一种手性α-氨基酸的制备方法技术领域
本发明涉及一种手性α-氨基酸的制备方法。
背景技术
氨基酸是蛋白质的构成单元，也是十分重要的营养物质，它在人体及动物
生命活动中起着无可替代的作用[中国制药信息，2014，30(1)，11-14.]。光学
活性的α-氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等手性药物、农业
化学药品、食物及合成一系列肽的重要前体，也可以作为手性诱导剂应用于不对
称合成中。
目前，氨基酸的生产在世界上已成为一个独立的产业。其主要的制备方法
有微生物发酵法、化学合成法和化学-生物酶法[发酵科技通讯，2014，43(4).]。
从理论上讲，几乎所有氨基酸产品都能用微生物发酵法进行工业化生产，发酵法
也是当前最主要的氨基酸生产方法，但是受成本的限制，仍有多种氨基酸未能够
使用该方法生产，其工艺化水平亦不是很高。
在化学合成法中，手性中心的构建是手性氨基酸制备的关键工艺，且影响
了手性氨基酸的光学纯度和生产成本。一般构建氨基酸手性中心的方法主要有两
种：一种是手性拆分技术。手性拆分技术在手性氨基酸的制备中被广泛的研究和
应用[食品与药品，2012，14(1)，60-64；浙江工业大学学报，2010，38(2)，
134-137.]，主要有化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法、酶拆分法、提取拆分法、
诱导结晶法等。化学拆分法，常用的拆分剂为酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸及其衍
生物等，作为最常用的拆分方法，其局限性也较明显，如拆分剂和溶剂的选择较
为盲目，产物的收率和光学纯度不高，适用于手性拆分的氨基酸种类不多等；膜
拆分法、色谱拆分法和提取拆分法来拆分氨基酸，虽然分离效果好，能耗低，光
学纯度高，但是其应用范围小，产业化难；诱导结晶法利用氨基酸某一光学异构
体在一定温度时较外消旋体溶解度小，易析出的性质，加入某种异构体作为晶种，
诱使与晶种相同的异构体优先析出，达到分离的目的，该种方法适用范围小；酶
拆分方法，在近几年得到了广泛的研究和发展，生物酶在一定条件下，作用外消
旋体中的一个异构体发生反应而成为非对映体，从而将两个异构体分离，酶拆分
法的优点是显而易见的，高转化率，高立体专一性，然而，其局限性也是显而易
见的，反应条件苛刻，底物浓度过低都局限了酶拆分方法产业化的发展，目前也
尚未见可用于工业生产的报道。
另一种是不对称催化合成技术。手性α-氨基酸的不对称合成是化学界研究
和关注的焦点之一，在过去几十年间，化学家对各种化学键的形成反应如C-H、
C-C、C-O和C-N键的形成反应等进行了深入系统的研究，并合成了各种各样的
手性α-氨基酸[有机化学，2007，27(8)，925-936；应用化工，2006，35(11)，
873-878.]。不对称形成C-C键合成手性α-氨基酸的反应有手性辅基诱导下的亲
电取代反应、不对称Strecker反应、不对称Mannich反应、甘氨酸Shiff碱类似
物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应、烯丙基烷基化反应、Aldol反应、
Diels-Alder及杂Diels-Alder反应等；不对称形成C-N键合成手性α-氨基酸的反
应有羰基化合物和二氮烯反应、叠氮化手性恶唑烷酮衍生物、α,β-不饱和羰基
化合物和氨的生物酶不对称催化反应等；不对称形成C-H键合成手性α-氨基酸
的反应有α,β-脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化催化反应、外消旋α-氨基-烷酰
基乙酸(甲)乙酯的羰基不对称还原反应等。
由于发酵法、手性拆分法及生物酶法都或多或少的存在着一定的缺陷和局
限性，在制备手性α-氨基酸工业化过程中，不对称催化合成技术显得尤为重要，
特别是随着手性催化剂如手性膦与贵金属配位催化剂[CN97196420.3；
CN98812155.7；CN200910137791.1]、手性双二茂铁二膦化合物催化剂
[Organometallics，1995，14(10)，4549-4558.]、手性二亚膦酸酯催化剂
[CN01819067.6]、手性salen型化合物催化剂[J.Am.Chem.Soc.，1990，112，
2801-2803；TetrahedronLett.，1990，31，7345-7348；J.Am.Chem.Soc.，1991，
113，6703-6704；Tetrahedron，1999，55,1063-1078.]、cinchona类手性相转移催
化剂[J.Am.Chem.Soc.，1989，111(6)，2353-2355；TetrahedronLett.，1999，
40，1385-1388；J.Am.Chem.Soc.，1997，119(12)，1244-1245；Tetrahedron，
2005，61，1443-1447.]等的开发，大大提高了不对称合成的效率和应用的广泛性。
然而，在工业化的手性α-氨基酸生产中，不对称催化合成技术的应用仍不
是很普遍，其原因有以下几点：(1)在结构简单的手性α-氨基酸的生产中，发
酵法占据了绝对的优势。在结构复杂附加值较高的手性α-氨基酸的合成中，较
长的合成路线，使得综合收率大大降低，成本增高。(2)手性催化剂的发展虽然
快速，但是其价格也很昂贵，催化效率和催化剂使用量成正比，占据了整个工艺
的主成本。(3)越是高效的手性催化剂，对作用底物和反应条件的要求越高，极
易发生催化剂中毒而影响反应的进程，增加了工艺操作的难度。(4)目前报道的
许多工艺路线的适用范围较窄，往往只适合一种或几种手性α-氨基酸的生产，
实用性差，经济效益差。
因此，工艺路线的设计、手性催化剂的筛选、使用量的降低及与作用底物
的匹配，再结合目前环保绿色化学的要求是不对称催化合成手性α-氨基酸的关
键和发展趋势。
发明内容
本发明针对手性α-氨基酸工业化制备中存在的缺陷，分析现有技术及相关
文献报道的产业化可行性及经济效益，选择以价廉易得的小分子氨基酸甘氨酸及
其衍生物为原料，与亲电试剂醛发生Erlenmeyer-Plochl环合反应[Applied
CatalysisA:General，2009，352，208-213；Org.ProcessRes.Dev.，2014，18，
198-204；Biochemistry，2005，44，5788-5793.]，增加碳链长度，再进行水解或
者醇解、删选合适的手性催化剂进行不对称催化氢化反应，最后强酸水解制备结
构复杂的高附加值的手性α-氨基酸及其衍生物。
本发明工艺简单，生产安全稳定可靠，反应收率高，光学纯度佳，成本低，
三废少，适用范围广，可用于多种手性α-氨基酸及其衍生物的工业化生产，具
有较高的经济效益和社会价值。
本发明具体采用如下技术方案：
一种手性α-氨基酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，
进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，生成式III所示的恶唑酮类化合物；
所述的碱优选为醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠、
碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应温度优选为40～120℃；所
述式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比优
选为1：0.7～1.5：1～5：0.7～1.5；
![]()
其中：R1为氢、C1～C5的烷基、C3～C6的环烷基、含有1～2个选自N、O
和/或S杂原子的3～6元的杂环或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被卤
素、C1～C4的烷基、烷氧基、羟基、苯基、硝基或CF3取代，含有0～3个选自N、
O和S杂原子的5～15元芳香环，所述芳香环可随意被下列0～3个取代基任意取
代：C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、硝基、CF3等；
R2为C1～C4的烷基或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被C1～C4
的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3取代；(2)将步骤(1)所得的恶唑酮类化合
物(式III)在催化剂作用下，进行水解或醇解，得到式IV所示的烯氨酸酯类化
合物；
所述的催化剂优选为金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；所述催
化剂的投料质量优选为式III所示恶唑酮化合物质量的0.1％～25％；所述的醇解
中的醇优选为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述的水解或者醇解中的水或者醇的
体积用量以底物式III所示恶唑酮化合物的质量计优选为2～6mL/g；所述的反应
温度优选为20～100℃；
![]()
其中：R1和R2的定义同上；R3为氢、甲基、乙基、叔丁基或苯基；
(3)将步骤(2)所得的式IV所示的烯氨酸酯类化合物，在过渡金属-手
性双膦配体络合物催化剂的作用下，进行不对称氢化反应，得到式V所示的手
性氨基酸酯类化合物；
所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为过渡金属-联萘类手性双膦
配体络合物催化剂、过渡金属-手性双膦杂环类配体络合物催化剂、过渡金属-手
性螺环型双氧膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性二茂铁类双膦配体络合物催
化剂；所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂与底物式(IV)所示烯氨酸
酯化合物的投料物质的量之比为1：8,000～150,000；所述的反应条件，其中反应
溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，其体积用量以底物IV所示
的烯氨酸酯化合物的质量计为3～7mL/g；反应温度为30～100℃；反应体系中氢
气压力为0.5～5.0MPa；
![]()
其中：R1、R2和R3的同上；
(4)将步骤(3)所得式V所示的手性氨基酸酯类化合物，在加热回流的
强酸水溶液中进行水解反应，得到式VI所示的手性α-氨基酸化合物及其酸盐；
![]()
其中：R1定义同上。
本发明所述的合成方法，步骤(1)中，所述的碱进一步优选为醋酸钾、醋
酸钠或醋酸钙；所述的反应温度进一步优选为60～100℃；进一步优选所述的式I
所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：
0.9～1.2：2～4：0.9～1.3。
步骤(2)中，进一步优选所述的催化剂的投料质量是式III所示恶唑酮化合
物的1％～10％。
步骤(3)中，进一步优选所述的反应体系中氢气压力为1.0～3.0MPa；优选
所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、
[Rh((S)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4和
[Rh((R)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、[Rh((R)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、
[Rh((R)-SpirOP)(cod)]BF4；优选所述的过渡金属—手性双膦配体络合物催化剂与
底物式(IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：50,000～120,000；
优选所述的反应温度为50～80℃。
步骤(4)中，进一步优选所述的强酸水溶液为20wt％～30wt％盐酸水溶液、
25wt％～40wt％硫酸水溶液、15wt％～35wt％磷酸水溶液。
本发明所述的手性α-氨基酸(式VI)，即可以为(S)-α-氨基酸(式VIA)
及其酸盐，也可以为(R)-α-氨基酸(式VIB)及其酸盐，其化学纯度和光学纯度
均在99.0％以上(HPLC)。
![]()
同理，
式III所示的恶唑酮类化合物，要求其化学纯度在99.0％以上(HPLC)。
![]()
式IV所示的N-取代的烯氨酸酯类化合物，包含式IV-a所示的N-取代的丙烯
氨酸类化合物，要求其化学纯度在99.0％以上(HPLC)，外观为白色固体，防止
在不对称催化氢化步骤中，带入的杂质引起手性催化剂中毒，而影响催化剂的使
用量和反应的进行。
![]()
式V所示的手性N-取代的氨基酸酯类化合物，即包含式VA所示的(S)-N-
取代的氨基酸酯类化合物和式VA-a所示的(S)-N-取代的氨基酸化合物，又包含
VB所示的(R)-N-取代的氨基酸酯类化合物和式VB-a所示的(R)-N-取代的氨基酸
化合物，其化学纯度和光学纯度均在99.0％以上(HPLC)。
![]()
本发明所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂结构通式为M(P*)(L)X，
其中，M为铑(Rh)、钌(Ru)、L为1,5-环辛二烯、X为BF4、Cl；P*为如下结
构的手性双膦配体，主要有TCFP、BICP、联萘类手性双膦配体(BINAP)、手
性双膦杂环类配体(BPE、DuPhos、DuanPhos、Binapine)、手性螺环型双氧膦
配体(SpirOP)、手性二茂铁类双膦配体(Josiphos)等。
![]()
相对于现有技术，本发明合成方法的有益效果在于：
首先，本发明的合成方法是一条可以产业化的工艺路线。在工艺设计之初，
通过对工艺路线选择、原材料成本、环保、反应安全稳定等各方面进行评估分析，
其经济价值和社会效益很高。
其次，该条工艺路线虽偶见报道[CN201210384766.5；CN201180020648；
CN200580045164.5]，但均没有真正实现产业化生产，其原因为价格昂贵的手性
催化剂的使用量过大(与原料物质的量之比大于1：10,000)，从而使工艺成本增
加，经济效益降低。通过对Erlenmeyer环合反应及水解或醇解反应的优化以及
产物恶唑酮化合物以及烯氨酸酯类化合物的精制纯化，增强了手性催化剂对底物
的选择性，大大降低了手性催化剂的使用量(与原料物质的量之比为1：
50,000～120,000)，同时提高了产物的化学纯度(99.0％以上)和光学纯度(99.0％
以上)。
第三，本发明删选了一系列过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂，发现手
性催化剂上连接有大结构基团(如萘基、联苯、二茂铁等等)或者增强催化剂结
构的刚性强度(如螺环等)，有助于提高产物的ee值，但是考虑到催化剂价格，
本发明选择价格和催化效率均相对适中的手性催化剂。
第四，本发明扩大了该合成路线的适用范围，合成了一系列手性α-氨基酸
及其酸盐：
![]()
总之，本发明的合成路线短，所用的原材料均价廉易得，成本低，未涉及使
用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺。反应条件温和，工艺操作简单，生产安
全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的
工艺路线。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限
于此：
反应式：
![]()
实施例1：(S)-丁氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-亚乙基-2-苯基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.45mol，80.6g)、
无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。
加入乙醛(0.5mol，22.0g)，加热升温至65℃，保持反应体系的温度在60～70℃。
TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰
浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色
固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品54.2g，收率64.3％，化学纯度99.2％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(d,2H,J＝8.0Hz),7.31-7.60
(m,3H),6.73(q,1H,J＝7.2Hz),2.25(d,3H,J＝7.2Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-丁烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.25mol，46.8g)和甲醇280mL，机械搅拌，加入甲醇钠2.34g，加热升温至
70℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完
全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品
用甲醇重结晶得纯品48.8g，收率89.0％，化学纯度99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(s,1H),7.93(d,2H,J＝7.6Hz),
7.47-7.59(m,3H),6.03(q,1H,J＝7.2Hz),3.78(s,3H),2.15(d,3H,J＝7.2Hz).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基丙氨酸甲酯
在1L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.2mol,43.8g)和甲醇306mL，
搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投
入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(4μmol，4.1mg)，迅速盖紧投料口。
通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在65℃，
控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪
至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至
1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品
32.3g，收率73.0％，化学纯度99.5％，ee值99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(d,2H,J＝8.0Hz),7.43-7.56(m,
3H),5.93(d,1H,J＝8.4Hz),5.01(dd,1H,J1＝J2＝7.2Hz),3.75(s,3H),1.98-2.01(m,
1H),1.89-1.93(m,1H),1.08(dd,3H,J＝7.6Hz).
步骤4：(S)-丁氨酸盐酸盐
在500mL的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.14mol，31.0g)和新配制
的20％盐酸水溶液186mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：
甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，
有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体
粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得纯品13.4g，收率为68.6％，化学纯度99.3％，
ee值99.4％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ12.57(br,1H),8.12(br,3H),3.78(dd,
1H,J＝7.6Hz)；1.79-1.83(m,2H)；0.93(dd,3H,J1＝J2＝7.2Hz).
实施例2：(S)-噻吩丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-噻吩亚甲基-2-苯基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.55mol，98.5g)、
无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。
加入噻吩甲醛(0.5mol，56.1g)，加热升温至95℃，保持反应体系的温度在
90～100℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。
关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干
燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品110.2g，收率86.3％，化学
纯度99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14-8.16(m,2H),7.70-7.72(m,
1H),7.62(d,1H,J＝4Hz),7.56-7.59(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.15
(dd,1H,J1＝3.6Hz,J2＝5.2Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-噻吩丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.45mol，101.4g)和甲醇304mL，机械搅拌，少量分次加入金属钠1.0g，反
应液升温至45～50℃，待平稳后，加热升温至70℃，回流反应，TLC跟踪(展
开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析
晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品118.1g，
收率91.3％，化学纯度99.2％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(d,2H,J＝7.6Hz),7.86(s,
1H),7.55-7.58(m,1H),7.49(dd,2H,J1＝8Hz,J2＝6.8Hz),7.43(d,2H,J＝4.8Hz),
7.32(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz),3.82(s,3H).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基噻吩丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,115.0g)和四氢呋喃
460mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(8μmol，8.2mg)，迅速盖紧
投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度
在55℃，控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)
跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压
出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
纯品96.9g，收率83.7％，化学纯度99.5％，ee值99.4％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,2H,J＝7.6Hz),7.47-7.55
(m,3H),7.40(d,1H,J＝4.8Hz),7.29(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(dd,1H,J1＝4.8Hz,
J2＝3.6Hz),6.73(d,1H,J＝7.6Hz),5.07(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.77(s,3H),
3.45(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),3.32(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝13.6Hz).
步骤4：(S)-噻吩丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，86.8g)和新配制的30％
盐酸水溶液350mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三
乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，
真空干燥，得白色固体粗品。粗品用30％盐酸水溶液重结晶得纯品44.2g，收率
为70.9％，化学纯度99.5％，ee值99.3％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.01(br,1H),8.30(br,3H),7.38
(d,1H,J＝4.8Hz),7.25(d,1H,J＝4.0Hz),6.93(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz),4.23
(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.29-3.35(m,2H).
实施例3：(S)-苯丙氨酸磷酸盐
步骤1：(4Z)-苯基亚甲基-2-苯基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.6mol，107.5g)、
无水醋酸钙(0.65mol，102.8g)、醋酸酐(1.0mol，102.1g)，室温下机械搅拌30min。
加入苯甲醛(0.5mol，53.1g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在80～90℃。
TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰
浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色
固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品115.3g，收率92.5％，化学纯度99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(d,2H,J＝8.0Hz),7.83(d,
2H,J＝7.6Hz),7.67(s,1H),7.56(dd,1H,J1＝J2＝7.6Hz),7.52(dd,2H,J1＝7.6Hz,
J2＝8.0Hz),7.48(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.45(dd,2H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-苯丙烯酸乙酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.45mol，112.2g)和乙醇225mL，机械搅拌，少量分次加入有乙醇钠11.2g，
加热升温至85℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至
原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固
体粗品。粗品用乙醇重结晶得纯品118.2g，收率88.9％，化学纯度99.1％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.0
Hz),7.52-7.63(m,5H),7.38-7.43(m,3H),6.93(s,1H),3.72(q,2H,J＝7.2Hz),1.25
(t,3H,J＝7.2Hz).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基苯丙氨酸乙酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,104.1g)和乙醇
420mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((S)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4(4.4μmol，3.2mg)，迅速盖
紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至3.0Mpa，设置加热温
度在70℃，控制反应体系的温度在65～75℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯
＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将
物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重
结晶得纯品85.7g，收率82.3％，化学纯度99.3％，ee值99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,2H,J＝8.0Hz),7.65(dd,
1H,J1＝J2＝7.6Hz),7.60(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝8.0Hz),7.43(dd,2H,J1＝7.6Hz,
J2＝7.2Hz),7.30-7.36(m,3H),6.82(d,1H,J＝8.0Hz),5.11(dd,1H,J1＝J2＝7.2Hz),
3.70(q,2H,J＝7.2Hz),3.43(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),3.31(dd,J1＝7.2Hz,
J2＝14.0Hz),1.23(t,3H,J＝7.2Hz).
步骤4：(S)-苯丙氨酸磷酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.25mol，74.3g)和新配制的
25％磷酸水溶液370mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：
三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量
白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体粗品。
粗品用乙酸乙酯重结晶得纯品46.7g，收率为71.0％，化学纯度99.2％，ee值99.5％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.08(br,1H),8.30(br,3H),
7.41(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.29-7.33(m,3H),4.21(dd,1H,J1＝7.2Hz,
J2＝14.0Hz),3.30-3.37(m,2H).
实施例4：(S)-3-溴苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-((3-溴苯基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.45mol，52.7g)、
无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。
加入间溴苯甲醛(0.5mol，92.5g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在
80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关
加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，
得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品90.0g，收率75.2％，化学纯度
99.2％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(s,1H),7.38(d,1H,J＝7.6Hz),
7.34(d,1H,J＝7.2Hz),7.29(s,1H),7.21(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝8.0Hz),2.14(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-间溴苯丙烯酸叔丁酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.3mol，79.8g)和叔丁醇400mL，机械搅拌，加入叔丁醇钾2.4g，加热升温
至90℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反
应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。
粗品用异丙醇重结晶得纯品88.5g，收率86.7％，化学纯度99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(s,1H),7.42(d,1H,J＝7.6
Hz),7.34(d,1H,J＝7.2Hz),7.28(s,1H),7.21(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz),7.10(s,
1H),2.13(s,3H),1.51(s,9H).
步骤3：(S)-N-乙酰氨基-3-间溴苯丙氨酸叔丁酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.25mol,85.0g)和异丙醇
400mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4(2.1μmol，1.8mg)，迅速盖紧投
料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在
65℃，控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)
跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压
出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
纯品69.5g，收率81.2％，化学纯度99.2％，ee值99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36-7.39(m,1H),7.24(dd,1H,
J1＝4.8Hz,J2＝6.4Hz),7.16(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz),7.02(d,1H,J＝7.6Hz),
5.92(d,1H,J＝6.8Hz),4.84-4.89(m,1H),3.14(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz),3.06
(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz),2.01(s,3H),1.43(s,9H).
步骤4：(S)-间溴苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.2mol，68.4g)和新配制的25％
盐酸水溶液350mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三
乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白
色固体析出。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗
品。粗品用25％盐酸水溶液重结晶得纯品46.4g，收率为82.7％，化学纯度99.5％，
ee值99.2％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.83(br,1H),8.47(br,3H),
7.46-7.51(m,2H),7.29(d,2H,J＝4.8Hz),4.18-4.19(m,1H),3.14-3.15(m,2H).
实施例5：(S)-联苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-联苯亚甲基-2-甲基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.55mol，64.4g)、
无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。
加入联苯甲醛(0.5mol，91.0g)，加热升温至95℃，保持反应体系的温度在
90～100℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。
关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干
燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品131.6g，收率87.5％，化学
纯度99.4％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15-8.17(m,2H),7.68-7.70
(m,2H),7.64-7.66(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.19(d,1H,J＝3.6
Hz),2.18(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-联苯丙烯酸
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.4mol，105.3g)和水320mL，机械搅拌，加入氢氧化钠1.0g，加热升温至100℃，
回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰
浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇
重结晶得纯品97.3g，收率86.5％，化学纯度99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.3(br,1H),7.53-7.60(m,
6H),7.37-7.46(m,5H),2.15(s,3H).
步骤3：(S)-N-乙酰基联苯丙氨酸
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.3mol,84.4g)和甲醇420mL，
搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投
入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(6μmol，6.2mg)，迅速盖紧投料口。
通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在55℃，
控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪
至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至
1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品
75.9g，收率89.3％，化学纯度99.3％，ee值99.6％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.1(br,1H),7.52-7.59(m,
4H),7.35-7.44(m,5H),6.10(d,1H,J＝8.0Hz),5.03(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),
3.51(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz),3.43(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝14.0Hz),2.13(s,
3H).
步骤4：(S)-联苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.25mol，70.83g)和新配制的
30％盐酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：
三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，
真空干燥，得白色固体粗品。粗品用30％盐酸水溶液重结晶得纯品63.3g，收率
为91.1％，化学纯度99.5％，ee值99.6％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ12.9(br,1H),8.53(br,3H),
7.48-7.53(m,4H),7.34-7.43(m,5H),4.21(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),3.15-3.23
(m,2H).
实施例6：(S)-色氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-吲哚亚甲基-2-甲基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.6mol，70.26g)、
无水醋酸钙(0.65mol，102.8g)、醋酸酐(1.0mol，102.1g)，室温下机械搅拌30min。
加入吲哚甲醛(0.5mol，72.58g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在
80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关
加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，
得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品93.2g，收率82.4％，化学纯度
99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,
1H,J＝7.6Hz),7.65(d,1H,J＝7.2Hz),7.31-7.34(m,2H),7.02(s,1H),2.15(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-吲哚丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.4mol，90.5g)和甲醇450mL，机械搅拌，加入甲醇钠4.5g，加热升温至65℃，
回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰
浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇
重结晶得纯品93.4g，收率90.4％，化学纯度99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(s,1H),7.71(d,1H,
J＝7.6Hz),7.63(d,1H,J＝7.6Hz),7.53(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.12(s,1H),6.73
(s,1H),3.73(s,3H),2.15(s,3H).
步骤3：(S)-N-乙酰基吲哚丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,90.4g)和甲醇
360mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4(3.0μmol，2.5mg)，迅速盖紧投
料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在
70℃，控制反应体系的温度在65～75℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)
跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压
出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
纯品79.4g，收率87.4％，化学纯度99.2％，ee值99.4％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.69(d,1H,
J＝7.2Hz),7.61(d,1H,J＝7.6Hz),7.21-7.25(m,2H),6.68(s,1H),6.01(d,1H,J＝7.2
Hz),4.96-5.01(m,1H),3.71(s,3H),3.41(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz),3.12(dd,
1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),2.13(s,3H).
步骤4：(S)-色氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，78.1g)和新配制的25％
盐酸水溶液390mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三
乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，
真空干燥，得白色固体粗品。粗品用25％盐酸水重结晶得纯品64.5g，收率为
89.3％，化学纯度99.0％，ee值99.2％。
![]()
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.05(br,1H).8.52(br,3H),
8.01(s,1H),7.32(d,1H,J＝7.6Hz),7.07-7.13(m,3H),6.21(s,1H),4.35(dd,1H,
J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.27-3.35(m,2H).
实施例7：(R)-邻溴苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-((邻溴苯基)亚甲基)-2-苯基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.45mol，80.6g)、
无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。
加入邻溴苯甲醛(0.5mol，92.5g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在
80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关
加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，
得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品136.2g，收率92.2％，化学纯度
99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.89-8.91(m,1H),8.15-8.17(m,
2H),7.73(s,1H),7.61(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz),7.52(dd,2H,J1＝8.0Hz,
J2＝7.6Hz),7.44-7.46(m,1H),7.32-7.42(m,2H).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-邻溴苯丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.4mol，131.3g)和甲醇500mL，机械搅拌，加入甲醇钠6.0g，加热升温至70℃，
回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰
浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇
重结晶得纯品118.6g，收率82.3％，化学纯度99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(s,1H),7.76(d,2H,
J＝7.2Hz),7.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.49-7.52(m,2H),7.39-7.45(m,3H),7.19(dd,
1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),7.12(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝6.0Hz),3.88(s,3H).
步骤3：(R)-N-苯甲酰氨基-3-邻溴苯丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.3mol,108.1g)和甲醇
500mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((R)-SpirOP)(cod)]BF4(2.5μmol，2.1mg)，迅速盖紧
投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至3.0Mpa，设置加热温度
在55℃，控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)
跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压
出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
纯品62.1g，收率78.9％，化学纯度99.5％，ee值99.2％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,2H,J＝7.2Hz),7.53(d,
1H,J＝8.0Hz),7.47(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz),7.38(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2
Hz),7.20-7.25(m,2H),7.06-7.10(m,1H),6.74(d,1H,J＝7.6Hz),5.09(dd,1H,
J1＝8.0Hz,J2＝14.0Hz),3.75(s,3H),3.43(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝14.0Hz),3.33(dd,
1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz).
步骤4：(R)-邻溴苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.2mol，52.4g)和新配制的20％
盐酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三
乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，
真空干燥，得白色固体粗品。粗品用20％盐酸水溶液重结晶得纯品41.1g，收率
为73.2％，化学纯度99.0％，ee值99.5％。
![]()
1H-NMR(DMSO400MHz)δ12.53(s,1H),8.66(s,3H),7.55(d,
1H,J＝7.6Hz),7.35-7.42(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.21-7.24(m,2H),4.13(dd,
1H,J1＝5.2Hz,J2＝14.0Hz),3.29-3.36(m,2H).
实施例8：(R)-邻氯苯丙氨酸硫酸盐
步骤1：(4Z)-((邻氯苯基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.55mol，64.4g)、
无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。
加入邻氯苯甲醛(0.5mol，70.3g)，加热升温至75℃，保持反应体系的温度在
70～80℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关
加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，
得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品91.6g，收率82.7％，化学纯度
99.2％。
![]()
1H-NMR(DMSO400MHz)δ8.64(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(s,1H),
7.43(d,1H,J＝9.2Hz),7.33(m,2H),2.41(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-邻氯苯丙烯酸
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品
(0.4mol，88.7g)和水350mL，机械搅拌，加入氢氧化钾1.0g，加热升温至100℃，
回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰
浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇
重结晶得纯品89.2g，收率93.0％，化学纯度99.1％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.61(br,1H),7.48(s,1H),
7.39-7.41(m,2H),7.21-7.24(m,2H),7.16(s,1H),2.04(s,3H).
步骤3：(R)-N-乙酰氨基-3-邻氯苯丙氨酸
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,83.9g)和二氯甲烷
300mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在
投料口投入手性催化剂[Rh((R)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(7μmol，7.2mg)，迅速盖紧
投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度
在60℃，控制反应体系的温度在55～65℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)
跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压
出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
纯品73.0g，收率86.3％，化学纯度99.2％，ee值99.0％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.57(br,1H),7.33-7.35(m,
1H),7.16-7.20(m,3H),6.04(d,1H,J＝6.4Hz),4.9(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),
3.30(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝13.6Hz),3.18(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),1.96(s,
3H).
步骤4：(R)-邻氯苯丙氨酸硫酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，72.5g)和新配制的35％
硫酸水溶液380mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三
乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白
色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体粗品。粗
品用乙酸乙酯重结晶得纯品81.8g，收率为91.6％，化学纯度99.3％，ee值99.3％。
![]()
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ13.59(br,1H),8.63(br,1H),
7.38-7.40(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.00(t,1H,J＝7.6Hz),3.24-3.26(m,2H).
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于
上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修
改，这并不影响本发明的实质内容。