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1、10申请公布号CN102070542A43申请公布日20110525CN102070542ACN102070542A21申请号201110026196822申请日20110124C07D249/0820060171申请人蚌埠丰原医药科技发展有限公司地址233010安徽省蚌埠市大庆路23号72发明人李立标陈文婕孙建华韦亚峰74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王加岭张庆敏54发明名称一种合成来曲唑的方法57摘要本发明公开了一种合成来曲唑的方法，包括下述步骤1先合成中间体I，4，4氰基二苯基甲烷；2然后使用催化剂使中间体I发生溴代反应得到中间体II4溴代4氰基苯甲腈；3最后使。
2、中间体II与1，2，4三氮唑进行缩合生成来曲唑粗品，进行重结晶。该方法易于得到高纯度产品，反应条件温和、经济、适合大规模生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102070545A1/1页21一种合成来曲唑的方法，包括以下步骤1先合成中间体I，4，4氰基二苯基甲烷；2然后使用催化剂使中间体I发生溴代反应得到中间体II4溴代4氰基苯甲腈；3最后使中间体II与1，2，4三氮唑进行缩合生成来曲唑粗品，进行重结晶。2根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体I是采用对甲苯腈、对氟苯腈为原料，进行取代反应制得的，其中对甲苯腈和对氟苯腈的摩。
3、尔比为1111。3根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所用催化剂为醇纳或醇钾，优选甲醇钠；所述催化剂与对氟苯腈的摩尔比为06071。4根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所用的溶剂为THF。5根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，反应温度为0以下。6根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所用的催化剂为偶氮二异丁腈；所述中间体I、溴代试剂和催化剂的摩尔比为20201。7根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所用的溶剂选自氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，优选氯仿。8根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3。
4、中所用催化剂为四丁基溴化铵；所述中间体II、1，2，4三氮唑的和催化剂的摩尔比10401。9根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，缩合反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选异丙醇。10根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。权利要求书CN102070542ACN102070545A1/4页3一种合成来曲唑的方法技术领域0001本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种合成来曲唑的方法。背景技术0002来曲唑LETROZOLE是瑞士诺华有限公司开发的第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，1996年首次在英国上市。。
5、来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。0003根据现有。
6、文献报道，来曲唑主要按照专利EP026940中描述的路线来合成00040005按照此方法进行制备，其两步反应所用的溶剂DMF沸点较高，不易蒸出，在产物中残留较多。第二步反应得到的来曲唑收率较低且纯度不高，杂质很难除去。发明内容0006本发明的目的是提供，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的目的是提供0007本发明提供一种来曲唑的新的合成路线，力求得到一种反应条件温和、经济、易于得到高纯度产品、适合大规模生产的合成来曲唑的方法。本发明的合成方法可用下述反应式表示0008说明书CN102070542ACN102070545A2/4页40009本发明提供一种合成来曲唑的方法，包括以下步骤00101。
7、先合成中间体I，4，4氰基二苯基甲烷；00112然后使用催化剂使中间体I发生溴代反应得到中间体II4溴代4氰基苯甲腈；00123最后使中间体II与1，2，4三氮唑进行缩合生成来曲唑粗品，进行重结晶。0013其中，所述中间体I是采用对甲苯腈、对氟苯腈为原料，进行取代反应制得的，其中对甲苯腈和对氟苯腈的摩尔比为1111。0014步骤1中，所用催化剂为醇纳或醇钾，优选甲醇钠；所述催化剂与对氟苯腈的摩尔比为06071。0015步骤1中，所用的溶剂为THF。0016步骤1中，反应温度为0以下。0017步骤2中，所用的催化剂为偶氮二异丁腈；所述中间体I、溴代试剂和催化剂的摩尔比为20201。0018步骤2。
8、中，所用的溶剂选自氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，优选氯仿。0019步骤3中所用催化剂为四丁基溴化铵；所述中间体II、1，2，4三氮唑的和催化剂的摩尔比10401。0020步骤3中，缩合反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选异丙醇。0021步骤3中，重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。0022本发明以对甲苯腈、对氟苯腈为原料，先进行取代反应，再与溴化剂进行溴代反应，最后与1，2，4，三氮唑进行缩合得到来曲唑。该方法易于得到高纯度产品，反应条件温和、经济、适合大规模生产。具体实施方式0023以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。0024实施例1002520。
9、00ML反应瓶中加入500ML经无水硫酸镁干燥过的四氢呋喃，搅拌下加入36G甲醇钠并氮气保护，冰盐浴降温至0以下，缓慢滴加117G对甲苯腈和125G对氟苯腈的四氢呋喃混合溶液，滴完后保持0以下反应2小时。300ML饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠说明书CN102070542ACN102070545A3/4页5干燥，蒸去四氢呋喃，残余物用甲基叔丁基醚结晶即得中间体I113G，熔点1685，HPLC纯度9970026将上述得到的113G中间体I溶解在600ML氯仿中，依次加入92GN溴代丁二酰亚胺和4G偶氮二异丁腈，混合物加热至回流温度并保持此温度下反应910H。反应液冷却至室温，300ML饱和食盐。
10、水洗涤氯仿层3次，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，残余物加入240ML乙酸乙酯和100ML正己烷，室温下搅拌1H后过滤得中间体II128G，熔点1208，HPLC纯度97。0027上述中间体II溶解在600ML异丙醇中，加入120G1，2，4三氮唑，50G碳酸钾，136G四丁基溴化铵，反应混合物加热到回流并在此温度下反应89H后，蒸馏至120ML，冷却到室温，过滤并水洗得到来曲挫粗品，甲醇重结晶两次得到732G较纯的来曲唑。熔点1863，总收率2566，HPLC纯度9994。0028实施例200294，4氰基二苯基甲烷的合成00302000ML反应瓶中加入500ML经无水硫酸镁干燥过的四氢呋喃，搅拌。
11、下加入325G甲醇钠并氮气保护，冰盐浴降温至5以下，缓慢滴加117G对甲苯腈和133G对氟苯腈的四氢呋喃混合溶液，滴完后保持0以下反应2小时。300ML饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，蒸去四氢呋喃，残余物用甲基叔丁基醚结晶即得中间体I109G，熔点1689，HPLC纯度98200314溴代4氰基苯甲腈的合成0032将113G中间体I溶解在600ML氯仿中，依次加入100GN溴代丁二酰亚胺和2G偶氮二异丁腈，混合物加热至回流温度并保持此温度下反应910H。反应液冷却至室温，300ML饱和食盐水洗涤氯仿层3次，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，残余物加入240ML乙酸乙酯和100ML正己烷，室温下搅拌。
12、1H后过滤得中间体II119G，熔点1213，HPLC纯度957。00334溴代4氰基苯甲腈的合成0034将113G中间体I溶解在400ML氯仿与200ML二氯甲烷混合溶剂中，依次加入92GN溴代丁二酰亚胺和4G偶氮二异丁腈，混合物加热至回流温度并保持此温度下反应910H。反应液冷却至室温，300ML饱和食盐水洗涤氯仿层3次，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，残余物加入240ML乙酸乙酯和100ML正己烷，室温下搅拌1H后过滤得中间体II124G，熔点1197，HPLC纯度965。0035来曲唑的合成0036将128G中间体II溶解在600ML异丙醇中，加入120G1，2，4三氮唑，50G碳酸钾，68。
13、G四丁基溴化铵，反应混合物加热到回流并在此温度下反应89H后，蒸馏至120ML，冷却到室温，过滤并水洗得到来曲挫粗品，乙醇重结晶两次得到714G较纯的来曲唑。熔点1871，总收率2499，HPLC纯度976。0037对比例按照专利EP026940中描述的路线来合成0038将131G溴甲苯腈、71G1，2，4三氮唑140GK2CO3、1000ML丙酮加入到2000ML三口瓶中，加热至回流反应46H，过滤，负压蒸去溶剂，600ML乙酸乙酯溶解后用500ML饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥蒸去溶剂得白色固体292G。HPLC纯度9270039将400MLDMF、50G叔丁醇钾、30G对氟苯腈加入到。
14、2000ML三口瓶中，冰盐浴降温说明书CN102070542ACN102070545A4/4页6至5下，缓慢滴加溶有上述固体的200MLDMF溶液中，滴完后反应4H，用盐酸调PH7，减压蒸去溶剂，加适量的水后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥蒸去溶剂的粗品，乙酸乙酯重结晶后的216G，总收率1358，HPLC纯度967。0040与对比例相比，本发明实施例12以对甲苯腈、对氟苯腈为原料，先进行取代反应，再与溴化剂进行溴代反应，最后与1，2，4，三氮唑进行缩合得到来曲唑，易于得到高纯度96以上产品，总收率高几乎是对比例方法收率的两倍，且反应条件温和、经济、适合大规模生产。0041虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这此修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。说明书CN102070542A。