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一种比沙可啶的制备方法
    【技术领域】
     本发明涉及一种比沙可啶的制备方法， 具体地说， 是一种改进的比沙可啶的制备方法。 背景技术
     比沙可啶， Bisacodyl， 化学名称为 4， 4’ -(2- 吡啶亚甲基 )- 二苯酚二乙酸酯， 是 国内外广泛使用的优良缓泻药， 它可通过与肠黏膜的直接接触， 刺激其感觉神经末梢， 引起 肠反射性蠕动增加而导致排便。对于比沙可啶合成方法的研究， 在专利和文献中均有相关 报道。这些报道的合成方法中合成路线如下所示 ：
     上述合成路线大致有两种不同的处理方法， 第一种方法是第一步反应后生成 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲 烷的混合物， 用甲醇和水或乙醇处理混合物， 重结晶得到高纯度的 4’ ， 4” - 二羟基二苯 基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 再进行下一步的乙酰化反应。但是该方法收率低。第二种方法是在 第一步反应后， 不用分离 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和邻位异构体 2’ ， 4” -二 羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 直接进行下一步的乙酰化， 得到中间体 I 和中间体 IV， 重结 晶后得到高纯度的比沙可啶。但是， 此方法醋酐使用量大， 造成原料浪费。以上两种方法工 艺过程复杂， 操作不易控制， 应用受到限制。
     Mereyala 等人在 Indian J.Chem.2005， 44B， 615-617 中报道了一种合成方法， 是 以吡啶 -2 甲酸为起始原料， 用二氯亚砜制得吡啶 -2- 甲酰氯， 然后与苯酚反应得到 2- 吡 啶甲酸苯酚酯， 经过 Fries 重排， 得到 4- 羟基苯基 -(2- 吡啶 )- 酮和 2- 羟基苯基 -(2 吡 啶 )- 酮， 两者的比例是 2 ∶ 1， 通过柱层析得到纯的 4- 羟基苯基 -(2- 吡啶 )- 酮 ； 再经过 硼氢化钾还原得到 4- 羟基苯基 -(2- 吡啶 )- 甲醇， 然后与苯酚缩合， 得到 4’ ， 4” - 二羟基 二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 加入醋酐和吡啶进行乙酰化反应， 得到比沙可啶。该方法需要经 过 Fries 重排得到 4- 羟基苯基 -(2- 吡啶 )- 酮和 2- 羟基苯基 -(2 吡啶 )- 酮， 两者不易分 离， 需采用柱层析的方法得到关键中间体 4- 羟基苯基 -(2- 吡啶 )- 酮， 该方法工艺繁琐， 操 作难度大， 应用有限。
     由于 2- 吡啶甲醛与苯酚缩合， 总是有邻位异构体 III 生成， 该邻位异构体与 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷不易分离。美国专利 2827465 公开了一种避免产生邻 位异构体的合成方法， 以 4’ ， 4” - 二甲氧基二苯基乙腈和 2- 溴吡啶为原料， 经亲核取代得到 4’ ， 4” - 二甲氧基二苯基 -(2- 吡啶 )- 乙腈， 加入 48％的氢溴酸回流反应， 同时水解氰基和 脱掉甲基， 得到 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 乙酰胺， 然后在碳酸钾水溶液中加热回 流， 得到 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 加入醋酐和吡啶， 进行乙酰化反应得到比 沙可啶。该合成方法， 操作复杂， 原料不易得到， 不适合工业化生产。
     发明内容 本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷、 提供一种改进的比沙可啶的制 备方法， 该方法工艺简单， 易于操作， 产品收率高， 原料可回收再利用， 节约资源， 生产成本 低。
     本发明所述问题是以下述技术方案解决的 ：
     一种制备比沙可啶的方法， 它按如下步骤进行 ：
     a、 缩合反应 ： 在反应器中， 加入 2- 吡啶甲醛和苯酚 (2- 吡啶甲醛和苯酚质量比 为 1 ∶ 2.5 ～ 3.5)， 再加入硫酸 (98％的硫酸 ) 作催化剂 (2- 吡啶甲醛和硫酸的质量比是 1 ∶ 2.4 ～ 3.2)， 搅拌反应 2 小时， 反应温度为 0 ～ 15℃， 得到 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡 啶 )- 甲烷和邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷 ；
     b、 后处理 ： 用 2mol/L 浓度的氢氧化钠调 pH 至 7.0， 搅拌 2 小时， 加入乙酸乙酯 ( 乙 酸乙酯与反应生成的 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟 基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷混合液的配料比按重量比计为 1 ∶ 2 ～ 3.3)， 搅拌 10 分钟， 过 滤， 得到 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷 ；
     c、 乙酰化反应 ： 在反应器中， 加入 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 加入 二氯甲烷和 2mol/L 氢氧化溶液， 加入 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP) 作为催化剂， 再加入醋酐， 室 温反应 0.5 小时， 分出二氯甲烷层干燥， 浓缩回收二氯甲烷， 制得比沙可啶粗品。
     4’ ， 4” - 二 羟 基 二 苯 基 -(2- 吡 啶 )- 甲 烷、 2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液、 二 氯 甲 烷、 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP)、 醋酐的配料比按重量比计为 1 ∶ 4.5 ～ 6 ∶ 4 ～ 6 ∶ 0.001 ～ 0.003 ∶ 1.5 ～ 2 ；
     其反应方程式为 ：
     上述比沙可啶的制备方法， 增设提纯工序， 所述提纯工序按如下步骤进行 ： 在 反应器中， 加入比沙可啶粗品， 加入乙醇 ( 比沙可啶初品、 乙醇的配料比按重量比计为 1 ∶ 2.5 ～ 4) 重结晶， 浓缩， 干燥， 制得高纯度的比沙可啶。
     上述比沙可啶的制备方法， 所述苯酚按如下步骤回收 ： 在制备 4’ ， 4” - 二羟基二苯 基 -(2- 吡啶 )- 甲烷所得滤液中， 加入硫酸 (50％的硫酸 ) 调 pH 值至 1， 搅拌 0.5 小时， 分出 乙酸乙酯层， 得到的水相再次用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机相， 干燥， 浓缩回收乙酸乙酯，
     得到回收苯酚。
     本发明中的 2- 吡啶甲醛与苯酚缩合， 生成 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲 烷和邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 反应结束后两种产物均以硫酸盐 的形式存在 ； 然后使用 2mol/L 的氢氧化钠水溶液调 pH 值至 7.0， 游离出 4’ ， 4” - 二羟基二 苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 再加入乙 酸乙酯， 利用两种产物在乙酸乙酯中溶解度的差别， 少量的 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡 啶 )- 甲烷和所有的邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷以及苯酚都溶在 乙酸乙酯中， 大部分 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷沉淀出来， 抽滤， 得到高纯度 的 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 该方法与采用甲醇和水重结晶的方法相比， 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的收率提高很多。
     本发明经实验证明， 具有下述优点 ：
     1、 本发明进行缩合反应后， 采用乙酸乙酯提纯， 得到高纯度的 4’ ， 4” - 二羟基二苯 基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 含量为 98％， 收率高达 68％， 这与采用乙醇重结晶的方法相比， 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的收率提高了 40％。
     2、 本发明在完全去除邻位异构体 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷后再进 行乙酰化反应， 与将缩合反应产物直接进行乙酰化反应相比， 大大减少醋酐的用量， 节省原 料， 降低生产成本 ； 此步反应在催化剂 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP) 作用下进行， 原料能完全转 化为比沙可啶， 没有单乙酰化的产物， 浓缩、 干燥， 重结晶后收率高达 90 ％， 比沙可啶纯度 高， 含量为 99％。 3、 干燥浓缩后可以实现有机相苯酚的回收， 回收率达到 85％ -90％， 原料回收再 利用， 节约资源， 减少环境污染， 同时， 降低了生产成本 ；
     4、 本发明处理方法简单， 易于操作， 反应收率高， 适用于比沙可啶的工业化生产。
     具体实施方式
     以下结合实施例对本发明作进一步详述。
     本发明使用高效液相色谱法 (HPLC) 进行含量测定， 使用核磁共振方法进行分子 结构鉴定， 使用薄层色谱法 (TLC) 进行化合物成分判定。
     实施例 1 ：
     4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的合成
     在 250ml 三口烧瓶中， 在 0 ～ 5℃， 加入 13ml(23.92g) 浓硫酸， 搅拌加入 24g 苯酚， 搅拌 2 小时， 在 5 ～ 15℃， 滴加 8ml 2- 吡啶甲醛 (9.008g)， 1 小时滴加完毕， 在室温下搅拌 反应 1 小时 ； 冰浴冷却， 在 0 ～ 10℃， 加入 40ml 水， 搅拌 10 分钟， 用 2mol/L 氢氧化钠溶液 调 pH 值至 7， 搅拌 2 小时， 然后加入 25ml 乙酸乙酯， 搅拌 10 分钟， 过滤， 得到 15g 白色固体， 经核磁检测为 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 熔点 238 ～ 240℃， 收率 68％。过 滤得到的滤液用硫酸调 pH 值至 1， 搅拌 0.5 小时， 分出乙酸乙酯层， 再加入 90ml 乙酸乙酯分 三次萃取水层， 合并有机相， 浓缩， 无水硫酸钠干燥， 得到 7g 回收苯酚。萃取过的水层， 加入 100ml 乙酸乙酯， 用 2mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 值至 7， 分出乙酸乙酯层， 浓缩， 无水硫酸钠 干燥， 得到 7g 固体， 经 HPLC 分析， 该固体含 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的比例为 2 ∶ 8。4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的核磁数据 ：
     1HNMR(DMS0-d6， 500MHz)， δ5.40(1H， s， CH)， 6.66(4H， d， J ＝ 8.6Hz， H-2’ ， 2” ， 6’ ， 6” )， 6.95(4H， d， J ＝ 8.5Hz， H-3’ ， 3” ， 5’ ， 5” )， 7.14-7.20(2H， m， H-3， 4)， 7.68(1H， td， J＝ 7.7， J ＝ 1.9Hz， H-5)， 8.48-8.49(1H， d， J ＝ 4.8Hz， H-6)， 9.21(2H， s， ArOH)。
     2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的核磁数据 ：
     1HNMR(DMSO-d6， 500MHz)， δ5.71(1H， s， CH)， 6.64(2H， d， J ＝ 8.6Hz， H-2” ， 6” )， 6.69(1H， td， J ＝ 7.5， J ＝ 1.0Hz， H-4’ )， 6.76(1H， dd， J ＝ 1.0， J ＝ 8.0Hz， H-3’ )， 6.85(2H， d， J ＝ 8.5Hz， H-3” ， 5” )， 6.88(1H， dd， J ＝ 1.5， J ＝ 7.7Hz， H-6’ )， 7.02(1H， td， J ＝ 7.9， J ＝ 1.7Hz， H-5’ )， 7.13(1H， d， J ＝ 7.9Hz， H-3)， 7.18-7.20(1H， m， H-4)， 7.69(1H， td， J＝ 7.7， J ＝ 1.9Hz， H-5)， 8.48(1H， d， J ＝ 4.8Hz， H-6)， 9.25(1H， br s)， 9.60(1H， br s)。
     实施例 2 ：
     4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的合成
     在 500ml 三口烧瓶中， 在 0 ～ 5℃， 加入 24ml 浓硫酸， 搅拌加入 26g 苯酚， 搅拌 2 小 时， 在 5 ～ 15℃， 滴加 16ml 2- 吡啶甲醛， 1 小时滴加完毕， 在室温下搅拌反应 1.5 小时 ； 冰 浴冷却， 在 0 ～ 10℃， 加入 100ml 水， 搅拌 10 分钟， 用 2mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 值至 7， 搅 拌 2 小时， 抽滤， 得到 42g 黄色固体。然后将黄色固体用乙醇多次重结晶， 得到 12g 白色固 体， 经核磁鉴定为 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 熔点 238 ～ 240℃， 4’ ， 4” - 二羟 基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷收率为 ： 26％。将得到的母液旋干， 得到 30g 黄色固体， 经 HPLC 分析， 该固体含 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡 啶 )- 甲烷的比例为 3 ∶ 1。
     实施例 3 ： 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷和 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷的合成 在 250ml 三口烧瓶中， 在 0 ～ 5℃， 加入 13ml 浓硫酸， 搅拌加入 24g 苯酚， 搅拌 2 小 时后， 在 0 ～ 5℃， 滴加 8ml 2- 吡啶甲醛， 1 小时滴加完毕， 室温下搅拌反应 1 小时 ； 在0～ 5℃， 加入 40ml 水， 搅拌 10 分钟后， 用 2mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 值至 7， 搅拌 2 小时 ； 抽滤， 得到 20g 黄色固体。然后将黄色固体用甲醇和水重结晶， 得到 10g 白色固体， 经核磁鉴定为 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 熔点 238 ～ 240℃， 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡 啶 )- 甲烷收率为 ： 43％。加入甲醇和水重结晶后， 将得到的母液旋干， 用乙醇重结晶得到 1.0g 白色固体， 经核磁鉴定为 2’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷， 熔点 197 ～ 199℃。
     实施例 4 ：
     比沙可啶的合成
     在 250ml 圆底烧瓶中， 加入 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷 12g， 加入 2mol/L 氢氧化钠溶液 65ml， 再加入 50ml 二氯甲烷， 加入 0.015g 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP)， 然后加入 20ml 醋酐， 室温下反应 0.5 小时， 静置后分出二氯甲烷层， 浓缩， 无水硫酸钠干燥， 得到比沙可啶粗品 17g， 再加入 55ml 乙醇重结晶， 得到 14g 白色固体， 经核磁鉴定为比沙可 啶， 熔点 132 ～ 133℃， 收率为 90％。
     比沙可啶的核磁数据 ：
     1HNMR(CDCl3， 500MHz)， δ2.28(6H， s， OCOCH3)， 5.66(1H， s， CH)， 7.02(4H， d， J＝
     8.6Hz， H-2’ ， 2” ， 6’ ， 6” )， 7.10(1H， d， J ＝ 7.9Hz， H-3)， 7.13-7.16(1H， m， H-4)， 7.17(4H， d， J ＝ 8.5Hz， H-3’ ， 3” ， 5’ ， 5” )， 7.61(1H， td， J ＝ 7.7， J ＝ 1.8Hz， H-5)， 8.59(1H， d， J＝ 4.8Hz， H-6)。
     实施例 5 ：
     比沙可啶的合成
     在 500ml 圆底烧瓶中， 加入 4’ ， 4” - 二羟基二苯基 -(2- 吡啶 )- 甲烷 24g， 加入 2mol/L 氢氧化钠溶液 120ml， 再加入 90ml 二氯甲烷， 加入 0.03g 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP)， 然后加入 42ml 醋酐， 室温下反应 0.5 小时， 静置后分出二氯甲烷层， 用饱和碳酸氢钠水溶 液洗二氯甲烷层 (100ml×3)， 得到的二氯甲烷液， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到比沙可啶粗 品 33g， 再加入 120ml 乙醇重结晶， 得到 29g 白色固体， 经核磁鉴定为比沙可啶， 熔点 132 ～ 133℃， 收率为 93％。
     将本发明方法实施例 1 与常规制备方法进行比较， 常规制备方法不但收率低， 而 且工艺繁琐， 操作复杂。本发明具有反应收率高， 产品高纯度高， 工艺简单易行的优点。8