MOPSO，pH6.5，4mM MnCl2，20mM MgCl2，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO4，在类似的测定条件下进行。

    在治疗与已被鉴定(包括本文未提及的那些)和仍未鉴定的蛋白酪氨酸激酶有关的疾病方面(其中所述激酶受式I化合物抑制)，式I化合物可能具有治疗效用。本文例举的所有化合物小于等于50mM的浓度下都能显著抑制KDR激酶。一些本发明化合物在小于等于50mM的浓度下还能显著抑制其它PTKs如lck。

    Cdc2/细胞周期蛋白B来源

    人重组酶和测定缓冲液可以商购得到(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)或利用常规方法精制已知的天然或重组源得到。

    Cdc2/细胞周期蛋白B测定

    所用方法由购买的试剂提供，并且变化很小。简单地说，反应是在由50mM Trips pH 7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％ DMSO和10mM MgCl2的缓冲液(市售缓冲液)中进行，其中所述缓冲液中还补加有新鲜300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml组蛋白型IIIss终浓度。含有酶单位的反应体积为80μL，在有或无抑制剂存在下25℃反应20分钟。加入120μl 10％乙酸终止反应。通过将混合物点样到磷酸纤维素滤纸上，接着用75mM磷酸洗涤三次，每次5分钟，使未掺入的标记物与底物分离开。在液体闪烁剂持续用β计数器计数测定。

    某些本发明化合物在低于50μM的浓度下能显著抑制cdc2。

    PKC激酶来源

    催化亚单位PKC可商购得到(Calbiochem)。

    PKC激酶测定

    按照公开方法(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.Bicochemical and BiophysicalResearch Communication 3：166，1220-1227(1990))，使用放射性激酶测定法。简短地说，所有反应均在含如下组成的激酶缓冲液中进行：50mM Tris-HCl pH7.5，10mM MgCl2，2mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，8μM肽，5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)。在反应器中化合物与酶混合，加入ATP和底物混合物引发反应。在加入10μL终止缓冲液(5mMATP/75mM磷酸)终止反应之后，取部分混合物点样到磷酸纤维素滤纸上。斑点样品在室温下用75mM磷酸洗涤三次，计5-15分钟。利用液闪计数法测量放射性标记物的掺入量。

    Erk2酶来源

    重组鼠酶和测定缓冲液可以商购得到(New England Biolabs，Beverly MA.USA)或者用常规方法精制已知的天然或重组源获得。

    Erk2酶测定

    简短地讲，反应是在供应商推荐的条件下在由50mM Tris pH 7.5，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM MgCl2组成的缓冲液(市售缓冲液)中进行，其中上述缓冲液中补加有新鲜100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓鞘碱性蛋白。反应体积和测定掺入放射性的方法如PKC测定法所述(参见上文)。

    T-细胞激活的体外模型

    在用促细胞分裂剂和抗原活化后，T-细胞被诱导分泌IL-2(即一种支持其后续增生期的生长因子)。因此，人们可以测量初级T-细胞或作为T-细胞激活替代物的适当T-细胞系产生的IL-2或细胞增生。这两种测定方法在文献中已有充分描述，并且其参数也被充分引证(Current Protocols in Immunology，Vol.2，7.10.1-7.11.2)。

    简单地说，通过与同种异体刺激器细胞协同培养可以激活T-细胞，这是一种称为单向混合淋巴细胞反应的方法。按照生产商的说明，通过Ficoll-Hypaque梯度法(Pharmacia)纯化效应器和刺激器外周血单核细胞。通过用丝裂霉素C(Sigma)或γ-射线辐射处理，经有丝分裂方式灭活刺激器细胞。将效应器和刺激器细胞按照2∶1的比率，在有或无试验化合物存在下协同培养。通常是将105个效应器与5×104个刺激器混合，并平铺(200μl体积)在U型底微量滴定板内(CostarScientific)。在补加有热灭活胎牛血清(Hyclone Laboratories)或加有自男性供血者收集到的人AB血清、5×105M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO的RPMI 1640中培养细胞。收获(一般为三天)前一天，用0.5μCi 3H胸腺嘧啶核苷(Amersham)脉冲培养物。收获培养物(Betaplate收获仪，Wallac)，用液闪技术(Betaplate，Wallac)评价同位素的吸收。

    通过测量IL-2的产生，可以使用相同的培养基体系来评价T-细胞活化情况。按照生产商的指示，在培养开始后18-24小时，移去上清液并通过ELISA(R和D系统)测量IL-2的浓度。

    T-细胞活化的体内模型

    在用于直接测量T-细胞活化作用或已证明T-细胞为效应器的已知动物模型中测试本发明化合物的体内效力。通过连接T-细胞受体的恒定部分与单克隆CD3抗体(Ab)可以体内激活T-细胞。在此模型中，在放血前2小时对BALB/c小鼠腹膜内给予10μg抗CD3 Ab。在给用抗CD3Ab前一小时，用单剂量化合物预处理接受试验药物的动物。通过ELISA测量促炎性细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(它们为T-细胞活化指示剂)的血清水平。类似的模型是体内使用用特异性抗原如匙孔戚血蓝蛋白(KLH)引发的T-细胞，接着用相同抗原对淋巴结细胞排出液进行二次体外激发。如前所述，测量细胞因子的产生可用来评定培养细胞的激活状态。简单地说，在第0天，皮下给用100μg在弗氏完全佐剂(CFA)中的乳化KLH免疫C57BL/6小鼠。在免疫前1天用化合物预处理动物，随后在免疫后的第一天、第二天和第三天继续处理。在第四天收获淋巴结排出液，并在细胞在组织培养基(RPMI 1640，其中补加有热灭活胎牛血清(Hyclone Laboratories)、5×10-5M 2-巯基乙醇和0.5％DMSO)中培养它们的细胞(每毫升5×106个细胞)，共计培养24和28小时。然后取培养上清液，利用ELISA评价自分泌T-细胞生长因子白细胞介素-2(IL-2)和/或IFN-γ的水平。

    也可以在人类疾病的动物模型中测试先导化合物。这些可以用实验性自体免疫性脑脊髓性炎(EAE)和胶原诱发性关节炎(CIA)举例说明。已经在大鼠和小鼠中建立了模拟人多发性硬化症方面的EAE模型(综述于FASEB J.5：2560-2566，1991；小鼠模型：Lab.Invest.4(3)：278，1981；啮齿动物模型；J.Immunol 146(4)：1163-8，1991)。简言之，用髓鞘碱性蛋白(MBP)或其神经原肽衍生物和CFA的乳液免疫小鼠和大鼠。急性疾病可通过加入细菌毒素如百日咳杆菌诱发。通过过继转移MBP/肽免疫动物的T-细胞诱导疾病的复发/减轻。

    用II型胶原免疫DBA/1小鼠，可诱导产生CIA(J.Immunol：142(7)：2237-2243)。早在在抗原激发后的10天内，小鼠就表现出关节炎症状，并且可以在免疫后长达19天内给以评分。在EAE和CIA两种模型中，化合物可以预防性给予或者在疾病发作时给予。有效的药物应当能延迟疾病发作或减弱疾病的严重程度和/或降低发病率。

    某些能抑制一种或多种血管原性受体PTK，和/或蛋白激酶如参与介导炎性应答的lck的本发明化合物，在这些模型中可以缓解关节炎的严重性和降低其发病率。

    本发明化合物还可以用下述小鼠同种异体移植模型测试：皮肤移植模型(Ann.Rev.Immunol.，10：333-58，1992；Transplantation：57(12)：1701-17D6，1994)或心脏移植模型(Am.J.Anat.：113：273，1963)。简单地说，将等同厚度(full thickness)的皮肤移植物自C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠上。自第6天起每天检查移植物，收集排斥的证据。在小鼠新生儿心脏移植模型中，将新生C57BL/6小鼠的心脏异位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓内。移植后4-7天心脏开始跳动，利用解剖显微镜观察跳动终止从而可以目测排斥反应。

    细胞受体PTK测定法

    下述细胞测定法用来测定本发明不同化合物对KDR/VEGFR2的活性水平与效力。对于其它酪氨酸激酶，采用特异性配体刺激的类似受体PTK测定可应用本领域公知的技术以相同的方式表示。

    利用Western印迹测定人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中VEGF诱导的KDR的磷酸化作用：

    1.HUVEC细胞(由混合供血者提供)购自Clonetics(San Diego，CA)，并且按照生产商的说明进行培养。只有早期的细胞传代(3-8)用于该测定。细胞的培养使用EBM完全培养基(Clonetics)在100mm平皿中(用于组织培养的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)进行。

    2.为评价化合物的抑制活性，将细胞用胰蛋白酶消化，并且接种到6-孔多酶系统板(cluster plates)(Costar；Cambridge，MA)，每孔0.5-1.0×105个细胞。

    3.接种后3-4天，板大约90-100％汇合。移去所有孔内的培养基，细胞用5-10ml PBS冲洗，并用5ml无补加物的EBM基础培养基(即血清饥饿培养基)孵育18-24小时小鼠。

    4.向细胞中加入连续稀释的抑制剂在1ml EBM培养基中的溶液(25μM，5μM，或1μM终浓度)，37℃孵育1小时。然后向所有孔内加入处于2ml EBM培养基中的人重组VEGF165(R & D体系)，最浓度为50ng/ml，并于37℃孵育10分钟。使用未处理或只用VEGF处理的对照细胞来评价本底磷酸化和VEGF诱发的磷酸化

    然后用5-10ml含1mM原钒酸钠(Sigma)的冰冷PBS洗涤所有孔，裂解细胞并刮到含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑蛋白酶肽1μg/ml，抑胃酶肽1μg/ml，亮抑酶肽1μg/ml，钒酸钠1mM，氟化钠1mM)和1μg/mlDnase的200μl RIPA缓冲液内(50mM Tris-HCl)pH7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠(所有化学品均购自Sigma化学公司，StLouis，MO)。以14,000rpm旋转裂解物以除去核质。

    然后取等同量蛋白加冷(-20℃)乙醇(2倍体积)沉淀最少1小时，或者最多过夜。将沉淀物再悬浮于含有5％-巯基乙醇(BioRad；Hercules，CA)的Laemli样品缓冲液，沸腾5分钟。蛋白质通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)分离，并利用Novex体系转移到硝酸纤维素膜上。在用牛血清白蛋白(3％)封闭后，蛋白在4℃用抗KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或用抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，LakePlacid，NY)探测过夜。在洗涤并与辣根过氧化物酶交联的绵羊抗兔或绵羊抗小鼠IgG的F(ab)2片断一同温育1小时之后，利用发射化学荧光(ECL)体系(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)目测检验谱带。本发明的某些实施例化合物在低于50μM的浓度下能显著抑制细胞VEGF诱导的KDR酪氨酸激酶的磷酸化作用。

    体内子宫水肿模型

    本试验测定化合物抑制雌激素刺激后前数小时小鼠子宫重量急剧增加的能力。人们知道这种子宫重量的早期增加是由于子宫血管通透性升高引起水肿造成的。Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology(1993)，133：829-837)证实了这种雌激素刺激的子宫水肿与VEGF mRNA在子宫中的表达增加有着密切的时间关系。这些结果已经通过使用能显著降低雌激素刺激后子宫重量急剧增加的抗VEGF的中和单克隆抗体证实(WO 97/42187)。因此，该体系可用作体内抑制VEGF信号转导及相关的通透性过高和水肿的模型。材料：所有激素均购自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(LaJolla，CA)，为冻干粉剂，并且可以按照生产商指示制备。赋形剂组分(DMSO，Cremaphor EL)购自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周龄)购自Taconic(Germantown，NY)，并且按照学会Animal Care and Use Committee的指南置于无病原体动物设施内。

    方法：

    第1天：对Balb/c小鼠腹膜内(i.p.)注射15单位孕马促性腺激素(PMSG)。

    第3天：对小鼠i.p.给药15单位人绒毛膜促性腺激素(hCG)。

    第4天：将小鼠随即分成数组，每组5-10只。根据溶解性和赋形剂选择i.p.，静脉内(i.v.)或口服(p.o.)途径给药试验化合物，剂量1-100mg/kg。赋形剂对照组只给用赋形剂，并且留下两组不处理。

    30分钟后，对试验组、赋形剂组和1组未处理组i.p.注射17-雌二醇(500μg/kg)。2-3小时后，通过吸入CO2处死动物。沿中线切开，分离各自的子宫并通过在子宫颈的正下方和子宫与输卵管的接合处切除取出。仔细去除脂肪与结缔组织，在称重(湿重)之前勿破坏子宫的完整性。用装有水的1升玻璃瓶碾压置于两张滤纸之间的子宫，吸干除去液体。在吸干后称重子宫(吸干后重量)。湿重与吸干后重量之间的差额被认为是子宫的液体含量。将处理组的平均液体含量与未处理组或赋形剂处理组加以比较。利用Student检验测定显著性。应用未刺激对照组监测雌二醇反应。

    结果表明，采用不同的途径全身性给药，本发明的某些化合物能够抑制水肿的形成。

    作为血管原性受体酪氨酸激酶抑制剂的某些本发明化合物在新血管形成的Matrigel移植模型中还表现出活性。Matrigel新血管形成模型涉及皮下移植的透明“斑状”胞外基质中新血管的形成，其形成是由前血管原性受体产生肿瘤细胞的存在诱发的(例如，参见：Passaniti，A.，等，Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。该模型优选试验超过3-4天，并且最后在除去移植物之后目测评价/成像评价新血管形成、进行镜检微血管密度测定以及测定血红蛋白数量(Drabkin法)，并且与抑制剂未处理动物对照组加以比较。此模型还可以使用bFGF或HGF作为刺激物。

    能够抑制一种或多种致癌基因性、原致癌基因性、或增殖性有关蛋白激酶，或血管原性受体PTK的某些本发明化合物还能抑制小鼠中原发性鼠、大鼠或人体异种皮移植肿瘤的生长，或者在鼠模型中能抑制肿瘤转移。

    实施方案

    本发明化合物的母核结构经过碱催化醇醛缩合、接着进行消去反应合成而得。

    路线I.共有母核结构的通用合成法.

    另一方面，本发明化合物的母核结构还可以通过路线II中所示的Wadsworth-Emmons反应合成。

    路线II.共有母核结构的通用合成法

    I.(吡咯-2-基)亚甲基  苯并噻嗪酮类(XI)：

    下列(吡咯-2-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(实施例1-25)按照路线I和/或II合成得到。

    实施例1：(Z)-2[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.60g，4mmol)与吡咯-2-甲醛(0.49g，5.2mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)(以下简称“DMF”)中的溶液内加入甲醇钠(0.28g，5.2mmol)。混合物于120℃加热6.5小时，然后冷却并倾入水(60ml)中。过滤收集沉淀物，用水洗涤。将沉淀物溶于乙酸乙酯，滤除黑色不溶残渣。浓缩滤液，尔后通过硅胶柱层析，使用100％二氯甲烷-(100∶1)二氯甲烷∶乙醇梯度液作为流动相。首先洗脱出的产物为(E)-异构体。

    实施例12：(Z)-7-氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    搅拌下，向(Z)-7-硝基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(实施例5)(0.43g，1.5mmol)与水合肼(98％)(0.8ml)在乙醇(20ml)中的混合物内分批加入催化量阮氏镍。加热回流反应混合物5.5小时，然后过滤并且真空除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化，使用(98∶2)-(95∶5)甲苯∶乙醇梯度液作为流动相。

    实施例13：2-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.36g，2.19mmol)与甲醇钠(0.118g，2.19mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液内加入4，5-二甲基吡咯-2-甲醛(0.27g，2.19mmol)。120℃加热混合物48小时，然后冷却并倾入冰水(50ml)内。过滤收集沉淀物，水洗，之后溶于乙醇。滤除黑色不溶残渣，然后减压浓缩至干。产物通过硅胶色谱法纯化，使用(98∶2)二氯甲烷∶甲醇作为流动相。

    实施例17：(Z)-2-{[1-(4-羟基丁基)吡咯-2-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.30g，1.0mmol)与1-(4-羟基丁基)吡咯-2-甲醛(0.17g，1.0mmol)在甲醇(4ml)中的溶液内加入甲醇钠(0.07g，1.3mmol)。室温搅拌混合物48小时。过滤收集沉淀物，用冰冷甲醇洗涤。收率：0.31g(41％)。

    实施例24：2-{[1-(N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    100℃加热2-{[1-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(实施例21)(0.20g，0.6mmol)与3-二甲氨基丙胺(1.5ml)的混合物1小时。冷却后，加入乙醇(5ml)，搅拌混合物并且滤出沉淀物，用乙醇洗涤。收率：0.21g。

    表1中列出了已经合成得到的具有结构式XI的其它化合物。实施例1-11和14-16的合成如实施例1所述，使用适当取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮和适当取代的吡咯-2-甲醛完成。实施例12需要附加的氢化步骤(见上所述)。实施例13中的反应条件与实施例1略有不同，而且在上文中也已经作了阐述。实施例17-21的合成如实施例17所述使用适当取代的吡咯-2-甲醛完成。实施例23-25由实施例21化合物与实施例24中描述的适当胺制得。表2中列出了表1化合物的物理数据。

    表1：合成得到的具有结构式XI的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基  色谱流动相  ％收率(E)-异构    体  ％收率(Z)-异构    体    1 无  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH  痕量    49    2 7-OCH3  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    14    30    3 6-OCF3  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    5    33    4 7-CH3  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    5    42    5 7-NO2  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    4    40    6 7-Cl  无100％ CH2Cl2-    (100∶1)    4    60  CH2Cl2∶EtOH    7  6-Cl  无 100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    5    42    8  6-CH3  无  100％ CH2Cl2-    (100∶1)  CH2Cl2∶EtOH    6    24    9  7-OH  无 100％ CH2Cl2-    (100∶1)    CH2Cl2∶EtOH    1    23    10    无5-CH3    (7∶3)甲苯∶乙酸乙酯    3    62    11    无3，5-二甲基    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    3    10    12  7-NH2  无(98∶2)-(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯  不适用    67    13    无4，5-二甲基    (98∶2)  CH2Cl2∶CH3OH9％，异构体混合物9％，异构体混合物    14    无4-乙基-3，5-二甲基    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯40％，异构体混合物40％，异构体混合物    15    无4-乙氧基羰基-3，5-二甲基(9∶1)-(8∶2)己烷∶乙酸乙酯    11    32    16    无1-甲基    NA    -    88    17    无1-(4-羟基丁基)    NA    -    41    18    无1-(2-羟基乙    NA    -    81基)    19    无1-(3-二甲氨基丙基)    NA-    71    20    无4-溴    NA-    92    21    无1-乙氧基羰基甲基    NA-    48    22  (钾盐)    无1-羧甲基    NA-    85    23    无1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基    NA-    88    24    无1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基    NA-    91    25    无1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]    NA-    52

    表2：合成得到的具有结构式XI的化合物的物理数据  实施例  Mp.  (℃)                         元素分析          碳          氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值      1  (E)-异构体  NA  NA  NA  NA  NA  NA  NA      1  (Z)-异构体  248-50  64.44  64.59  4.16  4.22  11.56  11.48      2  (E)-异构体  190-2  61.75  61.52  4.44  4.48  10.29  10.13      2  (Z)-并构体  258-60  61.75  62.02  4.44  4.48  10.29  10.04      3  (E)-异构体  207-9  54.19  54.13  2.92  3.19  9.03  8.97      3  (Z)-异构体  272-3  54.19  54.61  2.92  3.11  9.03  8.86      4  (E)-异构体  211-2  65.60  65.30  4.72  4.43  10.93  10.82      4  (Z)-异构体  248-9  65.60  65.68  4.72  4.80  10.93  10.86      5  (E)-异构体  258-60  54.35  54.37  3.16  3.37  14.63  14.78      5  (Z)-异构体  330-40  54.35  54.43  3.16  3.56  14.63  14.67      6  (E)-异构体  243-6  NA  NA  NA  NA  NA  NA      6  (Z)-异构体  244-5  56.42  56.47  3.28  3.13  10.12  9.92      7  (E)-异构体  235-8  NA  NA  NA  NA  NA  NA      7  (Z)-并构体  283-5  56.42  56.70  3.28  3.64  10.12  9.82      8  (E)-异构体  220-2  NA  NA  NA  NA  NA  NA      8  (Z)-异构体  275-7  65.60  65.97  4.72  4.72  10.93  10.65      9  (E)-异构体  220-3  NA  NA  NA  NA  NA  NA      9  (Z)-异构体  247-9  60.45  60.17  3.90  3.88  10.85  10.51      10  (E)-异构体  211-13  65.60  65.46  4.72  4.44  10.93  10.48      10  (Z)-异构体  226-8  65.60  66.02  4.72  4.92  10.93  10.72      11  (E)-异构体  210-15  66.64  66.23  5.22  4.90  10.36  10.29      11  (Z)-异构体  218-20  66.64  67.09  5.22  5.17  10.36  10.19      12  (Z)-异构体  (0.2EtOH)  225-30  60.39  60.41  4.61  4.58  15.76  15.75      13  异构体混合物    (0.1甲苯)  246-48  67.45  67.01  5.34  5.04  10.02  9.80      14  异构体混合物  170-  184  68.43  68.58  6.08  6.10  9.39  9.50      15  (E)-异构体  221-3  63.14  63.16  5.30  5.27  8.18  8.14      15  (Z)-异构体  230-2  63.14  63.17  5.30  5.27  8.18  8.14      16  (Z)-异构体  222-4  65.60  65.69  4.72  4.60  10.93  10.93      17  (Z)-异构体  140-5  64.94  65.12  5.77  5.47  8.91  8.84      18  (Z)-异构体  182  62.92  62.78  4.93  5.23  9.78  9.76      19  (Z)-异构体  139-41  66.03  65.94  6.46  6.21  12.83  12.75      20  (Z)-异构体  ＞340  48.61  48.80  2.82  2.64  8.72  8.64      21  (Z)-异构体  195-7  62.18  62.23  4.91  4.95  8.53  8.48      22  (Z)-异构体  (1H2O)1  225-7  50.55  50.92  3.68  3.66  7.86  7.86      23  (Z)-异构体  245-8  61.15  61.06  5.86  5.90  13.58  13.35      24  (Z)-异构体  229-30  62.48  62.42  6.29  6.34  14.57  14.34      25  (Z)-异构体  237-9  62.81  62.43  5.80  5.82  14.65  14.38

    1)元素分析中分子量计算包括指示量的溶剂在内。

    II.(吲哚-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XII)

    下列(吲哚-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(实施例26-122)按照流程I和/或II所述合成得到。

    实施例26：(Z)-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    加热回流2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.65g，10mmol)与吲哚-3-甲醛(1.45g，10mmol)的吡啶(30ml)溶液5天。真空除去溶剂，向残留物中加入乙醇(20ml)，滤出固体物。将该固体物在乙醇(20ml)中沸腾，趁热过滤得到一黄色固体物。

    实施例28：2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-7-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮

    向7-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.72g，4.0mmol)和吲哚-3-甲醛(0.88g，6.0mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液内一次性加入0.28g(5.2mmol)甲醇钠。140℃加热混合物48小时，冷却，然后倾入水中(60ml)。过滤收集沉淀物，用水洗涤。残留物尔后与甲苯(100ml)一同回流，热过滤得到一黄色固体物，进而使用(100∶1)-(100∶20)甲醇∶乙醇梯度液作为流动相进行硅胶色谱纯化。

    实施例39(盐)：2-{[1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮甲磺酸盐：

    向2-{[1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(实施例36)(0.5g，1.3mmol)的无水二氯甲烷(40ml)悬浮液内加入甲磺酸(0.127g，1.3mmol)。混合物室温搅拌过夜，过滤收集析出的固体物，用二氯甲烷和乙醚洗涤，然后在氮气氛中干燥，从而得到产物。

    实施例40：7-羟基-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    向7-羟基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.91g，5mmol)和吲哚-3-甲醛(1.09g，7.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液内一次性加入0.54g(10mmol)甲醇钠。140℃加热混合物48小时，之后冷却，倒入水中(60ml)。过滤收集固体物。滤液用10％盐酸酸化至pH＝2，过滤收集析出的固体物。合并两批沉淀物，与甲苯一同沸腾，热过滤得到一固体物，后者再利用(9∶1)-(8∶2)正己烷∶乙醇梯度液作为流动相进行硅胶色谱纯化。

    实施例41：7-氨基-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    搅拌下，向7-硝基-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(参见实施例31)(0.39g，1.16mmol)和水合肼(98％)(0.60ml)在乙醇(16ml)中的混合物内分批加入催化量阮氏镍。回流反应混合物5小时，然后趁热过滤。将固体残渣与乙醇(100ml)一同沸腾，然后趁热过滤。合并滤液、真空蒸发至干，进而使用(9∶1)-(8∶2)二氯甲烷∶乙醇梯度液作为流动相进行硅胶层析，从而得到0.17g(35％)产物。

    实施例42：1-{3-氧代-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基}-3-叔丁基脲的合成

    室温搅拌7-氨基-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(参见实施例38)(0.17g，0.55mmol)和异氰酸叔丁酯(0.17g，1.75mmol)在无水DMF(1ml)中的混合物4天。将反应物倾入水(25ml)内，过滤收集沉淀固体。沉淀物通过硅胶层析纯化，使用(9∶1)-(4∶6)甲苯∶乙酸乙酯梯度液作为流动相。

    实施例60：2-{[1-(氨基甲酰基甲基)吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.30g，1.0mmol)和1-氨基甲酰基吲哚-3-甲醛(0.20g，1.0mmol)在甲醇(20ml)中的混合物内加入甲醇钠(0.12g，2.22mmol)。加热回流反应混合物6小时。冷却后，过滤沉淀物，用甲醇和水洗涤。收率：0.24g(69％)。

    实施例75：(Z)-2-{{6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]吲哚-3-基}亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    氮气氛下，向(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.5g，1.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液内加入1，1′-羰基二咪唑(0.24g，1.5mmol)，混合物40℃加热1小时。然后加入N-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.34g，2.95mmol)和DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.23ml，1.5mmol)，所得混合物在同样温度下再加热5小时。冷却反应物至室温，倾入冰水中。滤出沉淀固体物，水洗并以N，N-二甲基甲酰胺/水结晶，得到0.44g(68％)标题产物。

    实施例79：(Z)-2-{{6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基}亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    氮气氛下，向(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.5g，1.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入1，1＇-羰基二咪唑(0.24g，1.5mmol)，混合物40℃加热1小时。然后加入N-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.34g，2.98mmol)，将所得混合物在同样温度下再加热20小时。冷却反应物至室温，减压除去溶剂。残留物用水处理，并将黄色沉淀物用N，N-二甲基甲酰胺/水结晶，得到0.31g(48％)标题产物。

    实施例87：(Z)-2-{{5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基}亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    氮气氛下，向(Z)-2-[(5-羟基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.00g，3.24mmol)和1，1＇-(偶氮二羰基)联哌啶(1.23g，4.87mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中加入三苯膦(0.98g，4.87mmol)，保持混合物温度介于0-5℃。5分钟后在同样温度下加入N-(2-羟基乙基)哌啶(0.63g，4.88mmol)。移去冷却浴，室温搅拌混合物48小时。之后减压除去溶剂，层析残留物(硅胶，洗脱剂∶乙酸乙酯∶乙醇(90∶10)-(80∶20))，从而获得0.2g(22％)标题产物。

    表3列出了已经合成得到的具有结构式X的其它化合物。表3所述实施例采用其中所指示的方法合成。表4中列出了表3化合物的物理数据。

    表3：合成得到的具有结构式XII的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基    色谱流动相％收率    d    方法    26  无  无    NA    14见实施例26    27 7-Cl  无    NA    18见实施例26    28 7-CH3  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    44见实施例28    29 6-CF3  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    83见实施例28    30 6-CH3  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    36见实施例28    31 6-Cl  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    42见实施例28    32 7-OCH3  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    27见实施例28    33 6-乙酰  氨基  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    35见实施例28    34  7-NO2  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    42见实施例28    35 7-乙酰  氨基  无    95∶5  乙酸乙酯∶乙醇    21见实施例28    36    无1-(4-羟基丁基)    98∶2  二氯甲烷∶乙醇    34见实施例28    37    无5-OCH3(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    56见实施例28    38    无1-(2-羟基乙氧基甲基)    95∶5    甲苯∶乙醇    30见实施例28    39  无1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    77见实施例28    39    (盐)  无1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)    NA    81见实施例39    (盐)    40  7-OH  无  (9∶1)-(8∶2)  正己烷∶乙醇    27见实施例40    41  7-NH2  无  (9∶1)-(8∶2)  二氯甲烷∶乙醇    35见实施例41    42 7-(3-叔丁基)脲  无  (9∶1)-(4∶6)  甲苯∶乙酸乙酯    50见实施例42    43    无6-甲氧基羰基(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    41见实施例28    44    无2-CH3    (8∶2)    甲苯∶乙醇    13见实施例28    45  7-OH1-(2-羟基乙氧基甲基)    (2∶8)  甲苯∶乙酸乙酯    5见实施例28    46    无1-CH3    NA    46见实施例28    47    无1-异丙  基100％CH2Cl2-(95∶5)  CH2Cl2∶乙酸乙酯    59见实施例28    48    无1-(2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基丙基)    (95∶5)-(7∶3)    甲苯∶乙醇    14见实施例28    49 7-苯甲 酰氨基  无    NA    32    *    50 7-氯乙酰氨基  无    (7∶3)-(7∶2)  CH2Cl2∶乙酸乙酯    66    *    517-(吗啉-4-基乙酰氨基)  无         NA    67    *    52 7-丙烯酰基氨  基  无      (100∶3)    CH2Cl2∶甲醇    53    *    53 7-[3-吗啉-4-基)丙酰氨基  无  (100∶3)-(100∶5)    CH2Cl2∶乙醇    NA    *    54    无5-羟基   (95∶5)-(7∶3)    甲苯∶乙醇    80    *    55    无6-羧基          NA    45    *    56    无5-氨基-2-甲基    (95∶5)    CH2Cl2∶甲醇    73    *    57    无6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)   (9∶1)-(8∶2)    CH2Cl2∶甲醇    12见实施例75    58    无6-(2-吗啉代乙氧基羰基)      (9∶1)    CH2Cl2∶乙醇    25见实施例75    59    无6-(3-二甲氨基丙基氨基甲酰基)          NA    50见实施例79    60    无1-氨基甲酰基  甲基    NA    69见实施例60    61    无1，2-(3-羟甲基)四亚甲  基    NA    39见实施例60    62    无1-乙氧基羰基  甲基    NA    47见实施例17    63    无4-甲氧基羰基    NA    78见实施例60    64    无1-(2-乙氧基羰基乙基)    NA    49见实施例17    65    无7-甲氧基羰基    NA    61见实施例17    66    无2-乙氧基羰基    NA    66见实施例17    67    无1-环戊  基    NA    52见实施例60    68    无1-(3-四氢呋喃  基)    NA    59见实施例60    69    无6-N，N-二甲基氨基磺  酰基    NA    72见实施例17    70    无5-乙酰氨基甲  基  (95∶5)-(80∶20)  二氯甲烷∶乙醇  25见实施例60    71    无1-(二乙基氨基甲酰基)    (95∶5)    甲苯∶乙醇    27见实施例60    72    无5-羟基-1-甲基    NA    85见实施例60    73    无6-甲氧  基    NA    86见实施例60    74    无6-羟基    NA    78    *    75    无6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]    NA    68见实施例75    76    无6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)-1-甲基(90∶10)-(80∶20)    CH2Cl2∶甲醇    3见实施例75    77    无6-(3-二甲氨基丙氧基羰基)    (40∶60)    CH2Cl2∶甲醇    64见实施例75    78  (钠盐)    无6-羧基-1-(2-羟基乙基)    NA    46见实施例75    79    无6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}    NA    48见实施例79    80    无  6-[N-  (2-吗啉  代乙基)  氨基甲  酰基]    (95∶5)  CH2Cl2∶甲醇    40见实施例79    80    无  6-[N-  (2-二  甲氨基  乙基)  氨基  甲酰  基]    (80∶20)  CH2Cl2∶甲醇    10见实施例79    82    无  6-{N-  [3-(4-  甲基  哌嗪  -1-基)  丙基]氨  基甲酰  基}    NA    73见实施例79    83    无  6-{N-  [2-(哌  啶-1-  基)乙  基]氨基  甲酰  基}    NA    64见实施例79    84    无  6-[N-  (2-二甲  氨基丙  基)氨基  甲酰基]    NA    33见实施例79    85    无  6-{N-  [2-(二  甲氨基  乙基)-  N-甲基]  氨基甲  酰基}    NA    38见实施例79    86    无  6-[(4-  甲基哌  嗪-1-  基)羰  基]    NA    53见实施例79    87    无  5-[2-  (哌啶-  1-基)乙  氧基(90∶10)-(80∶20)  乙酸乙酯∶乙醇    22见实施例87    88    无  5-(3-二  甲氨基  丙氧基)    (90∶10)  Cl2CH2∶甲醇    12见实施例87    89    无  5-(2-吗  啉代乙  氧基)    (95∶5)    甲苯∶乙醇    44见实施例87    90    无  5-(3-二  甲氨基  丙氧  基)-1-  (异丙氧  基羰基)    (90∶10)  Cl2CH2∶甲醇    5见实施例87    91    无  5-(3-二  甲氨基丙  氧基)-1-  甲基    (90∶10)  Cl2CH2∶甲醇    28见实施例87    92    无5-(2-吗啉代乙氧基)-1-甲基  (80∶20)-(0∶100)  己烷∶乙酸乙酯  28见实施例87    93    无5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]  (100∶0)-(0∶100)  乙酸乙酯∶甲醇  21见实施例87    94    无5-(2-二甲氨基乙氧基)  (95∶5)-(0∶100)  乙酸乙酯∶乙醇  27见实施例87    95    无6-(3-二甲氨基丙氧基)    (85∶15)    Cl2CH2∶甲醇  28见实施例87    96    无6-(2-吗啉代乙氧基)  (100∶0)-(95∶5)  乙酸乙酯∶乙醇  43见实施例87    97    无6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]  (90∶10)-(60∶40)    甲苯∶甲醇  28见实施例87    98    无6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基  (100∶0)-(60∶40)  乙酸乙酯∶甲醇  22见实施例87    99    无6-(2-二甲氨基乙氧基)  (100∶0)-(50∶50)  乙酸乙酯∶乙醇  45见实施例87    100    无6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]    (95∶5)  乙酸乙酯∶乙醇  46见实施例87    101  无6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]  (100∶0)-(0∶100)  乙酸乙酯∶甲醇    30见实施例87    102  无6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基  (100∶0)-(80∶20)  乙酸乙酯∶乙醇    39见实施例87    103  无7-(二甲氨基甲基)-6-羟基    NA    92    *    104  无7-(二甲氨基甲基)-6-(2-吗啉代乙氧基)  (90∶10)-(70∶30)    Cl2CH2∶甲醇    31    *    105  无2-甲基-5-(N′-乙基脲基)    NA    74    *    106  无2-甲基-5-(对甲苯磺酰氨基)    (98∶2)    Cl2CH2∶甲醇    18    *    107  无6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]    (40∶60∶10)Cl2CH2∶甲醇∶NH4OH    23见实施例60    108  无  6-[(2-  甲氧基  乙基)  氨基甲  基]    NA    6.5见实施例60    109  无  1-羧基  甲基    NA    58    *    110  无  1-[N-  (2-吗啉  代乙基)  氨基甲  酰基甲  基]    NA    59见实施例24    111  无  1-[N-  (2-甲氧  基乙基)  氨基甲  酰基甲  基]    NA    83见实施例24    112  无  1-[N-  (3-二甲  氨基丙  基)氨基  甲酰基  甲基]    NA    76见实施例24    113  无  1-[N-  (2-(2-  吡啶基)  乙基)  氨基甲  酰基甲  基]    NA    83见实施例24    114  无1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基}    NA   67见实施例24    115  无7-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]    (1∶1)  二氯甲烷∶甲醇   55见实施例79    116  无1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基    NA   63见实施例79    117  无1-[N，N-双(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲  基]  (60∶40)-(40∶60)  乙酸乙酯∶甲醇   44见实施例79    118  无1-(4-哌啶子基哌啶-1-基)氨基甲酰基甲  基  (95∶5)-(90∶10)  二氯甲烷∶甲醇   50见实施例79    119  无1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基(-N-甲基]氨基甲酰基甲  基      NA  91见实施例79    120  无7-羧基      NA  85    *    121  无7-(4-甲基哌嗪-1-基)羰  基    (95∶5)  二氯甲烷∶甲醇  23见实施例79    122  无7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基    (95∶5)  二氯甲烷∶甲醇  17见实施例79

    *这些化合物采用本领域技术人员早已公知的方法由相应的(吲哚-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物制得。

    表4：合成得到的具有结构式XI的化合物的物理数据    实施例  Mp.  (℃)                   元素分析        碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值    26  ＞300 67.8 68.2  4.3  4.15  9.3  9.4    27  ＞325 62.5 62.5  3.4  3.4  8.6  8.6    28  298-300 70.56 70.01  4.61  4.79  9.14  9.17    29  345-6 60.00 59.99  3.08  3.21  7.77  7.57 30(0.25H2O)1  303-5 69.54 69.43  4.70  4.49  9.01  8.99 31(0.5H2O)1  ＞350 60.80 61.13  3.60  3.55  8.34  8.71    32  311-3 67.06 66.68  4.38  4.68  8.69  8.40 33(1.0H2O)1  330-4 62.11 62.31  4.66  4.55  11.44  11.27    34  ＞350 60.53 59.89  3.29  3.63  12.46  12.38    35  275-7 65.31 65.06  4.33  4.50  12.03  12.01 36(0.25H2O)1  233-5 68.36 68.37  5.60  5.51  7.59  7.53  37(0.2 DMF)1    283-5  66.29  66.54    4.61    4.70    9.14    8.91  38(0.5 H2O)1    210-2  63.98  64 34    5.10    5.01    7.46    7.31    39    185-7  NA  NA    NA    NA    NA    NA    39(盐)  (1.0 H2O)1    130-2  56.19  56.43    5.94    5.53    8.55    8.54    40    293-6  66.22  65.83    3.92    4.41    9.08    8.88    41    301-6  66.43  65.97    4.26    4.48    13.67    13.45    42    ＞330  65.00  64.75    5.45    5.58    13.78    13.60    43    320-2  65.13  64.84    4.03    3.95    7.99    7.88    44  (0.2乙酸    乙酯)1    269-71  69.69  69.93    4.85    4.57    8.64    8.86  45(0.25 H2O)1    230-2  62.08  62.05    4.82    4.66    7.24    7.16    46    264-6  70.56  70.83    4.61    4.78    9.14    8.97    47    182-4  71.83  71.46    5.43    5.64    8.38    8.16    48  (0.33 H2O)1    198-200  66.14  65.98    5.97    5.92    10.51    10.23    49    ＞340  70.06  69.73    4.16    4.43    10.21    10.13    50    284-7  59.45  58.99    3.68    3.81    10.95    10.69    51  (0.8 H2O)1    260-2  61.54  61.55    5.30    5.29    12.48    12.31    52    262-75  66.47  66.02    4.18    4.09    11.63    11.50    53  (0.8 H2O)1    241-3  62.27  62.18    5.57    5.40    12.10    11.89    54    306-8  66.21  65.92    3.92    4.21    9.08    8.86    55 (1.8 H2O)1    ＞350  58.62  58.25    4.00    3.67    7.59    7.44    56 (0.5 H2O)1    242-4  65.43  65.88    4.88    4.88    12.71    13.05    57    255-6  64.85  64.92    5.19    5.27    10.31    9.94    58    310-1  64.12  63.78    5.15    5.44    9.35    9.47    59    279-81  65.69  65.28    5.75    5.62    13.32    13.16    60    330-3  65.31  64.95    4.33    4.53    12.03    11.91    61(0.4 EtOH)1    227-9  69.34  69.14    5.72    5.49    7.09    7.00    62    248-50  66.65  66.34    4.79    4.86    7.40    7.36    63    247-9  65.13  65.14    4.03    4.08    7.99    7.93    64    216-7  67.33  67.13    5.14    5.19    7.14    7.14    65    334-5  65.13  65.20    4.03    4.14    7.99    8.03    66    316-8  64.63  64.30    4.56    4.55    7.54    7.39    67    229-31  73.30  72.70    5.59    5.68    7.77    7.73    68    228-30  69.59  68.92    5.01    5.05    7.73    7.68    69(0.3 H2O)1    ＞320  56.36  56.29    4.45    4.35    10.37    10.28    70    262-3  66.10  65.63    4.71    4.86    11.56    11.39    71(0.3 H2O)1    178-80  66.58  66.91    5.48    5.73    10.59    10.13    72    264-7  67.06  66.68    4.38    4.49    8.69    8.57    73    306-10  67.08  66.91    4.37    4.51    8.69    8.61    74(0.1 H2O)1    ＞335  66.21  65.67    3.92    4.27    9.08    9.38    75(0.25 H2O)1    278-80  65.81  65.80    5.41    5.52    9.59    9.66    76    235-6  64.84  64.96    5.56    5.42    9.86    9.52    77    245-6  65.53  65.32    5.49    5.34    9.97    9.89    78(2 H2O)1    ＞350  54.79  55.05    4.36    3.99    6.38    6.28    79(0.2 H2O)1    303-5  66.09  65.76    5.64    5.53    12.84    12.78    80    296-300  64.27  64.15    5.39    5.68    12.49    12.23    81(1 H2O)1    285-7  62.24  62.17    5.69    5.55    13.19    12.80    82    270-2  64.44  64.10    6.24    6.15    14.45    14.63    83    314-5  67.24  66.81    5.87    5.98    12.54    12.61    84(0.9 H2O)1    262-5  63.25  63.51    5.95    5.48    12.83    12.15    85(0.2 H2O)1    162-5  65.13  64.87    5.80    5.93    13.21    13.38    86(0.5 H2O)1    248-51  64.62  64.27    5.42    5.48    13.01    12.92        87    (0.1 H2O)1  261-3 68.41 68.17    6.03    6.03    9.97    10.02        88    (0.1 H2O)1  283-6 66.84 66.52    5.91    6.03    10.62    10.52        89  265-7 65.54 65.13    5.50    5.96    9.97    9.86        90   (0.25 H2O)1  197-9 64.51 64.21    6.14    6.13    8.68    8.64        91    (0.7 H2O)1  213-5 65.75 65.70    6.53    6.18    10.00    10.13        92    (0.25 H2O)1  211-3 65.51 65.71    5.84    5.88    9.55    9.39        93   (0.5 H2O)1  249-53 66.64 66.43    5.84    5.61    10.14    10.03        94    (1 H2O)1  236-8 63.45 63.23    5.83    5.66    10.57    10.48        95    (0.2 H2O)1  253-5 66.54 66.42    5.94    5.82    10.58    10.55        96   (0.25 H2O)1  232-5 64.84 64.72    5.56    5.69    9.86    9.72        97  249-50 68.71 68.35    6.01    6.12    10.01    9.97        98    (0.5 H2O)1  250-4 66.64 66.83    5.84    5.84    10.14    10.04        99    (0.5 H2O)1  266-8 64.93 64.71    5.71    5.61    10.82    10.63        100    (0.25 H2O)1  244-6 67.04 66.67    6.24    6.37    10.20    10.10        101    (0.5 H2O)1  271-2 67.26 67.09    6.11    6.14    9.80    9.76        102    (0.25 H2O)1  250(d) 67.97 67.58    6.06    6.00    9.91    10.01        103  220(d)  NA  NA    NA    NA    NA    NA        104   (0.25 H2O)1  244-6 64.64 64.38    6.36    6.64    11.60    11.37        105    (1 H2O)1  230-5 61.44 61.72    5.40    5.07    13.65    13.46        106    (0.8 H2O)1  146-8 61.28 60.99    4.65    4.73    8.57    9.02        107    (0.5 H2O)1  190-4 66.48 66.54    6.55    6.49    13.48    13.27        108  220-4 66.47 66.27    5.58    5.70    11.07    10.90    109  290-4 65.13 64.59  4.03  4.28  7.99  8.18    110  259-60 64.91 64.72  5.67  5.69  12.11  12.01    111  289-91 64.85 64.70  5.19  5.27  10.31  10.34    112  260-1 66.33 66.21  6.03  6.10  12.89  12.71    113  282-5 68.70 68.42  4.88  5.00  12.33  12.39    114  255-65 67.24 67.45  5.87  5.94  12.55  12.40    115  (1 H2O)1  270-2 62.99 62.75  5.98  6.13  12.78  12.90    1 16  (0.25 H2O)1  246 65.96 65.71  5.65  5.60  12.82  12.70    117  180-2 67.98 67.59  7.55  7.51  12.79  12.70    118  (0.25 H2O)1  256-8 68.95 68.96  6.48  6.51  11.09  11.08    119 197-200 67.50 67.18  6.54  6.60  12.11  11.97    120  (0.1 DMF)1  ＞320 63.96 63.59  3.72  4.00  8.56  8.56    121  (0.5 H2O)1  233-7 64.62 64.85  5.42  5.36  13.10  13.05    122  (0.5 H2O)1  265-8 63.00 62.95  5.51  5.38  12.24  12.07

    1)元素分析中分子量计算包括指示量的溶剂在内。

    III.(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XIII)

    实施例131：2-{[1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    100℃加热2-[(1-(4-羟基丁基)-7-氮杂吲哚-3-基]亚甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.58g，1.6mmol)与乙酐(20ml)的混合物10分钟。冷却后，在搅拌状态下将反应混合物倒入冰水(75ml)中。过滤收集沉淀物，并利用硅胶色谱法纯化，使用(8∶2)乙酸乙酯∶己烷作为流动相。

    表5-36中实施例123-209的合成采用表中所示方法，使用适当取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮和适当取代的7-氮杂吲哚-3-甲醛、吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛、咪唑-2-甲醛、咪唑-5-甲醛、呋喃-3-甲醛、噻吩-3-甲醛、吡唑-4-甲醛、吲哚-2-甲醛、吡咯-3-甲醛、吲唑-3-甲醛、噻唑-2-甲醛、吡唑-3-甲醛、噻唑-5-甲醛、吲哚-4-甲醛或吲哚-7-甲醛完成。甲磺酸盐的生成见实施例39(盐)中描述。

    表5：合成得到的具有结构式XIII的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法 123  无1-(4-羟基丁基)(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    52见实施例28 124 7-NO2  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    34见实施例28 125 7-OH  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    17见实施例28 126  无  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    56见实施例28 126(  盐)  无  无       NA    87见实施例39    (盐) 127  无1-(2-羟基乙氧基甲基)    (95∶5)  二氯甲烷∶甲醇    19见实施例28 127(  盐)  无1-(2-羟基乙氧基甲基)        NA    40见实施例39    (盐) 128  7-OH1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    49见实施例28 128(盐)  无1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)        NA    52见实施例39    (盐) 129  无1-(2-吗啉代乙  基)(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    26见实施例28 129(盐)  无1-(2-吗啉代乙  基)        NA    59见实施例39    (盐) 130  7-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧基)  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    37见实施例28 130(盐)  7-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧  基)  无        NA    69见实施例39    (盐) 131  无1-(4-乙酰氧基丁基)        (8∶2)  乙酸乙酯∶正己烷  63见实施例131 132  无1-(2-羟基乙基)    (98∶2)-(7∶3)    CH2Cl2∶EtOH    29见实施例28 133  无1-甲基          NA    69见实施例28 134  无1-甲氧基甲基    (98∶2)-(80∶20)      甲苯∶乙醇    80见实施例60 135  无1-(2-二甲氨基甲基)          NA    45见实施例60 136  无1-乙氧基羰基  甲基          NA    66见实施例17 137  无1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]          NA    65见实施例24 138  无1-羧甲  基          NA    51    * 139  无1-[N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酰基甲基]          NA    50见实施例24 140  无1-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酰基甲基    (9∶1)-(8∶2)    CH2Cl2∶EtOH    45见实施例24 141  无1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基    (7∶3)-(0∶10)  乙酸乙酯∶甲醇    19见实施例24 142  无1-[N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基         NA    85见实施例79 143  无1-(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基甲基         NA    74见实施例79 144  无1-(4-乙基哌嗪-1-基)羰基  甲基   (95∶5)-(90∶10)    CH2Cl2∶甲醇    81见实施例79 145  无1-(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基      (6∶4)    甲苯∶甲醇    81见实施例79  146  无1-[N，N-双(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲  基    甲醇    19见实施例79

    *这些化合物采用本领域技术人员公知的方法由相应的上述(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物制得。

    表6：合成得到的具有结构式XIII的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                         元素分析          碳        氢    氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值    123    223-4 65.73 65.54 5.24 5.03 11.50 11.34    124    ＞340 56.80 56.67 2.98 3.13 16.56 16.45    125    ＞340 62.12 61.68 3.58 3.67 13.58 13.23  126(0.15    H2O)1    ＞340  64.86  64.91  4.14  3.85  14.02  14.19  126(盐)    341-4  52.43  52.20  3.88  3.67  10.79  10.67    127    218-20  NA  NA  NA  NA  NA  NA  127(盐)(1.0 H2O)1    196-7  49.89  50.29  4.81  4.56  8.72  8.96    128    186-7  NA  NA  NA  NA  NA  NA  128(盐)(1.0 H2O)1    255-7  46.92  46.59  5.48  5.41  9.52  9.40    129    243-5  NA  NA  NA  NA  NA  NA  129(盐)(0.5 H2O)1    270-2  53.99  53.60  5.32  5.74  10.95  10.61    130    295-7  NA  NA  NA  NA  NA  NA  130(盐)(1.0 H2O)1    178-9  45.68  45.95  5.33  5.04  9.26  9.22    131    158-60  64.85  64.84  5.19  5.23  10.31  10.29    132(0.5 H2O)1    247-9  62.41  62.27  4.66  4.88  12.13  11.87    133    256-8  66.43  66.23  4.26  4.42  13.67  13.48    134    239-41  64.07  64.12  4.48  4.89  12.45  12.01    135    229-30  65.91  65.47  5.53  5.52  15.37  15.23    136    253-5  63.31  63.32  4.52  4.56  11.07  11.13    137    262-5  62.19  61.69  5.44  5.45  15.11  15.00    138(0.5 H2O)1    296-7  59.99  60.41  3.92  4.00  11.66  11.65    139(0.2 H2O)1    230-1  63.18  62.96  6.20  6.31  17.00  16.72    140(0.25 H2O)1    251-3  63.07  62.91  5.41  5.39  15.99 15.53    141(0.25 H2O)1    152-7  64.15  64.15  6.35  6.41  14.96 14.88    142(0.2 H2O)1    228-30  64.55  64.54  5.94  6.06  15.05 15.00    143(0.5 H2O)1    222-4  63.14  63.07  5.74  5.77  15.34 15.08    144    (0.25    苯甲)1    224-6  65.72  65.86  5.78  6.04  14.88 14.81    145    237-40  67.04  66.61  6.23   6.29  13.96 13.92    146(0.5 H2O)1    144-54  64.60  64.80  7.41   7.02  15.07 14.79

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    IV：(吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)亚甲基苯并噻嗪酮(XIV).

    表7：合成得到的具有结构式XIV的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    方法147  无7-苄氧  基(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    29见实施例28148  无7-羟基        NA    72    *149  无1-(2-二乙基氨基乙基)-7-  羟基(40∶60)-(30∶70)  CH2Cl2∶甲醇    45    *

    *这些化合物采用本领域技术人员公知的方法由已述的相应(吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物制得。

    表8：合成得到的具有结构式XIV的化合物的物理数据   实施例    Mp.    (℃)                           元素分析          碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值   147(0.25    H2O)1    301-2  68.38  68.67 4.36  4.33 10.40  10.53    148    (0.75    H2O)1    ＞350  59.52  59.58 3.90  4.32 13.01  13.14    149    (0.75    H2O)1    ＞350  62.61  62.58 6.09  5.79 13.27  13.19

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    V：(咪唑-2-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XV).

    表9：合成得到的具有结构式XV的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法150无  无      (9∶1)二氯甲烷∶乙醇    15见实施例28151(E)-异构体无4-三氟  甲基  (95∶5)-(97∶3)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇    20见实施例17 151(Z)-异构体无4-三氟  甲基(95∶5)-(97∶3)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇    65见实施例17152(Z)-异构体无4-氰基    83    *

    *这些化合物采用本领域技术人员公知的方法，由已述的相应(咪唑-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物制得。

    表10：合成得到的具有结构式XV的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                           元素分析            碳          氢            氮   计算值  实测值  计算值 实测值  计算值实测值    150    321-3    59.24  59.18  3.73  3.82  17.27  16.79    151    (E)-  异构体    270-2    50.16  50.43  2.59  2.54  13.50  13.49    151    (E)-  异构体  (0.8  EtOH)1    271-4    50.37  50.59  3.70  3.64  12.07  12.04    152   (Z)-  异构体  (0.9  EtOH)1    ＞350    57.39  57.10  4.36  4.53  18.08  17.72

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    VI：(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XVI).

    表11：合成得到的具有结构式XVI的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法  153  无  1-CH3(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    89见实施例28

    表12：合成得到的具有结构式XVI的化合物的物理数据  实施例  Mp.  (℃)                         元素分析          碳        氢          氮  计算值  实测值计算值实测值计算值实测值    153    332-3  66.43  66.40  4.26  4.23  13.67  13.65

    VII：(咪唑-5-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XVII).

    表13：合成得到的具有结构式XVII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法 154  无4-CH3    (98∶2)-(95∶5)    二氯甲烷∶乙醇    31见实施例28 155  无无       (8∶2)    二氯甲烷∶甲醇    41见实施例28 156 7-NO24-CH3        NA    53见实施例28 157 7-NH24-CH3       (95∶5)    二氯甲烷∶甲醇    16见实施例41 158  无2-CH3       (95∶5)    乙酸乙酯∶乙醇    26见实施例28 159  无2-乙基-4-奖  金   (85∶15)-(90∶10)    乙酸乙酯∶己烷    44见实施例28 160  无3-(2-二乙基氨基乙基)-4-  CH3         NA    38见实施例60 161  无1-(2-二乙氨基乙基)-4-CH3    NA  21见实施例60 162  无1-(2-吗啉代乙基)-4-CH3    NA  6见实施例60 163  无3-(2-吗啉代乙基)-4-CH3    NA  30见实施例60 164(Z)-异构体  无1-甲基-2-甲硫基    NA  85见实施例17165Z/E异构体混合物  无4-甲氧基羰基    NA  78，  异构  体混  合物见实施例17166(Z)-异构体  无4-羟基甲基    NA  29见实施例17

    表14：合成得到的具有结构式XVII的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                                     元素分析            碳          氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值    154    255-7  60.68  60.15  4.31  4.41  16.33  16.10    155    314-5  59.24  59.17  3.73  4.01  17.27  17.35    156    (0.5   H2O)1    325-7  50.16  50.20  3.56  3.82  18.00  18.05    157    281-4  57.34  57.04  4.44  4.65  20.57  20.15    158    282-4  60.68  60.53  4.31  4.15  16.33  16.09    159    280-2  63.13  63.11  5.30  5.46  14.72  14.54    160    198-9  64.01  64.01  6.78  6.81  15.72  15.65    161    150-2  64.01  63.83  6.78  6.77  15.72  15.53    162    245-7  61.60  61.59  5.98  6.04  15.12  14.97    163    (0.2    H2O)1    200-2  61.00  60.85  6.03  5.95  14.97  14.79    164    (Z)-  异构体    261-3  55.42  55.61  4.32  4.40  13.85  13.81    165    Z/E  异构体  混合物    262-6  55.81  55.83  3.68  3.84  13.95  13.90    166    (Z)-  异构体    252-4  57.13  57.24  4.06  4.19  15.37  15.24

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    VIII：(呋喃-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XVIII).

    表15：合成得到的具有结构式XVIII的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法  167  无  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    81见实施例28

    表16：合成得到的具有结构式XVIII的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                         元素分析          碳         氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值  167  193-5  64.18  64.06  3.73  3.95  5.76  5.74

    IX：(噻吩-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XIX).

    表17：合成得到的具有结构式XIX的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法  168  无  无(100∶1)-(100∶20)    甲苯∶乙醇    93见实施例28

    表18：合成得到的具有结构式XIX的化合物的物理数据  实施例  Mp.  (℃)                              元素分析          碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值  168  229-31  60.21  60.07  3.49  3.72  5.40  5.40

    X：(吡唑-4-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XX).

    表19：合成得到的具有结构式XX的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相    ％  收率    方法 169无3-CH3  (100∶1)-(100∶20)      甲苯∶乙醇    69见实施例28 170无3-苯基          NA    89见实施例28 171无1-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲基          NA    24见实施例60 172无1-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基          NA    19见实施例60 173无1-(2-吗啉代乙基)-3-  甲基      (90∶10)   乙酸乙酯∶乙醇    24见实施例60 174无1-(吗啉乙基)-5-甲基      (90∶10)   乙酸乙酯∶乙醇    33见实施例60 175无1-CH3          NA    86见实施例17 176无  1-C(CH3)3          NA    83见实施例17 177无1-乙氧基羰基甲基-3-甲基  (100∶0)- (95∶5)    CH2Cl2∶CH3OH    66，    异构    体混    合物见实施例17  178  无1-乙氧基羰基甲基-5-甲基  (100∶0)-(95∶5)    CH2Cl2∶CH3OH   66，   异构   体混   合物见实施例17  179  无1-羧甲基-3-甲  基          NA    100    *  180  无1-羧甲基-5-甲基          NA    97    *  181  无1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基          NA    65见实施例24  182  无1-[N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基          NA    85见实施例24  183  无1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-5-  甲基          NA    59见实施例24 184  无1-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基        NA    79见实施例24 185  无1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-3-甲基        NA    86见实施例79 186  无1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基-3-甲基      (4∶6)  CH2Cl2∶MeOH    78见实施例79 187  无1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基-5-甲基         NA    28见实施例79 188  无1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基-3-甲基       NA    45见实施例79 189  无1-[(3-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基       NA    90见实施例79 190  无1-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基-5-甲  基       NA    95见实施例79 191  无1-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基甲基-5-甲基      (9∶1)  CH2Cl2∶MeOH    59见实施例79

    *这些化合物采用本领域技术人员公知的方法，由早已描述的相应(吡唑-4-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物制得。

    表20：合成得到的具有结构式XX的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                               元素分析            碳          氢             氮   计算值实测值计算值实测值计算值实测值    169    297-9    60.68  60.71  4.31  4.28  16.33  16.41    170    290-2    67.69  67.44  4.10  4.08  13.16  13.06    171   (0.25   H2O)1    160-2    63.21  63.09  6.84  6.95  15.52  15.27    172    (0.25    H2O)1    197-200    63.21  63.56  6.84  6.85  15.52  15.58    173    (0.25    H2O)1    190-1    60.86  61.12  6.05  6.04  14.94  14.99    174    195-6    61.59  61.24  5.98  6.03  15.12  14.96    175    255-6    60.68  60.83  4.31  4.53  16.33  16.29    176    228-30    64.19  64.30  5.72  5.32  14.03  14.07    177    226-7    59.46  59.63  4.99  4.94  12.24  12.20    178    231    59.46  59.47  4.99  4.94  12.24  12.16    179    (0.5  EtOH)1    278-82    56.79  56.62  4.77  5.06  12.42  11.85    180    288-92    57.13  57.49  4.16  4.34  13.32  13.26    181    253-5    59.20  58.86  6.01  5.86  18.17  17.85    182(0.2 H2O)1    250-2    60.29    60.11    6.69    6.53    18.34    18.20    183(0.2 H2O)1    220-2    58.65    58.56    6.06    5.97    18.00    17.86    184    244-5    59.00    58.84    5.89    5.95    16.38    16.45    185    (0.25    H2O)1    244-8    63.87    63.74    6.75    6.67    14.90    14.74    186    160-70    61.80    61.60    6.84    6.82    16.38    16.17    187(0.2 H2O)1    285-7    59.89    59.89    5.88    5.97    17.46    17.13    188    263-5    60.43    60.45    5.83    6.02    17.62    17.54    189    228-30    59.70    59.68    5.25    5.35    19.89    20.01    190    (0.25  EtOH)1    267-70    58.82    58.65    6.08    5.88    15.95    15.78    191    (1.25    H2O)1    193-5    55.91    55.81    6.43    6.14    14.17    14.06

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XI：(吲哚-2-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XXI).

    表21：合成得到的具有结构式XXI的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法  192  (E-  异构  体)  无  无  (95∶5)-(80∶20)  甲苯∶乙酸乙酯  ＜10  见实施例28  192  (Z-  异构  体)  无  无  (95∶5)-(80∶20)  甲苯∶乙酸乙酯  ＜10  见实施例28

    表22：合成得到的具有结构式XXI的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                       元素分析         碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值    192    (E-  并构体)    270-2  69.84  69.81  4.14  4.32  9.58  9.24    192    (Z-  异构体) (0.1 H2O)1    303-5  69.41  69.26  4.18  4.22  9.52  9.19

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XII：(吡咯-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXII).

    表23：合成得到的具有结构式XXII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代基    色谱    流动相％收率    d    方法    193  无  无  (98∶2)-(95∶5)     甲苯∶乙醇    65见实施例28

    表24：合成得到的具有结构式XXII的化合物的物理数据  实施例    Mp.    (℃)                      元素分析          碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值    193    260-2  64.44  64.19  4.16  4.26  11.56 11.21

    XIII：(吲唑-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXIII).

    表25：合成得到的具有结构式XXIII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相％收率    d    方法  194  无  无    NA    65见实施例28

    表26：合成得到的具有结构式XXIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                       元素分析碳氢氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值194 343-5 65.51 65.21 3.78 4.15 14.32 14.42

    XIV：(噻唑-2-基)亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XXIV).

    表27：合成得到的具有结构式XXIV的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代基    色谱    流动相％收率    d    方法  195  无  无    (100∶1)  CH2Cl2∶乙醇  13见实施例28

    表28：合成得到的具有结构式XXIV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢       氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值195 272-4 55.36 55.31 3.10 3.22 10.76 10.69

    XV.(吡唑-3-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXV)

    实施例196：2-[(1H-吡唑-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    搅拌下，向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(150mg，0.5mmol)和1H-吡唑-3-甲醛(50mg，0.5mmol)在无水甲醇(20ml)中的混合物内加入甲醇钠(30mg，0.55mmol)的无水甲醇(3ml)溶液。室温下继续搅拌19小时，然后滤出沉淀固体，用甲醇洗涤。

    表29：合成得到的具有结构式XXV的化合物实施  例环A上的取代基环B上的取代基    色谱    流动相％收率    d    方法  196  无  无    NA    67见实施例196  197  无5-乙氧基  羰基    NA    86见实施例196  198  无5-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]    NA    76见实施例24  199  无5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]    NA    82见实施例24 200  无5-[(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基]    NA    47见实施例24 201  无5-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰  基]    NA    69见实施例24

    表30：合成得到的具有结构式XXV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                       元素分析          碳        氢          氮计  算值实  测值计算值实  测值计算值实测值196 284-7 59.24 58.69 3.73 3.80 17.27 17.03197(0.7 H2O)1 260-2 54.94 54.96 4.43 4.55 12.81 12.73198 284-6 57.13 57.44 5.30 5.37 17.53 17.42199 276-  80 55.80 56.26 4.68 4.82 16.27 16.28200 273-5 59.51 59.40 5.52 5.64 18.26 18.20201(0.5 H2O)1  265 56.82 56.93 5.83 5.98 1 8.41 18.03

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XVI.(噻唑-5-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXVI)

    表31：合成得到的具有结构式XXVI的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基    色谱    流动相％收率    d    方法202    无2-二甲氨基    NA    83见实施例196

    表32：合成得到的具有结构式XXVI的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值202(0.5 EtOH)1258-60 55.19 55.33 4.94 4.88 12.87 12.92

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XVII.(吲哚-4-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXVII).

    表31：合成得到的具有结构式XXVII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代基    色谱    流动相  ％收率    d    方法203  无  无      NA 48，Z/E异构体混合  物形式见实施例17204  无3-吗啉代  甲基  (100∶1)-    (100∶4)CH2Cl2∶EtOH 43，Z/E异构体混合  物形式见实施例17

    表34：合成得到的具有结构式XXVII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                      元素分析        碳        氢       氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值203 218-20 69.84 69.48 4.14 4.26 9.48 9.58204(0.25 H2O)1 137-40 66.73 66.66 5.47 5.58 10.61 10.56

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XVIII.(吲哚-7-基)亚甲基苯并噻嗪酮类化合物(XXVIII).

    表35：合成得到的具有结构式XXVIII的化合物实施  例环A上的取代基环B上的取代    基  色谱  流动相  ％收率    d    方法 205    无    无    NA    64见实施例17 206    无3-(二甲氨基)    甲基    NA    79见实施例17 207    无3-吗啉代甲基    NA    90见实施例17 208    无3-哌啶子基甲    基    NA    85见实施例17 209    无3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基    NA    74见实施例17

    表36：合成得到的具有结构式XXVIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值 205 235-7 69.84 69.73 4.14 4.27 9.58 9.48 206(0.1甲苯)1 185-92 69.32 69.44 5.56 5.66 11.72 11.82 207 219-24 67.50 67.50 5.41 5.57 10.73 10.72 208(0.5 CH3OH)1 110-15 69.60 69.28 6.21 6.19 10.36 10.22 209(0.1 AcOEt)1 220-4 68.00 68.07 6.05 6.25 13.55 13.30

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XIX.(吡咯-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXIX).

    实施例210：2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    将甲醇钠(0.65g，0.012mol)一次性加到2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和吡唑-2-甲醛(1.58g，0.016mol)在无水DMF(10ml)中的混合物内。回流反应混合物48小时，然后在室温下冷却，倒入碎冰中，4℃放置过夜。过滤收集沉淀固体物，水洗并干燥。将沉淀物与乙醇(150ml)一同沸腾，趁热过滤除去杂质。减压蒸发滤液至干，在硅胶柱上层析残留物，使用(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯作为流动相。

    实施例221：(Z)和(E)-2-[(1-甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成

    向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.57g，0.002mol)和1-甲基吡咯-2-甲醛(0.22g，0.002mol)在甲醇(20ml)中的混合物内一次性加入0.15g(0.0027mol)甲醇钠。室温搅拌反应混合物48小时。过滤收集沉淀固体，用冷甲醇洗涤得到相应的(E)-异构体。蒸发滤液至干，将残留物在硅胶柱上层析，使用(97∶3)二氯甲烷∶乙醇作为流动相，从而获得相应的(Z)-异构体。

    表37中列出了已合成得到的具有结构式XXIX的化合物。表37中的实施例210-222的合成如实施例210所述，使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当的吡咯-2-甲醛完成。表37中的实施例221-222的合成如实施例221所述使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)和适当的吡咯-2-甲醛实现。

    表37：合成得到的具有结构式XXIX的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基    色谱    流动相％收率(E)-异构体％收率(Z)-异构体    方法  210  无    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    3    20    见实施例      210  211  6-Cl    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    2    22    见实施例      210  212  6-CH3    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    2    17    见实施例      210  213  7-CH3    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    2    19    见实施例      210  214  6-  OCH3    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    1    13    见实施例      210  215  7-Cl    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    2    23    见实施例      210  216  7-  OCH3    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    1    19    见实施例      210  217  6-CN    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    0    15    见实施例      210  218  5-CH3    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    1    19    见实施例      210  219  6，7-  Cl    无    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    1    20    见实施例      210  220  无    5-CH3    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    0    9    见实施例      210  221  无    1-甲基    (97∶3)二氯甲烷∶乙醇    57    23    见实施例      221  222  无3，5-二甲基甲苯-(90∶10)  甲苯∶乙醇  39  34  见实施例    221  223  盐  无3，5-二甲基-4-氨基甲    基      NA  43  -    *  224  无3，5-二甲基-4-氨基甲    基      NA  -  74    *

    *这些化合物采用本领域技术人员公知的方法，由前面描述的相应(吡咯-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物制得.实施例223为氢碘化物.

    表38：合成得到的具有结构式XXIX的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                        元素分析        碳       氢         氮计  算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值210(E)-异构体233-5 69.02 69.04 4.46 4.45 12.38 12.18210(Z)-异构体263-5 69.02 68.91 4.46 4.59 12.38 12.21211(E)-异构体259-61 59.90 59.40 3.48 3.52 10.75 10.53211(Z)-异构体284-6 59.90 59.89 3.48 3.59 10.75 10.54212(E)-异构体243-6 69.99 69.70 5.03 5.28 11.66 11.62212(Z)-异构体299-300 69.99 69.86 5.03 5.09 11.66 11.52213(E)-异构体205-8 69.99 69.76 5.03 5.01 11.66 11.56 213(Z)-异构体(0.25 H2O)1250-2 68.64 68.91 5.10 4.80 11.46 11.32 214(E)-异构体230-2 65.62 65.38 4.72 4.96 10.93 10.80 214(Z)-异构体250-1 65.62 65.48 4.72 4.54 10.93 10.86 215(E)-异构体240-2 59.90 60.03 3.48 3.71 10.75 10.67 215(Z)-异构体278-80 59.90 60.11 3.48 3.70 10.75 10.51 216(E)-异构体214-7 65.62 65.51 4.72 4.91 10.93 10.82 216(Z)-异构体276-8 65.62 65.61 4.72 4.74 10.93 10.92 217(Z)-异构体285-7 66.93 66.61 3.61 3.90 16.72 16.53 218(E)-异构体220-2 69.99 69.75 5.03 5.10 11.66 11.58 218(Z)-异构体256-8 69.99 70.13 5.03 5.24 11.66 11.88 219(E)-异构体272-4 52.91 53.04 2.73 2.81 9.49 9.43 219(Z)-异构体323-5 64.72 64.48 4.59 4.66 17.41 17.20 220(Z)-异构体248-50 69.99 69.81 5.03 5.09 11.66 11.36 221(E)-异构体218-20 69.76 69.99 4.94 5.03 11.57 11.66 221(Z)-异构体263-5 59.76 69.30 4.94 5.23 11.57 11.41  222  (E)-异构体  (0.2 H2O)1  224-6  69-86  69.56  5.63  5.65  10.86  10.69  222  (Z)-异构体  (0.2  C2H5OH)1  248-  50  70.19  70.02  5.81  5.57  10.63  10.69  223盐  (E)-异构体  223-5  49.21  49.41  5.05  5.02  9.56  9.99  224  (Z)-异构体  (0.3 H2O)1  234-6  68.24  67.85  6.87  6.80  13.26  12.99

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XX.(吲哚-3-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXX).

    实施例225：2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    将甲醇钠(0.65g，0.012)一次性加到2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和吲哚-3-甲醛(2.32g，0.016mol)在无水DMF(10ml)中的混合物内。回流反应混合物24小时，然后室温冷却，倒入碎冰，置于冰箱中过夜。过滤收集沉淀固体，水洗并加以干燥。硅胶层析粗产物，使用(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯洗脱。

    实施例231：2-[(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(3.42g，0.012mol)和6-甲氧基羰基吲哚-3-甲醛(2.55g，0.012mol)在甲醇(60ml)中的混合物一次性加入1g(0.018mol)甲醇钠。回流反应混合物21小时，然后在室温下冷却，过滤收集沉淀固体，用甲醇洗涤，进而干燥。得到2.78g(87％)异构体混合物。

    实施例232：(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮：

    在氢氧化钠水溶液(6.5g/110ml)水溶液中加热回流2-[(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.16g，0.008mol)共计2小时。冷却溶液，用浓盐酸酸化。过滤沉淀固体物，水洗并加以干燥，从而得到1.8g(69％)(Z)-异构体。

    实施例233：(Z)-2-{[6-(N，N-二甲基-3-氨基丙基氨基甲酰基)吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    氮气氛下，向(Z)-2-{[6-羧基吲哚-3-基]亚甲基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.9g，0.0028mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中一次性加入0.6g(0.0037mol)羰基二咪唑。40℃加热反应混合物2小时。然后加入N，N-二甲基-3-氨基丙胺(0.92g，0.009mol)，混合物于40℃加热20小时。减压蒸发溶剂至干，将残留物与二氯甲烷一同搅拌。过滤收集沉淀固体物，用二氯甲烷洗涤和干燥。粗产物进而以N，N-二甲基甲酰胺:水重结晶。

    表39中的实施例225-230的合成如实施例225中所述，使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的吲哚-3-甲醛完成。实施例231-233的合成如上所述。表39中实施例234的合成如实施例221所述使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的吲哚-3-甲醛实现。

    表39：合成得到的具有结构式XXX的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基    色谱    流动相％收率    方法 225  无    无    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    24见实施例    225 226  无1-(4-羟基  丁基)    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    21见实施例    225 227  6-CH3    无    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    19见实施例    225 228  6-Cl    无    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    18见实施例    225 229  7-CH3    无    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    15见实施例    225 230  5-CH3    无    (9∶1)甲苯∶乙酸乙酯    20见实施例    225 231  无6-甲氧基羰    基    NA 87，异构体混合物见实施例    231 232 (Z)- 异构 体  无  6-羧基    NA    69见实施例    232 233 (Z)- 异构 体  无6-(N，N-二甲基-3-氨基丙基羰基    NA    90见实施例    233 234 (Z)- 异构 体  无6-N，N-二甲基氨基磺酰    基    (8∶2)二氯甲烷∶乙酸    乙酯    15见实施例    221  234  (E)-  异构  体  无6-N，N-二甲氨基磺酰基    (8∶2)二氯甲烷∶乙酸    乙酯    55见实施例    221

    表40：合成得到的具有结构式XXX的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                           元素分析          碳        氢        氮计  算值实  测值计算值实  测值计算值实测值 225 ＞300 73.90 73.42 4.38 4.74 10.14 9.91 226 222-5 71.47 70.96 5.85 6.20 7.94 7.45 227(0.1 H2O)1 235-7 74.01 73.61 4.89 4.90 9.59 9.29 228 315-8 65.71 65.33 3.57 3.61 9.02 8.96 229 309- 12 74.47 74.50 4.86 4.92 9.65 9.46 230 310- 12 74.47 74.15 4.86 5.03 9.65 9.70 231(Z)-异构体 215- 20 NA NA NA NA NA NA 232(Z)-异构体 ＞350 NA NA NA NA NA NA 233(0.3 H2O)1 250-3 67.40 67.38 6.05 6.23 13.67 13.56 234  (Z)-异构体 315-7 59.52 59.41 4.47 4.63 10.96 10.73 234  (E)-异构体 248- 50 59.52 59.58 4.47 4.58 10.96 10.87

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XXI.(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXI)

    实施例235的合成如实施例221所述利用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的7-氮杂吲哚-3-甲醛完成。

    表41：合成得到的具有结构式XXXI的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基  色谱  流动相  ％收率  方法  235    无    无    乙醇65，异构体混合物形式见实施例    221

    表42：合成得到的具有结构式XXXI的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢        氮计算值实  测值计算值实  测值计算值实测值235(0.2 C2H5OH)1＞350 68.75 68.44 4.29 4.19 14.67 14.87

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内。

    XXII.(苯基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXII)

    实施例236：2-[(4-氰基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.49g，0.01mol)、乙酐(4ml)和三乙胺(2ml)的混合物中加入4-氰基苯甲醛(1.98g，0.015mol)。回流反应混合物7小时，室温放置过夜之后倒入碎冰中。过滤收集沉淀固体，用乙腈洗涤。粗产物进而用DMF∶乙醇重结晶纯化。

    实施例237：2-[(4-二甲氨基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成

    向2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和4-二甲氨基苯甲醛(2.38g，0.016mol)在无水DMF(10ml)中的混合物内单批加入甲醇钠(0.65g，0.012mol)。回流反应混合物过夜，之后冷却至室温，倒入碎冰中。过滤收集沉淀固体，水洗并干燥。粗产物用乙醇重结晶纯化。

    实施例241：2-[(4-氨基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成

    搅拌下，将催化量的阮氏镍分批加到2-[(4-硝基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.57g，0.002mol)和水合肼(1ml)在乙醇(20ml)中的混合液内。回流反应混合物3小时，然后过滤。减压蒸发滤液至干。粗产物用乙醇结晶纯化。

    实施例242：2-[(4-羟基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    回流2-[(4-乙酰氧基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.49g，0.0016mol)与NaOH 10％(30ml)的混合液共计1小时。冷却反应混合物，用6N HCl酸化。过滤收集沉淀，之后用水洗涤并加以干燥。粗产物以乙醇重结晶纯化。

    实施例245：2-[(4-偕氨肟基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪3-(4H)-酮

    回流盐酸羟胺(145mg，2mmol)、碳酸钠(106mg，1mmol)、2-[(4-氰基苯基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(262mg，1mmol)在乙醇(25ml)和水(3ml)中的混合液共计25小时。滤出沉淀固体，以乙醇重结晶，从而得到180mg(61％)。

    表43列出了合成得到的具有结构式XXXII的化合物。其中实施例236、241、242和245的合成如上所述。实施例237-240的合成如实施例237所述。实施例243和244的合成如实施例241所述，且实施例246如实施例236所述用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的苯甲醛合成得到。

    表43：合成得到的具有结构式XXXII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基  重结晶  溶剂  ％收率  方法    236    无    4-CN DMF-乙醇    37见实施例    226    237    无 4-N(CH3)2  乙醇    30见实施例    237    238    6-Cl 4-N(CH3)2 DMF-乙醇    40见实施例    237    239    6-CH3 4-N(CH3)2 DMF-乙醇    45见实施例    237    240    7-CH3 4-N(CH3)2  乙腈    35见实施例    237  241    无    4-NH2    乙醇    64见实施例  241  242    无    4-OH    NA    97见实施例  242  243    6-NH2    4-NH2    乙醇    74见实施例  241  244    7-NH2    4-NH2  乙醇-己烷    20见实施例  241  245    无  4-C＝NOH    -NH2    乙醇    61见实施例  245  246    无    3，4-(OCOCH3)2  乙酸乙酯    10见实施例  236

    表44：合成得到的具有结构式XXXII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                          元素分析        碳        氢        氮计算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值236 330-2 73.27 73.20 3.84 4.09 10.68 10.61 237 245-7 72.84 72.83 5.75 5.78 9.99 9.89 238 307-9 64.87 64.71 4.80 4.69 8.90 9.17 239 290-2 73.45 73.24 6.16 6.21 9.52 9.51 240 240-3 72.56 72.51 6.22 6.20 9.40 9.37 241 297-299 71.42 71.30 4.79 4.84 11.10 11.02 242 275-7 70.47 70.19 4.68 4.78 5.34 5.28 243 285-7 67.41 67.07 4.90 5.07 15.72 15.56 244 277-9 65.76 65.12 5.78 5.52 14.03 14.59 245 276-8 65.08 65.18 4.44 4.71 14.23 13.87 246 223-5 64.59 64.50 4.28 4.53 3.96 3.86XXIII.(噻吩-3-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIII).

    表45列出了合成得到的具有结构式XXXIII的化合物。其中实施例247-249的合成如实施例236所述利用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的噻吩-3-甲醛完成。实施例248和249随后应用实施例241所述方法氢化形成实施例250和251。

    表45：合成得到的具有结构式XXXIII的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基重结晶溶剂  ％收率  方法  247    无    无    乙腈    50见实施例  236  248  6-NO2    无    DMF    55见实施例  236  249  7-NO2    无    DMF    57见实施例  236  250  6-NH2    无    乙醇    68见实施例  241  251  7-NH2    无    乙醇    97见实施例  241

    表46：合成得到的具有结构式XXXIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                    元素分析        碳       氢       氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值 247 256-7 64.18 63.97 3.73 3.77 5.76 5.71 248 284-7 54.16 53.99 2.80 2.97 9.72 9.50 249 335-8 54.16 54.09 2.80 2.95 9.72 9.62 250 295-7 60.45 60.39 3.90 3.90 10.85 10.60 251 243-5 60.45 60.66 3.90 4.11 10.85 10.85

    XXIV.(噻吩-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIV).

    表47-52中的实施例252、256和257的合成如实施例236所述，使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的噻吩-2-甲醛、吡啶-3-甲醛或反式-肉桂醛完成。利用实施例250中描述的反应条件，氢化实施例252生成实施例253。

    表47：合成得到的具有结构式XXXIV的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基重结晶溶剂  ％收率   方法252  7-NO2    无    DMF    55见实施例   236 253  7-NH2    无    乙醇    81见实施例   250 254  7-NH2    3-CH3    乙醇    90见实施例   241 255  7-NH2    5-CH3    乙醇    74见实施例   241

    表48：合成得到的具有结构式XXXIV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                            元素分析        碳        氢        氮计  算值实  测值计算值实  测值计算值实测值 252 336-8 54.16 54.13 2.80 2.86 9.72 9.68 253 267-9 60.45 60.60 3.90 4.20 10.85 10.70 254 268-70 61.75 62.07 4.44 4.77 10.29 9.94 255 282-84 61.75 61.98 4.44 4.61 10.29 10.06

    XXV.2-[(吡啶-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮化合物(XXXV).

    表49：合成得到的具有结构式XXXV的化合物实施例环A上的  取代基环B上的取    代基重结晶溶剂％收率    方法256    无    无  乙醇    34见实施例236

    表50：合成得到的具有结构式XXXV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值256 257-8 70.58 70.46 4.23 4.31 11.76 11.65

    XXVI.2-(亚肉桂基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮化合物(XXXVI).

    表51：合成得到的具有结构式XXXVI的化合物实施例环A上的取代基环B上的取  代基重结晶溶剂  ％收率    方法257    无    无DMF-乙腈    30见实施例    236

    表52：合成得到的具有结构式XXXVI的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值257 295-7 77.55 77.39 4.98 5.26 5.32 5.15

    XXVII.(吡咯-3-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXVII).

    如实施例210中所述，使用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的吡咯-3-甲醛合成实施例258。

    表53：合成得到的具有结构式XXXVII的化合物实施  例环A上的取代基环B上的取  代基    色谱    流动相％收率    d    方法  258  无    无(95∶5)-(90∶10)甲苯-乙酸乙酯    15见实施例    210

    表54：合成得到的具有结构式XXXVII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                        元素分析        碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值258 240 69.02 68.69 4.59 4.42 12.21 12.30

    XXVIII.(吡唑-4-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXVIII).

    表55中实施例259的合成如实施例210所述。表55-58中实施例260-266的合成则如实施例221所述利用适当取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和适当取代的吡唑-4-甲醛、咪唑-5-甲醛或咪唑-2-甲醛实现。

    表55：合成得到的具有结构式XXXVIII的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基  色谱  流动相  ％收率    d(E)-异构体  ％收率    d(Z)-异构体  方法259  无3-CH3(50∶50)乙酸乙酯∶二氯甲烷    NA    20见实施例    210260  无3-CH3(50∶50)-(30∶70)二氯甲烷∶乙酸乙酯    66    12见实施例    221

    表56：合成得到的具有结构式XXXVIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值259(Z)-异构体323-5 64.72 64.48 4.59 4.66 17.41 17.20260(E)-异构体(0.5 C2H5OH)1271-3 63.62 63.04 5.33 5.04 15.90 16.07 260(Z)-异构体(0.2 C2H5OH)1321-3 64.24 64.44 4.91 4.91 16.78 16.48

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内.

    XXXIV.(咪唑-5-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIX)

    实施例261：(E)-2-[(咪唑-5-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的合成

    向(E)-2-[(咪唑-5-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪酮(0.76g，0.0033mol)的二氯甲烷∶乙醇 2∶1 (120ml)混合液中逐滴加入1M HCl的乙醚溶液(7ml)。反应混合物室温搅拌20小时。过滤收集沉淀固体，用二氯甲烷洗涤并干燥。收率0.58g(66％)。

    表57：合成得到的具有结构式XXXIX的化合物实施例环A上的取代  基环B上的取代  基    色谱    流动相  ％收率    d(E)-异构体  ％收率    d(Z)-异构体  方法  261  无  无  (95∶5)-(80∶20)     甲苯∶乙醇    70    17见实施例    221  261  (盐)  无  无         NA    66    -见实施例261(盐)  262  无4-CH3      (90∶10)     甲苯∶甲醇    63    16见实施例    221  263  无4-CH2OH         NA    70    -见实施例    221  264  无1-甲基-2-甲硫  基         NA    64    -见实施例    221

    表58：合成得到的具有结构式XXXIX的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳       氢          氮计算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值261(E)-异构体272-4 63.43 63.23 3.99 4.06 18.49 18.20261(盐)(E)-异构体(0.3H2O)1268-71 53.56 53.53 3.97 3.84 15.61 15.42261(Z)-异构体＞300 63.43 62.82 3.99 4.06 18.49 17.64 262(E)-异构体(0.3 C2H5OH)1275-7 63.93 63.54 5.13 4.80 16.33 16.40 262(Z)-异构体(0.2 C2H5OH)1297-300 64.26 63.79 4.91 4.98 16.78 16.55 263(E)-异构体262-4 15.77 15.88 4.61 4.43 60.40 60.04 264(E)-异构体247-9 58.52 58.57 4.56 4.80 14.62 14.64

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内.

    XXIX.(咪唑-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物(XL)

    表59：合成得到的具有结构式XL的化合物实施例环A上的取代基环B上的取代  基    色谱    流动相  ％收率    d(E)-异构体  ％收率    d(Z)-异构体  方法  265  无  无   (93∶7)  甲苯∶乙醇    63    -见实施例    221  266  无4-三氟甲基(95∶5)-(90∶10)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇    65    16见实施例    221  267  无4-羧基    NA    71    -    *

    *此化合物系采用本领域技术人员公知的方法由早已描述的相应(咪唑-2-基)亚甲基苯并噁嗪酮化合物制得

    表60：合成得到的具有结构式XL的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                       元素分析        碳       氢        氮计算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值265(E)-异构体304-6 63.43 63.03 3.99 4.01 18.49 18.28266(E)-异构体290.2 52.89 52.59 2.73 2.98 14.23 13.90266(Z)-异构体314-6 52.89 52.24 2.73 2.83 14.23 13.80267(Z)-异构体＞300 57.57 57.38 3.34 3.34 15.49 15.23

    XXX.亚乙烯基苯并噻嗪硫酮(XLI)

    实施例268：2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮的合成

    回流2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(0.36g，2.0mol)、吲哚-3-甲醛(0.33g，2.3mmol)和哌啶(3滴)在无水乙醇(8ml)中的混合物共计9小时。冷却后过滤收集沉淀物，粗产物用甲苯重结晶纯化。

    表61中实施例268-270的合成如实施例268所述，利用适当取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮和吲哚-3-甲醛、7-氮杂吲哚-3-甲醛、或吡咯-2-甲醛完成。

    表61：合成得到的具有结构式XLI的化合物实施例    R  重结晶溶剂  ％收率    方法    268  吲哚-3-基    甲苯    83见实施例    268    269  7-氮杂吲哚-3-基  DMF-乙腈    87见实施例    268    270  吡咯-2-基乙酸乙酯-己烷    64见实施例    268

    表62：合成得到的具有结构式XLI的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                           元素分析          碳        氢        氮计算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值 268 253-6 66.20 66.16 3.92 4.01 9.08 8.96 269 287-90 62.11 61.88 3.58 3.91 13.58 13.57 270 205-6 60.44 60.23 3.90 3.92 10.84 10.71

    XXXII.亚乙烯基苯并噁嗪硫酮化合物(XLII)

    实施例271：2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮的合成

    回流2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(0.33g，0.002mol)、吡咯-2-甲醛(0.2g，0.021mol)和3滴哌啶在乙醇(14ml)中的混合物共计3小时。冷却反应混合物至室温，过滤收集沉淀产物。粗产物用乙醇洗涤，然后以甲苯重结晶纯化。

    表63中实施例271和272的合成如实施例271所述应用2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮和吲哚-3-甲醛或吡咯-2-甲醛进行。

    表63：合成得到的具有结构式XLII的化合物实施例    R重结晶溶剂％收率    方法    271  吡咯-2-基  甲苯    64见实施例271    272  吲哚-3-基  乙醇    67见实施例271

    表64：合成得到的具有结构式XLII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)    元素分析        碳        氢          氮计算值实  测值计算值实  测值计算值实测值 271 241-3 64.44 64.61 4.16 4.10 11.56 11.30 272 275-7 69.84 69.65 4.14 4.18 9.58 9.34

    XXXIII.亚氨基亚乙烯基苯并噻嗪化合物(XLIII)

    实施例273：3-羟基亚氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成：

    搅拌下回流2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(1.70g，6.6mmol)(实施例270)、盐酸羟胺(1.38g，20.0mmol)和三乙胺(2.18g，20.0mmol)在无水乙醇(50ml)中的混合物共计24小时。真空除去溶剂，残留物进而通过硅胶色谱利用(9∶1)己烷∶乙醇作为流动相进行纯化。

    实施例276：3-乙酰氧基亚氨基-2[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成：

    向3-羟基亚氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪(0.27g，1.05mmol)(化合物273)的无水吡啶(1.5ml)溶液中加入乙酐(1.3ml，13.78mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层用10％HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后真空蒸发至干。残留物进而通过硅胶色谱纯化，使用(9∶1)二氯甲烷∶乙醇作为流动相。

    实施例277：3-苯甲酰氧基亚氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成：

    室温搅拌3-羟基亚氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪(0.28g，1.09mmol)(化合物273)、苯甲酰氯(0.15g，1.09mmol)和无水吡啶(2滴)在无水甲苯(5ml)中的混合物共计4小时。过滤收集沉淀物，用甲苯洗涤，然后通过硅胶色谱纯化，使用(25∶1)的二氯甲烷∶乙酸乙酯作为流动相。

    表65中化合物274和275的合成如实施例273所述，只是用2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(化合物268)或2-[(7-氮杂吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(化合物269)替代2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮。

    表65：合成得到的具有结构式XLIII的化合物实施例    R  R3重结晶溶剂％收率    方法    273吡咯-2-基  H    (9∶1)  己烷∶乙醇    55见实施例    273    274吲哚-3-基  H    (9∶1)  己烷∶乙醇    18见实施例    273    275 7-氮杂吲哚-3-基  H    (9∶1)  己烷∶乙醇    10见实施例    273    276吡咯-2-基乙酰基    (9∶1)二氯甲烷∶乙    醇    71见实施例    276    277吡咯-2-基苯甲酰  基    (25∶1)二氯甲烷∶乙  酸乙酯    46见实施例    277

    表66：合成得到的具有结构式XLIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢          氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值 273 204-5 60.68 60.84 4.31 4.48 16.33 16.28 274 295-8 66.43 66.49 4.26 4.28 13.67 13.73 275 ＞330 62.32 62.09 3.92 4.10 18.17 17.81 276 182-5 60.19 60.22 4.38 4.45 14.04 13.98 277 188-9 66.47 66.38 4.18 4.21 11.63 11.56

    XXXIV.亚氨基亚乙烯基苯并噁嗪化合物(XLV).

    实施例278：3-羟基亚氨基-2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪的合成：

    回流2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(0.17g，0.7mmol)(实施例271)、盐酸羟胺(0.45g，6.0mmol)和三乙胺(0.6ml，6.0mmol)在乙醇(10ml)中的混合物共计6小时。减压蒸发溶剂，残留物与乙酸乙酯(30ml)一同搅拌，之后过滤。蒸发滤液至干，所得粗产物进而用乙酸乙酯∶己烷重结晶纯化。

    如实施例278所述合成表67中的化合物279，但使用2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮代替2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮。

    表67：合成得到的具有结构式XLIV的化合物实施例    R    R3    重结晶溶剂    ％收率    方法    278吡咯-2-基    H乙酸乙酯∶己烷    65见实施例    278    279吲哚-3-基    H乙酸乙酯∶己烷    84见实施例    278

    表68：合成得到的具有结构式XLIV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)    元素分析         碳        氢        氮计  算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值 278 192-4 64.72 64.43 4.60 4.53 17.42 17.15 279 226-8 70.09 69.75 4.50 4.57 14.42 14.18

    XXXV.1，1-二氧代亚乙烯基苯并噻嗪酮化合物(XLV).

    实施例280：1，1-二氧代-2-[(吲哚-3-基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    回流1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.59g，3.0mmol)、吲哚-3-甲醛(0.48g，3.3mmol)和哌啶(3滴)在无水乙醇(6ml)中的混合物共计17小时。冷却至室温之后，过滤数据沉淀物，并用乙酸乙酯∶己烷重结晶纯化。

    表69中化合物281和282的合成如实施例280所述，只是使用7-氮杂吲哚-3-甲醛或吡咯-2-甲醛代替吲哚-3-甲醛。

    表69：合成得到的具有结构式XLV的化合物实施例    R重结晶溶剂％收率    方法    280  吲哚-3-基乙酸乙酯∶己    烷    94见实施例    280    281 7-氮杂吲哚-3-基  DMF∶H2O    88见实施例    280    282  吡咯-2-基    乙醇    97见实施例    280

    表70：合成得到的具有结构式XLV的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳         氢          氮计  算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值280 318- 20 62.95 62.73 3.73 3.78 8.64 8.64281 330-2 59.07 58.70 3.41 3.68 12.92 13.03282 225-7 56.92 56.92 3.67 3.62 10.21 10.10

    XXXVI. 1-氧代亚乙烯基苯并噻嗪酮化合物(XLVI).

    如实施例280所述，使用1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮替代1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮以及用7-氮杂吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛合成表71中的化合物283。化合物284的合成则如实施例280所述使用1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮替代1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮完成。

    表71：合成得到的具有结构式XLVI的化合物实施例    R重结晶溶剂  ％收率    方法  2837-氮杂吲哚  -3-基  DMF∶H2O    63见实施例280  284吲哚-3-基    NA    36见实施例280

    表72：合成得到的具有结构式XLVI的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析        碳        氢          氮计算值实  测值计  算值实  测值计算值实测值283 292-4 62.12 61.91 3.58 3.70 13.58 13.43284 276-8 66.22 65.82 3.92 4.02 9.08 8.98

    XXXVII.1，1-二氧代氨基亚甲基苯并噻嗪酮化合物(XLVII).

    实施例285：1，1-二-2-[(4-甲氧基苯基氨基)亚甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    回流1，1-二氧代-2-二甲氨基亚甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.25g，1.0mmol)和4-甲氧基苯胺(0.27g，2.2mmol)的无水(20ml)混合物1小时。冷却到室温后，过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，进而使用DMF∶水重结晶纯化。

    表73中的化合物286-294采用实施例285的方法合成，只是使用适当胺替代4-甲氧基苯胺。

    表73：合成得到的具有结构式XLVII的化合物实施例    R重结晶溶剂  ％收率    方法  2854-甲氧基苯    基  DMF∶H2O    94见实施例285  2864-甲基苯基  DMF∶H2O    94见实施例285  2874-二甲氨基  苯基  DMF∶H2O    94见实施例285  288  苯基  DMF∶H2O    60见实施例285  289  4-氯苯基  DMF∶H2O    78见实施例285  290吡唑-3-基  DMF∶H2O    69见实施例285  2911，2，4-三唑    -3-基     NA    34见实施例285  292吲唑-5-基  DMF∶H2O    82见实施例285  293吡啶-3-基     NA    24见实施例285  294吲哚-5-基  DMF∶H2O    82见实施例285

    表74：合成得到的具有结构式XLVII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                         元素分析          碳        氢         氮计算值实测值计算值实测值计算值实  测值 285 250-1 58.17 58.14 4.27 4.34 8.48 8.51 286 264-6 61.13 61.12 4.49 4.37 8.91 9.02 287 278-80 59.46 59.48 4.99 4.78 12.24 12.34 288 255-6 59.99 59.96 4.03 4.03 9.33 9.44 289 299-300 53.82 53.72 3.31 3.12 8.37 8.36 290 298-300 49.65 49.83 3.47 3.60 19.30 19.23 291 307-9 45.36 45.51 3.11 3.17 24.04 23.90 292 320-3 56.46 56.09 3.55 3.62 16.46 16.30 293(0.25H2O)1 285-6 54.98 55.00 3.79 3.74 13.74 13.56 294 268-70 60.17 59.85 3.86 4.06 12.38 12.34

    1)元素分析中分子量的计算包括指示量的溶剂在内XXXVIII.亚乙烯基吡啶并噁嗪酮化合物(XLVIII).

    实施例295：2-[(吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.50g，0.01mol)和吡咯-2-甲醛(1.58g，0.016mol)在无水DMF(10ml)中的混合物内一次性加入0.65g(0.012mol)甲醇钠。回流反应混合物48小时，然后冷却到室温，倒入碎冰中，4℃静置过夜。滤出沉淀固体，用水洗涤并干燥。深色固体与乙醇(150ml)一起煮沸，然后趁热过滤除去杂质。减压蒸发滤液至干，残留物通过硅胶色谱纯化，使用(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯作为流动相。

    实施例297：2-(苯基亚甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    向2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.50g，0.01mol)、乙酐(4ml)与三乙胺(2ml)的混合物中加入苯甲醛(1.59g，0.016mol)。回流反应混合物72小时，然后冷却到室温。过滤收集沉淀固体，用乙腈洗涤，进而利用硅胶色谱纯化，使用(8∶2)甲苯∶乙酸乙酯洗脱。

    化合物296采用实施例295中描述的方法合成，但使用吲哚-3-甲醛替代吡咯-2-甲醛。

    表75：合成得到的下列亚乙烯基吡啶并噁嗪化合物(XLVIII)实施例    R重结晶溶剂％收率    方法    295(E)-异构体  吡咯-2-基    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    2见实施例295  295(Z)-异构  体  吡咯-2-基    (95∶5)甲苯∶乙酸乙酯    15见实施例295    296    吲哚-3-基    NA    20见实施例295    297    苯基    (8∶2)甲苯∶乙酸乙酯    12见实施例297

    表76：合成得到的具有结构式XLVIII的化合物的物理数据实施例Mp(℃)                     元素分析        碳        氢        氮计算值实测值计算值实测值计算值实测值 295(E)-异构体 254-5 63.43 63.55 3.99 4.12 18.49 18.20 295(Z)-异构体 306-9 63.43 63.65 3.99 4.23 18.49 18.23 296 320-8 69.30 68.97 3.99 4.35 15.15 15.04 297 223-5 70.58 70.52 4.23 4.41 11.76 11.55

    XXXIX.起始原料的合成

    A.1-取代的吡咯-2-甲醛

    实施例298：1-(2-羟基乙基)-2-吡咯甲醛的合成.

    氮气氛及搅拌下，向60％氢化钠(油分散物)(0.96g，0.022ml)的无水DMF(40ml)悬浮液内逐滴加入2-吡咯甲醛(1.90g，0.02m)的无水DMF(35ml)溶液，加料期间维持温度为0℃。加毕后，在同样温度下继续搅拌30分钟。然后逐滴加入乙酸2-溴乙酯(3.63g，0.022m)的无水DMF(10ml)溶液，并且升温到室温。反应混合物在此温度下搅拌48小时。之后加入水(150ml)，并将混合物用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后得到1-(2-乙酰氧基乙基)-2-吡咯甲醛油状物。向此油状物在甲醇(50ml)中的溶液内加入氢氧化钠(1.50g)的水(37ml)溶液，60℃加热混合物1/2小时。除去溶剂，加入50ml水。混合物用乙酸乙酯提取。干燥有机相并且减压除去溶剂，所得红色油状物进而通过柱色谱纯化，使用甲苯∶乙醇98∶2-95∶5作为洗脱剂。收率：1.89g(68％)。

    按照实施例298中所述的相同方法制备1-(4-羟基丁基)-2-吡咯甲醛。

    B.1-取代的(7-氮杂)吲哚-3-甲醛

    实施例299：1-苯甲酰氧基乙氧基甲基-7-氮杂吲哚-3-甲醛的合成

    氮气氛下，向搅拌着的60％氢化钠(油分散物)(0.6g，15mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中逐滴加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(2g，13.7mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液，加料期间维持温度介于5-10℃之间(冰水浴)。加毕后，在相同温度下继续搅拌30分钟。之后逐滴加入苯甲酰氧基乙基氯甲基醚(3.8g，15mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液。加毕后再加入催化量碘化钠，并且升温至室温。反应混合物在室温下于氮气氛中放置6天，期间保持断续搅拌。然后加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)提取。有机相用水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并且减压除去溶剂，从而得到一油状物(4.4g，99％)。该产物无需进一步纯化直接使用。

    实施例300：1-羟基乙氧基甲基-7-氮杂-3-甲醛的合成：

    向1-苯甲酰氧基乙氧基甲基-7-氮杂吲哚-3-甲醛(5.4g，16mmol)的甲醇(45ml)溶液内加入氢氧化钠(1.33g，33mmol)的水(35ml)溶液。混合物60℃加热1小时，然后浓缩溶剂至原始体积的一半。加入水，产物用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥、过滤然后蒸发至干。所得产物无需进一步纯化直接使用。收率2.7g(74％)。

    实施例310：1-(2，3-环氧丙基)-吲哚-3-甲醛

    搅拌下，向吲哚-3-甲醛(1g；6.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入氢氧化钾(0.38g，6.9mmol)。室温搅拌混合物15分钟。除去溶剂，将残留物用表氯醇(4ml)处理，接着100℃加热12小时。然后冷却混合物，滤除沉淀固体。减压蒸发滤液，并且层析(硅胶，洗脱剂甲苯∶乙醇97∶3)残留物，从而得到0.52g(38％)1-(2，3-环氧丙基)-吲哚-3-甲醛油状物。

    实施例311：1-(2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-甲醛

    -30℃下，搅拌1-(2，3-环氧丙基)吲哚-3-甲醛(0.5g，2.5mmol)、N，N-二甲基胺盐酸盐(4g，49mmol)和无水氢氧化钾(2.75g，49mmmol)在干燥甲醇(50ml)中的混合物共计8小时，然后缓慢温热到室温。减压浓缩混合物到原始体积的一半，之后加入水，混合物用二氯甲烷提取。经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，油状残留物在硅胶柱上层析(洗脱剂(9∶1)-(8∶2)的二氯甲烷∶甲醇)，从而获得黄色油状标题产物0.49g(80％)。

    实施例318：1-[3-四氢呋喃基]吲哚-3-甲醛

    120℃在无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中搅拌吲哚-3-甲醛(0.72g，0.005mol)、3-碘代四氢呋喃(0.99g，0.005mol)与无水碳酸钾(0.69g，0.005mol)共计6小时。过滤反应混合物，并且蒸发滤液至干。残留物通过硅胶柱层析，使用甲苯∶乙酸乙酯95∶5作为洗脱剂，从而获得0.15g(14％)油状标题产物。

    按照制备化合物299、300、310、311和318所述方法，采用适当的卤化衍生物和相应的吲哚-3-甲醛或7-氮杂吲哚-3-甲醛制备表77中所列的醛。

    表77：合成得到的1-取代(7-氮杂)吲哚-3-甲醛化合物

    C.吲哚-3-甲醛化合物

    实施例319：7-甲氧基羰基-3-吲哚甲醛的合成

    在搅拌且低于5℃的温度下，向磷酰氯-二甲基甲酰胺的无水1，2-二氯乙烷混合物(通过向在5℃下冷却的无水DMF(0.35ml，4.6mmol)/无水1，2-二氯乙烷(6ml)中缓慢加入磷酰氯(0.43ml，4.6mmol)制得)逐滴加入7-甲氧基羰基吲哚(0.69g，4mmol)的无水1，2-二氯乙烷(6ml)溶液。室温搅拌混合物2小时，然后50℃进一步加热30分钟。冷却后滤出沉淀物，用1，2-二氯乙烷洗涤。将沉淀物悬浮于10％碳酸钠水溶液(30ml)中，在室温下搅拌20分钟；加入二氯甲烷，继续搅拌10分钟。分出有机相，水相用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发后得0.75g(93％)标题产物。Mp：153-4℃.

    实施例320：6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛的合成：

    氮气氛下，向6-羧基吲哚(1.5g，9.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.51g，9.3mmol)，40℃加热混合物1小时。然后加入2-甲氧基乙胺(1.39g，18.0mmol)，将混合物在同样温度下另加热20小时。减压除去溶剂，残留物用水处理并用二氯甲烷提取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤并且减压除去溶剂，所得油状物被确定为6-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吲哚，该产物无需进一步纯化直接用于下步中。

    0℃下，在30分钟内向氢化铝锂(0.93g，24.5mmol)的无水四氢呋喃(15ml)悬浮液中分批加入三氯化铝(3.5g，24.5mmol)，然后再在0℃下于1小时内分批加入1g(4.5mmol)6-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吲哚。室温搅拌过夜后，在冰水冷却下用20％NaOH猝灭反应混合物。滤除沉淀物，并用二氯甲烷洗涤，滤液经无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。硅胶层析残留物(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇，9∶1)，产物然后用己烷沉淀，得到0.3g(32％)6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚。

    向磷酰氯-二甲基甲酰胺混合物的无水1，2-二氯乙烷混合物[通过向在5℃下冷却的无水DMF(0.19ml，2.9mmol)/1，2-二氯乙烷(5ml)中缓慢加入磷酰氯(0.25ml，2.7mmol)制得]中逐滴加入6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚(0.5g，2.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。室温搅拌混合物24小时，然后加入水并加10％氢氧化钠至pH＝9。混合物用二氯甲烷提取，用10％HCl调节水层的pH等于7。减压蒸发混合物至干，并用甲醇提取残留物。滤除沉淀物，然后除去溶剂。所得包含需要产物的油状残留物无需进一步纯化直接使用。

    化合物6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛按照与6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛所述类似的方法制备。

    实施例321：5-乙酰氨基甲基吲哚-3-甲醛的合成：

    混合5-氨基甲基吲哚(5.3g，0.036mol)与乙酐(13ml)，在室温下放置3小时。减压除去溶剂，将残留物与甲苯一同搅拌。过滤收集沉淀固体，得到6.1g(89％)5-乙酰氨基吲哚。

    0℃、氮气氛下，向无水N，N-二甲基甲酰胺(1.9ml，0.025mol)中缓慢加入磷酰氯(0.38ml，0.004mol)。搅拌混合物15分钟，在低于2℃的温度下逐滴加入5-乙酰氨基甲基吲哚(0.73g，0.0039mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，然后加等体积水稀释。溶液用1N氢氧化钠水溶液中和(pH 8)。减压蒸发混合物至干，残留物用乙酸乙酯重结晶，从而获得0.5g(60％)标题产物(mp182-184℃)。

    实施例322：6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)吲哚-3-甲醛的合成：

    0℃、氮气氛下，向无水N，N-二甲基甲酰胺(3.8ml，0.05mol)中缓慢加入磷酰氯(0.76ml，0.008mol)。搅拌混合物15分钟，在低于2℃下再逐滴加入6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)吲哚(1.74g，0.0078mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。室温放置反应混合物20小时，之后加水(10ml)稀释。所得溶液用10％氢氧化钠水溶液中和(pH 8)。然后冷却混合物，过滤收集沉淀固体，进而以乙醇重结晶，得1.05g(54％)标题产物(mp 250-252℃)。

    实施例323：8-(乙酰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-甲醛：

    0℃、氮气氛下，向无水N，N-二甲基甲酰胺(3.8ml，0.05mol)中缓慢加入磷酰氯(0.76ml，0.008mol)。搅拌混合物15分钟，在低于2℃下再逐滴加入8-(乙酰氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚(1.9g，0.0078mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(19ml)溶液。混合物0℃搅拌2小时，然后倒入碎冰中，用10％氢氧化钠水溶液中和所得溶液(pH 8)。混合物用乙酸乙酯提取，并用水、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。经无水硫酸镁干燥后除去有机溶剂，得1.77g(84％)标题产物(mp118-120℃)。

    D.咪唑-5-甲醛化合物

    实施例324：1-(N，N-二乙基-2-氨基乙基)-4(5)-甲基咪唑-5(4H)-甲醛混合物的合成：

    氮气氛及搅拌下，向60％氢化钠(油分散物)(0.73g，18.16mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液内逐滴加入4(S)-甲基咪唑-5(4)-甲醛(1g，9.09mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液，加料期间保持温度介于5-10℃(冰水浴)。加毕后在相同温度下继续搅拌30分钟。然后逐滴加入N，N-二乙基氨基乙基氯盐酸盐的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。加入催化量碘化钠之后升温至室温。搅拌反应混合物2天。加入水(50ml)，并将混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、减压除去溶剂，获得含标题化合物之混合物的油状物(1g，52％)，该油状物无需进一步纯化直接使用

    按照实施例324所述方法，使用适当的卤化衍生物和4(5)-甲基咪唑-5(4)-甲醛制备实施例325。

    表78.合成得到的N-取代的4(5)-甲基咪唑-5(4)-甲醛

    实施例326：4(5)-羟基甲基醚咪唑-5(4)-甲醛的合成

    氮气氛及冰冷却下，向氢化铝锂(0.33g，0.0088mol)在无水四氢呋喃(40ml)中的搅拌悬浮液内分批加入4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-甲氧基羰基咪唑(0.75g，0.0033mol)。混合物在室温下搅拌3小时，然后小心加硫酸钠饱和水溶液猝灭。过滤反应混合物，并且减压蒸发滤液，从而获得0.46g(65％)4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-羟基甲基咪唑，该产物无需进一步纯化而直接使用。

    室温搅拌4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-羟基甲基咪唑(0.23g，0.0011mol)与乙酸/水(8ml/2ml)共计2小时。蒸发反应混合物至干得到0.13g(95％)标题产物，mp 160-162。

    E.吡唑-4-甲醛化合物

    按照实施例324所述方法，使用适当的卤化衍生物和3-甲基吡唑-4-甲醛制备表79中所列的醛。

    表79.合成得到的N-取代的3-甲基吡唑-4-甲醛

    F.吲哚-7-甲醛与吲哚-4-甲醛化合物

    实施例330：3-二甲氨基甲基-7-吲哚甲醛的合成

    加热回流7-吲哚甲醛(0.25g，1.7mmol)和Eschenmoser盐(0.35g，1.9mmol)在无水乙腈(10ml)中的混合物根据2小时。冷却后减压除去溶剂，向残留物中加入水。冷却混合物(冰浴)用10％氢氧化钠调节呈碱性，然后用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发，从而得到0.25g(74％)标题产物。

    实施例331：3-吗啉代甲基-4-吲哚甲醛的合成：

    0℃下，向冰乙酸(3ml)中加入吗啉(0.24ml，2.7mmol)和甲醛(37％水溶液；0.21ml，2.7mmol)。搅拌15分钟后加入4-吲哚甲醛(0.27g，1.9mmol)。0℃搅拌混合物5分钟，继而在室温下再搅拌3小时，然后加入水(6ml)，并用乙醚洗涤。水层用2N NaOH调节呈碱性，然后用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发得到0.46g油状标题产物，该产物无需进一步纯化直接使用。

    按照制备化合物320和331所述方法制备表80中所列的醛。

    表80：合成得到的吲哚-7-甲醛化合物

    实施例    R21  Mp(℃)    收率％  330二甲氨基甲基    205-7    74  332  吗啉代甲基   148-50    86  333哌啶子基甲基    84-7    100  334(4-甲基哌嗪-1-    基)甲基NA(油状物)    93  335  [4-(2-羟基乙  基)哌嗪-1-基]    甲基    87-90    93

    G.实施例136：6-氰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成：

    维持在0℃下，向2-氨基-4-氰基苯酚(4.96g，37mmol)、三乙胺(10.98ml，78mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.09g，0.74mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液内逐滴加入氯乙酰氯(3.12ml，38mmol)。回流所得溶液24小时。冷却反应混合物，有机层用磷酸(0.5M)、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。过滤有机层，之后蒸发至干。残留物用乙醇重结晶，得3.9g(60％)标题化合物(mp243-245℃).

    H.2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮类化合物的合成

    实施例337：1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成

    搅拌下，向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.10g，6.6mmol)的无水二氯甲烷(100ml)冰冷溶液中逐滴加入3-氯过苯加水(1.35g，6.6mmol)的无水二氯甲烷(40ml)溶液。温热反应混合物达到室温，然后搅拌过夜。过滤收集产物，用二氯甲烷洗涤。收率：0.54g(45％)，mp 184-6℃

    实施例338：7-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成：

    氮气氛下，向7-羟基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.95g，5.2mmol)和三苯膦(1.37g，5.2mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的混合物内加入N，N-二甲基-3-氨基丙醇(0.27g，5.2mmol)，接着再加入偶氮二羧酸二乙酯(1g，5.7mmol)。室温搅拌混合物48小时，真空浓缩，并将产物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度液(9∶1)-(7∶3)作为流动相。收率：1.1g(75％)，mp 120-121℃.

    虽然已经对本发明作了详细阐述并且也利用优选实施方案给予了说明，但本领域技术人员不难理解，在不违背附加权利要求限制的本发明的主题与范围情形下，人们可以从形式与具体内容上作出各种改进。