用于治疗眼部病症的4孕甾烯11SS1721三醇3，20二酮衍生物.pdf

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1、10申请公布号CN104203247A43申请公布日20141210CN104203247A21申请号201280065948422申请日2012110961/558,77520111111USA61K31/575200601A61P27/0220060171申请人阿勒根公司地址美国加利福尼亚72发明人JL埃德尔曼A奈莫TC马龙74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人王媛张广育54发明名称用于治疗眼部病症的4孕甾烯11SS1721三醇3，20二酮衍生物57摘要本发明涉及新型4孕甾烯111721三醇3，20二酮衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物。

2、、作为糖皮质激素或盐皮质激素受体的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素或盐皮质激素受体调节相关的病症的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0642932012110987PCT国际申请的公布数据WO2013/071009EN2013051651INTCL权利要求书4页说明书18页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书18页10申请公布号CN104203247ACN104203247A1/4页21一种具有式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体。

3、、水合物、溶剂化物、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C7C11烷基、任选取代的C2C8烯基、任选取代的C2C8炔基、任选取代的C4或C68环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的C3C10环烯基、任选取代的C5C10环二烯、任选取代为OC3C6烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团，除了苯基。2根据权利要求1所述的化合物，其中R1为3根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代的芳基。4根据权利要求1所述的化合物，其中R1为权利要求书CN104203247A2/4页35根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构6根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构7。

4、根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构8一种药物组合物，其包含作为活性成分的、治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。9根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物选自权利要求书CN104203247A3/4页410一种治疗与糖皮质激素受体调节相关的病症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物其中R1是任选取代的C7C11烷基、任选取代的C2C8烯基、任选取代的C2C8炔基、任选取代的C4或C68环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的C3C10环烯基、任选取代的C5。

5、C10环二烯、任选取代为OC3C6烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团，除了苯基。权利要求书CN104203247A4/4页511一种治疗与盐皮质激素受体调节相关的病症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物其中R1是任选取代的C7C11烷基、任选取代的C2C8烯基、任选取代的C2C8炔基、任选取代的C4或C68环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的C3C10环烯基、任选取代的C5C10环二烯、任选取代为OC3C6烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团，除了苯基。12根据权利要求10所述的方法，其中所述眼部。

6、病症选自由以下病症组成的组眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。13根据权利要求10所述的方法，其中所述眼部病症选自干眼症、眼睑炎、眼红斑痤疮、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎和黄斑变性。14根据权利要求11所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下病症组成的组眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，。

7、视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。15根据权利要求11所述的方法，其中所述眼部病症选自干眼症、眼睑炎、眼红斑痤疮、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎和黄斑变性。权利要求书CN104203247A1/18页6用于治疗眼部病症的4孕甾烯11SS1721三醇3，20二酮衍生物0001相关申请案0002本申请要求2011年。

8、11月11日提交的美国临时申请序列号61/558,775的权益，其公开内容由此以引用方式以其整体并入本文。发明领域0003本发明涉及4孕甾烯PREGENEN111721三醇3，20二酮衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素或盐皮质激素受体的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素或盐皮质激素受体调节相关的病症的用途。0004发明背景0005糖皮质激素GC激动剂代表了一类抗炎化合物，其可用于治疗多种眼部病症，包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，。

9、睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍MGD，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎SELECTEDINFECTIVECONJUNCTIVITIS，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。0006传统GC激动剂疗法例如，醋酸肤轻松FLUOCINOLONEACETONIDE的潜在使用限制和威胁视力的副作用是高眼压症，其可能是由房水流过小梁网的阻力增大产生的。GC激动剂诱导的流出阻力和随后的高眼压症的机制还不是很清楚。0007正因为如此，本领域中需要不导致眼内压升高或。

10、其他副作用的、通过GC受体的激动剂或拮抗剂活性的GC调节，并在本文中描述。发明概要0008本发明涉及可用于治疗一种或多种眼部病症的新型4孕甾烯111721三醇3，20二酮衍生物。还公开了治疗一种或多种眼部病症的方法。使用本文所述的化合物和/或制剂治疗的眼部病症包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍MGD，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、。

11、过敏症、或其组合的角膜损伤。0009在一个方面，本发明因此提供式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，0010说明书CN104203247A2/18页70011其中0012R1是任选取代的C7C11烷基、任选取代的C2C8烯基、任选取代的C2C8炔基、任选取代的C4或C68环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的C3C10环烯基、任选取代的C5C10环二烯CYCLODIENE、任选取代的OC3C6烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团，除了苯基。0013在另一个实施方案中，本发明因此提供式I的化合。

12、物，其中R1选自00140015如本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合并含有711个碳原子的饱和的一价或二价烃部分。烷基基团的一个亚甲基CH2基团可由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、酰胺、磺酰胺，由二价C38环烷基，由二价杂环、或由二说明书CN104203247A3/18页8价芳基基团取代。烷基基团可以由卤素原子、羟基基团、环烷基基团、氨基基团、杂环基团、芳基基团、羧酸基团、酯基、酮基、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硝基基团、酰胺基团、磺酰胺基团独立地取代。0016如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自饱和环烃的4、和6至8个碳原子的一价或二价基团。环烷基基。

13、团可以是单环的或多环的。环烷基可以由卤素原子、磺酰基C18烷基基团、亚砜C18烷基基团、磺酰胺基团、硝基基团、氰基基团、OC18烷基基团、SC18烷基基团、C18烷基基团、C26烯基基团、C26炔基基团、酮基、烷氨基基团、氨基基团、芳基基团、C38环烷基基团或羟基基团独立地取代。0017如本文所用的术语“环烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和环烷基的3至10个碳原子的一价或二价基团。环烯基基团可以是单环的或多环的。环烯基基团可以由卤素原子、磺酰基基团、亚砜基团、硝基基团、氰基基团、OC16烷基基团、SC16烷基基团、C16烷基基团、C26烯基基团、C26炔基基团、酮基、烷氨基基团、氨基基团、。

14、芳基基团、C38环烷基基团或羟基基团独立地取代。0018如本文所用的术语“环二烯”是指衍生自具有两个双键的饱和环烷基的5至10个碳原子的一价或二价基团。环二烯基团可以是单环的或多环的。环二烯基团可以由卤素原子、磺酰基基团、亚砜基团、硝基基团、氰基基团、OC16烷基基团、SC16烷基基团、C16烷基基团、C26烯基基团、C26炔基基团、酮基、烷氨基基团、氨基基团、芳基基团、C38环烷基基团或羟基基团独立地取代。0019如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘的原子。0020如本文所用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和烷基的具有2至8个碳原子的一价或二价基团。烯基的一个亚甲基CH2基。

15、团可由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、酰胺、磺酰胺，由二价C38环烷基，由二价杂环、或由二价芳基基团取代。C28烯基可呈E或Z构型。烯基基团可以由如上述定义的烷基基团，或由卤原子取代。0021如本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个三键的饱和烷基的具有2至8个碳原子的一价或二价基团。炔基的一个亚甲基CH2基团可由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、酰胺、磺酰胺，由二价C38环烷基，由二价杂环、或由二价芳基基团取代。炔基基团可以由如上述定义的烷基基团，或由卤原子取代。0022如本文所用的术语“杂环”是指3至10元环，其可以是芳族或非芳族的、饱和或不饱。

16、和的，含有中断碳环结构的至少一个选自氧、氮、硫的杂原子，或其至少两种的组合。杂环可由CO中断；S和N杂原子可被氧化。杂环可以是单环的或多环的。杂环部分可以由卤素原子、磺酰基基团、亚砜基团、硝基基团、氰基基团、OC16烷基基团、SC16烷基基团、C18烷基基团、C26烯基基团、C26炔基基团、酮基、烷氨基基团、氨基基团、芳基基团、C38环烷基基团或羟基基团取代。0023如本文所用的“芳基”是指通过除去一个氢原子而衍生自由含6至10个碳原子的环组成的芳族烃的有机部分。芳基可以由卤素原子、磺酰基C16烷基基团、亚砜C16烷基基团、磺酰胺基团、环羧酸CARBOXCYCLICACID基团、C16烷基羧酸。

17、盐酯基团、酰胺基团、硝基基团、氰基基团、OC16烷基基团、SC16烷基基团、C16烷基基团、C26烯基基团、C26炔基基团、酮基、醛、烷氨基基团、氨基基团、芳基基团、C38环烷基基团或羟基基团取代。芳说明书CN104203247A4/18页9基可以是单环的或多环的。0024如本文所用的术语“羟基”表示式“OH”的基团。0025如本文所用的术语“羰基”表示式“CO”的基团。0026如本文所用的术语“酮”表示具有连接到碳原子的羰基基团诸如CORX的有机化合物，其中RX可以是如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。0027如本文所用的术语“胺”表示式“NRXRY”的基团，其中RX和RY可以是。

18、相同的或独立地为如上文所定义的氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。0028如本文所用的术语“羧基”表示式“COO”的基团。0029如本文所用的术语“磺酰基”表示式“SO2”的基团。0030如本文所用的术语“硫酸酯”表示式“OSO2O”的基团。0031如本文所用的术语“磺酸酯”表示式“SO2O”的基团。0032如本文所用的术语“羧酸”表示式“COOH”的基团。0033如本文所用的术语“硝基”表示式“NO2”的基团。0034如本文所用的术语“氰基”表示式“CN”的基团。0035如本文所用的术语“酰胺”表示式“CONRXRY”的基团，其中RX和RY可以是相同的或独立地为如上文所定义的氢、烷基、芳基。

19、、环烷基、环烯基、杂环。0036如本文所用的术语“酯”表示式“COORX”的基团，其中RX为如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。0037如本文所用的术语“磺酰胺”表示式“SO2NRXRY”的基团，其中RX和RY可以是相同的或独立地为如上文所定义的氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。0038如本文所用的术语“亚砜”表示式“SO”的基团。0039如本文所用的术语“膦酸”表示式“POOH2”的基团。0040如本文所用的术语“磷酸”表示式“OPOOH2”的基团。0041如本文所用的术语“磺酸”表示式“SO2OH”的基团。0042如本文所用的式“H”表示氢原子。0043如本文所用的式“O”。

20、表示氧原子。0044如本文所用的式“N”表示氮原子。0045如本文所用的式“S”表示硫原子。0046本发明的化合物为00474溴苯基乙酸8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R17乙醇酰基GLYCOLOYL11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯；00483苯磺酰基丙酸8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R17乙醇酰基11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯；00492糠酸8S，9S，10R，11S。

21、，13S，14S，17R17乙醇酰基11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯。0050一些式I的化合物和一些其中间体在它们的结构中具有至少一个立体中心。该立说明书CN104203247A5/18页10体中心可以R或S构型存在，所述R或S符号根据PUREAPPLICHEM1976，45，1113中所述的规则使用。0051术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐或复合物，其保留上文确定的化合物的期望生物活性并呈现最小或不呈现非期望的毒理学效应。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的具有治疗活性、无。

22、毒碱或酸的盐形式。0052以其游离形式作为碱出现的式I化合物的酸加成盐，可通过用合适的酸处理游离碱而获得，诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS，PHEINRICHSTAHALCAMILLEGWERMUTH编辑，VERLAGHELVETICACHEMICAACTAZRICH，2002，329345。0053以其酸形式出现的式I化合物的碱加成盐，可通过用。

23、合适的碱处理酸而获得，诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水等；或有机碱，例如L精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、二苄基乙二胺BENZATHINE、吗啉等HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS，PHEINRICHSTAHALCAMILLEGWERMUTH编辑，VERLAGHELVETICACHEMICAACTAZRICH，2002，329345。0054式I的化合物和其盐可以是溶剂化物的形式，这包括在本发明的范围之内。此类溶剂化物包括，例如水合物、醇化物等。0055至于本发明提及一种化合物或多种化合物，意在涵盖该化合物的每一种可能的同分异构形式及其混合物，除非明。

24、确地提及特定的同分异构形式。0056根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在。虽然没有在上式中明确指出，但是意在将此类形式包括在本发明的范围之内。0057本文所述的化合物可用于治疗多种眼部病症，包括但不限于眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍MGD，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。0058在本发明的又一个实施。

25、方案中，提供了用于治疗与糖皮质激素受体GR和/或盐皮质激素受体MR调节相关的病症的方法。受体。例如，可通过向需要其的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物，或任何其组合，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型及个别同分异构体、对映异构体、非对映异构体来进行此类方法。0059在另一个实施方案中，提供了包括在药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物的药物组合物。本文所述的化合物可以药学有效的剂量施用。通常此类剂量是实现期望治疗效果所需的最小剂量。一般而言，此类剂量将在约1MG/天至约1000MG/天的范围内；更优选在约10MG/天至约500MG/天的范围内。在另一个示例实施方案中，一种。

26、化合物或多种化合物可以约05MG/KG/天至约100MG/KG/天或约1MG/KG/天至约100MG/KG/天的范围存在于组合物或制剂中。然而，在任何给定情况下要施用的化合物的实际量将通过医生考虑到相关的情况，诸如患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、眼部病症的严重程度、以说明书CN104203247A106/18页11及施用途径而确定。在一些情况下，依据个案来估计剂量。0060在另一个示例实施方案中，提供了包括在药学上可接受的载体中的至少一种化合物的药物组合物。药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散体、胶束，脂质体等形式使用，其中所得的组合物包含与适合于肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂。

27、混合的、作为活性成分的本文所述的一种或多种化合物。例如，可以将一种或多种化合物与通常无毒的、药学上可接受的载体组合，用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳液、混悬剂、以及适合使用的任何其他形式。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中等链长度的甘油三酯、葡聚糖、以及适用于生产呈固体、半固体或液体形式的制剂的其他载体。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。本文所述的化合物以足以对进程或疾病状况产生期望的效果的量包含在药物组合物中。0061在另一个实施方案中，本文所述的化合物可以经口以任何可接受。

28、的形式诸如片剂、液体、胶囊剂、粉剂等施用。然而，其他途径可以是理想的或必要的，特别是当病人感到恶心时。此类其他途径可以包括，但不限于，透皮、肠胃外、皮下、鼻内、鞘内、肌内、静脉内、以及直肠内递送模式。此外，可将制剂设计为在一段给定时间内延缓释放活性化合物，或小心地控制在治疗过程期间于给定的时间释放的药物量。0062适合于经口应用形式的药物组合物，例如以片剂、锭剂TROCH、糖锭LOZENGE、水性或油性混悬剂、可分散性粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、或者糖浆剂或酏剂施用。可以根据本领域已知的用于生产药物组合物的任何方法制备旨在用于经口应用的组合物，并且此类组合物可包含一种或多种试剂以提供药学上。

29、美观和可口的制剂，所述试剂选自甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精，调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃油，着色剂，以及防腐剂。也可通过已知方法生产包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的本文所述的化合物的片剂。0063药物组合物可以为无菌可注射混悬剂的形式。该混悬剂可以使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂根据已知方法进行配制。无菌可注射制剂还可以为无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为1，3丁二醇中的溶液。常规采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，脂肪酸包括油酸，天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，。

30、或合成脂肪酸媒介，如油酸乙酯等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。0064本发明化合物也可以栓剂形式施用，以用于直肠施用药物。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂诸如，可可脂、聚乙二醇的合成甘油酯其在常温下为固态，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。0065在任何给定情况下要施用的化合物的实际量将通过医生考虑到相关的情况，诸如病症的严重程度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病症的原因、以及施用途径而确定。0066本文描述的是能够调节糖皮质激素受体GR和/或盐皮质激素受体MR的化合物。与诸如皮质醇的化合物相比，所描述的化合物可具有更大的GR活。

31、化和/或结合效能。正因如此，该化合物可有效地治疗眼部适应症。该化合物可进一步通过眼内酯酶被代谢以形成天然激动剂皮质醇，从而降低高眼压症的风险。保留在眼睛和身体内的皮质醇通过天说明书CN104203247A117/18页12然存在的脱羟基酶和其他酶被进一步代谢为无活性化合物，使之成为安全的治疗途径。0067在患者中，当通过滴眼液局部施加时，与合成的GC诸如地塞米松、泼尼松龙以及氟米龙相比，天然存在的内源性GC激动剂皮质醇氢化可的松对眼内压具有极小的影响CANTRILL等，1975。皮质醇作为治疗剂的整体优异安全性的进一步支持是多种外用氢化可的松制剂目前在柜台直接向消费者出售的事实。0068不希望。

32、受限于任何具体理论的束缚，惊奇地发现的是，由于对皮质醇分子的17位的修饰，目前所描述的化合物可具有比皮质醇更多的糖皮质激素受体调节。0069如本文所用的术语“治疗有效量”意指将引起需要其的受试者的为研究者、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的生物学或医学响应的药物组合物的量。在一些实施方案中，需要其的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物为人。0070所用的赋形剂可以为例如，1惰性稀释剂诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；2成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸；3粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及4润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或其可以通。

33、过已知技术包衣，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。0071在一些情况下，经口应用的制剂可以为硬明胶胶囊剂形式，其中将化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以为软明胶胶囊剂形式，其中将化合物与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。0072本文所述的化合物还可作为眼科可接受的制剂或组合物施用。配制眼科可接受的液体使得其可以局部施用至眼睛。虽然有时出于配制的考虑例如，稳定性而无法达到最佳的舒适性，但应尽可能使舒适性最大化。在不能使舒适性最大化的情况下，应配制所述液体使得其对于局部眼用为。

34、患者可耐受的。另外，眼科可接受的液体可以被包装以供单次使用，或者含有防腐剂以在多次使用时免遭污染。0073对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或药剂。应优选用合适的缓冲体系使眼用溶液保持在舒适的PH值。制剂中还可包含常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。0074可用于本文所述的眼用组合物中的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂是例如吐温80。同样，各种可用的媒介物可使用于本文所述的眼用制剂中。这些媒介物包括但不局限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆POLOXAMER、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净。

35、水。0075如果需要或为了方便，可加入张力调节剂。它们包括但不局限于，盐，特别是氯化钠、氯化钾，甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科可接受的张力调节剂。0076可使用各种用于调节PH的缓冲剂和方法，只要所得的制剂是眼科可接受的。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。按需要可使用酸或碱调节这些制剂的PH。0077在一个示例实施方案中，如本文所述的眼用组合物可具有于表1中所列的以下量使用的成分。0078表10079说明书CN104203247A128/18页13成分量W/V活性成分约00015防腐剂0010媒介物040张力调节剂110缓冲剂00110PH调节剂QS。

36、PH4575抗氧化剂根据需要表面活性剂根据需要纯化水根据需要加至1000080在其他实施方案中，眼科可接受的液体可配制成用于眼内注射。本文所述化合物可配制为液体、凝胶膏剂等用于眼内注射。另外，化合物可配制成包含可生物降解聚合物诸如聚乳酸、聚乙醇酸、其组合等的缓释或控释眼内植入剂。0081一些示例性组合物可包括两种或更多种本文所述的化合物的组合。可根据正被治疗的具体眼部病症或一组病状来配制不同比例的化合物。0082由于各个受试者在症状严重度方面可能存在很大差异，并且每种组合物具有其独特的治疗特性，因此用于每位受试者的精确的施用方式和剂量交由医师判定。0083本发明还涉及用于制备式I化合物的方法。。

37、可采用与合成有机化学领域技术人员所理解的常规方法相似地制备根据本发明的式I化合物。下面给出的合成方案例示了可如何制备根据本发明的化合物。0084说明书CN104203247A139/18页140085R是C1C4烷基等，优选CH30086详述0087应当理解，前文一般性描述和下文详细描述均仅仅为示例性和阐释性的，而不限制受权利要求书保护的本发明。如本文所用，除非另外具体指明，否则单数的使用包括复数。0088对本领域技术人员将显而易见的是，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，使得化合物可以对映体以及以非对映体形式存在。除非另外具体指明，否则本发明的范围包括所有对映异构体、非对映体和外消。

38、旋混合物。本发明的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。0089本发明包括所有药学上可接受的富含同位素的化合物。本发明的任何化合物可包含丰度高于或不同于天然比率的一个或多个同位素原子，诸如氘2H或D替代氕1H或H，或使用富含13C的材料替代12C，等等。相似的取代可用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢率而延长说明书CN104203247A1410/18页15体内半衰期。这些化合物可根据通过使用富含同位素的试剂所述的制备方法而制备。0090以下实施例仅为了进行示意性的。

39、说明，而非意在也不应视为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，可在不超出本发明的精神或范围的情况下对以下实施例作出变化和修改。0091对本领域技术人员显而易见的是，各个同分异构形式可通过以常规方式分离其混合物而获得。例如，就非对映异构体而言，可以采用色谱分离。0092化合物名称通过ACD版本120生成；以及用于实施例中的一些中间体和试剂的名称通过诸如CHEMBIODRAWULTRA版本120或MDLISISDRAW25SP1中的AUTONOM2000的软件生成。0093一般来讲，根据以下方法进行化合物的表征0094在300和/或600MHZVARIAN上记录并在室温下采集NMR光谱。。

40、化学位移参照内部TMS或溶剂信号以PPM给出。0095所有未描述其合成的试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商，诸如SIGMAALDRICH，FLUKA，BIOBLOCKS，COMBIBLOCKS，TCI，VWR，LANCASTER，OAKWOOD，TRANSWORLDCHEMICAL，ALFA，FISHER，AKSCIENTIC，AMFINECOM，CARBOCORE，MAYBRIDGE，FRONTIER，MATRIX，UKRORGSYNTH，TORONTO，RYANSCIENTIFIC，SILICYCLE，ANASPEC，SYNCHEM，CHEMIMPEX，MICSCIENTIC，LTD；然。

41、而一些已知的中间体则根据已公布的程序制备。0096除非另外指明，否则通常将本发明的化合物在具有硅胶柱的TELEDYNEISCOCOMBIFLASH上通过柱色谱法自动柱纯化。0097实施例10098中间体100992三甲氧基甲基呋喃01000101通过在室温下将乙酰氯105ML缓慢加入到甲醇20ML中来制备HCL于甲醇中的无水溶液。将溶液搅拌2H。在氮气下于冰浴中冷却之后，通过注射器加入2呋喃甲腈12ML，137MM。将反应在0干燥气氛中搅拌过夜。温热至室温之后，通过加入无水乙醚50ML来沉淀中间体。其在干燥箱内的干燥烧结SCINTERED玻璃漏斗中滤出，并用无水乙醚洗涤。在乙醚蒸发之后，用无水。

42、甲醇处理固体并在50下搅拌70H。用无水乙醚60ML处理混合物，并且通过干燥烧结玻璃漏斗过滤除去氯化铵。浓缩滤液得到为无色油的标题化合物6G。0102实施例20103中间体20104REL8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S22呋喃基11羟基2甲氧基10，13二甲基1，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16十二氢5H螺环戊并A菲17，41，3二氧杂环己烷3，52H二酮0105说明书CN104203247A1511/18页160106用粗中间体154G，32MM和05ML的无水对甲苯磺酸于甲苯中的溶液约07M处理皮质醇104G，约28MM，通过从乙醇丁醇中蒸发而干。

43、燥于无水四氢呋喃40ML中的溶液。将反应在室温下搅拌48H。加入额外的无水THF100ML和无水PTSA溶液2ML，并将反应搅拌48H。将反应部分浓缩，并搅拌另一夜。反应在乙酯乙酯和磷酸氢二钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。用色谱法硅胶，3070乙酸乙酯二氯甲烷纯化残渣并得到中间体209G。0107实施例30108化合物101092糠酸8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R17乙醇酰基11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯01100111将中间体1溶解于四氢呋喃20ML中并在惰性。

44、气氛下于冰/盐水浴中冷却。将溶液用037ML的1M硫酸水溶液处理。将反应搅拌2H至冷。将反应用磷酸氢二钠溶液和乙酸乙酯进行后处理。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥并蒸发。用色谱法硅胶60，5050乙酸乙酯二氯甲烷纯化并浓缩产物。将残渣用二氯甲烷己烷结晶以得到化合物119G，82。0112NMRCDCL3，TMS100S，3H，113M，3H，147S，3H，151M，1H，254174MS，13H，290M，1H，308M，1H，437M，2H，456M，1H，571S，1H，654M，1H，720M，1H，761M，1H。0113实施例40114中间体3011524溴苯乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐011。

45、6说明书CN104203247A1612/18页170117以与实施例1中所述的方式相似的方式，将24溴甲苯乙腈转化为中间体3。得到的残渣未用甲醇处理而对其进行分离以得到中间体3。0118实施例50119中间体40120REL8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S24溴苄基11羟基2甲氧基10，13二甲基1，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16十二氢5H螺环戊并A菲17，41，3二氧杂环己烷3，52H二酮01210122以与实施例2中所述相似的方式，将皮质醇和中间体3转化为中间体4。通过硅胶快速色谱法20在CH2CL2中的乙酸乙酯洗脱纯化，提供248MG中间体4。

46、ICMSESIM/ZC30H37BRO6的计算值，572、574，；MH实测值573、575。0123实施例60124化合物201254溴苯基乙酸8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R17乙醇酰基11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯01260127以与实施例3中所述相似的方式，将中间体4转化为化合物2。通过硅胶色谱法20乙酸乙酯，二氯甲烷纯化粗反应混合物，提供577MG化合物2。ICMSESIM/Z说明书CN104203247A1713/18页18C29H35BRO6的计算值，558、560。

47、；MH实测值559、561。0128实施例70129中间体50130REL8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S2乙氧基11羟基10，13二甲基22苯磺酰基乙基1，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16十二氢5H螺环戊并A菲17，41，3二氧杂环己烷3，52H二酮01310132以与实施例2中所述相似的方式，将皮质醇和3，3，3三甲氧基丙基磺酰基苯转化为中间体5。通过硅胶色谱法20乙酸乙酯，二氯甲烷纯化粗反应混合物，提供131MG中间体5。ICMSESIM/ZC32H42O8S的计算值，586；MH实测值587。0133实施例80134化合物301353苯磺酰基丙。

48、酸8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R17乙醇酰基11羟基10，13二甲基3氧代2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢1H环戊并A菲17基酯01360137以与实施例3中所述实验相似的方式，将中间体5转化为标题化合物。通过硅胶色谱法20乙酸乙酯，二氯甲烷纯化粗反应混合物，提供969MG化合物3。ICMSESIM/ZC30H38O6S的计算值，558；MH实测值559。0138实施例90139皮质醇和17酯衍生物的糖皮质激素受体反式激活效能0140使用含有MMTVBLA报道基因的HELA细胞系加利福尼亚州，卡尔斯巴德CARLSBAD，INVIT。

49、ROGENCORP的MMTVBLAHELA评价糖皮质激素说明书CN104203247A1814/18页19受体GR激活效能。该细胞系在先前鉴定为糖皮质激素受体响应元件的MMTV响应元件的控制下用含有内酰胺酶CDNA的表达构建体稳定地转染。该化合物和对照化合物地塞米松的以一式两份进行的一个实验的结果总结于表2中。使用以100NM最大化合物浓度开始的一半对数倍数稀释系列，进行所有试验作为10点剂量反应。将化合物温育5小时。内源性GR的激活导致报道基因内酰胺酶的表达，其通过FRET底物在比率计量试验形式中的转化来检测。该功能性试验允许测量化合物对受体的激动作用并且可用于测定化合物效能和选择性。通过计算未处理的相对于最大激发的Z值测定试验再现性。Z值大于06，表明试验形式的良好再现性。0141数种化合物表现出GR信号通路的剂量依赖性激发表2。两种化合物，皮质醇17环戊酸酯CYCLOPENTANOATE和皮质醇17苯甲酸酯，表现出与母体分子皮质醇相比约30倍的效能。0142表2糖皮质激素受体效能。示出以激动剂方式测试的对照化合物、地塞米松以及所述化合物的EC50NM和Z值。0143说明书CN104203247A1915/18页200144实施例100145皮质醇和17酯衍生物的盐皮质激素受体反式激活效能0146使用。