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1、10申请公布号CN101967120A43申请公布日20110209CN101967120ACN101967120A21申请号201010045622822申请日20100108C07D213/26200601C07D213/3820060171申请人广西大学地址530004广西壮族自治区南宁市大学东路100号72发明人王立升陈志刚杨华周永红74专利代理机构广西南宁公平专利事务所有限责任公司45104代理人翁建华54发明名称2对氯苄基吡啶的制备方法57摘要一种2对氯苄基吡啶的制备方法，先向2吡啶甲酰氯盐酸盐中加入氯苯和三氯化铝反应，得14氯苯基12吡啶基甲酮；再向制得的14氯苯基12吡啶基甲酮。
2、加入一缩二乙二醇、水合肼和氢氧化钾反应，得2对氯苄基吡啶。用本发明方法生产的2对氯苄基吡啶，作为制备扑尔敏的中间体，产品纯度高、工艺简便、用其制备的扑尔敏产品符合中国药典，而且成本低、易于工业化，有显著的经济效益和社会效益。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN101967120A1/1页21一种2对氯苄基吡啶的制备方法，其特征为工艺步骤为1制备14氯苯基12吡啶基甲酮向2吡啶甲酰氯盐酸盐中加入摩尔比为110的氯苯，以三氯化铝为催化剂，2吡啶甲酰氯盐酸盐与催化剂的摩尔比为125，反应温度195150，反应时间310小时，得14氯苯基12吡啶基。
3、甲酮；2制备2对氯苄基吡啶以一缩二乙二醇为溶剂，加入14氯苯基12吡啶基甲酮、质量百分数为85的水合肼和氢氧化钾，加入的摩尔比分别为152，反应温度为190220，反应时间310小时。得2对氯苄基吡啶。权利要求书CN101967120A1/5页32对氯苄基吡啶的制备方法技术领域0001本发明属制备药物扑尔敏的中间体2对氯苄基吡啶的制备方法。背景技术0002扑尔敏CHLORPHENIRAMINE，别名氯苯那敏。为抗组胺药，主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、哮喘、接触性皮炎等。还可以与其它中、西医药结合，治疗感冒等。扑尔敏药物凭借其强的抗过敏活性且较小的副作用在抗过敏药物中一。
4、直占有重要地位。00032对氯苄基吡啶是制备扑尔敏药物的重要中间体，其相关的制备技术也有不少报导，传统的制备方法是用2甲基吡啶通过氯化后再与苯胺在PH1时进行缩合反应得2对氨基苄基吡啶，然后再将其通过重氮化与氯化亚铜反应得2对氯苄基吡啶。这种传统的制备方法不仅步骤多，且反应条件要求高。发明内容0004本发明要解决的技术问题是提供一种步骤少、工艺流程短、反应条件要求低的制备2对氯苄基吡啶的方法。0005本发明以如下技术方案解决上述技术问题0006制备的工艺步骤为00071制备14氯苯基12吡啶基甲酮0008向2吡啶甲酰氯盐酸盐中加入摩尔比为110的氯苯，以三氯化铝为催化剂，2吡啶甲酰氯盐酸盐与催。
5、化剂的摩尔比为125，反应温度195150，反应时间310小时，得14氯苯基12吡啶基甲酮；00092制备2对氯苄基吡啶0010以一缩二乙二醇为溶剂，加入14氯苯基12吡啶基甲酮、质量百分比为85的水合肼和氢氧化钾，加入的摩尔比分别为152，反应温度为190220，反应时间310小时。得2对氯苄基吡啶。0011用本发明方法生产的2对氯苄基吡啶，作为制备扑尔敏的中间体，产品纯度高、工艺简便、用其制备的扑尔敏产品符合中国药典，而且成本低、易于工业化，有显著的经济效益和社会效益。0012具体实施方式0013本发明中的2对氯苄基吡啶，其中间体是14氯苯基12吡啶基甲酮。制备14氯苯基12吡啶基甲酮的方。
6、法是将初始原料2吡啶甲酸与氯化亚砜反应生成2吡啶甲酰氯，反应条件是以氯化亚砜为溶剂，氯化亚砜与2吡啶甲酸的摩尔比为说明书CN101967120A2/5页415，温度为回流，反应时间为3小时。所得的2吡啶甲酰氯再以氯苯为溶剂，三氯化铝为催化剂，摩尔比为2吡啶甲酰氯氯苯三氯化铝11023，温度变化范围为95150；反应时间为310小时，反应产物为14氯苯基12吡啶基甲酮。0014上述反应物的结构式分别为001514氯苯基12吡啶基甲酮，其结构式为I001600172吡啶甲酰氯的结构式为IA，氯苯为IB00180019作为初始原料的2吡啶甲酸的结构式为IC00200021上述反应得到的产物14氯苯基。
7、12吡啶基甲酮再以一缩二乙二醇为溶剂，与85的水合肼、氢氧化钾混合，在200下反应310小时，各物质的摩尔比为152。反应产物为2对氯苄基吡啶。00222对氯苄基吡啶的结构式为II00230024当将2对氯苄基吡啶作为中间体制备药物扑尔敏时，先要按常规方式制备扑说明书CN101967120A3/5页5尔敏盐基即将2对氯苄基吡啶与N，N二甲胺基氯乙烷及氨基钠反应，得扑尔敏盐基14氯苯基12吡啶基3二甲胺基丙烷；0025扑尔敏盐基14氯苯基12吡啶基3二甲胺基丙烷的结构式为III00260027N，N二甲胺基氯乙烷的结构式为IIA00280029将扑尔敏盐基与顺丁烯二酸成盐即可得扑尔敏成品。003。
8、0扑尔敏14氯苯基12吡啶基3二甲胺基丙烷顺丁烯二酸盐的结构式为IV00310032顺丁烯二酸的结构式为IIIA00330034实施例1制备2对氯苄基吡啶0035加入246G2吡啶甲酸于100ML反应瓶中，然后将10ML氯化亚砜于恒压滴液漏斗慢慢加入其中，慢慢升温至回流，反应3小时。停止加热，减压回收剩余的氯化亚砜，得深红色固体为2吡啶甲酰氯盐酸盐。冰浴条件下加入20ML氯苯，搅拌下慢慢加入534G三氯化铝，加毕，继续搅拌，半小时后将反应瓶转入油浴锅中慢慢加热至100左右，反应3小时，停止反应。减压回收剩余氯苯，然后在冰浴条件下慢慢加入冰块20ML水中加有2ML浓说明书CN101967120A。
9、4/5页6盐酸冻制成，反应十分剧烈，应小心加入冰块。再慢慢加入浓NAOH溶液，加至PH为12左右，抽虑得红色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮和杂质。加入60ML正己烷和3G活性碳加热回流1小时。过滤活性碳得正己烷溶液。最后将正己烷溶液冷却结晶得白色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮，过滤，水洗，抽干后，于真空干燥箱中50干燥得白色粉末固体14氯苯基12吡啶基甲酮061G。回收正己烷后的残留物经柱层析硅胶200300目，洗脱剂V乙酸乙酯V石油醚13分离得到产物011G，总共得产物14氯苯基12吡啶基甲酮072G，收率为167，熔点6061。GCMS98。0036取上述方法所制得14氯苯基12吡啶基甲酮。
10、218G，加入一缩二乙二醇6ML，85水合肼12ML，氢氧化钾13G，回流1小时，然后一边升高反应温度一边将反应瓶内的水蒸出。将温度升至190，反应3小时。冷却后加入100ML水，用10ML3甲苯萃取，回收甲苯后减压蒸馏得无色油状液体2对氯苄基吡啶152G，收率75；GCMS99。0037实施例2制备2对氯苄基吡啶0038加入246G2吡啶甲酸于100ML反应瓶中，然后将10ML氯化亚砜于恒压滴液漏斗慢慢加入其中，慢慢升温至回流，反应3小时。停止加热，减压回收剩余的氯化亚砜，得深红色固体为2吡啶甲酰氯盐酸盐。冰浴条件下加入20ML氯苯，搅拌下慢慢加入724G三氯化铝，加毕，继续搅拌，半小时后将。
11、反应瓶转入油浴锅中慢慢加热至108左右，反应6小时，停止反应。减压回收剩余氯苯，然后在冰浴条件下慢慢加入冰块20ML水中加有2ML浓盐酸冻制成，反应十分剧烈，应小心加入冰块。再慢慢加入浓NAOH溶液，加至PH为12左右，抽虑得红色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮和杂质。加入60ML正己烷和3G活性碳加热回流1小时。过滤活性碳得正己烷溶液。最后将正己烷溶液冷却结晶得白色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮，过滤，水洗，抽干后，于真空干燥箱中50干燥得白色粉末固体14氯苯基12吡啶基甲酮117G。回收正己烷后的残留物经柱层析硅胶200300目，洗脱剂V乙酸乙酯V石油醚13分离得到产物017G，总共得产物1。
12、4氯苯基12吡啶基甲酮127G，收率为312。熔点6061；GCMS98。0039取上述所制得14氯苯基12吡啶基甲酮218G，加入一缩二乙二醇6ML，85水合肼12ML，氢氧化钾13G，回流1小时，然后一边升高反应温度一边将反应瓶内的水蒸出。将温度升至200，反应8小时。冷却后加入100ML水，用10ML3甲苯萃取，回收甲苯后减压蒸馏得无色油状液体2对氯苄基吡啶173G，收率85；GCMS99。0040实施例3制备2对氯苄基吡啶0041加入246G2吡啶甲酸于100ML反应瓶中，然后将10ML氯化亚砜于恒压滴液漏斗慢慢加入其中，慢慢升温至回流，反应3小时。停止加热，减压回收剩余的氯化亚砜，得。
13、深红色固体为2吡啶甲酰氯盐酸盐。冰浴条件下加入20ML氯苯，搅拌下慢慢加入67G三氯化铝，加毕，继续搅拌，半小时后将反应瓶转入油浴锅中慢慢加热至145左右，反应10小时，停止反应。减压回收剩余氯苯，然后在冰浴条件下慢慢加入冰块20ML水中加有2ML浓盐酸冻制成，反应十分剧烈，应小心加入冰块。再慢慢加入浓NAOH溶液，加至PH为12左右，抽虑得红色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮和杂质。加入60ML正己烷和3G活性碳加热回流1小时。过滤活性碳得正己烷溶液。最后将正己烷溶液冷却结晶得白色固体为14氯苯基12吡啶基甲酮，过滤，水洗，抽干后，于真空干燥箱中50干说明书CN101967120A5/5页7燥。
14、得白色粉末固体14氯苯基12吡啶基甲酮031G。回收正己烷后的残留物经柱层析硅胶200300目，洗脱剂V乙酸乙酯V石油醚13分离得到产物009G，总共得产物14氯苯基12吡啶基甲酮04G，收率为101；熔点6061；GCMS98。0042取上述所制得14氯苯基12吡啶基甲酮218G，加入一缩二乙二醇6ML，85水合肼12ML，氢氧化钾13G，回流1小时，然后一边升高反应温度一边将反应瓶内的水蒸出。将温度升至220，反应10小时。冷却后加入100ML水，用10ML3甲苯萃取，回收甲苯后减压蒸馏得无色油状液体2对氯苄基吡啶175G，收率86；GCMS99。0043实施例4制备扑尔敏00441取用实施例13所述任一方法制备的2对氯苄基吡啶；00452制备扑尔敏盐基14氯苯基12吡啶基3二甲胺基丙烷0046称取氨基钠06G于甲苯溶液中碾碎，将其加入含4ML甲苯的三口烧瓶中，再加入006G的十六烷基三甲基溴化铵，加热回流，然后慢慢滴加2对氯苄基吡啶2G和213G溶于5ML甲苯的溶液。回流反应6小时，冷却后过滤得含扑尔敏盐基的甲苯溶液。回收甲苯后减压蒸馏得暗红色油状液体扑尔敏盐基18G。收率67。00473制备扑尔敏14氯苯基12吡啶基3二甲胺基丙烷顺丁烯二酸盐将扑尔敏盐基与顺丁烯二酸成盐得扑尔敏成品。说明书。