取代的喹唑啉衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途.pdf

具体实施方式

药学上可接受的盐为衍生自下列有机酸和无机酸的盐，例如，乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似的已知可接受的酸。

烷基、烷氧基、链烷酰基氧基、烷氧基甲基、链烷酰基氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、羰基烷氧基、羰基烷基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、链烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基和N，N-二烷基氨基甲酰基取代基的烷基部分包括直链以及支链碳链。链烯基、链烯酰基氧基甲基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链以及一个或多个不饱和部位。炔基、链炔酰基氧基甲基、炔基亚磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一个或多个不饱和部位。羧基定义为-CO₂H基团。2-7个碳原子的羰基烷氧基定义为-CO₂R”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HO₂C-R””基团，其中R”’为1-6个碳原子的二价烷基。羰基烷氧基烷基定义为R”O₂C-R”’-基团，其中R”’为二价烷基且R”和R”’总共具有2-7个碳原子。羰基烷基定义为-COR”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基甲基定义为R”CO₂CH₂-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH₂-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO₂-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基、炔基亚磺酰氨基均定义为R”SO₂NH-基团，其中R”分别为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基，R’为1-6个碳原子的烷基，且R’和R”可以相同或不同。当X被取代时，优选为一-、二-或三-取代的，最优选为一取代的。优选取代基R₁、R₃和R₄中至少一个为氢，最优选两个或三个为氢。也优选X为苯基环，Z为-NH-，及n＝0。

Het为如上定义的杂环，它可在碳或氮上任选由R₆一-或二-取代及在碳上任选由-CH₂OR₆一-取代。Het可通过该杂环上的碳原子连接于W上，或当Het为含氮杂环，而该杂环还含有饱和的碳-氮键时，这样的杂环在W为键时可通过氮连接于W上。当Het被R₆取代时，这样的取代可以在环碳上，或者含氮杂环的情况下，而该杂环还含有饱和的碳-氮键时，则该氮可以由R₆取代。优选的取代杂环包括2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。

在第一个条件中的术语只(exclusively)意指，当所有的条件确实时，X不能是只由条件中包含的一个或多个取代基的组合取代的苯基环。例如，假若第一个前提条件中的所有条件都得到满足，则X不能是由羟基和烷基部分二-取代的苯基环，但可以是由卤素和巯基部分二-取代的苯基环。

本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括其单个的非对映体、外消旋体及其单个的R和S对映体。

下面的流程图1描述了由式9包含的本发明化合物的制备，其中R₁、R₃、R₄和X如上定义，R₁₀为1-6个碳原子的烷基(优选异丁基)。R₂’为选自下列的基团：

其中R₆、R₅、J、s、r、u和v如上定义。根据流程图1图示的反应顺序，在有或无含过量N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的溶剂存在下，将式2的5-硝基-氨茴基腈于约100℃加热，提供式3的脒。将脒3和苯胺4的乙酸溶液加热1-5小时得到式5的6-硝基-4-苯胺基喹唑啉。在高温下，使用乙酸-醇混合物或氯化铵-甲醇水混合液，用还原剂如铁，或者通过催化氢化还原5的硝基得到式6的6-氨基-4-苯胺基喹唑啉。在有机碱如吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，用式7的酰氯或式8的混合酸酐(由相应的羧酸制备)使6酰化得到由式9表示的本发明化合物。在7或8具有不对称碳原子的情况下，它们可以用作外消旋体或用作单个的R或S对映体，在这种情况下，本发明化合物将分别为外消旋形式或R和S旋光活性形式。制备本发明化合物所需的式2的5-硝基-氨茴基腈或者是本领域已知的，或者可通过本领域已知的方法制备，如在下列文献中所详述的：Baudet，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，43，710(1924)；Hartmans，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，65，468，469(1946)；Taylor等，J.Amer.Chem.Soc.，82，6058，6063(1960)；Taylor等，J.Amer.Chem.Soc.，82，3152，3154(1960)；Deshpande；Seshadri，Indian J.Chem.，11，538(1973)；Katritzky，Alan R.；Laurenzo，Kathleen S.，J.Org.Chem.，51，5039-5040(1986)；Niclas，Hans-Joachim；Bohle，Matthias；Rick，Jens-Detlev；Zeuner，Frank；Zoelch，Lothar，Z.Chem.，25(4)，137-138(1985)。在其中R₂’部分含有伯氨基或仲氨基的情况下，在形成酸酐或酰氯之前必须首先对所述氨基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团通过用酸如三氟乙酸处理可从式9的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。其中R₂’部分含有羟基的情况下，在形成酸酐或酰氯前，必须首先对所述羟基进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团通过用酸如乙酸或盐酸处理可从式9的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中中间体6的X基团含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在6与酸酐7或酰氯8反应前必须保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们如前所述可从产物9中除去。在中间体5的R₁、R₃或R₄含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在还原5得到6之前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们如前所述可从产物9中除去。

流程图1

下面的流程图2描述了由式12包含的本发明化合物的制备，其中R₁、R₃、R₄、R₅、X和n如上定义。根据流程图2图示的反应，在碱性催化剂，例如吡啶或三乙胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用式11的环酸酐使式10的6-氨基-喹唑啉(如流程图1所示制备)酰化。在其中R₅含有伯氨基或仲氨基的情况下，所述氨基基团在形成酸酐前必须首先进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团通过用酸如三氟乙酸处理可从式12的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中R₅含有羟基的情况下，在形成酸酐前必须首先对所述羟基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团通过用酸如乙酸或盐酸处理可从式12的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中中间体10的X基团含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在10与酸酐11反应前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们可如前所述从产物12中除去。在中间体10的R₁、R₃或R₄含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在10与11反应前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们可如前所述从产物12中除去。

流程图2

下面的流程图3描述了由式18包含的本发明化合物的制备，其中R₁、R₃、R₄、R₁₀、Z、n和X如上定义。R₂’如上所述。根据流程图3图示的反应，通过在惰性溶剂如四氢呋喃、丁醇或甲氧基乙醇中加热，可使10的4-氯代-6-硝基喹唑啉(见Morley，JS.和Simpson，J.Chem.Soc.，360(1948)所述制备这样一个化合物)与胺或苯胺11反应，得到其中Z为-NH-的式14化合物。使用碱如氢化钠可以实现10与硫醇或苯硫酚12在惰性溶剂中的反应，得到其中Z为-S-的式14化合物。使用碱如氢化钠可以实现10与12的醇或酚在惰性溶剂中的反应，得到其中Z为-O-的式14化合物。在少量相转移催化剂存在下，在由四氢呋喃和水组成的两相系统中，使用还原剂如亚硫酸氢钠，或在含有乙酸或氯化铵的回流的质子溶剂中用铁可使式14化合物还原为6-氨基-4-氯代喹唑啉，15。在有机碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，用式16的酰氯或式17的混合酸酐(由相应的羧酸制备)使15酰化得到式18的本发明化合物。在16或17具有不对称碳原子的情况下，它们可以用作外消旋体或用作单个的R或S对映体，在这种情况下，本发明化合物将分别为外消旋形式或R和S旋光活性形式。在其中R₂’含有伯氨基或仲氨基的情况下，在形成酸酐或酰氯之前必须首先对所述氨基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团通过用酸如三氟乙酸处理可从式18的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中R₂’含有羟基的情况下，在形成酸酐或酰氯前必须首先对所述羟基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团通过用酸如乙酸或盐酸处理可从式18的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中X基团含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体11、中间体12或中间体13的例子中，在与10反应前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团并且它们如前所述从产物18中除去。

流程图3

下面的流程图4描述了由式26包含的本发明化合物的制备，其中R₁、R₃、R₄、R₁₀、n和X如上定义。R₂’如上所述。根据流程图4图示的反应，将苯胺19与二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF-缩醛)在惰性溶剂中加热，提供式20的化合物。用钯催化剂和氢源(可以为氢本身或环己烯)将20的硝基基团还原为相应的氨基化合物21。在有机碱如吡啶或N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，用式22的酰氯或式23的混合酸酐(由相应的羧酸制备)使21酰化得到式24的化合物。在22或23具有不对称碳原子的情况下，它们可以以外消旋体或以单个的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明化合物将分别为外消旋形式或R和S旋光活性形式。将式24化合物与式25的苯胺或苄胺在惰性溶剂如乙酸中加热得到由式26表示的本发明化合物。在其中R₂’含有伯氨基或仲氨基的情况下，在形成酸酐或酰氯之前必须首先对所述氨基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团通过用酸如三氟乙酸处理可从式26的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在其中R₂’含有羟基的情况下，在形成酸酐或酰氯前必须首先对所述羟基基团进行保护。合适的保护基团包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团通过用酸如乙酸或盐酸处理可从式26的终产物中除去，而后一保护基团可通过催化氢化除去。在中间体25中，X基团含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在21与酸酐23或酰氯22反应前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们可如前所述从产物26中除去。在中间体19中，R₁、R₃或R₄含有伯氨基或仲氨基或羟基的情况下，在19与二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF-缩醛)反应前需要保护这些基团。可以使用上述的相同的保护基团并且它们可如前所述从产物26中除去。

流程图4

除了在以上流程图1-4中所述的方法外，还可使用下面专利申请中所述方法来制备许多6-氨基-喹唑啉化合物(如在上面流程图6、15和10中那些化合物)，制备本发明化合物需要该类化合物：WO-9633981、WO-9633979、WO-9633978、WO-9616960、WO-9609294、WO-9630347、WO-9615118、WO-9609294、EP-635507、EP-602851和EP-520722。

为了制备本发明化合物，需要示于下面目录A中的某些胺，其中R₆、p和r如上所定义。这些胺可从商业购得，为化学文献中已知的，或通过本领域熟知的简单方法制备。在某些情况下，这些胺可具有不对称碳原子；它们可以作为外消旋体使用或可以被拆分并作为单独R或S对映体使用，在这种情况下，本发明化合物可以分别是外消旋的或旋光活性形式。在本说明书的下面所示的流程图中，这些胺将由下式的通用结构表示：

(R’)₂NH，其中该式可表示伯胺或仲胺。

目录A

为了制备本发明化合物，需要示于下面目录B中的某些醇，其中R₆、p和r如上所定义。这些醇可从商业购得，为化学文献中已知的，或通过本领域熟知的简单方法制备。在某些情况下，这些醇可具有不对称碳原子；它们可以作为外消旋体使用或可以被拆分并作为单独R或S对映体使用，在这种情况下，本发明化合物可以分别是外消旋的或旋光活性形式。在本说明书的下面所示的流程图中，这些醇将由下式的通用结构表示：

R’OH

目录B

为了制备本发明的某些化合物，需要式31、34和38的某些混合的酸酐。这些酸酐可如下面流程图5-6所图示的方法制备，其中R₆、R₁₀、X、Z、n和s如上定义。J’为卤原子氯、溴或碘，或为对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。27与目录A中的胺的反应可通过在惰性溶剂，如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加热，或使用在丙酮中的碳酸钾或碳酸铯而实现。加热的温度和时间将取决于27的反应性。当s大于1时，可能需要较长的反应时间和较高的温度。用烷基锂试剂处理28，接着用干燥二氧化碳气体使之骤冷，可提供式29的羧酸。在碱如N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用试剂如氯代甲酸异丁酯可使这些羧酸转化为式31的混合酸酐。然后，这些酸酐可被用来制备如上流程图1、3和4中所述的本发明化合物。在惰性溶剂，例如，四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氢化钠或其它非-亲核的碱如碳酸钾或碳酸铯可以实现27与目录B的醇的反应。在某些情况下，目录B中的醇也可以是该反应的溶剂。用烷基锂试剂处理32，接着用干燥二氧化碳气体使之骤冷，可提供式33的羧酸。在碱如N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用试剂如氯代甲酸异丁酯可使这些羧酸转化为式34的混合酸酐。然后，这些酸酐可被用来制备如上流程图1、3和4中所述的本发明化合物。

流程图5

如下面流程图6所示的，R₁、R₃、R₄、R₆、R₁₀、X、Z、n和s如上所定义。在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，通过与在二氯甲烷中的各硅烷基氯反应，可用叔丁基二甲基硅烷基保护基团保护醇35。生成的保护醇36可转化为炔的Grignard试剂，再将其维持在干燥二氧化碳气氛中，得到羧酸37。如上所述，可将这些羧酸转化为混合酸酐38，使其与6-氨基喹唑啉39(如上在流程图1、3和4中所述)反应得到40。在该反应顺序的最后步骤中，通过在质子溶剂混合物中用酸处理除去硅烷基保护基团，得到由式41表示的本发明化合物。

流程图6

还可如下面流程图7所示制备本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₁₀、X、Z、n和s如上所定义。J’为卤原子氯、溴或碘，或为对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在低温下用烷基锂试剂处理42，接着用干燥二氧化碳气体使之骤冷，可提供式43的羧酸。在碱如N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用试剂如氯代甲酸异丁酯可使这些羧酸转化为式44的混合酸酐。然后，通过如上面在流程图1、3和4中所述的与6-氨基-喹唑啉45的反应，这些酸酐可被用来制备本发明化合物。在惰性溶剂，例如，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氢化钠或其它非-亲核的碱可以实现46与目录B中的醇的反应，得到由47表示的本发明化合物。在某些情况下，目录B中的醇也可以是该反应的溶剂。46与目录A中的胺的反应可通过在惰性溶剂，如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加热，或使用在丙酮中的碳酸钾或碳酸铯而实现。加热的温度和时间将取决于46的反应性。当s大于1时，可能需要较长的反应时间和较高的温度。

流程图7

制备本发明的某些化合物所需的其它酰氯和酸酐可如下面流程图8所述制备，其中R₆、R₅、R₁₀、X、Z、J’、n和s如上所定义。Q’为1-6个碳原子的烷基。酯49、53或57可用碱如氢氧化钡水解，分别得到羧酸50、54或58。通过在惰性溶剂中用草酰氯和催化的N，N-二甲基甲酰胺可将这些酸转化为对应的酰氯51或56，或者使用氯代甲酸异丁酯和有机碱如N-甲基吗啉将这些酸转化为对应的混合酸酐55或59。采用前述的方法，可用目录A的胺或目录B的醇取代式52表示的化合物中的离去基团，分别得到中间体57和53。通过采用流程图1、3和4图示的方法，可使用这些酰氯51和56以及酸酐55和59来制备本发明的某些化合物。

流程图8

通过采用与上面流程图8图示的相同的方法，有可能制备下面目录C中给出的类似的酰氯和酸酐，其中R₆、R₅、p和s如前所定义。

G为基团：

及A为基团：

-N(R’)₂、-OR’或-J’

其中-N(R’)₂衍生自目录A中的胺，-OR’衍生自目录B中的醇和J’为如前定义的离去基团。通过使用这些酰氯和酸酐，通过采用上面流程图1、3和4中概括的方法以及通过参照以下给出的实施例中的详细描述，可以制备本发明的许多化合物。

目录C

如下面流程图9所示可以制备式62-63表示的本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₅、R₁₀、X、Z、J’、n和s如上所定义。在惰性溶剂中，使用有机碱使酰氯60和6-氨基喹唑啉61反应得到由式62表示的本发明化合物。在惰性溶剂，例如，四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氢化钠或其它非-亲核的碱如碳酸钾或碳酸铯可以实现62与目录B的醇的反应，得到由63表示的本发明化合物。在某些情况下，目录B中的醇也可以是该反应的溶剂。62与目录A中的胺的反应可通过在惰性溶剂，如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加热而实现得到64表示的本发明化合物。加热的温度和时间将取决于62的反应性。当s大于1时，可能需要较长的反应时间和较高的温度。此外，通过采用该方法，可使用目录C中所列出的酰氯和混合酸酐来制备本发明的类似的化合物。

流程图9

如下面流程图10所示可以制备本发明的某些化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₁₀、X、Z、J’、n和r如上所定义。在惰性溶剂如四氢呋喃中，使用碱例如氢化钠可将炔醇65偶合到卤化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯66上。然后，在低温下用烷基锂试剂处理生成的炔67。再将该反应物维持在二氧化碳气体中得到羧酸68。然后与6-氨基-喹唑啉69反应，通过所述混合酸酐得到由式70表示的本发明化合物。或者，用醇71作原料，先用碱如氢化钠在惰性溶剂如四氢呋喃中处理该醇，然后加入具有合适的离去基团的炔72，可以制备中间体67。用类似的方法，通过与72反应，及应用流程图10的化学方法，可将式：(R₆)₂N-(C(R₆)₂)_r-OH表示的氨基醇转化为由下式表示的本发明化合物：

流程图10

如下面流程图11所示可以制备式76和77所表示的本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₆和n如上所定义，胺HN(R”)₂选自：

使73和74在溶剂如乙醇中回流，得到中间体75，它可在回流的乙醇中与胺反应，得到由式76表示的本发明化合物。在惰性溶剂或从中可衍生醇钠的溶剂中，用过量的醇钠处理75，可得到式77的本发明化合物。

流程图11

如流程图12所示可以制备由式83表示的本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₅、R₁₀、X、Z、n和r如上所定义。使巯基羧酸78与试剂79反应得到由式80表示的本发明化合物。或者，使用巯基酸78、三乙胺和2，2’-二吡啶基二硫化物，可从硫醇R₅SH中制备80。形成混合的酸酐得到81，接着通过与6-氨基-喹唑啉82缩合得到本发明化合物。

流程图12

如下面流程图13所示可以制备式86-88表示的本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₅、J’、X、Z和n如上所定义。Q’为1-6个氢原子的烷基，1-6个氢原子的烷氧基、羟基或氢。用6-氨基-喹唑啉85使84的烷基化过程可通过在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中加热，使用碱如碳酸钾来完成，得到由式86表示的本发明化合物。当Q’为烷氧基时，用碱如氢氧化钠在甲醇中可将酯基水解为酸。用类似的方法，通过使用中间体89和90，可以分别制得由式87和88表示的本发明化合物。

流程图13

如下面流程图14所示可以制备由式93表示的本发明化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₅、X、Z和n如上所定义。在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，使用过量的有机碱如三乙胺，可实现试剂91与6-氨基-喹唑啉92的反应，得到由式93表示的本发明化合物。

流程图14

有一些官能基团处理方法可用于制备能应用于各种喹唑啉中间体以及本发明的终产物的本发明化合物。这些处理方法涉及位于以上流程图所示的喹唑啉上的取代基R₁、R₃或R₄。以下对这些官能基团的部分的处理方法进行描述。

在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为硝基基团时，通过使用还原剂如在乙酸中的铁或通过催化氢化还原可以将其转化为相应的氨基基团。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为氨基基团时，通过用至少2当量的1-6碳原子的烷基卤经在惰性溶剂中加热使烷基化，或者使用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化可使其转化为2-12个碳原子的相应的二烷基氨基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为甲氧基基团时，通过在惰性溶剂中与脱甲基化剂如三溴化硼的反应，或者在有或无溶剂时，通过与氯化吡啶鎓共热，可以使其转化为相应的羟基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为氨基基团时，通过在惰性溶剂中使用碱性催化剂如三乙胺或吡啶，使分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或炔基磺酰氯反应，可将其转化为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或炔基亚磺酰氨基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为氨基基团时，通过用1当量的1-6碳原子的烷基卤经在惰性溶剂中加热使烷基化，或者在质子溶剂如水或醇或它们的混合物中，使用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化，可将其转化为相应的1-6个碳原子的烷基氨基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为羟基基团时，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，使与合适的酰氯、酸酐或混合的酸酐反应，可将其转化为相应的1-6个碳原子的链烷酰基氧基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为羟基基团时，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，使与合适的酰氯、酸酐或混合的酸酐反应，可将其转化为相应的1-6个碳原子的链烯酰基氧基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为羟基基团时，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，使与合适的酰氯、酸酐或混合的酸酐反应，可将其转化为相应的1-6个碳原子的链炔酰基氧基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为2-7个碳原子的羧基基团或羰基烷氧基基团时，通过在惰性溶剂中使用合适的还原剂甲硼烷、硼氢化锂或氢化铝锂还原，可将其转化为相应的羟甲基；然后，通过在惰性溶剂中与卤化剂反应，可将所述羟甲基再转化为相应的卤代甲基，例如与如三溴化磷反应得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，用合适的酰氯、酸酐或混合的酸酐，可使羟甲基酰化得到具有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基，2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的本发明化合物。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为卤代甲基基团时，通过在惰性溶剂中用醇钠取代卤原子，可将其转化为2-7个碳原子的烷氧基甲基。在R₁、R₃或R₄中的一个或多个为卤代甲基基团时，通过在惰性溶剂中分别用氨、伯胺或仲胺取代卤原子，可将其转化为氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基或3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基。

除了本文上述的方法外，还有一些专利申请描述了用于制备本发明化合物制备的方法。在申请WO-9633981中描述的化学方法可用于制备在本发明中所用的喹唑啉中间体，其中R₁、R₃或R₄为烷氧基烷基氨基。在专利申请WO-9633980中描述的化学方法可用于制备在本发明中所用的喹唑啉中间体，其中R₁、R₃或R₄为氨基烷基烷氧基。在专利申请WO-9633979中描述的化学方法可用于制备在本发明中所用的喹唑啉中间体，其中R₁、R₃或R₄为烷氧基烷基氨基。在专利申请WO-9633978中描述的化学方法可用于制备在本发明中所用的喹唑啉中间体，其中R₁、R₃或R₄为氨基烷基氨基。在专利申请WO-9633977中描述的化学方法可用于制备在本发明中所用的喹唑啉中间体，其中R₁、R₃或R₄为氨基烷基烷氧基。虽然以上专利申请描述了其中指定的官能基团已被引入所述喹唑啉的6位的化合物，采用相同的化学方法可将相同的基团引入由本发明化合物的R₁、R₃或R₄取代基占据的位置上。

本发明的代表性化合物可用几个标准药理学试验方法进行评价，这些方法已表明本发明化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂具有显著的活性，并且为抗增生剂。根据在标准药理学试验方法中显示的活性，因而本发明化合物用作抗肿瘤剂。所用的试验方法及所得结果显示如下。

表皮生长因子受体激酶(EGF-R)抑制试验

对受试化合物抑制由酶表皮生长因子受体激酶催化的肽底物的酪氨酸残基磷酸化的能力进行评价。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。所述酶可作为A431细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)的膜提取物而获得。A431细胞在T175烧瓶中生长至80％融合。用不含Ca²⁺的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤所述细胞两次。于室温下，将该烧瓶在20ml含1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)的PBS中旋转1.5小时并以600g离心10分钟。使所述细胞在置于冰上的10冲程Dounce匀化器中增溶于每毫升5×10⁶个细胞的冷溶胞缓冲液{10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH 7.6，10mM氯化钠，2mM EDTA，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，10mg/ml抑酶肽，10mg/ml亮抑酶肽，0.1mM原钒酸钠}中。将溶胞产物先经600g离心10分钟以清除细胞碎片，于4℃将上清液再经100000g离心30分钟。将膜沉淀物悬浮于1.5ml HNG缓冲液(50mM HEPES，pH 7.6，125mM氯化钠，10％甘油)中。将该膜提取物分成各等份，立即于液氮中冷冻并于-70℃贮存。

将受试化合物在100％二甲亚砜(DMSO)制备成10mg/ml储备液。在试验前，用100％DMSO将该储备液稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES，pH 7.4)系列稀释至所需浓度。

将A431膜提取物的等分液(10mg/ml)用30mM HEPES(pH 7.4)稀释，得到50μg/ml的蛋白浓度。向4μl酶制备液中加入EGF(1μl，12μg/ml)并在冰上孵育10分钟，接着加入4μl受试化合物或缓冲液；将该混合物于冰上孵育30分钟。将在测试缓冲液中稀释至1∶10的³³p-ATP(10mCi/ml)以及浓度为0.5mM的底物肽(对照反应物无受试化合物)加入其中，使该反应于30℃进行30分钟。用10％TCA停止该反应，并置于冰上至少10分钟，此后将各管经全速微量离心15分钟。将20μl份的上清液点滴在P81磷酸纤维素复盘上并在1％乙酸中洗涤两次然后用水洗涤，每次5分钟，接着通过闪烁计数器计数。本发明代表性化合物的抑制数据示于下表1中。IC₅₀为减少磷酸化底物的总量达50％所需的受试化合物浓度。确定至少三种不同浓度的受试化合物的％抑制率，所述IC₅₀值从剂量反应曲线进行评估。用下式评估％抑制率：

％抑制率＝100-[CPM(药物)/CPM(对照剂)]×100

其中CPM(药物)为每分钟的单位计数，是表示在受试化合物存在下，于30℃经酶作用30分钟后通过液体闪烁计数器测量的放射标记的ATP(γ³³p)结合到RR-SRC肽底物的量的数目。CPM(对照)为每分钟的单位计数，是表示在无受试化合物的情况下，于30℃经酶作用30分钟后通过液体闪烁计数器测量的放射标记的ATP(γ³³p)结合到RR-SRC肽底物的量的数目。所述CPM值经校正为在无酶反应的情况下，由ATP产生的本底计数。表1报告的IC₅₀值为进行的试验数的平均值。

表1(细胞膜制备物)

表皮生长因子受体激酶的抑制

化合物          IC50(μM)     试验数

实施例59        0.00126       4

实施例60        0.034         3

实施例69        1×10-6       2

实施例71        7×10-6       3

实施例73        0.00084       3

实施例75        0.001         6

实施例77        0.003         1

实施例79        0.0014        3

用重组酶抑制表皮生长因子受体激酶(EGF-R)

对代表性的受试化合物抑制由酶表皮生长因子受体激酶催化的肽底物的酪氨酸残基磷酸化的能力进行评价。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用于该试验中的酶为His-标记的ECFR的胞质域。构成含有由Met-Ala-(His)6居前的编码氨基酸645-1186的EGFR cDNA的重组杆状病毒。以10pfu/细胞的moi感染在100mm板上的Sf9细胞并在感染48小时后收获细胞。用1％Triton X-100制备胞质提取物并施加于Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na₂HPO₄，pH 8.0，300mM氯化钠中)洗脱HcEGFR。对10mM HEPES，pH 7.0，50mM NaCl，10％甘油，1μg/ml抗蛋白酶，10mg/ml亮抑酶肽和0.1mM Pefabloc SC透析收集各部分。将该蛋白在干冰/甲醇中冷冻并于-70℃贮存。

将受试化合物在100％二甲亚砜(DMSO)中制备成10mg/ml储备液。在试验前，用100％DMSO将该储备液稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES，pH 7.4)系列稀释至所需浓度。

为进行酶反应，将10μl的每种抑制剂(不同的浓度)加入96-孔板的每一孔中。向各孔加入3μl酶(在10mM HEPES中的1∶10稀释溶液，终浓度1∶120时pH 7.4)。允许在冰上搅拌该溶液10分钟，接着加入5μl肽(80μM终浓度)，10μl 4X缓冲液(表A)，0.25μl ³³p-ATP和12μl水。使该反应于室温下进行90分钟，接着将全部体积点滴于预先剪好的P81滤纸上。用0.5％磷酸洗涤滤盘两次，用液体闪烁计数器计数测量放射活性。

本发明代表性化合物的抑制数据示于下表2中。IC₅₀为减少磷酸化底物的总量达50％所需受试化合物的浓度。确定至少三种不同浓度的受试化合物的％抑制率，所述IC₅₀值从剂量反应曲线进行评估。用下式评估％抑制率：

％抑制率＝100-[CPM(药物)/CPM(对照剂)]×100

其中CPM(药物)为每分钟的单位计数，是表示在受试化合物存在下，于室温下经酶作用90分钟后通过液体闪烁计数器测量的放射标记的ATP(γ³³p)结合到RR-SRC肽底物的量的数目。CPM(对照)为每分钟的单位计数，是表示在无受试化合物的情况下，于室温下经酶作用90分钟后通过液体闪烁计数器测量的放射标记的ATP(γ³³p)结合到RR-SRC肽底物的量的数目。所述CPM值经校正为在无酶反应的情况下，由ATP产生的本底计数。表2报告的IC₅₀值为进行的试验数的平均值。

表2(重组酶)

表皮生长因子受体激酶的抑制

化合物          IC50(μM)      试验数

实施例12        0.005          2

实施例15        0.006          1

实施例16        0.008          1

实施例19        0.05           2

实施例21        0.065          2

实施例23        0.00031        2

实施例25        0.014          2

实施例28        0.0055         2

实施例31        0.002          2

实施例34        0.035          2

实施例37        0.0045         2

实施例40        0.0035         2

实施例43        0.004          1

实施例47        0.0003         1

实施例48        0.002          1

实施例49        0.1            1

实施例50        0.0004         1

实施例51        0.007          1

实施例52        0              1

实施例53        0.06           2

实施例55        0.002          1

实施例57        0.008          1

实施例58        0.08           1

实施例61        0.08           1

实施例63        5×10-6        2

实施例65        1×10-5        1

实施例66        8×10-7        2

实施例67        7.5×10-5         2

实施例81        0.0007            2

实施例82        0.001             1

癌细胞生长的抑制

将人肿瘤细胞系平铺在96孔板(250μΛ/孔，1-6×10⁴细胞/ml)中含5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培养基中。平铺24小时后，以5log浓度(0.01-100mg/ml)加入受试化合物或以较低的浓度加入更有效的化合物。接触受试化合物48小时后，用三氯乙酸固定细胞，用硫氰酸胺B(Sulforhodamine B)染色。用三氯乙酸洗涤后，使结合的染料增溶于10mM Tris碱中，用平板读数仪测定光密度。在该测定条件下，所述光密度与在孔中的细胞数呈正比。由生长抑制点确定TC₅₀(引起细胞生长50％抑制的浓度)。Philip Skehan等(J.Natl.Canc.Inst.，82，1107-1112(1990))详细描述了该试验方法。这些数据示于下表3中。用于这些试验方法中的有关的一些细胞系的信息可从American TypeTissue Collection：Cell Lines and Hybridomas，1994 Reference Guide，第八版中获得。

表3

由细胞数测定表示的对肿瘤细胞生长的抑制(IC₅₀μg/ml)

人表皮样瘤(A431)生长的体内抑制

在体内标准药理学试验方法中使用BALB/c nu/nu雌性小鼠(Charles River，Wilmington，MA)。如上所述使人表皮样瘤细胞A431(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland # CRL-155)在体外生长。将5×10⁶个细胞的单位经SC注射到小鼠体内。当肿瘤质量达到100-150mg时，将小鼠随机分为各治疗组(0天)。在第1、5和9天，或者在第1至10天后用剂量为80、40或20，或者10mg/kg/剂量的待评价化合物(在0.2％Klucel中)每日一次经IP或PO治疗小鼠。对照动物不接受药物。在给药后28天内，每7天测定一次肿瘤质量[(长×宽²)/2]。对每一治疗组测定相对肿瘤生长(第7、14、21和28天的平均肿瘤质量除以第0天的平均肿瘤质量)。通过将治疗组的相对肿瘤生长除以安慰组的相对肿瘤生长，再乘以100来确定％T/C(中瘤/对照)。如果发现％T/C为100％，则认为化合物是有活性的。

下表4显示了实施例21的化合物抑制人表皮样瘤(A431)体内生长的能力。

表4

实施例21的化合物对在小鼠中的人表皮样瘤(A431)

生长的体内抑制

a)在第1-10天IP给药。

b)相对肿瘤生长＝第7、14、21、28天平均肿瘤质量/第0天平均肿瘤质量

c)％T/C＝(治疗组的相对肿瘤生长/安慰组的相对肿瘤生长)×100

d)S/T＝在肿瘤阶段后第28天的残存数/治疗数。

如表4给出的结果所指明的，实施例21的化合物是体内肿瘤生长的有效抑制剂，因而可用于癌症的治疗。

下表5显示了实施例25的化合物抑制人表皮样瘤(A431)体内生长的能力。

表5

实施例25的化合物对在小鼠中的人表皮样瘤(A431)

生长的体内抑制

a)在第1-10天^*给药。

b)相对肿瘤生长＝第7、14、21、28天平均肿瘤质量/第0天平均肿瘤质量

c)％T/C＝(治疗组的相对肿瘤生长/安慰组的相对肿瘤生长)×100

d)S/T＝在肿瘤阶段后第28天的残存数/治疗数。

如表5给出的结果所指明的，实施例25的化合物是体内肿瘤生长的有效抑制剂，因而可用于癌症的治疗。

根据对本发明代表性的化合物所获得的结果，本发明化合物在治疗、抑制肿瘤生长或根除肿瘤方面是极其有用的。特别是，本发明化合物在治疗、抑制表达EGFR的肿瘤生长或根除方面是有用的，这样的肿瘤有，例如，乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺的肿瘤。此外，本发明化合物在治疗、抑制表达由erbB2(Her2)致癌基因产生的受体蛋白的乳腺和其它器官的肿瘤生长或根除方面是有用的。此外，本发明化合物在治疗、抑制与EGFR调节失控有关(至少部分有关)的某些肾病，例如多囊肾的发展或根除这些肾病方面是有用的。

本发明化合物可以以自身纯净的形式或与一种或多种药学上可接受的载体混合配制以便于给药。例如，溶剂、稀释剂等可以以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或含有如约0.05-5％的悬浮剂的悬浮液、含有如约10-50％糖的糖浆剂和含有如约20-50％乙醇的酏剂等的此类形式口服给予，或者以在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的无菌的可注射溶液或悬浮液的形式经胃肠外给予。此类药物制剂可以含有，例如，与载体混合的约0.05-约90％，更常见为约5％-60％(重量)的活性成分。

使用的活性成分的有效剂量可根据使用的具体化合物、给药方式和待治疗疾病的严重性而变化。然而，一般来说，当以日剂量约0.5-约1000mg/kg动物体重(任选一日二至四次分剂量给予，或以缓释形式)给予本发明化合物时，可以获得满意的结果。对于大多数哺乳动物来说，总的日剂量为约1-1000mg，优选为约2-500mg。适合内服使用的剂型含有与固体或液体的药学上可接受的载体紧密混合的约0.5-1000mg活性化合物。可以调节给药的剂量方案以提供最佳的治疗效果。例如，每日可给予几次分剂量或者随着所出现的治疗情况的紧急变化可以按比例减少剂量。

这些活性化合物可以口服给药，也可以经静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，例如，玉米油、花生油和芝麻油，因为它们适合于活性成分的性质和给药所需的具体形式。通常用于制备药用组合物的辅助剂可以有利地包括，例如，矫味剂、着色剂。防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。

从容易制备和方便给药的观点出发，优选的药用组合物为固体组合物，尤其是片剂和填充的硬胶囊或填充液体的胶囊。优选口服给予所述化合物。

在有些情况下，可能需要以气溶胶的形式直接向气管给予所述化合物。

这些活性化合物也可经胃肠外或腹膜内给予。作为游离碱或药学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素进行适当的混合来制备。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备。在贮存和使用的普通情况下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于临时配制无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，所述形式必须是无菌的且必须是流动的容易注射的液体。所述形式在生产和贮存的条件下必须是稳定的且必须在防止微生物如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。所述载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

为了治疗癌症，本发明化合物可以与其它抗肿瘤剂联合给予或与放射疗法结合使用。这些其它的药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或不同时给予。这些联合疗法可以协同地起作用和增进疗效。例如，本发明混化合物可以与有丝分裂抑制剂如紫杉醇或长春碱、烷化剂如顺铂或环磷酰胺(cyclophosamide)，抗代谢物如5-氟尿嘧啶或羟基脲、DNA嵌入剂如如阿霉素或博来霉素、拓朴异构酶抑制剂如鬼臼乙叉苷或喜树碱以及抗雌激素药如他莫昔芬。

本发明化合物的代表性实施例的制备描述如下。

实施例1

N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒

将1份40.8g的5-硝基-氨基苯甲腈和40ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在蒸汽浴中加热2小时。减压除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。使该溶液通过酸式硅酸镁后除去溶剂。用乙醚洗涤后，得到50.8g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒.

实施例2

N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺

将23.74ml 3-溴代苯胺和40.5g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒在100ml冰醋酸中的溶液搅拌并于148℃油浴中加热1.5小时。冷却、过滤产生的固体，得到定量收率的N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺：mp＝267-270℃；质谱(m/e)：345。

实施例3

N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺

将34.5g N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺和16.8g铁粉在150ml乙醇和150ml冰醋酸中的混合物于120℃油浴中加热2小时。过滤固体后，将固体碳酸钠加入该滤液中得到一固体。过滤该固体，用甲醇萃取该固体。用活性炭处理该萃取液并蒸发至固体。用乙醚洗涤该固体后，得到27.5g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺：质谱(m/e)：315。

实施例4

4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧代-(Z)-2-丁烯酸

将1份15ml吡啶加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.6g马来酸酐中。搅拌过夜后，经旋转蒸发器除去溶剂。将该固体溶于约400ml热乙醇中，过滤不溶性物得到0.33g 4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧代-(Z)-2-丁烯酸：质谱(m/e)：M+H 413，415。

实施例5

6-氨基-4-氯代喹唑啉

将3.25g 4-氯代-6-硝基喹唑啉、10.8g连二亚硫酸钠和0.3g相转移催化剂(C₈H₁₇)₃NCH₃⁺Cl^-在97ml四氢呋喃和32ml水中组成的混合物快速搅拌2小时。用乙醚稀释该混合物并分离有机层。用盐水洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥。将该溶液通过小的硅胶柱。于30℃减压除去该溶剂，得到6-氨基-4-氯代喹唑啉，它可不经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例6

[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺

将1.64g 2-丁炔酸在46ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。加入1份2.34ml氯代甲酸异丁酯，接着加入1份4.13ml的N-甲基吗啉。约10分钟后，将其倾入6-氨基-4-氯代喹唑啉在46ml四氢呋喃的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物倾入盐水和饱和碳酸氢钠混合物中并用乙醚萃取。经硫酸镁干燥乙醚溶液并过滤。除去溶剂得到[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，为有色油状物，它可不经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例7

N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺

在惰性气体中，将1.76g[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和1.23g3-溴代苯胺在23ml异丙醇中回流40分钟。将该混合物冷却至室温并加入200ml乙醚，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，为盐酸盐。用碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取，除去溶剂并从1-丁醇中重结晶得到为游离碱的N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺。

实施例8

N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒

将6.0g(27.5mmol)N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、33.9g(41.8ml，412.4mmol)环己烯和0.6g 10％Pd/C在360ml甲醇中的溶液回流4小时。通过硅藻土过滤热的混合物。除去溶剂，残留物从氯仿-四氯化碳中重结晶，得到4.9g(95％)标题化合物，为浅灰色结晶固体。质谱(m/e)：188.9(M+H，电喷雾)。

实施例9

N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺

在氮气下，于0℃搅拌在30ml四氢呋喃中的2.01g(23.9mmol)2-丁炔酸和2.9ml(22.3mmol)氯代甲酸异丁酯溶液，同时用3分钟向该溶液中加入2.42g(2.63ml，22.3mmol)N-甲基吗啉。搅拌15分钟后，用4分钟加入N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒和1.6g(1.75ml，15.9mmol)N-甲基吗啉在25ml四氢呋喃中的溶液。于0℃搅拌该混合物30分钟，再于室温下搅拌30分钟。用70ml乙酸乙酯稀释该混合物并倾入盐水和饱和碳酸氢钠的混合物中。干燥(硫酸镁)有机层并通过硅胶垫过滤。除去溶剂，残留物用50ml乙醚搅拌。收集悬浮的固体得到3.61g(89％)灰白色固体。质谱(m/e)：255.0(M+H，电喷雾)。

实施例10

N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺

在氮气下，将3.0g(11.8mmol)N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺和2.23g(12.98mmol)3-溴代苯胺在18ml乙酸中的溶液于搅拌下温和回流1小时15分钟。在冰浴中冷却该混合物并形成固体物质。过滤收集固体并用乙醚-乙腈(1∶1)洗涤，得到黄色固体，将其从乙醇中重结晶，得到2.51gN-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺：质谱(m/e)：381，383。

实施例11

4-氯代-丁-2-炔酸(but-2-yanoic acid)

在氮气下，将炔丙基氯(2ml，26.84mmol)溶于40ml四氢呋喃中并冷却至-78℃。加入正丁基锂(5.4ml，13.42mmol，2.5M在正己烷中)并搅拌15分钟后，于-78℃通入干燥的二氧化碳气流2小时。过滤该反应溶液并用3.5ml 10％硫酸中和。蒸发溶液后，用乙醚萃取残留物。用饱和盐水溶液洗涤醚溶液，并经硫酸钠干燥。蒸发干燥的醚溶液后，得到0.957g(60％)油状产物：ESMS m/z116.6(M-H⁺)。

实施例12

4-氯代-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.625g，4.58mmol)和N-甲基吗啉(0.506g，5.00mmol)加入0.542g(4.58mmol)4-氯代-丁-2-炔酸在7ml四氢呋喃的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入0.72g(2.287mmol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在3.35ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物1小时。用冰水使该反应物骤冷。过滤收集产物，用水和乙醚洗涤，并真空干燥得到0.537g棕色固体；ESMS m/z417.0(M+H⁺)。

实施例13

3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔

向叔丁基二甲基硅烷基氯(31.8g，0.211mol)、三乙胺(23.5g，0.23mol)、4-N，N-二甲基吡啶(0.103g，0.83mmol)和二氯甲烷(65ml)的冰冷溶液中滴加在15ml二氯甲烷中的炔丙基醇(10.6g，0.192mol)。于室温下搅拌21小时后，用盐水洗涤该反应液并经硫酸钠干燥。蒸馏后，得到22.87g(0.135mol)产物；CIMS m/z 171.2(M+H⁺)。

文献：Tetrahedron 37，3974(1981)

实施例14

4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸

于0℃，将3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔(5g，29.4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到甲基溴化镁溶液(11ml，294mmol，3M在乙醚中)中。于0℃搅拌1.5小时后，然后于室温下搅拌2.5小时，将干燥二氧化碳气流通入该淡黄色溶液中2小时。用氯化铵水溶液(2g在9ml水中)和200ml乙酸乙酯处理该溶液。用1％盐酸将该混合物滴定至pH 5.0。然后用水洗涤乙酸乙酯层并经硫酸钠干燥。蒸发后，得到6.28g产物：HRMS m/z 215.1096(M+H⁺)。

实施例15

4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.639g，4.68)和N-甲基吗啉(0.555g，5.487mmol)加入1g(4.673mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸在32ml四氢呋喃的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入0.9797g(3.108mmol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在4ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物1小时。用冰水使该反应物骤冷。将该反应溶液倾入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。收集产物并经快速柱层析(60％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到0.8g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：HRMS m/z511.1145(M+H⁺)。

实施例16

4-羟基-丁-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(300mg，0.587mmol)溶于60ml(乙酸∶水∶四氢呋喃＝3∶1∶1)溶液中并于室温下搅拌过夜。用冷盐水溶液处理该反应溶液并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤乙酸乙酯溶液。蒸发干燥的乙酸乙酯溶液，得到275mg产物：HRMS m/z 397.0258(M+H⁺)。

实施例17

己-2，4-二烯酸酰胺

将炔丙基溴(27.3g，230mmol)滴加到吗啉(20g，230mmol)和碳酸铯(75g，230mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，蒸发溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到18g己-2，4-二烯酸酰胺：质谱(m/e)：M+H 126。

实施例18

4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(51ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在200ml四氢呋喃中的己-2，4-二烯酸酰胺(16g，128mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到13g 4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 168。

实施例19

4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.343g，2.5mmol)和N-甲基吗啉(0.322g，3.18mmol)加入0.540g(3.18mmol)4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸在50ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入0.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.240g 4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/z)：M+H 466。

实施例20

4-二甲基氨基-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(96ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在100ml四氢呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20g，240mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到15.6g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 126。

实施例21

4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.235g，1.72mmol)和N-甲基吗啉(0.534g，5.28mmol)加入0.336g(2.64mmol)4-二甲基氨基-丁-2-炔酸在30ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入0.416g N-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.155g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/z)：M+H 424。

实施例22

4-甲氧基-丁-2-炔酸

于氮气下，将在乙醚(93ml)中的3.0M甲基溴化镁溶液缓慢加入在300ml四氢呋喃中的甲基炔丙基醚(20g，280mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液冷却至0℃并加入125ml 10％的冷硫酸，在加入期间保持温度低于5℃。用乙酸乙酯萃取水层，然后蒸发乙酸乙酯，减压蒸馏残留物(b.p.87-90℃于0.3mmHg)，得到15.6g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H126。

实施例23

4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.432g，3.2mmol)和N-甲基吗啉(0.959g，9.48mmol)加入0.720g(6.32mmol)4-甲氧基-丁-2-炔酸在30ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入0.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在8ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.270g 4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 411。

实施例24

4-二乙基氨基-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(54ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在60ml四氢呋喃中的1-二乙基氨基-2-丙炔(15g，135mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到9.2g 4-二乙基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M+H 156。

实施例25

4-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.975g，7.14mmol)和N-甲基吗啉(1.500g，14.3mmol)加入2.200g(14.3mmol)4-二乙基氨基-丁-2-炔酸在125ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在12ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.750g 4-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/z)：M+H 452。

实施例26

1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪

将炔丙基溴(20.8g，175mmol)滴加到1-乙基哌嗪(20g，175mmol)和碳酸铯(57g，175mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到19g 1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪：质谱(m/e)：M+H 153。

实施例27

4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(42ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在80ml四氢呋喃中的1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪(16g，105mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到18g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 195。

实施例28

4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.847g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(1.460g，14.4mmol)加入1.900g(9.52mmol)4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在50ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500gN-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶的溶液中并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30∶70)洗脱，得到1.450g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 493。

实施例29

双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺

将炔丙基溴(17.8g，150mmol)滴加到双(2-甲氧基-乙基)胺(20g，150mmol)和碳酸铯(49g，150mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到20g双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H172。

实施例30

4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(42ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在80ml四氢呋喃中的双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺(18g，105mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到18g 4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 214。

实施例31

4。[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.845g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(0.963g，9.52mmol)加入2.100g(9.52mmol)4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸在50ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.660g 4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 512。

实施例32

1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪

将炔丙基溴(23.8g，200mmol)滴加到1-甲基-哌嗪(20g，200mmol)和碳酸铯(65g，200mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到7.5g 1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪：质谱(m/e)：M+H 139。

实施例33

4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(17.2ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在40ml四氢呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6.0g，43.5mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到7g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 181。

实施例34

4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.905g，6.6mmol)和N-甲基吗啉(1.550g，15.3mmol)加入1.900g(10.71mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在150ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在12ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30∶70)洗脱，得到0.590g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 479。

实施例35

(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺

将炔丙基溴(26.8g，225mmol)滴加到N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(20g，225mmol)和碳酸铯(73g，225mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到14g(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 127。

实施例36

4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(37.8ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在90ml四氢呋喃中的(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺(12.0g，94.5mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到15g 4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H170。

实施例37

(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.845g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(1.2g，11.9mmol)加入1.6g(9.52mmol)(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸在50ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶的溶液中并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.560g(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 468。

实施例38

异丙基-甲基-丙-2-炔基-胺

将炔丙基溴(32.5g，273mmol)滴加到异丙基甲基胺(20g，273mmol)和碳酸铯(89g，273mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到6g异丙基-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 111。

实施例39

4-(异丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(18.4ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在50ml四氢呋喃中的异丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(5.1g，46mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到5.5g 4-(异丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 154。

实施例40

异丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.845g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(1.0g，9.9mmol)加入1.5g(9.67mmol)异丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸在70ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脱，得到0.870g异丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/z)：M+H 452。

实施例41

二异丙基-丙-2-炔基-胺

将炔丙基溴(23.5g，197mmol)滴加到二异丙基胺(20g，197mmol)和碳酸铯(64g，197mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到12g二异丙基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 139。

实施例42

4-二异丙基氨基-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(28.8ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在70ml四氢呋喃中的二异丙基-丙-2-炔基-胺(10.0g，72mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到11g 4-二异丙基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 182。

实施例43

二异丙基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.845g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(1.0g，9.9mmol)加入1.8g(9.67mmol)二异丙基-氨基-丁-2-炔酸在100ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱，得到1.54g二异丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/z)：M+H 480。

实施例44

烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺

将炔丙基溴(33.4g，281mmol)滴加到异丙基-甲基-胺(20g，281mmol)和碳酸铯(90g，281mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室温及氮气下，将该混合物搅拌过夜。然后滤除无机盐，除去溶剂。使该残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发有机萃取物，得到4.6g烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 110。

实施例45

4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸

在氮气下，将在己烷中的正丁基锂(16.4ml，2.5M在正己烷中)缓慢加入在50ml四氢呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4.5g，46mmol)中。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后通入干燥二氧化碳过夜。将生成的溶液倾入水中并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层得到粗品酸。将干燥的酸溶于甲醇中，通过过滤除去不溶性盐。收集滤液并真空干燥得到4.1g 4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸：质谱(m/e)：M-H 152。

实施例46

烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

在氮气下，将氯代甲酸异丁酯(0.845g，6.2mmol)和N-甲基吗啉(1.0g，9.9mmol)加入1.53g(10.0mmol)烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸在100ml四氢呋喃中的冰冷却溶液中。搅拌30分钟后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃搅拌该混合物2小时。用冰水使该反应物骤冷，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取该产物。经硅胶层析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱，得到0.750g烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 450。

实施例47

N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-(E)-氯代-2-丙烯酰胺

将2.2g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1.13g二异丙基甲基胺在25ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却，同时用5分钟加入1.0g 3-顺式-氯代丙烯酰氯。搅拌并冷却30分钟后，再于室温下搅拌另外30分钟，将该混合物倾入盐水和饱和碳酸氢钠的混合物中。用乙酸乙酯萃取该混合物。经硫酸镁干燥有机层并减压除去溶剂。残留物经硅胶层析，用氯仿和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到为黄色固体的N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-(E)-氯代-2-丙烯酰胺：质谱(m/e)：M+H 404.7。

实施例48

3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮

将1.08g 3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮和1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml乙醇中的溶液回流3小时。将该混合物冷却至室温。通过过滤收集该固体并用乙醇洗涤，得到为黄色粉末的0.9g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮：质谱(m/e)：M+H 441.1。

实施例49

3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮

将0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮、8ml 40％二甲胺和8ml乙醇的混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温。收集该固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到为黄色粉末的0.7g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮：质谱(m/e)：M+H 438.1，440.1。

实施例50

3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮

将0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮、15ml 33％甲胺、5ml水和5ml乙醇的混合物回流5小时。将该混合物冷却至室温。收集该固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到为黄色粉末的0.45g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮：质谱(m/e)：M+H 426.0。

实施例51

3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮

将0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮、8ml氢氧化铵和8ml乙醇的混合物回流1小时。将该混合物冷却至室温，收集该固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到为黄色粉末的0.65g 3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮：质谱(m/e)：M+H 412.1。

实施例52

3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-吗啉-4-基-环丁-3-烯-1，2-二酮

将0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮、4ml吗啉和20ml乙醇的混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温，收集该固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到为黄色粉末的0.69g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-吗啉-4-基-环丁-3-烯-1，2-二酮：质谱(m/e)：M+H 480.1，482.1。

实施例53

1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

于0℃，搅拌0.75g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1.5g N，N-二异丙基甲基胺在15ml四氢呋喃中的溶液，同时加入固体N-甲基-1，2，5，6-四氢烟酰氯盐酸盐。于0℃继续搅拌1小时，再于室温下搅拌2小时。将该混合物倾入碳酸氢钠和盐水的混合物中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥该有机溶液。除去溶剂，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱。该产物用含有1％三乙胺的乙酸乙酯和甲醇(1∶4比率)洗脱，得到为淡黄色粉末的1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H438.3，440.3。

实施例54

4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸

于0℃及在氮气下，搅拌中用15分钟向6g 60％氢化钠(在矿物油中)在200ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加10g甲氧基乙醇。搅拌该混合物另外1小时。于0℃向搅拌的混合物中加入19.54g炔丙基溴(80％在甲苯中)。于室温下继续搅拌过夜。过滤该混合物，从滤液中除去溶剂。蒸馏残留物。将该蒸馏物溶于250ml乙醚中。在氮气下搅拌该溶液并冷却至-78℃，同时用15分钟加入在己烷中的40ml 2.5M正丁基锂。继续搅拌另外1.5小时。随着其温度从-78℃升温至室温，使干燥二氧化碳通过搅拌的反应混合物的表面。在二氧化碳气体中，搅拌该混合物过夜。将该混合物倾入100ml氯化铵和氯化钠的混合物中。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残留物维持在100℃4mm 1小时，得到11.4g 4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸。

实施例55

4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

于0℃向0.72g 4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸和0.57ml氯代甲酸异丁酯在15ml四氢呋喃的搅拌溶液中加入0.5ml N-甲基吗啉，接着加入1.2g固体N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃继续搅拌1小时并于室温下搅拌30分钟。于-10℃将该混合物贮存过夜。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥该有机溶液。除去溶剂，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯、氯仿和甲醇溶剂的混合物洗脱，得到0.55g为黄色固体的4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 454.9，456.9。

实施例56

4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸

于0℃及在氮气下，搅拌中用15分钟向8.2g 60％氢化钠(在矿物油中)在271ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加10g炔丙基醇。再搅拌该混合物30分钟。于0℃向搅拌的混合物中加入15.8g氯代甲基甲醚。于室温下继续搅拌过夜。过滤该混合物，从滤液中除去溶剂。残留物经蒸馏(35-38℃，4mm)得到8.5g液体。将该馏出液溶于200ml乙醚中。在氮气下搅拌该溶液并冷却至-78℃，同时用15分钟加入在己烷中的34.1ml 2.5摩尔的正丁基锂。继续搅拌另外1.5小时。随着其温度从-78℃升温至室温，使干燥二氧化碳通过搅拌的反应混合物的表面。在二氧化碳气体下搅拌该混合物过夜。将该混合物倾入14ml盐酸和24ml水的混合物中。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残留物维持在100℃4mm 1小时，得到10.4g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。

实施例57

4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

于0℃向0.66g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸和0.60ml氯代甲酸异丁酯在16ml四氢呋喃的搅拌溶液中加入0.5ml N-甲基吗啉，接着加入1.2g固体N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃继续搅拌1小时并于室温下搅拌30分钟。加入如上制备的另外等量的混合酸酐。再搅拌该混合物30分钟并于-10℃贮存过夜。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥该有机溶液。除去溶剂，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯和氯仿溶剂的混合物洗脱，得到0.35g为褐色固体的4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 441.0。

实施例58

4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

将54g 4-溴代巴豆酸甲酯和30.2g碳酸钙在200ml甲醇中的混合物回流5天。过滤该混合物，从滤液中除去溶剂。使残留物溶于乙醚中并用含有微量盐酸的水洗涤。经硫酸镁干燥醚溶液。除去溶剂并将残留物蒸馏，得到30.6g 4-甲氧基巴豆酸甲酯。将该物质在170ml 1N氢氧化钠中搅拌3分钟，用乙醚洗涤该溶液并用硫酸酸化水层。用乙醚萃取该混合物数次。用盐水洗涤合并的萃取物并经硫酸镁干燥滤液。除去溶剂得到为结晶固体的4-甲氧基巴豆酸。于0℃将该酸的一份10g在50ml苯中搅拌，加入8.3ml草酸氯。于室温下搅拌该混合物6小时。除去溶剂并蒸馏残留物得到为无色固体的4-甲氧基巴豆酰氯。

于0℃，向1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.62g二异丙基甲胺在21ml四氢呋喃的搅拌溶液中加入0.62g 4-甲氧基巴豆酰氯。于0℃搅拌该混合物1.5小时并于室温下搅拌10分钟。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠-盐水中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥该有机溶液。通过硅胶过滤该溶液，除去溶剂。残留物经从1-丁醇中重结晶，得到1.25g为黄色固体的4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：质谱(m/e)：M+H 415.0。

实施例59

2-{[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丙烯酸甲酯

将3.15g(0.01mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺、1.32ml(1.96g；0.011mol)2-溴代甲基丙烯酸甲酯和2.76g(0.02mol)碳酸钾在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌1.5小时。然后将该反应物倾入水中并用两份乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯溶液直接上层析柱并用乙酸乙酯洗柱。从柱上洗脱出两个主要的产物，第二个中含有所需产物。蒸发溶剂后，使残留物与二氯甲烷一起沸腾。加入一些己烷后，得到固体，将其过滤。蒸发滤液至固体形成。得到0.88g在157-162℃熔化的产物：MS(M+H)413，415。

实施例60

(E)-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-丁-2-烯酸甲酯

搅拌3.15g(0.01mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺、1.38ml(1.96g；0.011mol，85％纯度)4-溴代巴豆酸甲酯和2.76g(0.02mol)碳酸钾在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物并于80℃油浴上加热1小时。将该反应物倾入水中并用3-50ml份的乙酸乙酯萃取生成的混合物。用5-50ml份的水洗涤合并的萃取物，然后用25ml盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，然后真空干燥至胶状物。用二氯甲烷研磨该胶状物得到0.875g(21％)的CL 151757，熔点185-190℃。MSM+H 413，415。

实施例61

丁-2-炔酸[4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

将2.54g(0.01mol)的丁-2-炔酸[3-氰基-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-苯基]-酰胺、2.40g(0.0115mol)N，N-二甲基-1，3-亚苯基二胺二盐酸盐和1.59g(0.0115mol)碳酸钾在2.5ml冰醋酸和5ml乙腈中的混合物回流1小时。冷却，过滤固体并从甲基cellusolve中重结晶，得到2.02g(58％)所需产物，该产物在252-254℃熔化。MS M+H 346.1。

实施例62

2-吗啉-4-基甲基丙烯酸

按照Krawczyk[Henryk Krawczyk，Synthetic Communications，25641-650，(1995)]所述方法，将8.8ml(8.8g，0.1mol)份的吗啉加入在100ml二氧六环中的6.6g(0.22eq)仲甲醛和10.4g(0.1mol)丙二酸中。于70℃油浴上加热1.5小时后，真空除去溶剂。使残留物溶于丙酮中，过滤掉一些不溶物。真空抽吸该滤液至油状物。将该油经硅胶层析。用1∶19的甲醇∶二氯甲烷洗脱产物，得到5.51g(32％)产物，该产物在121-125℃熔化。

实施例63

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-吗啉-4-基甲基-丙烯酰胺

将2.06g(0.012mol)2-吗啉-4-基甲基丙烯酸在25ml四氢呋喃中的四氢呋喃溶液在冰浴上冷却，加入1.56ml(1.64g，0.012mol)氯代甲酸异丁酯，得到沉淀物。接着加入1.32ml(1.22g，0.012mol)N-甲基吗啉。2分钟后，加入在25ml吡啶中的3.15g(0.01mol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。冷却并继续搅拌1.5小时。然后将该反应物倾入冰和25ml乙酸乙酯中。用三份乙酸乙酯萃取生成的混合物。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥并真空抽吸至油状物。用水洗涤之并经硅胶层析。用范围1∶1乙酸乙酯∶己烷至1∶19甲醇∶乙酸乙酯的梯度液洗柱。第五流份含有0.733g(15％)所需产物。质谱(m/e)：M+H 235.5。

实施例64

4-溴代巴豆酸

按照Braun[Giza Braun，J.Am.Chem.Soc.52，3167(1930)]的方法，将在32ml乙醇和93ml水中的11.76ml(17.9g，0.1mol)4-溴代巴豆酸甲酯冷却至-11℃。剧烈搅拌该反应物，用约1小时的时间分次加入15.77g(0.05mol)细粉状的氢氧化钡。冷却并继续搅拌约16小时。然后用100ml乙醚萃取该反应混合物。用2.67ml(4.91g；0.05mol)浓硫酸处理水层。用3-100ml份的乙醚萃取生成的混合物，用50ml盐水洗涤合并的醚萃取物，然后经硫酸钠干燥。真空抽吸该溶液至油状物。将该油状物溶解于约400ml沸腾的庚烷中，得到胶状物。分离庚烷溶液并沸腾至约50ml。冷却得到3.46g产物。

实施例65

4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

将2.88ml(4.19g；0.033mol)份的草酰氯加入悬浮于25ml二氯甲烷中的2.47g(0.015mol)4-溴代巴豆酸中。向该溶液中加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。搅拌约1.5小时后，真空除去溶剂，使残留油状物溶于20ml四氢呋喃中。将该溶液在冰浴上冷却，滴加在50ml四氢呋喃中的4.72g(0.015mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺溶液，在仍然冷却的情况下接着滴加2.61ml(1.99g；0.015mol)二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃中的溶液。冷却并搅拌1小时后，加入80ml乙酸乙酯和100ml水。分离各层并用100ml的1∶1四氢呋喃∶乙酸乙酯萃取水层。用50ml盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。真空抽吸该溶液至固体。用100ml乙酸乙酯浸提该固体1小时得到5.87g(84％)产物。质谱(m/e)M+H 460.8，462.8，464.8。

实施例66

4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

搅拌在四氢呋喃中的25ml 2N二甲胺并于冰浴上冷却，滴加1.16g(2.5mmol)4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在20ml四氢呋喃和10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌2小时后，加入45ml乙酸乙酯和30ml饱和碳酸氢钠水溶液，分离各层。用25ml盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥，真空抽吸该溶液至油状物。将其经硅胶层析(用1∶4甲醇∶二氯甲烷)，得到475mg(44％)所需产物：熔点：215-217℃。质谱(m/e)M+2H 213.4，214.4。M+H 426.1。

实施例67

4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

搅拌在20ml四氢呋喃中的5.17ml(3.65g，50mmol)二乙胺溶液并于冰浴上冷却，滴加1.16g(2.5mmol)4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在10ml四氢呋喃和5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌2小时后，加入45ml乙酸乙酯和30ml饱和碳酸氢钠水溶液，分离各层。用25ml盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥，真空抽吸至油状物。将其经硅胶层析(用1∶9甲醇∶二氯甲烷)，得到677mg(59％)所需产物：熔点：196-199℃。质谱(m/e)M+2H 228.5。

实施例68

甲基二硫烷基(sulfanyl)-乙酸

将巯基乙酸(0.82ml)在50ml水中搅拌并于冰浴上冷却至0℃。将1.33ml甲硫代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到该溶液中。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。将饱和氯化钠水溶液(20ml)加入该混合物中。使用2份150ml的乙醚萃取该水溶液。用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤合并的醚层并经硫酸镁干燥。蒸发乙醚得到2.43g淡黄色油状物。经Kugelrohr蒸馏得到1.23g无色油状物。¹HMR(CDCl₃)：δ10.08(s，1H)；δ3.54(s，2H)；δ2.5(s，3H)。MS(EI)：m/z 137.9(M⁺)。采用来自T.F.Parsons等[J.Org.Chem.，30，1923(1965)]的方法。

实施例69

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙酰胺

将得自实施例68的1.23g二硫化物酸在30ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却，加入1.15ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入0.98ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入0.93g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使其温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.11g产物。

¹HNMR(DMSO)：δ10.55(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.71(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(t，1H，J＝1.9)；δ7.87(m，3H)；δ7.35(m，2H)；δ3.74(s，2H)；δ2.44(s，3H)。

MS(电喷雾)：m/z 435.1，437.1(M+H)⁺。

C₁₇H₁₅BrN₄OS₂的元素分析值

计算值：C：46.90；H：3.47；N：12.87

实测值：C：46.79；H：3.32；N：12.47

实施例70

3-甲基二硫烷基-丙酸

将0.9ml 3-巯基丙酸在50ml水中搅拌并在冰浴上冷却至0℃。将1.11ml甲硫代磺酸甲酯的20ml乙醇溶液滴加到该溶液中。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。加入20ml饱和氯化钠水溶液，使用2份150ml的乙醚萃取该水溶液，用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤合并的醚层并经硫酸镁干燥。蒸发乙醚得到淡黄色油状物。经Kugelrohr蒸馏得到1.5g无色油状物。

¹NMR(CDCl₃)：δ8.85(s，b)；δ2.9(t，2H，J＝6)；δ2.8(t，2H，J＝6)；δ2.45(s，3H)。

实施例71

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-甲基二硫烷基-丙酰胺

将得自实施例70的1.5g二硫化物酸在30ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却，加入1.28ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入1.08ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入0.77g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.22g淡黄色固体的产物。

¹HNMR(DMSO)：δ10.42(s，1H)；δ9.94(s，1H)；δ8.73(d，1H，J＝1.5)；δ8.58(s，1H)；δ8.18(t，1H，J＝1.8)；δ7.85(m，3H)；δ7.33(m，2H)；δ3.06(t，2H，J＝7.2)；d2.85(t，2H，J＝6.6)；δ2.46(s，3H)。

MS(电喷雾)：m/z 449.1，451.1(M+H)⁺。

C₁₈H₁₇BrN₄OS₂的元素分析值

计算值：C：48.11；H：3.11；N：12.47

实测值：C：47.91；H：3.85；N：11.58

实施例72

2-甲基二硫烷基-丙酸

将2-巯基丙酸(1.25ml)在50ml水中搅拌并在冰浴上冷却至0℃。将1.57ml甲硫代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到该溶液中。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。向该混合物中加入饱和氯化钠水溶液(20ml)，使用2份150ml的乙醚萃取该水溶液，用30ml饱和氯化钠水溶液回洗涤醚萃取物并经硫酸镁干燥。蒸发乙醚得到2g无色油状物。

¹HNMR(CDCl₃)：d3.55(q，1H，J＝7.1Hz)；2.46(s，3H)；d1.51(d，3H，J＝7.1Hz)。

MS(电喷雾)：m/z 151(M-H)^-。

实施例73

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-丙酰胺

将得自实施例72的2g二硫化物酸在50ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却。加入1.7ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入1.4ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入1.0g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.7g白色固体的产物。

¹HNMR(DMSO)：δ10.54(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.74(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(s，1H)；δ7.87(m，3H)；δ7.33(m，2H)；δ3.90(q，1H，J＝7.0)；δ2.43(s，3H)；δ1.50(d，3H，J＝6.9)。

MS(电喷雾)：m/z 449.1，451.1(M+H)⁺。

C₁₈H₁₇BrN₄OS₂的元素分析值

计算值：C：48.11；H：3.81；N：12.47

实测值：C：47.74；H：3.67；N：12.32

实施例74

叔丁基二硫烷基-乙酸

于0℃，向在100ml四氢呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和8.4ml(60mmol)三乙胺中加入在5ml四氢呋喃中的2.8ml(40mmol)巯基乙酸。移去冰浴，1小时后加入6.8ml(65mmol)叔丁基硫醇。于室温下搅拌该反应物过夜，然后用乙醚稀释并用1N HCl水溶液洗涤3次。然后将该产物萃取到10％氢氧化钠水溶液中。用乙醚洗涤水相两次，然后用HCl酸化至pH约3.5。用乙醚萃取该产物，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到粗品产物。该物质经Kugelrohr蒸馏器蒸馏得到6.6g(37mmol，92％)部分纯化的产物。该物质可不经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例75

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-叔丁基二硫烷基-乙酰胺

将得自实施例74的2.7g二硫化物酸在25ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却。加入1.9ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入1.6ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.3g白色固体的产物。

¹HNMR(DMSO)：δ10.50(s，1H)；δ9.97(s，1H)；δ8.71(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.16(s，1H)；δ7.84(m，3H)；δ7.34(m，2H)；δ3.75(s，2H)；δ1.34(d，9H)。

MS(电喷雾)：m/z 477.1，479.1(M+H)⁺。

C₂₀H₂₁BrN₄OS₂的元素分析值

计算值：C：50.31；H：4.43；N：11.73

实测值：C：49.73；H：4.16；N：11.62

实施例76

异丁基二硫烷基-乙酸

于0℃，向在100ml四氢呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和10.5ml(75mmol)三乙胺中加入在5ml四氢呋喃中的3.5ml(50mmol)巯基乙酸。移去冰浴，1小时后加入5.5ml(50mmol)异丁基硫醇。于室温下搅拌该反应物过夜，然后用乙醚稀释并用1N HCl水溶液洗涤3次。然后将该产物萃取到10％氢氧化钠水溶液中。用乙醚洗涤水相两次，然后用HCl酸化至pH约3.5。用乙醚萃取该产物，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到粗品产物。该物质经Kugelrohr蒸馏器蒸馏得到3.0g(17mmol，33％)部分纯化的产物。该物质可不经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例77

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-异丁基二硫烷基-乙酰胺

将得自实施例76的3.0g二硫化物酸在50ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却。加入2.1ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入1.8ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入0.85g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.15g白色固体的产物。

¹HNMR(DMSO)：δ11.0(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.71(s，1H)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(m，1H)；δ7.84(m，3H)；δ7.32(m，2H)；δ3.72(s，2H)；δ2.70(d，2H，J＝6.9)；δ1.92(m，1H)；δ0.92(d，6H，J＝6.6)。

MS(电喷雾)：m/z 477.2，479.2(M+H)⁺。

C₂₀H₂₁BrN₄OS₂的元素分析值

计算值：C：50.31；H：4.43；N：11.73

实测值：C：50.13；H：4.34；N：11.56

实施例78

异丙基二硫烷基-乙酸

于0℃，向在100ml四氢呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和8.4ml(60mmol)三乙胺中加入在5ml四氢呋喃中的2.8ml(40mmol)巯基乙酸。移去冰浴，1小时后加入6.0ml(65mmol)异丙基硫醇。于室温下搅拌该反应物过夜，然后用乙醚稀释并用1N HCl水溶液洗涤3次。然后将该产物萃取到10％氢氧化钠水溶液中。用乙醚洗涤水相两次，然后用HCl酸化至pH约3.5。用乙醚萃取该产物，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到粗品产物。该物质经Kugelrohr蒸馏器蒸馏得到3.5g(21mmol，42％)部分纯化的产物。该物质可不经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例79

N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-异丙基二硫烷基-乙酰胺

将得自实施例78的1.4g二硫化物酸在30ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却。加入1.1ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入0.9ml份的N-甲基吗啉。于0℃搅拌5分钟后，加入0.66g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃搅拌该混合物3小时，然后使温热至室温。用水使该反应物骤冷并在真空下蒸发四氢呋喃。加入二氯甲烷，接着用水洗涤二氯甲烷层，蒸发溶剂得到粗产物。用在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶层析得到0.01g产物。

¹HNMR(DMSO)：δ10.65(s，1H)；δ10.01(s，1H)；δ8.74(s，1H)；δ8.59(bs，1H)；δ8.18(m，1H)；δ7.95(m，1H)；δ7.85(m，2H)；δ7.35(m，2H)；δ3.73(s，2H)；δ3.15(m，1H)；δ1.27(d，6H，J＝6.6)。

MS(电喷雾)：m/z 463.1，465.1(M+H)⁺。

HRMS(EI)：计算值462.0.184，实测值462.0.140

实施例80

2，3-环氧-丙酸

于室温下，向在27ml乙腈和40.5ml水中的2.0g缩水甘油和20.0g高碘酸钠中加入RuCl3.(H2O)3。剧烈搅拌生成的反应混合物2小时，然后用270ml乙醚稀释。分离有机相。用乙醚(3×100ml)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机溶剂并通过硅藻土垫过滤。除去溶剂得到粗产物。将该粗产物经快速层析纯化得到1.12g(收率47％)的液体环氧酸。

参考文献：Dominique Pons，Moique Savignac and Jean-Pierre Genet，Tetrahedron Leetters。

31(35)，5023-5026页，1990。

实施例81

环氧乙烷-2-羧酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

将280mg 2，3-环氧丙酸在2.0ml四氢呋喃中的溶液在冰浴上冷却。加入0.42ml份的氯代甲酸异丁酯，接着加入0.48ml份的N-甲基吗啉。5分钟后，加入500mg N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在4ml四氢呋喃中的悬浮液。于0℃搅拌该生成的反应混合物3小时，然后用30ml稀释。用50ml乙酸乙酯萃取水溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂得到固体残留物。粗产物经制备性TLC纯化提供109.9mg(收率18％)为黄色固体的产物；mp 228-300℃；M⁺(m/e)385.0264。

实施例82

乙烯磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺

于0℃，向在THF(50ml)中的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺(315mg，1mmol)和三乙胺(0.5ml)中滴加2-氯代-乙磺酰氯(490mg，3mmol)。于0℃搅拌该溶液10分钟，将其经硅胶层析(用在氯仿中的10％甲醇)得到212mg为淡黄色固体的乙烯磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺：HRMS(m/e)：M⁺403.9937。来自A.A.Goldberg，J.Chem.，Soc.，464(1945)的改进方法。