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用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物
    【发明领域】

    本发明涉及新的化合物及其作为药物的应用，特别是作为p38激酶抑制剂，在治疗通过p38激酶活性介导的或通过由p38激酶活性产生的细胞因子介导的病症或疾病中的应用。

    背景技术

    已知p38激酶活性可能是不稳定的；类似地，由p38激酶活性介导的细胞因子生成可在不合适的时间、不合适的位置发生，或者其可能以有害的高水平发生。丝氨酸/苏氨酸p38激酶抑制剂是通过p38激酶介导的细胞因子生成的抑制剂，可用于治疗在个体中通过p38激酶活性介导的或通过由p38激酶活性产生的细胞因子介导的病症或疾病。

    【发明内容】

    我们已经发现了是p38激酶抑制剂的一组新化合物。

    本发明提供了式(I)化合物：

    

    (I)

    其中

    R¹选自氢，任选被最高达3个选自C_1-6烷氧基、卤素和羟基的基团取代的C_1-6烷基，C_2-6链烯基，任选被一个或多个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的苯基，和任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的杂芳基，

    R²选自氢，C_1-6烷基，和任选被一个或多个C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基，

    或者(CH₂)_mR¹和R²与它们所结合的氮原子一起形成可任选被最高达3个C_1-6烷基取代的4-6元杂环；

    R³是氯或甲基；

    R⁴是基团-NH-CO-R⁷或-CO-NH-(CH₂)_q-R⁸；

    R⁵选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，任选被一个或多个C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基，-CONR⁹R¹⁰，-NHCOR¹⁰，-SO₂NHR⁹，-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰，卤素，CN，OH，-(CH₂)_sNR¹¹R¹²和三氟甲基；

    R⁶选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、三氟甲基和-(CH₂)_sNR¹¹R¹²；

    R⁷选自氢，C_1-6烷基，任选被一个或多个C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基，三氟甲基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r杂芳基，和任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r苯基；

    R⁸选自氢，C_1-6烷基，任选被一个或多个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，CONHR⁹，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的苯基，和任选被R¹³和/或R¹⁴取代的杂芳基；

    R⁹和R¹⁰分别独立地选自氢和C_1-6烷基，

    或者R⁹和R¹⁰与它们所结合的氮原子一起形成5-6元杂环，所述杂环可任选含有一个选自氧、硫和N-R¹⁵的另外的杂原子，并且所述杂环可被最高达2个C_1-6烷基取代；

    R¹¹选自氢，C_1-6烷基，和任选被一个或多个C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基，

    R¹²选自氢和C_1-6烷基，

    或者R¹¹和R¹²与它们所结合的氮原子一起形成5-6元杂环，所述杂环可任选含有一个选自氧、硫和N-R¹⁵的另外的杂原子；

    R¹³选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，任选被一个或多个C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基，-CONR⁹R¹⁰，-NHCOR¹⁰，卤素，CN，-(CH₂)_sNR¹¹R¹²，三氟甲基，任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基，和任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基；

    R¹⁴选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、三氟甲基和-NR¹¹R¹²；

    R¹⁵选自氢和甲基；

    X和Y分别独立地选自氢、甲基和卤素；

    Z是卤素；

    m选自0、1、2、3和4，其中所得碳链的每个碳原子可任选被最高达2个选自C_1-6烷基和卤素的取代基取代；

    n选自0、1和2；

    q选自0、1和2；

    r选自0和1；且

    s选自0、1、2和3。

    本发明的另一个实施方案提供了式(LA)化合物：

    

    (LA)

    其中R¹、R²、R³、R⁴和m如上所定义。

    根据本发明的一个实施方案，R¹选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被R⁵和/或R⁶取代的苯基，和任选被R⁵和/或R⁶取代的杂芳基，且R²选自氢、C_1-6烷基和-(CH₂)_q-C_3-7环烷基。

    在优选的实施方案中，R¹选自C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、正丁基、异丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-戊基或1-甲基戊基，所述烷基可任选被最高达3个选自C_1-6烷氧基，特别是C_1-4烷氧基例如甲氧基或叔丁氧基，卤素，特别是氟，和羟基的基团取代；C_2-6链烯基，例如C_4-6链烯基例如3-甲基丁-2-烯基或1，1-二甲基丁-2-烯基；任选被一个或多个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，例如任选被1个或2个C_1-4烷基例如甲基或乙基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环丙基；任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的苯基，例如任选被最高达3个取代基，例如C_1-4烷基，特别是甲基，C_1-4烷氧基，特别是甲氧基，卤素，特别是氟或氯，三氟甲基、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²或-(CH₂)_sNHSO₂R₁₀取代的苯基，所述取代基位于环的任何位置上；任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的杂芳基，例如任选被1个或2个取代基取代的杂芳基，特别是任选被C_1-4烷基，尤其是甲基取代的5-元杂芳基例如呋喃基、噻吩基或噻唑基。在特别优选的实施方案中，R¹上C_1-6烷基，例如C_2-5烷基，如乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正丁基、异丁基、3-甲基丁基或2-戊基。

    在另一个优选的实施方案中，R¹选自C_3-7环烷基，任选被R⁵和/或R⁶取代的苯基，和任选被R⁵和/或R⁶取代的杂芳基。在更优选的实施方案中，R¹选自C_3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环丙基，和任选被R⁵和/或R⁶取代的苯基。苯基可任选被1个或2个位于苯基环任何位置上的取代基取代。对于苯基，优选的取代基包括C_1-4烷氧基，特别是甲氧基，-(CH₂)_sNR¹¹R¹²和-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰。

    在另一个优选的实施方案中，R¹选自C_1-6烷基，例如正丙基、1-甲基丙基、异丁基、3-甲基丁基或2，2-二甲基丙基，和任选被一个或多个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，例如任选被1个或2个甲基取代的环丙基。

    在另一个优选的实施方案中，R¹选自C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-戊基或1-甲基戊基，所述烷基可任选被最高达3个选自C_1-6烷氧基，特别是C_1-4烷氧基例如甲氧基或叔丁氧基，卤素，特别是氟，和羟基的基团取代；C_2-6链烯基，例如C_4-6链烯基例如3-甲基丁-2-烯基或1，1-二甲基丁-2-烯基；任选被一个或多个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，例如任选被1个或2个乙基取代的环丙基、环戊基或环己基；任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的苯基，例如任选被最高达3个取代基，例如C_1-4烷基，特别是甲基，C_1-4烷氧基，特别是甲氧基，卤素，特别是氟或氯，和三氟甲基取代的苯基，所述取代基位于环的任何位置上；任选被最高达3个选自R⁵和R⁶的基团取代的杂芳基，特别是任选被C_1-4烷基，尤其是甲基取代的5-元杂芳基例如呋喃基、噻吩基或噻唑基。

    在优选的实施方案中，R²选自氢；C_1-4烷基，特别是甲基、乙基、异丙基或异丁基；和-(CH₂)_q-C_3-6环烷基，特别是环丙基、-CH₂-环戊基、-(CH₂)₂-环戊基或环己基。

    在另一个优选的实施方案中，R²选自氢、C_1-4烷基和-CH₂-环丙基。R²更优选为氢。

    在另一个优选的实施方案中，(CH₂)_mR¹和R²与它们所结合的氮原子一起形成可任选被最高达3个C_1-6烷基取代的4-6元杂环，特别是任选被1或2个甲基、乙基或丙基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。

    在优选的实施方案中，R³是甲基。

    在优选的实施方案中，R⁴是基团-CO-NH-(CH₂)_q-R⁸。

    在本发明的一个实施方案中，R⁵选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、-SO₂NHR⁹、-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰、卤素、CN、OH、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²和三氟甲基。

    在优选的实施方案中，R⁵选自C_1-4烷基，特别是甲基；C_1-4烷氧基，特别是甲氧基；-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰；卤素，特别是氯或氟；-(CH₂)_sNR¹¹R¹²；和三氟甲基。

    在另一个优选的实施方案中，R⁵选自C_1-4烷氧基，特别是甲氧基、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²和-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰。

    在另一个优选的实施方案中，R⁵选自C_1-4烷基，特别是甲基；C_1-4烷氧基，特别是甲氧基；卤素，特别是氯或氟；和三氟甲基。

    在优选的实施方案中，R⁶选自C_1-4烷基，特别是甲基、乙基或丙基；C_1-4烷氧基，特别是甲氧基；卤素，特别是氯或氟；和三氟甲基。

    在另一个优选的实施方案中，R⁶是C_1-4烷氧基，特别是甲氧基。

    在本发明的一个实施方案中，R⁷选自氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、三氟甲基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r杂芳基，和任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r苯基。

    在优选的实施方案中，R⁷选自C_1-6烷基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、三氟甲基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r杂芳基，和任选被下列基团取代的-(CH₂)_r苯基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、卤素、CN、三氟甲基、任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和/或任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。在另一个优选的实施方案中，R⁷选自C_1-4烷基、-(CH₂)_q-C_3-6环烷基、三氟甲基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r杂芳基，和任选被下列基团取代的-(CH₂)_r苯基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、卤素、CN、三氟甲基、任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和/或任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。在更优选的实施方案中，R⁷是任选被R¹³和/或R¹⁴取代的-(CH₂)_r杂芳基，特别是含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳基，例如任选被-NR¹¹R¹²取代的吡啶基，呋喃基或噻吩基。

    在本发明的一个实施方案中，R⁸选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、CONHR⁹，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的苯基，和任选被R¹³和/或R¹⁴取代的杂芳基。

    在优选的实施方案中，R⁸选自C_3-7环烷基、CONHR⁹，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的杂芳基，和任选被下列基团取代的苯基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、卤素、CN、三氟甲基、任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和/或任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。在另一个优选的实施方案中，R⁸选自C_3-7环烷基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的杂芳基，和任选被下列基团取代的苯基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、卤素、CN、三氟甲基、任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和/或任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。在更优选的实施方案中，R⁸选自C_3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环丙基，任选被R¹³和/或R¹⁴取代的杂芳基，特别是含有至少一个选自氮和硫的杂原子的5或6元杂芳基，例如噻唑基或噻二唑基，和任选被杂芳基取代的苯基。在特别优选的实施方案中，R⁸选自C_3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环丙基。

    在优选的实施方案中，R⁹选自氢和C_1-4烷基。

    在优选的实施方案中，R¹⁰选自氢和C_1-4烷基，特别是甲基。

    在一个实施方案中，R¹¹选自氢、C_1-6烷基和任选被C_1-6烷基取代的-(CH₂)_q-C_3-7环烷基。

    在优选的实施方案中，R¹¹和R¹²与它们所结合的氮原子一起形成5-6元杂环，所述杂环可任选含有一个另外的杂原子N-R¹⁵。

    在本发明的一个实施方案中，R¹³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_q-C_3-7环烷基、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、卤素、CN、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²、三氟甲基、任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。

    在优选的实施方案中，R¹³选自C_1-4烷基，特别是甲基，C_1-4烷氧基，特别是甲氧基，卤素，-(CH₂)_sNR¹¹R¹²，任选被一个或多个R¹⁴取代的苯基和任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基。在一个更优选的实施方案中，R¹³选自-(CH₂)_sNR¹¹R¹²和任选被一个或多个R¹⁴取代的杂芳基，特别是含有至少一个氮原子的5或6元杂芳基，例如吡啶基。

    在优选的实施方案中，R¹⁴选自C_1-4烷基，特别是甲基，C_1-4烷氧基，特别是甲氧基，和-NR¹¹R¹²。

    在优选的实施方案中，R¹⁵是甲基。

    在优选的实施方案中，X和Y分别独立地选自氢、氯和氟。在另一个优选的实施方案中，X是氟。在另一个优选的实施方案中，Y是氢。

    在优选的实施方案中，Z是氟。

    在本发明的一个实施方案中，m选自0、1、2、3和4。在本发明的另一个实施方案中，m选自0、1、2、3和4，其中所得碳链的每个碳原子可任选被最高达2个选自C_1-6烷基的基团取代。

    在优选的实施方案中，m选自0、1、2和3。在另一个优选的实施方案中，m选自0、1和2，特别是0和1。当m的碳链被取代时，这些取代基优选为1或2个甲基或氟原子。在一个实施方案中，取代基优选为1或2个甲基。在另一个实施方案中，取代基优选为1或2个氟原子。

    在优选的实施方案中，n选自0和1。n特别是0。

    在优选的实施方案中，q选自0和1。q特别是0。

    在优选的实施方案中，r时0。

    在优选的实施方案中，s选自0和1。

    应当理解，本发明包括上述具体和优选基团的所有组合。

    具体的本发明化合物包括在实施例中提及的那些。可提及的具体实例包括：

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-环丙基甲基-烟酰胺；

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(1-环丙基乙基)-烟酰胺；

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-烟酰胺；

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2-甲基丙基)-烟酰胺；和

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(1-甲基丙基)-烟酰胺。

    可提及的其它具体实例包括：

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-环丁基甲基-烟酰胺；

    6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-环丁基-烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，4，5-三氟苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，5-二氟苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(3，4-二氟苄基)烟酰胺；

    N-(3-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    N-(4-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    N-(3-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    N-(2-氯-3，6-二氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，3-二氟-4-甲基苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，3，5-三氟苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(3-氟-4-甲基苄基)烟酰胺；

    N-(5-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    N-(2-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(4-氟苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，3，4-三氟苄基)烟酰胺；

    N-苄基-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(1，1-二甲基丁基)烟酰胺；

    N-(4-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-[4-(三氟甲基)苄基]烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2，3-二氟苄基)烟酰胺；

    N-(3-氯-4-氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(4-甲基苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]烟酰胺；

    N-(3-氯-2，6-二氟苄基)-6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(1-乙基-1-甲基丙基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2-氟苄基)烟酰胺；

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(叔戊基)烟酰胺；和

    6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(3-甲基苄基)烟酰胺。

    本文所用术语“烷基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C_1-6烷基是指含有至少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷基。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。C_1-4烷基是优选的，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。所述烷基可任选被一个或多个氟原子取代，例如三氟甲基。

    本文所用术语“链烯基”是指含有指定数目碳原子，并且含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，C_2-6链烯基是指含有至少2个、最多6个碳原子，并且含有至少一个双键的直链或支链链烯基。本文所用“链烯基”的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、3-甲基丁-2-烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。

    本文所用术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。C_1-4烷氧基是优选的，例如甲氧基或乙氧基。

    本文所用术语“环烷基”是指含有指定数目碳原子，并任选含有最多1个双键的非芳族烃环。例如，C_3-7环烷基是指含有至少3个、最多7个环碳原子的非芳族环。本文所用“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C_3-6环烷基是优选的，例如环丙基、环戊基或环己基。所述环烷基可任选被一个或多个C_1-6烷基例如一个或两个甲基取代。在一个实施方案中，环烷基可任选被最高达4个C_1-6烷基例如一个或两个C_1-6烷基，特别是一个或两个C_1-4烷基例如甲基或乙基取代。

    本文所用术语“杂芳基环”和“杂芳基”是指单环5-7元不饱和烃环，其中含有至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。杂芳基环优选具有5或6个环原子。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。所述环可任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷基和烷氧基的取代基取代。

    本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指单环3-7元饱和烃环，其中含有至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。杂环基环优选具有5或6个环原子。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基、四氢呋喃基和硫代吗啉代。所述环可任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷基和烷氧基的取代基取代。

    本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟、氯和溴。特别优选的卤素是氟或氯。

    本文所用术语“任选”是指随后描述的事件可以发生，也可以不发生，并包括发生的事件和不发生的事件。

    本文所用术语“取代的”是指被指定的取代基取代，除非另有说明，多取代程度是容许的。

    本文所用术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是式(I)化合物或其盐)与溶剂形成的具有不同化学计量的络合物。对于本发明目的，这样的溶剂可不影响溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。所用溶剂优选为可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。所有这样的溶剂都包括在本发明范围内。

    一些式(I)化合物可呈立体异构形式(例如它们可含有一个或多个不对称碳原子或者可表现出顺式-反式异构现象)。单独的立体异构体(对映体和非对映体)以及这些立体异构体的混合物都包括在本发明范围内。本发明还包括式(I)化合物的单独异构体与其中一个或多个手性中心反转的其异构体的混合物。同样，应当理解，式(I)化合物可呈除了式中所示形式以外的互变异构体形式，并且这些互变异构体形式也包括在本发明范围内。

    本发明化合物的盐也包括在本发明范围内，并且可以例如包括通过将酸与存在于式(I)化合物中的碱性氮原子反应而获得的酸加成盐。

    包括在术语“可药用盐”范围内的盐是指本发明化合物的无毒盐。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、衣托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(Triethiodide)、三甲基铵盐和戊酸盐。非可药用的其它盐可用于制备本发明化合物，并且这些盐形成可本发明的另一个方面。

    本发明化合物可通过多种方法，包括标准化学方法制得。除非另有说明，任何上述变量将继续具有上面所定义的含义。下文提供示例性一般合成方法，本发明的具体化合物在工作实施例中制备。

    式(I)化合物可这样制得：将式(II)化合物

    

    (II)

    其中R¹、R²、Z、m和n如上所定义，且W是卤素，特别是溴或氯，与式(III)化合物在催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下反应

    

    (III)

    其中R³、R⁴、X和Y如上所定义。

    式(II)化合物可通过以下方法由相应的式(IV)酸化合物方便地制得：

    

    (IV)

    其中Z、W和n如上所定义，

    通过用例如亚硫酰氯处理将该酸转化成酸的活化形式例如酰氯，然后将由此形成的活化酸与式(V)胺化合物在酰胺形成条件下反应

    

    (V)

    其中R¹、R²和m如上所定义。

    合适的酰胺形成条件是本领域众所周知的，并包括，在碳酸钠存在下，用式(V)胺处理式(IV)酸或其活化形式在例如丙酮或二氯甲烷中的溶液。

    式(III)化合物可这样制得：将(VI)化合物

    

    (VI)

    其中R³、R⁴、X和Y如上所定义，且hal是卤素，特别是碘，与二(频哪醇)二硼、PdCl₂dppf和乙酸钾在溶剂例如DMF中反应。

    或者，当R⁴是-CO-NH-(CH₂)_q-R⁸时，式(III)化合物可这样制得：将式(VII)酸化合物

    

    (VII)

    其中R³、hal、X和Y如上所定义，

    与二(频哪醇)二硼、PdCl₂dppf和乙酸钾在溶剂例如DMF中反应，然后通过与如上所定义的式(V)胺化合物反应来形成酰胺。

    式(I)化合物还可以这样制得：将式(VIII)化合物

    

    (VIII)

    与如上所定义的式(III)化合物反应，然后将由此所形成的酸与如上所定义的式(V)胺在酰胺形成条件下反应。

    或者，式(I)化合物可这样制得：将如上所定义的式(II)化合物与式(IX)化合物在催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下反应

    

    (IX)

    其中R³、R⁴、X和Y如上所定义。

    例如，制备式(I)化合物的一种一般方法包括在下述反应方案1中描述的反应。

    

    反应方案1

    i.R⁷CO₂H，HATU，DIPEA，DMF.

    ii.二(频哪醇)二硼，PdCl₂dppf，KOAc，DMF.

    iii.SOCl₂.

    iv.R¹(CH₂)_mR²NH，Na₂CO₃，丙酮.

    v.Na₂CO₃，四(三苯基膦)钯，丙-2-醇.

    例如，制备式(I)化合物的另一种一般方法包括在下述反应方案2中描述的反应。

    

    反应方案2

    i.SOCl₂.

    ii.R⁸(CH₂)_qNH₂，Na₂CO₃，丙酮.

    iii.二(频哪醇)二硼，PdCl₂dppf，KOAc，DMF.

    iv.SOCl₂.

    v.R¹(CH₂)_mR²NH，Na₂CO₃，丙酮.

    vi.Na₂CO₃，四(三苯基膦)钯，丙-2-醇.

    例如，制备式(I)化合物的另一种一般方法包括在下述反应方案3中描述的反应。

    

    反应方案3

    i.二(频哪醇)二硼，PdCl₂dppf，KOAc，DMF.

    ii.R⁸(CH₂)_qNH₂，HATU，DIPEA，DMF.

    iii.SOCl₂.

    iv.R¹(CH₂)_mR²NH，Na₂CO₃，DCM.

    v.Na₂CO₃，四(三苯基膦)钯，丙-2-醇.

    例如，制备式(I)化合物的另一种一般方法包括在下述反应方案4中描述的反应。

    

    反应方案4

    i.NaHCO₃，四(三苯基膦)钯，丙-2-醇.

    ii.R¹(CH₂)_mR²NH，HATU，DIPEA，DMF.

    例如，制备式(I)化合物的另一种一般方法包括在下述反应方案5中描述的反应.

    

    反应方案5

    i.SOCl₂.

    ii.R⁸(CH₂)_qNH₂，Na₂CO₃，DCM.

    iii.NaH，n-BuLi，THF，(iPrO)₃B.

    iv.SOCl₂.

    v.R¹(CH₂)_mR²NH，Na₂CO₃，DCM.

    vi.NaHCO₃，四(三苯基膦)钯，丙-2-醇.

    虽然可以将本发明化合物作为新的化学物质给药，但是方便起见，将式(I)化合物以药物组合物的形式给药。因此，在本发明的另一个方面，我们提供了药物组合物，其中包含式(I)化合物以及与其混和的一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

    可以以任何合适的方式来配制式(I)化合物。例如，可将它们配制成局部给药的形式，或吸入给药的形式，或更优选口服、透皮或非胃肠道给药的形式。本发明药物组合物可呈其能够控制式(I)化合物释放的形式。特别优选的给药方法和相应的制剂是口服给药。

    对于口服给药，药物组合物可呈例如下列形式，并且可以以下列形式给药：片剂(包括舌下片)和胶囊(分别包括定时释放和持续释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、乳剂、溶液、糖浆剂或悬浮液，它们是通过常规方法用可接受的赋形剂制备的。

    例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性药物组分与口服无毒的可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等合并。粉剂是通过将化合物粉碎成具有合适尺寸的细小粉末，并与类似粉碎的药物载体例如可食用的糖类如淀粉或甘露醇混和而制得的。还可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

    胶囊可通过制备如上所述的粉末混合物，并填充到所形成的明胶壳中来制得。在填充操作之前，可将助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态乙二醇加到粉末混合物中。还可以加入崩解剂或助溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来提高当胶囊被摄取时药物的利用度。

    此外，当希望或必须时，还可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄著胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂可例如这样制得：制备粉末混合物，制粒或制芯，加入润滑剂和崩解剂，压制成片。粉末混合物是这样制得的：将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混和，并任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解延迟剂例如石蜡，吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混和。可通过以下方法将粉末混合物制粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶胶浆或纤维素或聚合材料溶液润湿，过筛。作为制粒的替代方案。可用制片机加工粉末混合物，将不完全形成的芯块破碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油将颗粒润滑以防止与片剂形成冲模粘结。然后将润滑的混合物压制成片。还可以将本发明化合物与可自由流动的惰性载体合并，然后不用经由制粒或制芯步骤而直接压制成片。可提供由虫胶密封包表、糖包衣或聚合材料与蜡抛光包衣组成的澄清或不透明的保护包衣。可向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。

    口服液体例如溶液、添加剂和酏剂可制成单位剂型，这样给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在适当矫味的水溶液中来制得，而酏剂可通过使用无毒的醇载体来制得。悬浮液可通过将化合物分散在无毒载体中来配制。还可以加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或糖精等。

    如果适当的话，还可以将剂量单位制剂微包囊。还可以通过例如包衣或将颗粒材料包埋在聚合物、蜡等中来制备能够延长或持续释放的制剂。

    本发明化合物还可以以脂质体递送系统例如小的单层囊、大的单层囊和多层囊形式给药。脂质体可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

    本发明化合物还可以以脂质体乳剂递送系统例如小的单层囊、大的单层囊和多层囊形式给药。脂质体可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

    本发明化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体来递送，其中化合物分子与单克隆抗体偶联。还可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯多熔素。此外，可将本发明化合物与一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物偶联，这样的聚合物是例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两辛的水凝胶嵌段共聚物。

    本发明包括药物组合物，其中包含0.1-99.5％，更优选0.5-90％的式(I)化合物和可药用载体。

    同样，组合物还可以以下列剂型给药：经鼻给药剂型、眼用剂型、耳用给药剂型、直肠给药剂型、局部给药剂型、静脉内给药(快速浓注和输注)剂型、腹膜内给药剂型、关节内给药剂型、皮下或肌内给药剂型、吸入或吹入给药剂型，所有这些剂型都使用药物领域技术人员众所周知的形式。

    对于透皮给药，药物组合物可以以透皮贴剂例如透皮离子电渗贴剂的形式给予。

    对于非胃肠道给药，药物组合物可以通过注射或连续输注(例如静脉内、血管内或皮下注射)来给药。组合物可呈在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。对于通过注射给药，它们可呈优选加入防腐剂的单位剂型或多剂量剂型的形式。或者，对于非胃肠道给药，活性组分可呈用于使用合适的载体重新配制的粉末形式。

    本发明化合物还可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射来给药。因此，例如，可用合适的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制本发明化合物，或者将本发明化合物制成难溶性衍生物例如难溶性盐。

    或者，可将组合物配制成局部施用的形式，例如膏剂、霜剂、洗剂、眼药膏、滴耳剂、漱口剂、浸渍敷料和缝线或气雾剂的形式，并且可含有合适的常规添加剂，包括例如防腐剂、促进药物渗透的溶剂以及在膏剂和霜剂中的软化剂。这样的局部施用制剂还可以含有相容常规载体，例如霜剂或膏剂基质，和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体占制剂重量的约1％-约98％；它们更通常占制剂重量的最高达约80％。

    对于通过吸入给药，将本发明化合物以气雾剂的形式从加压包装或喷雾器中方便地递送，这样的制剂使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体。对于加压气雾剂，剂量单位可通过提供阀门递送计量的量来确定。可配制在吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒，例如明胶胶囊或药筒，它们含有本发明化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

    药物组合物通常以能有效治疗或预防特定病症的量给药。在对人初次给药的同时进行症状的临床监测，所述症状是所选病症的症状。组合物通常以至少约100μg/kg体重的量给药。在大多数情况下，它们以每天不超过约20mg/kg体重的量分一次或多次给药。优选地，在大多数情况下，日剂量为约100μg/kg-约5mg/kg体重。在对特别是哺乳动物，尤其是人给药时，预计活性剂的日剂量水平为0.1mg/kg-10mg/kg，通常为约1mg/kg。应当理解，对于每一治疗用药程式和适应症，最佳剂量应当通过标准方法，考虑适应症、其严重程度、给药途径、并发症等来确定。在任何情况下，应当由医师确定对于个体来说是最合适的实际剂量，并且实际剂量将随具体个体的年龄、体重和反应而变。所选实际剂量的有效性可通过例如测定施用所选剂量后的临床症状或标准抗炎标记而容易地确定。上述剂量是平均情况的示例剂量。当然有采用更高或更低剂量范围的个别情况，并且这也在本发明范围内。当通过本发明治疗病症或疾病时，在延长的时间内在个体中保持持续的日水平，例如在维持方案中保持持续的日水平可能是特别有益的。

    在另一个方面，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。

    本发明化合物通常是丝氨酸/苏氨酸p38激酶抑制剂，并因此也是通过p38激酶介导的细胞因子生成的抑制剂。包括在术语“丝氨酸/苏氨酸p38激酶抑制剂”含义内的是，根据下述测定，能够阻碍p38将磷酸酯基团从ATP上转移到蛋白底物上的能力的化合物。

    应当理解，本发明化合物可对p38的一个或多个同种型，例如p38α、p38β、p38γ和/或p38δ有选择性。在一个实施方案中，本发明化合物选择性地抑制p38α同种型。在另一个实施方案中，本发明化合物选择性地抑制p38β同种型。在另一个实施方案中，本发明化合物选择性地抑制p38α和p38β同种型。用于确定化合物对p38同种型的选择性的测定描述在例如WO99/61426、WO00/71535和WO02/46158中。

    已知可p38激酶活性可被提高(局部或全身)，p38激酶可不适当地暂时有活性或表达，p38激醇可在不合适的位置表达或有活性，p38激酶可组成性地表达，或者p38激酶表达可能是不稳定的；类似地，由p38激酶活性介导的细胞因子生成可在不合适的时间、不合适的位置发生，或者其可能以有害的高水平发生。

    因此，本发明提供了在个体中治疗通过p38激酶活性介导的或通过由p38激酶活性产生的细胞因子介导的病症或疾病的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。式(I)化合物可以以下列形式给药：单晶或多晶形式、非晶形式、单独的对映体、外消旋混合物、单独的立体异构体、立体异构体混合物、单独的非对映体或非对映体混合物。

    本发明还提供了在个体中抑制由p38激酶活性介导的细胞因子生成的方法，包括给所述需要抑制细胞因子生成的个体施用治疗或细胞因子抑制量的本发明化合物。本发明化合物可以以下列形式给药：单晶或多晶形式、非晶形式、单独的对映体、外消旋混合物、单独的立体异构体、立体异构体混合物、单独的非对映体或非对映体混合物。

    本发明通过提供治疗有效量的本发明化合物来治疗这些病症。“治疗有效量”是指化合物的缓和症状或减轻症状的量、减少细胞因子的量、细胞因子抑制量、激酶调节量和/或激酶抑制剂量。这样的量易于通过标准方法确定，例如通过测定细胞因子水平或观察临床症状的减轻来确定。例如，临床医师可监测关于抗炎治疗的可接受的测定得分。

    可将本发明化合物施用给需要抑制或调节p38激酶或者需要抑制或调节p38介导的细胞因子生成的任何个体。特别是，可将本发明化合物施用给哺乳动物。这样的哺乳动物包括例如马、牛、绵羊、猪、小鼠、狗、猫，灵长目动物例如黑猩猩、大猩猩、恒河猴和最优选人。

    因此，本发明提供了在患有例如下列疾病的人或动物个体中治疗或减轻症状的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、牛皮癣、湿疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性堵塞性肺病、慢性心力衰竭、矽肺、内毒素血症、中毒性休克综合征、炎性肠病、顿挫性结核、动脉粥样硬化、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、多发性硬化、动脉瘤、中风、易激性肠综合征、肌肉变性、骨再吸收疾病、骨质疏松、糖尿病、再灌注损伤、移植物对宿主反应、同种异体移植物排斥、脓毒症、全身恶病质、感染或恶性肿瘤后继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)后继发的恶病质、疟疾、麻风病、感染性关节炎、利什曼病、Lyme病、肾小球性肾炎、痛风、牛皮癣性关节炎、Reiter′s综合征、创伤性关节炎、风疹关节炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎、脊椎炎，和非关节炎性病症例如成疝/破裂/脱垂椎间盘综合征，粘液囊炎、腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合征以及与韧带扭伤和局部肌与骨骼劳损、疼痛有关的其它炎性病症，例如与炎症和/或创伤有关的炎性病症，骨硬化病、再狭窄、血栓形成、血管生成，癌症，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

    本发明的另一个方面提供了治疗患有下列疾病的人或动物个体的方法：类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺炎、慢性堵塞性肺病、慢性心力衰竭、全身恶病质、肾小球性肾炎、局限性回肠炎、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癫痫和癌症，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

    本发明的另一个方面提供了治疗患有下列疾病的人或动物个体的方法：类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺炎、慢性堵塞性肺病、慢性心力衰竭、全身恶病质、肾小球性肾炎、局限性回肠炎和癌症，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

    本发明的另一个方面提供了治疗患有下列疾病的人或动物个体的方法：类风湿性关节炎、哮喘、慢性肺炎、慢性堵塞性肺病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森病和癫痫，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

    本发明的另一个方面提供了治疗患有下列疾病的人或动物个体的方法：任何类型疼痛，包括慢性疼痛、痛觉缺失的迅速开始、神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、与骨关节炎和类风湿性关节炎有关的急性和慢性炎性疼痛、手术后炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病性神经病、三叉神经痛、肝脏后神经痛、炎性神经病和偏头痛，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。

    式(I)化合物可单独使用或者与其它治疗剂联合使用来治疗上述病症。特别是，在类风湿性关节炎治疗中，可以与其它化学治疗剂或抗体联合使用。因此，本发明的联合治疗包括施用至少一种式(I)化合物与至少一种其它药物活性剂。式(I)化合物与其它药物活性剂可一起给药或单独给药，并且当单独给药时，它们可单独进行或者以任何顺序依次进行。选择式(I)化合物与其它药物活性剂的量以及相对给药时间来获得所需的联合治疗效果。可与式(I)化合物联合使用来治疗类风湿性关节炎的其它药物活性剂的实例包括：免疫抑制剂例如呱氨托美丁、咪唑立宾和双甲丙酰龙；抗-TNFα剂例如依那西普、英夫利昔单抗、双醋瑞因；酪氨酸激酶抑制剂例如来氟米特；激肽释放酶拮抗剂例如subreum；白介素II激动剂例如奥普瑞白介素；干扰素β1激动剂；透明质酸激动剂例如NRD-101(Aventis)；白介素I受体拮抗剂例如阿那白滞素；CD8拮抗剂例如盐酸氨普立糖；β淀粉样蛋白前体蛋白拮抗剂例如reumacon；基质金属蛋白酶抑制剂例如西马司他，和其它疾病调节性抗类风湿药物(DMARD)例如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢菌素A、羟氯喹、金诺芬、金硫葡萄糖、硫羟苹果酸金钠和青霉胺。

    实施例

    下列实施例是本发明的示例性实施方案，不是以任何方式限制本发明的范围。试剂可商购获得或者可依据文献中记载的方法制得。

    LCMS是在柱(3.3cm×4.6mm ID，3um ABZ+PLUS)上以3ml/分钟的流速、5μl的注射体积于室温进行的，并且检测范围是215-330nm。

    中间体1：6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流2.5小时。让该反应冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。把残余物溶解在丙酮(4ml)中，向该溶液中加入环丙基甲基胺(71mg，0.10mmol)和碳酸钠(500mg).将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺，为膏状固体。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.82，(2H，m)，8.23，(1H，dd)，7.63，(1H，d)，3.14，(2H，t)，1.01，(1H，m)，0.44，(2H，m)，0.22，(2H，m).

    中间体2：6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流3小时。让该反应冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在DCM(2ml)中，向该溶液中加入对甲氧基苯胺(123mg，0.10mmol)和碳酸钠(500mg)。将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.37，(1H，b)，8.94，(1H，d)，8.34，(1H，dd)，7.70，(1H，d)，7.66，(2H，m)，6.95，(2H，m)，3.75，(3H，s).

    中间体3：6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流3小时。让该反应冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在DCM(2ml)中，向该溶液中加入3-甲氧基苄基胺(137mg，0.10mmol)和碳酸钠(500mg)。将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.29，(1H，t)，8.88，(1H，d)，8.28，(1H，dd)，7.66，(1H，d)，7.25，(1H，t)，6.90，(2H，m)，6.83，(1H，m)，4.47，(2H，d)，3.74，(3H，s).

    中间体4：6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流3小时。让该反应冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在DCM(2ml)中，向该溶液中加入3-甲基磺酰基氨基苄基胺(200mg，0.10mmol)和碳酸钠(500mg)。将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺。

    NMR；δH[²H₆]-DMSO9.30，(1H，t)，8.88，(1H，d)，8.28，(1H，dd)，7.67，(1H，d)，7.23，(1H，t)，7.10，(1H，s)，7.04，91H，d)，6.97，(1H，d)，4.45，(2H，d)，2.90，(3H，s).

    中间体5：6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流3小时。让该反应冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在DCM(2ml)中，向该溶液中加入1-(2-氨基苄基)-4-甲基哌嗪(205mg，1.10mmol)和碳酸钠(500mg)。将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]烟酰胺。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO11.62，(1H，s)，8.95，(1H，d)，8.32，(1H，dd)，8.25，(1H，d)，7.77，(1H，d)，7.34，(1H，m)，7.28，(1H，m)，7.10，(1H，m)，3.73，(2H，s)，2.56-2.20，(8H，b)，2.12，(3H，s).

    中间体6：4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

    将3-碘-4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)苯甲酰胺(中间体7)(83mg，0.20mmol)、二(频哪醇)二硼(100mg，0.39mmol)、乙酸钾(97mg，1.0mmol)和PdCl₂dppf(12mg)在DMF(2.5ml)中于80℃加热4小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(10g，二氧化硅)上，用乙酸乙酯/环己烷(0-100％)进行梯度洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺，为白色固体(31mg)。LCMS：保留时间3.69分钟，MH⁺415。

    中间体7：3-碘-4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)苯甲酰胺

    将3-碘-4-甲基苯甲酸(154mg，0.59mmol)在亚硫酰氯(2ml)中于80℃加热3小时。让该反应混合物冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在丙酮(3ml)中，向该溶液中加入2-(3-氨基苯基)吡啶(100mg，0.59mmol)和碳酸钠(400mg)。将该反应在室温搅拌11天，过滤，将滤液真空浓缩至干。将残余物溶解在乙醚中，经由bond-elut(1g，二氧化硅)过滤，用乙醚洗涤。将溶剂从合并的滤液和洗涤液中蒸发，获得了3-碘-4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)苯甲酰胺，为膏状泡沫。

    NMR：δHCDCl₃8.70，(1H，dt)，8.33，(1H，d)，8.18，(1H，t)，7.93-7.89，(2H，m)，7.79-7.75，(4H，m)，7.50，(1H，t)，7.35，(1H，d)，7.26，(1H，m)，2.51，(3H，s).

    中间体8：N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

    将N-环丙基-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(中间体9)(1.1g，3.64mmol)、二(频哪醇)二硼(1.85g，7.28mmol)、乙酸钾(1.79g，18.2mmol)和PdCl₂dppf(55mg)在DMF(30ml)中于85℃加热4.5小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(10g，二氧化硅)上，用乙酸乙酯/环己烷(0-100％)进行梯度洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，用环己烷研制残余物，获得了N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺，为白色固体(650mg)。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.40，(1H，d)，8.06，(1H，d)，7.76，(1H，dd)，7.23，(1H，d)，2.82，(1H，m)，2.48，(3H，s)，1.30，(12H，s)，0.66，(2H，m)，056，(2H，m).

    中间体9：N-环丙基-3-碘-4-甲基苯甲酰胺

    将3-碘-4-甲基苯甲酸(1.0g，3.8mmol)在亚硫酰氯(10ml)中于80℃加热2小时。让该反应混合物冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在DCM(10ml)中，向该溶液中加入环丙基胺(0.32ml)和碳酸钠(2.0g)。将该反应在室温搅拌小时，过滤，将滤液真空浓缩至干。用乙醚研制残余物，获得了N-环丙基-3-碘-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(1.1g)。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.46，(1H，d)，8.24，(1H，d)，7.74，(1H，dd)，7.38，(1H，d)，2.82，(1H，m)，2.38，(3H，s)，0.67，(2H，m)，0.55，(2H，m).

    中间体10：N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

    将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(中间体17)(2.0g，7.63mmol)、DIPEA(4ml，22.89mmol)和HATU(3.05g，8.02mmol)溶解在DMF(20ml)中，在室温搅拌15分钟。加入环丙基甲基胺(568mg，8.01mmol)，将该反应在室温搅拌18小时。把溶剂真空蒸发，将该反应在乙酸乙酯(250ml)与水(50ml)之间分配。将有机相用盐酸(2N，50ml)和碳酸氢钠水溶液(1M，50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。将残余物吸收到二氧化硅上，通过快速柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，获得了N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(1.73g)。LCMS：保留时间3.47分钟，

    MH⁺316.NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.54，(1H，t)，8.11，(1H，d)，7.82，(1H，dd)，7.26，(1H，d)，3.12，(2H，t)，1.32，(12H，s)，1.03，(1H，m)，0.42，(2H，m)，022，(2H，m).

    中间体11：4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺

    将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(2.0g，7.63mmol)、DIPEA(4ml，22.89mmol)和HATU(3.05g，8.02mmol)溶解在DMF(20ml)中，在室温搅拌15分钟。加入2-氨基噻唑(801mg，8.01mmol)，将该反应在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，把该反应在乙酸乙酯(250ml)与水(50ml)之间分配。将有机相用盐酸(2N，50ml)和碳酸氢钠水溶液(1M，50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。将残余物吸收到二氧化硅上，通过快速柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，获得了4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(1.72g)。

    LCMS：保留时间3.66分钟，

    MH⁺345.NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.65，(1H，b)，8.32，(1H，d)，8.08，(1H，dd)，7.56，(1H，d)，7.35，(1h，d)，7.28，(1H，d)，2.54，(3H，s)，1.34，(12H，s).

    中间体12：4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺

    将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(2.0g，7.63mmol)、DIPEA(4ml，22.89mmol)和HATU(3.05g，8.02mmol)溶解在DMF(20ml)中，在室温搅拌15分钟。加入2-氨基噻二唑(810mg，8.01mmol)，将该反应在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，把该反应在乙酸乙酯(250ml)与盐酸(2N，150ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水相。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。将残余物吸收到二氧化硅上，通过快速柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1，然后是1∶1)洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，获得了4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(0.95g)。LCMS：保留时间3.34分钟，

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 13.08，(1H，b)，9.22，(1H，s)，8.35，(1H，d)，8.11，(1H，dd)，7.38，(1H，d)，2.55，(3H，s)，1.34，(12H，s).

    中间体13：N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺

    将N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-呋喃甲酰胺(中间体15)(2.5g，7.64mmol)、二(频哪醇)二硼(2.13g，8.41mmol)、乙酸钾(825mg，8.41mmol)和PdCl₂dppf(312mg，0.38mmo1)在DMF(20ml)中于80℃加热20小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(二氧化硅，10g)上，用环己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级份真空浓缩，溶解在DMF(40ml)中，与二(频哪醇)二硼(7.76g，30.57mmol)、乙酸钾(3.0g，30.57mmol)和PdCl₂dppf(249mg，0.306mmol)在80℃反应23小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-eluts(二氧化硅，2×10g)上，用环己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级份真空浓缩，获得了N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺。LCMS：保留时间3.55分钟，

    MH⁺328.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.86，(1H，b)，8.36，(1H，m)，7.86-7.82，(2H，m)，7.77，(1H，t)，7.14，(1H，d)，6.99，(1H，m)，2.41，(3H，s)，1.30，(12H，s).

    中间体14：N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺

    将N-(3-碘-4-甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺(中间体16)(2.64g，7.64mmol)、二(频哪醇)二硼(2.13g，8.41mmol)、乙酸钾(825mg，8.41mmol)和PdCl₂dppf(312mg，0.38mmol)在DMF(20ml)中于80℃加热20小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(二氧化硅，10g)上，用环己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级份真空浓缩，溶解在DMF(20ml)中，与二(频哪醇)二硼(1.77g，7.0mmol)、乙酸钾(687mg，7.0mmol)和PdCl₂dppf(143mg，0.175mmol)在80℃反应16小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(二氧化硅，10g)上，用环己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级份真空浓缩，获得了N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺。LCMS：保留时间3.65分钟，

    MH⁺344.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.99，(1H，b)，8.35，(1H，δ)，7.90，(1H，d)，7.85，(1H，dd)，7.63，(2H，m)，7.14，(1H，d)，2.42，(3H，s)，1.30，(12H，s).

    中间体15：N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-呋喃甲酰胺

    将3-呋喃甲酸(2.4g，21.45mmol)和HATU(8.15g，21.45mmol)在DMF(25ml)中于室温搅拌15分钟。加入HOBT(2.9g，21.45mmol)、3-碘-4-甲基苯胺(5.0g，21.45mmol)和DIPEA(11.2ml，64.35mmol)，将该反应在室温搅拌16小时。将溶剂真空蒸发，把残余物在乙酸乙酯(100ml)与碳酸钠水溶液(10％，100ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层，将合并的有机相用盐酸(2N，75ml)、水(75ml)和盐水(75ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，吸收到二氧化硅上。将二氧化硅施加到快速二氧化硅柱上，用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，获得了N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-呋喃甲酰胺。

    LCMS：保留时间3.52分钟，

    MH⁺328.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.92，(1H，b)，8.36，(1H，d)，8.23，(1H，d)，7.80，(1H，t)，7.66，(1H，dd)，7.29，(1H，d)，6.98，(1H，d)，2.33，(3H，s).

    中间体16：N-(3-碘-4-甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺

    将噻吩-3-甲酸(2.75g，21.45mmol)和HATU(8.15g，21.45mmol)在DMF(25ml)中于室温搅拌15分钟。加入HOBT(2.9g，21.45mmol)、3-碘-4-甲基苯胺(5.0g，21.45mmol)和DIPEA(11.2ml，64.35mmol)，将该反应在室温搅拌16小时。将溶剂真空蒸发，把残余物在乙酸乙酯(100ml)与碳酸钠水溶液(10％，100ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层，将合并的有机相用盐酸(2N，75ml)、水(75ml)和盐水(75ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，吸收到二氧化硅上。将二氧化硅施加到快速二氧化硅柱上，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，获得了N-(3-碘-4-甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺。LCMS：保留时间3.69分钟，

    MH⁺344.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.06，(1H，b)，8.34，(1H，m)，8.29，(1H，d)，7.70，(1H，dd)，7.66，(1H，dd)，7.62，(1H，dd)，7.30，(1H，d)，2.34，(3H，s).

    中间体17：4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸

    将3-碘-4-甲基苯甲酸(10g，38.16mmol)、二(频哪醇)二硼(14.5g，57.24mmol)、乙酸钾(18.73g，190.8mmol)和PdCl₂dppf(3.12g，3.8mmol)在DMF(200ml)中于80℃加热21小时。将溶剂从冷却的该反应混合物中蒸发，把残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)和盐酸(2N，300ml)中，经由硅藻土过滤。分离出有机相，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取水相。将合并的有机萃取液用盐水(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发，把残余物吸收到二氧化硅上，施加到快速二氧化硅柱上。用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。将产物级份真空浓缩，获得了4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸。LCMS：保留时间3.65分钟。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.83，(1H，b)，8.23，(1H，d)，7.89，(1H，dd)，7.29，(1H，d)，2.51，(3H，s)，1.30，(12H，s).

    中间体18：N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺

    将二(频哪醇)二硼(7.24g，28.5mmol)加到在二甲基甲酰胺(100ml)中的N-(3-碘-4-甲基苯基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺(中间体19)(7.73g，19mmol)与乙酸钾(9.32g，95mmol)和PdCl₂dppf的混合物中，将该反应在氮气氛下于80℃加热16小时。将该反应冷却，真空除去溶剂。把残余物置于氯仿(150ml)中，用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(20∶80乙酸乙酯∶环己烷至50∶50乙酸乙酯∶环己烷)。获得了N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺，为白色固体(1.5g，3.7mmol)。LCMS：保留时间2.90分钟，

    MH⁺408.NMR：δH-CDCl₃8.27(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.76(1H，b)，7.65(1H，d)，6.20(1H，d)，6.82(1H，b)，6.77(1H，b)，3.52(4H，表现t)，2.52(3H，s)，2.25(4H，m).

    中间体19：N-(3-碘-4-甲基苯基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺

    将N-(3-碘-4-甲基苯基)-2-氯-异烟酰胺(中间体20)(7.00g，18.8mmol)在吡咯烷(20ml)中的溶液在氮气氛下于80℃加热16小时。真空除去过量吡咯烷，用乙醚(20ml)研制残余物。通过过滤收集所得固体，真空干燥，获得了N-(3-碘-4-甲基苯基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺，为浅黄色固体(7.73g，18mmol)。LCMS：保留时间2.77分钟，

    MH⁺408.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.29(1H，s)，8.29(1H，d)，8.20(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.72(1H，dd)，6.97(1H，brd)，6.88(1H，b)，3.45(2H，表现t)，3.09(2H，m)，2.35(3H，s)，1.98(2H，m)，1.82(2H，m).

    中间体20：2-氯-N-(3-碘-4-甲基苯基)-异烟酰胺

    将2-氯异烟酸(3.3g，21mmol)、HATU(8.75g，23mmol)、二异丙基乙胺(10.9ml，63mmol)和4-碘-3-甲基苯胺(5.00g，21mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中于氮气氛下加热16小时。将该反应冷却，真空除去溶剂，把残余物置于二氯甲烷(150ml)中。将该有机溶液用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(40∶60乙酸乙酯∶环己烷)，获得了2-氯-N-(3-碘-4-甲基苯基)-异烟酰胺，为白色固体(7.00g，18.8mmol).LCMS：保留时间3.59分钟，

    MH⁺373.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.52(1H，s)，8.62(1H，d)，8.29(1H，d)，7.99(1H，b)，7.87(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.34(1H，d)，2.36(3H，s).

    中间体21：6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺

    将6-溴烟酸(200mg，0.99mmol)在亚硫酰氯(2ml)中加热回流2.5小时。让该反应混合物冷却至室温，将过量亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解在丙酮(4ml)中，向该溶液中加入环丙基甲基胺(71mg，0.10mmol)和碳酸钠(500mg)。将该反应在室温搅拌4小时，过滤，将滤液真空浓缩至干，获得了6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺，为膏状固体。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.82，(2H，m)，8.23，(1H，dd)，7.63，(1H，d)，3.14，(2H，t)，1.01，(1H，m)，0.44，(2H，m)，0.22，(2H，m).

    一般方法

    将6-溴烟酸(100mg，0.5mmol)在亚硫酰氯(0.63ml)中于95℃加热2小时。将过量亚硫酰氯真空蒸发，把残余物溶解在DCM(2ml)中。向该溶液中加入胺(0.5mmol)和碳酸钠(100mg)，将该反应在室温搅拌2小时。将该反应过滤，用DCM洗涤残余物。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干，获得了所需的6-氯烟酰胺。

       化合物  胺  MH⁺  保留时间  (分钟)  中间体22：6-氯-N-(3-甲  基丁基)烟酰胺  3-甲基丁基胺  227  2.92  中间体23：6-氯-N-(1-环  丙基乙基)烟酰胺  1-环丙基乙基胺  225  2.65  中间体24：6-氯-N-(2，2-  二甲基丙基)烟酰胺  2，2-二甲基丙基胺  227  2.82  中间体25：6-氯-N-(2，2-  二甲基环丙基)烟酰胺  2，2-二甲基环丙基  胺  225  2.67  中间体26：6-氯-N-环丙基  烟酰胺  环丙基胺  197  2.19  中间体27：6-氯-N-环己基  甲基烟酰胺  环己基甲基胺  253  3.18  中间体28：6-氯-N-环丁基  烟酰胺  环丁基胺  211  2.51  中间体29：6-氯-N-(2-甲  基丙基)烟酰胺  2-甲基丙基胺  213  2.63  中间体30：6-氯-N-丙基烟  酰胺  丙基胺  199  2.38  中间体31：6-氯-N-环戊基  烟酰胺  环戊基胺  225  2.70

    中间体32：6-氯-N-环丁基甲基烟酰胺

    使用一般方法A，由环丁基甲基胺制得了6-氯-N-环丁基甲基烟酰胺。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.81，(1H，d)，8.70，(1H，bt)，8.22，(1H，dd)，7.64，(1H，d)，3.30，(2H，t)，2.52，(1H，m)，1.99，(2H，m)1.81，(2H，m)，1.73，(2H，m).

    中间体33：6-氯-N-(1-甲基丙基)烟酰胺

    使用一般方法A，由1-甲基丙基胺制得了6-氯-N-(1-甲基丙基)烟酰胺。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 8.82，(1H，d)，8.42，(1H，d)，8.24，(1H，dd)，7.64，(1H，d)，3.91，(1H，m)，1.51，(2H，m)，1.15，(3H，d)，0.87，(3H，t).

    中间体34：N-环丙基-5-氟-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

    将3-溴-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(中间体35，900mg)、二(频哪醇)二硼(4.5g)、乙酸钾(2.1g)和PdCl₂dppf(75mg)在DMF(40ml)中混和，在100℃加热18小时。将该冷却的反应混合物吸收到二氧化硅上，施加到SPE′s(Si 2×10g)上。用乙酸乙酯/环己烷(0-6.25％乙酸乙酯)对SPE′s进行梯度洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，把残余物从环己烷中重结晶，获得了N-环丙基-5-氟-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(260mg)。

    LCMS：MH⁺320，保留时间3.39分钟。

    中间体35：3-溴-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

    在氮气氛下，将3-氟-4-甲基苯甲酸(462mg，3.0mmol)加到溴(2.31ml，45mmol)与铁粉(252mg，4.5mmol)的搅拌着的混合物中。将该反应在20℃搅拌4小时，然后静置16小时。加入硫代硫酸钠溶液(200ml)，把产物萃取到乙酸乙酯内(3×150ml)。将乙酸乙酯萃取液合并，真空蒸发。将粗产物(异构体混合物)溶解在二甲基甲酰胺(7ml)中。向该搅拌着的溶液中加入环丙基胺(208μl，3.0mmol)、HOBT(405mg，3.0mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(575mg，3.0mmol)和DIPEA(525μl，3.0mmol)。将该反应在20℃搅拌5小时。真空除去溶剂，把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将合并的乙酸乙酯萃取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐酸(0.5M)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将乙酸乙酯真空蒸发，通过二氧化硅biotage色谱纯化残余物，用环己烷∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱，获得了3-溴-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(359mg，44％)。

    NMR：δH-CDCl₃7.68，(1H，s)，7.39，(1H，d)，6.19，(1H，bs)，2.88，(1H，m)，2.36，(3H，d)，0.88，(2H，m)，0.63，(2H，m).LCMS：MH⁺272.

    中间体36：{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}硼酸

    将在THF(75ml)中的N-环丙基-5-氟-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(中间体37，5g)冷却至0℃，用几分钟滴加氢化钠(60％，1.23g)。一旦冒泡停止，立即将该反应冷却-75℃，用25分钟加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，20ml)，同时将温度保持在-70℃以下。用10分钟向该反应中加入硼酸三异丙酯(8ml)，将该反应在-70℃搅拌4小时。用水(20ml)中止该反应，让该混合物温热至5℃。将该反应真空浓缩，把残余物在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间分配。将有机相用饱和氯化铵、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩至干。将残余物溶解在DCM/乙酸乙酯中，通过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯/DCM(5-100％乙酸乙酯)进行梯度洗脱，然后用甲醇洗脱。合并产物级份，将溶剂真空蒸发，获得了{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}硼酸。LCMS MH⁺238，保留时间2.19分钟。

    中间体37：N-环丙基-5-氟-3-碘-4-甲基苯甲酰胺

    在0℃，用3小时将N-碘琥珀酰亚胺(22.5g)分批加到3-氟-4-甲基苯甲酸(15.4g)在三氟甲磺酸(100ml)内的溶液中，然后让该反应温热至室温，并保持过夜。将该反应混合物倒入冰/水(400ml)中，过滤出沉淀，用水洗涤。将保留的固体溶解在乙酸乙酯中，用硫代硫酸钠水溶液洗涤(×2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。将残余物与亚硫酰氯(30ml)混和，在100℃加热2.5小时。将过量亚硫酰氯从冷却的反应混合物中真空除去，把残余物溶解在DCM(100ml)中。将碳酸钠(25g)和环丙基胺(13ml)加到该溶液中，将该反应在室温搅拌72小时。将该反应过滤，用DCM和乙酸乙酯洗涤残余物。将溶剂从合并的滤液和洗涤液中真空蒸发，将残余物吸收到二氧化硅上，在快速二氧化硅柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(22-28％乙酸乙酯)进行梯度洗脱。将合适的级份真空浓缩至干，获得了N-环丙基-5-氟-3-碘-4-甲基苯甲酰胺。

    LCMS：MH⁺320，保留时间3.16分钟。

    中间体38：6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酸

    将N-环丙基-5-氟-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(3.2g)、6-氯烟酸甲酯(1.73g)、四(三苯基膦)钯(210mg)和碳酸氢钠水溶液(1M，30ml)在丙-2-醇(100ml)中混和，于90℃加热18小时。让该反应冷却，真空除去丙-2-醇。将残余物在乙酸乙酯于碳酸氢钠水溶液(1M)之间分配。用盐酸(2N)将水相酸化，用乙酸乙酯萃取(×2)。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩至干。用乙醚研制所得泡沫状物，获得了6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酸，为固体。

    LCMS：MH⁺315，保留时间2.87分钟。

    中间体39：(2-乙基环丙基)甲基胺

    将2-乙基环丙基甲酰胺(250mg，2.2mmol)在THF中的溶液加热至回流。用30分钟滴加硼烷-二甲基硫醚(1M在DCM中的溶液，3.2ml，3.2mmol)，将该反应回流16小时。滴加盐酸(6N，0.5ml)，将该混合物加热回流30分钟。将该冷却的反应混合物用水(20ml)稀释，用乙醚(50ml)洗涤，用氢氧化钠(6N)碱化。用乙醚(50ml×3)和乙酸乙酯(50ml)萃取水相。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，用氯化氢(3.3M在甲醇中的溶液)酸化，真空浓缩至干，获得了(2-乙基环丙基)甲基胺(230mg)。

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 7.85，(3H，b)，2.66，{2H，d)，1.30-1.13，(2H，m)，0.91，(3H，t)，0.77-0.66，(2H，m)，0.46，(1H，m)，0.33，(1H，m).

    一般方法B

    将2-氯吡啶(0.05mmol)、苯基频那醇硼烷(0.05mmol)、四(三苯基膦)钯(1mg)和碳酸钠水溶液(0.25ml)在丙-2-醇(1ml)中在氮气氛下于85℃加热18小时。将冷却的该反应混合物用乙酸乙酯(4ml)和甲醇(2ml)稀释，经由SCX bond-elut(1g)过滤。用10％氨(s.g.0.88)的甲醇溶液洗脱产物。将溶剂蒸发，用乙醚研制残余物。

    实施例1：N-(3-[5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺

    

    将6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)(25mg，0.098mmol)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺(中间体18)(30mg，0.074mmol)、碳酸钠水溶液(2N，0.5ml)和四(三苯基膦)钯(4mg)在DMF(1ml)中于80℃加热18小时。将该反应吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(10g，二氧化硅)上，依次用乙酸乙酯/环己烷(0to 100％)、丙酮和甲醇洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了N-(3-[5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-4-甲基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺，为白色固体(20mg)。

    LCMS：保留时间2.42分钟，

    MH⁺456.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.32，(1H，s)，9.09，(1H，s)，8.82，(1H，t)，8.28，(1H，m)，8.19，(1H，m)，7.85，(1H，t)，7.76，(1H，m)，7.64，(1H，m)，7.31，(1H，m)，6.98，(1H，m)，6.88，(1H，s)，3.43，(4H，m)，3.18，(2H，m)，2.31，(3H，s)，1.95，(4H，m)，1.07，(1H，m)，0.45，(2H，m)，0.25，(2H，m).

    实施例2：N-环丙基甲基-6-[2-甲基-5-(3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    将6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)(18.5mg，0.073mmol)和4-甲基-N-(3-吡啶-2-基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体6)(30mg，0.072mmol)、碳酸钠水溶液(2N，0.5ml)和四(三苯基膦)钯(4mg)在DMF(1ml)中于90℃加热4小时。将该反应吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(5g，二氧化硅)上，依次用乙酸乙酯/环己烷(0-100％)和丙酮洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了N-环丙基甲基-6-[2-甲基-5-(3-吡啶-2-基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺，为白色固体(20mg)。LCMS：保留时间3.18分钟，

    MH⁺463.NMR：δH[²H₆]-DMSO10.43，(1H，s)，9.14，(1H，s)，8.86，(1H，t)，8.69，(1H，s)，8.53，(1H，s)，8.34，(1H，d)，8.11，(1H，s)，8.01，(1H，d)，7.95-7.89，(3H，m)，7.81-7.78，(2H，m)，7.53-7.46，(2H，m)，7.38，(1H，t)，3.21，(2H，t)，2.44，(3H，s)，1.07，(1H，m)，0.47，(2H，m)，0.27，(2H，m).

    实施例3：6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-环丙基甲基-烟酰胺

    

    将6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)(25.5mg，0.10mmol)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体8)(30mg，0.10mmol)、碳酸钠水溶液(2N，0.5ml)和四(三苯基膦)钯(4mg)在DMF(1ml)中于90℃加热3小时。将该反应吸收到二氧化硅上，施加到bond-elut(5g，二氧化硅)上，依次用乙酸乙酯/环己烷(0-100％)和丙酮洗脱。将溶剂从产物级份中真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-环丙基甲基-烟酰胺，为膏状固体。LCMS：保留时间2.70分钟，

    MH⁺350.NMRδH[²H₆]-DMSO 9.11，(1H，s)，8.84，(1H，t)，8.48，(1H，d)，8.31，(1H，dd)，7.88，(1H，s)，7.81，(1H，d)，7.70，(1H，d)，7.41，(1H，d)，3.20，(1H，t)，2.86，(1H，m)，2.37，(3H，s)，1.06，(1H，m)，0.69，(2H，m)，0.57，(2H，m)，0.46，(2H，m)，0.26，(2H，m).

    实施例4：N-环丙基甲基-6-[5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体12)制得了N-环丙基甲基-6-[5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.79分钟，

    MH⁺394.NMR：δH[²H₆]-DMSO 13.14，(1H，b)，9.24，(1H，s)，9.14，(1H，s)，8.86，(1H，t)，8.35，(1H，d)，8.25，(1H，s)，8.10，(1H，d)，7.82，(1H，d)，7.54，(1H，d)，3.21，(2H，t)，2.46，(3H，s)，1.07，(1H，m)，0.47，(2H，m)，0.27，(2H，m).

    实施例5：N-环丙基甲基-6-[5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体11)制得了N-环丙基甲基-6-[5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.99分钟，

    MH⁺393.NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.71，(1H，b)，9.13，(1H，s)，8.86，(1H，t)，8.34，(1H，d)，8.21，(1H，s)，8.07，(1H，d)，7.81，(1H，d)，7.57，(1H，d)，7.52，(1H，d)，7.29，(1H，d)，3.21，(2H，t)，2.45，(3H，s)，1.07，(1H，m)，0.47，(2H，m)，0.27，(2H，m).

    实施例6：6-[5-(环丙基甲基)氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-环丙基甲基-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)和N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体10)制得了6-[5-(环丙基甲基)氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-环丙基甲基-烟酰胺。LCMS：保留时间2.87分钟，

    MH⁺364.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.10，(1H，s)，8.83，(1H，t)，8.60，(1H，t)，8.30，(1H，dd)，7.92，(1H，s)，7.84，(1H，d)，7.71，(1H，d)，7.41，(1H，d)，3.19，(2H，t)，3.13，(2H，t)，2.37，(3H，s)，1.03，(2H，m)，0.44，(4H，m)，0.23，(4H，m).

    实施例7：N-环丙基甲基-6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺(中间体13)制得了N-环丙基甲基-6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.96分钟，

    MH⁺376.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.99，(1H，s)，9.10，(1H，s)，8.83，(1H，t)，8.38，(1H，s)，8.30，(1H，d)，7.80，(2H，s)，7.75，(1H，d)，7.66，(1H，d)，7.30，(1H，d)，3.20，(2H，t)，2.31，(3H，s)，1.06，(1H，m)，0.46，(2H，m)，0.27，(2H，m).

    实施例8：N-环丙基甲基-6-[2-甲基-5-(噻吩-3-基羰基氨基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-环丙基甲基烟酰胺(中间体1)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺(中间体14)制得了N-环丙基甲基-6-[2-甲基-5-(噻吩-3-基羰基氨基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.07分钟，

    MH⁺392，NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.11，(1H，s)，9.11，(1H，s)，8.83，(1H，t)，8.35，(1H，s)，8.30，(1H，dd)，7.85，(1H，s)，7.78，(1H，d)，7.67-7.63，(3H，m)，7.31，(1H，d)，3.20，(2H，t)，2.31，(3H，s)，1.06，(1H，m)，0.46，(1H，m)，0.27，(1H，m).

    实施例9：6-[5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺(中间体2)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体8)制得了6-[5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺。LCMS：保留时间2.96分钟，

    MH⁺402.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.38，(1H，s)，9.20，(1H，s)，8.49，(1H，d)，8.40，(1H，dd)，7.91，(1H，s)，7.82，(1H，d)，7.76，(1H，d)，7.71，(2H，d)，7.43，(1H，d)，6.96，(2H，d)，3.76，(3H，s)，2.87，(1H，m)，2.40，(3H，s)，0.70，(2H，m)，0.58，(2H，m).

    实施例10：N-(4-甲氧基苯基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺(中间体2)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体12)制得了N-(4-甲氧基苯基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰。LCMS：保留时间3.05分钟，

    MH⁺446.NMR：δH[²H₆]-DMSO 13.15，(1H，b)，10.41，(1H，s)，9.24，(2H，m)，8.45，(1H，dd)，8.28，(1H，s)，8.11，(1H，d)，7.88，(1H，d)，7.71，(2H，d)，7.56，(1H，d)，6.97，(2H，d)，3.76，(3H，s)，2.48，(3H，s).

    实施例11：N-(4-甲氧基苯基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺(中间体2)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体11)制得了N-(4-甲氧基苯基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.22分钟，

    MH⁺445.NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.72，(1H，s)，10.40，(1H，s)，9.22，(1H，d)，8.44，(1H，dd)，8.24，(1H，s)，8.09，(1H，d)，7.87，(1H，d)，7.71，(2H，d)，7.58，(1H，d)，7.53，(1H，d)，7.30，(1H，d)，6.97，(2H，d)，3.76，(3H，s)，2.48，(3H，s).

    实施例12：6-[5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺(中间体2)和N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体10)制得了6-[5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺。LCMS：保留时间3.12分钟，

    MH⁺416.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.39，(1H，s)，9.21，(1H，d)，8.63，(1H，t)，8.41，(1H，dd)，7.96，(1H，s)，7.86，(1H，d)，7.79，(1H，d)，7.71，(2H，d)，7.44，(1H，d)，6.96，(2H，d)，3.76，(3H，s)，3.15，(2H，t)，2.41，(3H，s)，1.03，(1H，m)，0.43，(2H，m)，0.23，(2H，m).

    实施例13：6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(4-甲氧基苯基)烟酰胺(中间体2)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺(中间体13)制得了6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-烟酰胺。LCMS：保留时间3.19分钟，

    MH⁺428.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.38，(1H，s)，10.00，(1H，s)，9.19，(1H，s)，8.38，(2H，m)，7.83，(1H，s)，7.80，(1H，s)，7.76，(1H，s)，7.73-7.69，(3H，m)，7.32，(1H，s)，7.01，(1H，s)，6.96，(2H，d)，3.76，(3H，s)，2.34，(3H，s).

    实施例14：6-[5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体8)制得了6-[5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间2.94分钟，

    MH⁺416.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.29，(1H，t)，9.15，(1H，s)，8.48，(1H，d)，8.35，(1H，d)，7.89，(1H，s)，7.81，(1H，d)，7.72，(1H，d)，7.41，(1H，d)，7.26，(1H，t)，6.93，(2H，m)，6.84，(1H，s)，4.51，(2H，d)，3.75，(3H，s)，2.86，(1H，m)，2.38，(3H，s)，0.69，(2H，m)，0.57，(2H，m).

    实施例15：N-(3-甲氧基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体12)制得了N-(3-甲氧基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.02分钟，

    MH⁺460.NMR：δH [²H₆]-DMSO 13.14，(1H，b)，9.32，(1H，t)，9.24，(1H，s)，9.18，(1H，d)，8.40，(1H，dd)，8.26，(1H，s)，8.10，(1H，d)，7.84，(1H，d)，7.55，(1H，d)，7.27，(1H，t)，6.94，(2H，m)，6.84，(1H，d)，4.53，(2H，d)，3.75，(3H，s)，2.46，(3H，s).

    实施例16：N-(3-甲氧基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体11)制得了N-(3-甲氧基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.20分钟，

    MH⁺459.NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.71，(1H，b)，9.31，(1H，t)，9.17，(1H，d)，8.39，(1H，dd)，8.22，(1H，s)，8.07，(1H，d)，7.83，(1H，d)，7.57，(1H，d)，7.52，(1H，d)，7.29-7.25，(2H，m)，6.94，(2H，m)，6.84，(1H，d)，4.52，(2H，d)，3.75，(3H，s)，2.45，(3H，s).

    实施例17：6-(5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体10)制得了6-[5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基]-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间3.07分钟，

    MH⁺430.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.30，(1H，t)，9.16，(1H，d)，8.62，(1H，t)，8.36，(1H，dd)，7.94，(1H，s)，7.85，(1H，d)，7.74，(1H，d)，7.43，(1H，d)，7.27，(1H，t)，6.94-6.92，(2H，m)，6.84，(1H，d)，4.51，(2H，d)，3.75，(3H，s)，3.14，(2H，t)，2.39，(3H，s)，1.03，(1H，m)，0.43，(2H，m)，0.23，(2H，m).

    实施例18：6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺(中间体13)制得了6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(3-甲氧基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间3.17分钟，

    MH⁺442.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.99，(1H，s)，9.29，(1H，t)，9.15，(1H，d)，8.38，(1H，s)，8.34，(1H，dd)，7.81，(2H，m)，7.75，(1H，d)，7.67，(1H，d)，7.31-7.25，(2H，m)，7.00.(1H，s)，6.94，(2H，m)，6.84，(1H，d)，4.51，(2H，d)，3.75，(3H，s)，2.32，(3H，s).

    实施例19：N-(3-甲氧基苄基)-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺(中间体3)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺(中间体14)制得了N-(3-甲氧基苄基)-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.27分钟，

    MH⁺458.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.12，(1H，s)，9.29，(1H，t)，9.15，(1H，d)，8.35-8.32，(2H，m)，7.86，(1H，s)，7.78，(1H，d)，7.68-7.65，(3H，m)，7.32-7.24，(2H，m)，6.94，(2H，m)，6.84，(2H，d)，4.51，(2H，d)，3.75，(3H，s)，2.32，(3H，s).

    实施例20：6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体8)制得了6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间2.71分钟，

    MH⁺479.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.33，(1H，t)，9.15，(1H，s)，8.48-8.33，(3H，m)，7.89，(1H，s)，7.81，(1H，d)，7.73，(1H，d)，7.41，(1H，d)，7.31，(1H，t)，7.21，(1H，s)，7.10，(2H，m)，4.51，(2H，d)，2.99，(3H，s)，2.86，(1H，m)，2.38，(3H，s)，0.69，(2H，m)，0.57，(2H，m).

    实施例21：N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体12)制得了N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.80分钟，

    ，MH⁺523.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.35，(1H，t)，9.17，(2H，m)，8.38，(1H，d)，8.26，(1H，s)，8.09，(1H，d)，7.83，(1H，d)，7.52，(1H，d)，7.31，(1H，t)，7.22，(1H，s)，7.11，(2H，m)，4.52，(2H，d)，2.99，(3H，s)，2.46，(3H，s).

    实施例22：N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体11)制得了N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.96分钟，

    MH⁺522.NMR：δH [²H₆]-DMSO 10.19，(2H，b)，9.35，(1H，t)，9.17，(1H，s)，8.38，(1H，dd)，8.22，(1H，s)，8.07，(1H，d)，7.84，(1H，d)，7.57，(1H，d)，7.52，(1H，d)，7.31-7.28，(2H，m)，7.22，(1H，s)，7.11，(2H，m)，4.52，(2H，d)，2.99，(3H，s)，2.45，(3H，s).

    实施例23：6-(5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体10)制得了6-(5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间2.88分钟，

    MH⁺493.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.34，(1H，t)，9.16，(1H，1H，8.96，(1H，b)，8.62，(1H，t)，8.35，(1H，dd)，7.94，(1H，s)，7.85，(1H，d)，7.75，(1H，d)，7.43，(1H，d)，7.31，(1H，t)，7.21，(1H，s)，7.11，(2H，m)，4.52，(2H，d)，3.14，(2H，t)，2.99，(3H，s)，2.39，(3H，s)，1.03，(1H，m)，0.43，(2H，m)，0.23，(2H，m).

    实施例24：6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺(中间体13)制得了6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-烟酰胺。LCMS：保留时间2.93分钟，

    MH⁺505.NMR：δH[²H₆]-DMSO 9.99，(1H，s)，9.32，(1H，t)，9.15，(1H，d)，8.95，(1H，b)，8.38，(1H，s)，8.33，(1H，dd)，7.81，(2H，d)，7.75，(1H，d)，7.68，(1H，d)，7.33-7.30，(2H，m)，7.21，(1H，s)，7.11，(2H，m)，7.01，(1H，s)，4.51，(2H，d)，2.99，(3H，s)，2.32，(3H，s).

    实施例25：N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)烟酰胺(中间体4)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺(中间体14)制得了N-(3-甲基磺酰基氨基苄基)-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间3.03分钟，

        MH⁺521.NMR：δH[²H₆]-DMSO 10.12，(1H，s)，9.33，(1H，t)，9.15，(1H，s)，8.78，(1H，b)，8.36-8.32，(2H，m)，7.86，(1H，s)，7.78，(1H，d)，7.69-7.65，(3H，m)，7.31，(2H，m)，7.21，(1H，s)，7.11，(2H，m)，4.51，(2H，d)，2.99，(3H，s)，2.32，(3H，s).

    实施例26：6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体8)制得了6-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.36分钟，

    MH⁺484.NMR：δH[²H₆]-DMSO 11.70，(1H，b)，9.23，(1H，s)，8.50，(1H，d)，8.38，(1H，d)，8.33，(1H，d)，7.92，(1H，s)，7.83，(2H，m)，7.43，(1H，d)，7.36，(1H，t)，7.29，(1H，d)，7.11，(1H，t)，3.77，(2H，s)，2.87，(1H，m)，2.67-2.24，(11H，m)，2.13，(3H，s)，0.70，(2H，m)，0.58，(2H，m).

    实施例27：N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体12)制得了N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[2-甲基-5-(噻二唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.43分钟，

    MH⁺528.NMR：δH[²H₆]-DMSO 13.07，(1H，b)，11.74，(1H，s)，9.26，(1H，s)，9.21，(1H，s)，8.43，(1H，d)，8.34，(1H，d)，8.29(1H，s)，8.12，(1H，s)，7.93，(1H，d)，7.56，(1H，d)，7.36，(1H，t)，7.29，(1H，d)，7.11，(1H，t)，3.78，(2H，s)，2.67-2.26，(11H，m)，2.11，(3H，s).

    实施例28：N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺(中间体11)制得了N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.53分钟，

    MH⁺527.NMR：δH[²H₆]-DMSO 12.73，(1H，b)，11.70，(1H，b)，9.26，(1H，d)，8.43，(1H，dd)，8.33，(1H，d)，8.25，(1H，s)，8.10，(1H，d)，7.93，(1H，d)，7.58，(1H，d)，7.54，(1H，d），7.36，(1H，t)，7.30，(2H，m)，7.12，(1H，t)，3.78，(2H，s)，2.67-2.25，(11H，b)，2.14，(3H，s).

    实施例29：6-(5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和N-环丙基甲基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体10)制得了6-(5-环丙基甲基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.46分钟，

    MH⁺498.NMR：δH[²H₆]-DMSO 11.67，(1H，b)，9.24，(1H，s)，8.63，(1H，t)8.39，(1H，d)，8.32，(1H，d)，7.97，(1H，s)，7.88-7.83，(2H，m)，7.45，(1H，d)，7.36，(1H，t)，7.30，(1H，d)，7.11，(1H，t)，3.77，(2H，s)，3.15，(2H，t)，2.70-2.21，(11H，m)，1.04，(1H，m)，0.43，(2H，m)，0.23，(2H，m).

    实施例30：6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-呋喃甲酰胺(中间体13)制得了6-[5-(呋喃-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.53分钟，

    MH⁺510.NMR：δH[²H₆]-DMSO 11.64，(1H，b)，10.02，(1H，s)，9.23，(1H，s)，8.38，(2H，m)，8.31，(1H，d)，7.86，(1H，s)，7.80，(1H，s)，7.76，(2H，m)，7.38-7.29，(3H，m)，7.11，(1H，t)，7.01，(1H，s)，3.77，(2H，s)，2.66-2.20，(11H，m)，2.16，(3H，s).

    实施例31：N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺

    

    使用一般方法B，由6-氯-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]烟酰胺(中间体5)和N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]噻吩-3-甲酰胺(中间体14)制得了N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-6-[5-(噻吩-3-基羰基氨基)-2-甲基-苯基]-烟酰胺。LCMS：保留时间2.58分钟，

    NMR：δH[²H₆]-DMSO 11.64，(1H，b)，10.14，(1H，s)，9.23，(1H，s)，8.38，(2H，m)，8.31，(1H，d)，7.91，(1H，s)，7.79-7.75，(2H，m)，7.65，(2H，m)，7.38-7.29，(3H，m)，7.11，(1H，t)，3.77，(2H，s)，2.67-2.24，(11H，m)，2.16，(3H，m).

    一般方法C

    将6-氯烟酰胺(25mg)、N-环丙基-5-氟-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体34，15mg)、四(三苯基膦)钯(2mg)和碳酸氢钠水溶液(1M，0.5ml)在丙-2-醇(2ml)中混和，加热回流18小时。将丙-2-醇蒸发，用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)稀释残余物。将该溶液施加到SPE(Si，2g)上，用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。将溶剂从乙酸乙酯级份中蒸发出来。用乙醚研制残余物，获得了所需产物，为白色固体。

    使用{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}硼酸(中间体36)代替中间体34，也可以制得实施例32-44。

    

    

    

    一般方法D

    将在DMF(0.5ml)中的中间体38(40mol)用HATU(1.12当量)和DIPEA(3当量)处理。通过摇动形成了溶液，向其中加入胺(1.2-2.0当量)在DMF(0.5ml)中的溶液。摇动后，将该反应在室温放置过夜。真空除去溶剂，把残余物溶解在氯仿(1.0ml)中，施加到SPE(NH₂，0.5g)上。用氯仿(1.5ml)、乙酸乙酯(1.5ml)和甲醇/乙酸乙酯(1∶9，1.5ml)洗脱产物。将溶剂从产物级份中真空蒸发。

       化合物  胺 MH⁺  保留  时间  (分钟)  实施例45  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(1，3-噻唑-2-  基甲基)烟酰胺  2-氨基甲基噻唑 411  2.79  实施例46  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[2-(1，3-噻唑-  2-基)乙基]烟酰胺  2-(2-氨基乙基)噻唑 425  2.78  实施例47  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-甲基苄基)  烟酰胺  2-甲基苄基胺 418  3.26  实施例48  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，4，5-三氟苄  基)烟酰胺  2，4，5-三氟苄基胺 458  3.29  实施例49  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，5-二氟苄  基)烟酰胺  2，5-二氟苄基胺 440  3.21  实施例50  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3，4-二氟苄  基)烟酰胺  3，4-二氟苄基胺 440  3.24  实施例51  N-(3-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨  基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟  酰胺  3-氯苄基胺 438  3.33

       实施例52  N-(4-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨  基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟  酰胺  4-氯苄基胺 438  3.34  实施例53  N-(3-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环  丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基  苯基}烟酰胺  3-氯-2-氟苄基胺 456  3.36  实施例54  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(5-氟-2-甲基  苄基)烟酰胺  5-氟-2-甲基苄基胺 436  3.30  实施例55  N-(2-氯-3，6-二氟苄基)-6-{5-  [(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-  甲基苯基}烟酰胺  2-氯-3，6-二氟苄基  胺 474  3.31  实施例56  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(1-甲基丁基)  烟酰胺  2-戊基胺 384  3.14  实施例57  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，3-二氟-4-  甲基苄基)烟酰胺  2，3-二氟-4-甲基苄  基胺 454  3.36  实施例58  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，3，5-三氟苄  基)烟酰胺  2，3，6-三氟苄基胺 458  3.29  实施例59  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(1，3-二甲基  丁基)烟酰胺  1，3-二甲基丁基胺 398  3.28

       实施例60  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-氟-4-甲基  苄基)烟酰胺  3-氟-4-甲基苄基胺 436  3.32  实施例61  N-(5-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环  丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基  苯基}烟酰胺  5-氯-2-氟苄基胺 456  3.36  实施例62  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-苯基乙基)  烟酰胺  2-苯基乙基胺 418  3.20  实施例63  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-甲氧基-2-  甲基丙基)烟酰胺  2-甲氧基-2-甲基丙  基胺 400  2.79  实施例64  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-甲氧基乙  基)烟酰胺  2-甲氧基乙基胺 372  2.63  实施例65  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3，3-二甲基  丁基)烟酰胺  3，3-二甲基丁基胺 398  3.30  实施例66  N-(2-叔丁氧基乙基)-6-{5-[(环  丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基  苯基}烟酰胺  2-叔丁氧基乙基胺 414  2.98  实施例67  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(叔戊基)烟酰  胺  1，1-二甲基丙基胺 384  3.17

       实施例68  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[(4-甲基-1，3-  噻唑-2-基)甲基]烟酰胺  2-(氨基甲基)-4-甲  基噻唑 425  2.88  实施例69  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-羟基-1，1-  二甲基戊基)烟酰胺  1，1-二甲基-2-羟基  戊基胺 428  3.08  实施例70  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[2-(三氟甲  基)苄基]烟酰胺  2-三氟甲基苄基胺 472  3.38  实施例71  N-(2-氯苄基)-6-{5-[(环丙基氨  基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}烟  酰胺  2-氯苄基胺 438  3.30  实施例72  N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{5-  [(4-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶  -2-基}苯甲酰胺  4-甲基哌啶 396  3.09  实施例73  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-异丁基-N-甲  基烟酰胺  N-异丁基-N-甲基胺 384  3.02  实施例74  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(4-氟苄基)烟  酰胺  4-氟苄基胺 422  3.19  实施例75  N-环丙基-3-{5-[(3，3-二乙基  氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-  2-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺  3，3-二乙基氮杂环  丁烷 410  3.24

       实施例76  N-环戊基-6-{5-[(环丙基氨基)  羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-甲  基烟酰胺  N-环丙基-N-甲基胺 396  3.06  实施例77  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-乙基-N-异丙  基烟酰胺  N-乙基-N-异丙基胺 384  2.98  实施例78  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，3，4-三氟苄  基)烟酰胺  2，3，4-三氟苄基胺 458  3.30  实施例79  N-苄基-6-{5-[(环丙基氨基)羰  基]-3-氟-2-甲基苯基}烟酰胺  苄基胺 404  3.14  实施例80  N-环丙基-3-{5-[(2-乙基哌啶-  1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-氟-4-  甲基苯甲酰胺  2-乙基哌啶 410  3.17  实施例81  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[3-(三氟甲  基)苄基]烟酰胺  3-三氟甲基苄基胺 472  3.40  实施例82  N-环丙基-3-{5-[(2-乙基-2-甲  基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-  基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺  2-乙基-2-甲基哌啶 424  3.30  实施例83  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(1，1-二甲基  丁基)烟酰胺  1，1-二甲基丁基胺 398  3.30  实施例84  4-氯-2-氟苄基胺 456  3.37

       N-(4-氯-2-氟苄基)-6-{5-[(环  丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基  苯基}烟酰胺  实施例85  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3，3，3-三氟丙  基)烟酰胺  3，3，3-三氟丙基胺  410  3.00  实施例86  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[4-(三氟甲  基)苄基]烟酰胺  4-三氟甲基苄基胺  472  3.41  实施例87  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-甲氧基苯  基)烟酰胺  3-甲氧基苯胺  420  3.26  实施例88  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(4-甲基苯基)  烟酰胺  4-甲基苯胺  404  3.34  实施例89  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-氟苄基)烟  酰胺  3-氟苄基胺  422  3.20  实施例90  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[(5-甲基-2-呋  喃基)甲基]烟酰胺  2-氨基甲基-5-甲基  呋喃  408  3.09  实施例91  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-甲基苯基)  烟酰胺  3-甲基苯胺  404  3.36  实施例92  2，3-二氟苄基胺  440  3.23

       6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，3-二氟苄  基)烟酰胺  实施例93  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2，4-二氟苄  基)烟酰胺  2，4-二氟苄基胺 440  3.23  实施例94  N-(3-氯-4-氟苄基)-6-{5-[(环  丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基  苯基}烟酰胺  3-氯-4-氟苄基胺 456  3.37  实施例95  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(4-甲基苄基)  烟酰胺  4-甲基苄基胺 418  3.27  实施例96  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3，4，5-三氟苄  基)烟酰胺  3，4，5-三氟苄基胺 458  3.33  实施例97  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[(3-甲基噻吩  -2-基)甲基]烟酰胺  2-氨基甲基-3-甲基  噻吩 424  3.21  实施例98  N-(3-氯-2，6-二氟苄基)-6-{5-  [(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-  甲基苯基}烟酰胺  3-氯-2，6-二氟苄基  胺 474  3.35  实施例99  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[(2-乙基环丙  基)甲基]烟酰胺  (2-乙基环丙基)甲基  胺(中间体39) 396  3.24  实施例100  2-丙基哌啶 424  3.33

       N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{5-  [(2-丙基哌啶-1-基)羰基]吡啶  -2-基}苯甲酰胺  实施例101  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[2-(4-甲基-  1，3-噻唑-2-基)乙基]烟酰胺  2-(2-氨基乙基)-4-甲  基噻唑  439  2.65  实施例102  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-氟-2-苯基  乙基)烟酰胺  2-氟-2-苯基乙基胺  436  3.07  实施例103  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[1-甲基-2-  (1，3-噻唑-2-基)乙基]烟酰胺  2-(2-氨基丙基)噻唑  439  2.70  实施例104  N-环丙基-3-{5-[(2，4-二甲基  哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-  氟-4-甲基苯甲酰胺  2，4-二甲基哌啶  410  3.07  实施例105  N-环丙基-3-{5-[(2，3-二甲基  哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-  氟-4-甲基苯甲酰胺  2，3-二甲基哌啶  410  3.02  实施例106  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-甲基丁-2-  烯基)烟酰胺  3-甲基丁-2-烯基胺  382  2.97  实施例107  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-甲基-N-(1-甲  基环戊基)烟酰胺  N-甲基-N-(1-甲基环  戊基)胺  410  3.14  实施例108  N-(2-环戊基乙基)-  424  3.26

       N-(2-环戊基乙基)-6-{5-[(环丙  基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯  基}-N-甲基烟酰胺  N-甲基胺  实施例109  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-[(2E)-1，1-二  甲基丁-2-烯基)烟酰胺  1，1-二甲基丁-2-烯  基胺  396  3.06  实施例110  N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{5-  [(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)羰  基]吡啶-2-基}苯甲酰胺  2，2-二甲基-3-甲基-  吡咯烷  410  3.07  实施例111  N-环丙基-3-{5-[(3-乙基哌啶-  1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-氟-4-  甲基苯甲酰胺  3-乙基哌啶  410  3.10  实施例112  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3，3，3-三氟-  2-甲基丙基)烟酰胺  2-甲基-3，3，3-三氟丙  基胺  424  3.00  实施例113  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(1-乙基-1-甲  基丙基)烟酰胺  1-乙基-1-甲基丙基  胺  398  3.15  实施例114  N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{5-  [(2-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶  -2-基}苯甲酰胺  2-甲基哌啶  396  2.90  实施例115  N-环丙基-3-{5-[(3，3-二甲基  哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-  氟-4-甲基苯甲酰胺  3，3-二甲基哌啶  410  3.04  实施例116  3-甲基哌啶  396  2.95

       N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{5-  [(3-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶  -2-基}苯甲酰胺  实施例117  N-环己基-6-{5-[(环丙基氨基)  羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-乙  基烟酰胺  N-环己基-N-乙基胺  424  3.18  实施例118  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-乙基烟酰胺  乙胺  342  2.58  实施例119  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-异丙基-N-甲  基烟酰胺  N-异丙基-N-甲基胺  370  2.72  实施例120  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-羟基-1-甲  基戊基)烟酰胺  3-羟基-1-甲基戊基  胺  414  2.88  实施例121  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(2-氟苄基)烟  酰胺  2-氟苄基胺  422  3.18  实施例122  6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟  -2-甲基苯基}-N-(3-甲基苄基)  烟酰胺  3-甲基苄基胺  418  3.27  实施例123  N-(环戊基甲基)-6-{5-[(环丙  基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯  基}烟酰胺  环戊基甲基胺  396  3.23

    缩写

    DCM      二氯甲烷

    DIPEA    N，N-二异丙基乙胺

    DME      二甲氧基乙烷

    DMF      二甲基甲酰胺

    DMSO     二甲亚砜

    HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸

             盐

    HOBT     1-羟基苯并三唑水合物

    SPE      bond-elut(固相提取柱)

    可在下列测定中证实本发明化合物作为p38抑制剂的活性：

     p38激酶测定

    在该p38测定中使用的肽底物是生物素-IPTSPITTTYFFFRRR-酰胺。从大肠杆菌表达系统中将p38和MEK6蛋白纯化至均一。用谷胱甘肽-S-转移酶(GST)将融合蛋白在N-末端标记。通过将20uL 30nMMEK6蛋白与120nM p38蛋白的反应混合物在1.5uM肽和10mMMg(CH₃CO₂)₂存在下在100mM HEPES，pH7.5中培养来达到最大激活，加到15uL 1.5uM ATP与0.08uCi[g-³³P]ATP的混合物中，其中加入或不加入15uL在6％DMSO中的抑制剂。对照是在50mM EDTA存在下(阴性对照)或没有50mM EDTA存在(阳性对照)的情况下的反应。让反应在室温进行60分钟，加入50uL 250mM EDTA来中止反应，与150uL链霉抗生物素蛋白SPA玻珠(Amersham)混和至0.5mg/反应物。将该Dynatech Microfluor白色U-底板密封，让玻珠沉降过夜。将培养板在Packard TopCount中计数60秒。通过将原始数据拟合到％I＝100＊(1-(I-C2)/(C1-C2))来获得IC₅₀值，其中I是背底的CPM，C1是阳性对照，且C2是阴性对照。

     αP38荧光偏振法

    在室中制备αp38。将SB4777790-R配体在含有MgCl₂、CHAPS、DTT和DMSO的HEPES中稀释。将其加到Black NUNC 384孔板的空白孔中。将αP38加到该配体混合物中，然后加到合有对照和化合物的该384孔板的其余孔中。将384孔板在LJL Analyst上读取，使用荧光各向异性来计算化合物抑制。

     结果

    如上所述测试在实施例中描述的化合物，它们的IC₅₀值＜10μM。