美容表皮针、其制作方法及用途 技术领域
本发明涉及一种经皮将介质引入人体的器械，具体涉及一种用于美容的表皮针，本发明同时涉及这种表皮针的制作方法及其用途。
背景技术
任何人都不可能逃脱衰老的命运，吸烟和紫外线照射会加快皮肤衰老过程，随着人们生活水平的提高，皮肤美容越来越受到人们的关注。虽然，皮肤衰老的内在因素尚未完全明了，但已证明胶原蛋白的减少和水份的流失是皮肤衰老的重要原因。
胶原弹性纤维能保持皮肤的弹性和韧性，当胶原蛋白开始渐渐减少的时候，皮肤就变薄、变脆、易于皲裂，这些变化导致皱纹、眼袋、双下颌等症状的产生。人的身体是有数百种蛋白质氨基酸构成，其中胶源蛋白占30％和40％，皮肤里更含有70％以上的胶源蛋白，随着胶源蛋白的减少，皮肤就会产生老化现象。尽管目前还有许多未肯定的因素，但可以确认的是皮肤表面地皱纹是因为真皮胶源蛋白老化所形成的，胶源蛋白具有最佳的保湿性，是能使皮肤组织保持弹性和紧缩性的主要物质。
玻璃酸以盐的形式广泛存在于人体内，是构成细胞间基质和细胞外基质的主要成分，是由葡糖醛酸-N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链高分子黏多糖。保湿是它的唯一功效，因为它的分子结构可以携带本身体积一千倍以上的水份，负责供应真皮组织维持肌肤弹性。玻璃酸钠是皮肤固有的生物物质，使用含玻璃酸钠的化妆品可补充皮肤内源性的玻璃酸钠，促进皮肤营养的供给和废物的排泄，从而能防止皮肤老化，保养皮肤，起到美容养颜作用。
许多美容营养物质，包括胶源蛋白、玻璃酸钠、弹性蛋白、辅酶Q10、维生素糖酯类生物活性剂、肉毒毒素(如Botox)、透明质酸(如Restylane)等其他的营养成分，由于分子量比较大或亲水性比较强，制作成膏剂、水剂或一般的贴剂使用时，有效成分渗透进入皮肤的含量很少，不能有效发挥这些营养物质的功能。因此许多美容营养物质被制作成注射针剂使用，但是注射针剂使用不方便，需要特殊培训过的人员操作，而且使用者具有疼痛感。
因此，寻求一种无痛感、使美容营养物质能突破皮肤屏障被人体利用的手段，可以满足人们对美容的需求。
发明内容
本发明目的是提供一种美容表皮针，可以穿透皮肤角质层，将美容营养物质经皮引入，实现无痛感而又有效的皮肤美容。
本发明的另一个目的是提供这种美容表皮针的制备方法。
本发明的再一个目的是提供这种美容表皮针的用途。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种美容表皮针，由薄片状支承体和分布于支承体上的针体阵列构成，所述针体阵列中的每一针体尖部为10纳米～20微米，底部为20～200微米，高度为50～400微米。
上述技术方案中，所述针体阵列与支承体可以由单晶硅材料一体成形构成，所述针体的形状选自圆锥形、多角锥形。
或者，所述针体阵列与支承体也可以由高分子材料一体成形构成，所述针体的形状选自圆锥形、多角锥形。
为获得上述美容表皮针，本发明以微细加工技术为基础，通过光刻、湿法或干法蚀刻等方式获得针体阵列。其制备工艺为：
一种美容表皮针的制备方法，采用单晶硅为原材料，包括下列步骤：
(1)生成保护膜
将净化后的硅基片经800～1100℃高温热氧化，在硅基片的表面生长一层厚度为1000～20000的二氧化硅膜；
(2)光刻
在一面的二氧化硅膜上涂上一层均匀的光刻胶，预烘干，再将一个带有针体阵列布置图案的掩膜遮住涂有光刻胶的硅基片上进行曝光，然后显影并烘干，形成所需图案；
(3)去除二氧化硅膜
对曝光处进行蚀刻，至曝光处的二氧化硅层被去除为止；
(4)用蚀刻法形成针体阵列
对曝光处的单晶硅进行蚀刻至所需深度，再对针体进一步蚀刻至针尖小于10微米，获得针体阵列；
(5)对针体作表面生物相容性处理，即获得所需的单晶硅美容表皮针。
上述技术方案中，各步骤中采用的方法均为现有技术，通常，硅基片采用双面抛光的单晶硅晶片，厚度为350～750微米，可以采用标准清洗液RCA1(水∶氨水∶双氧水的摩尔比为5∶1∶1)和RCA2(水∶盐酸∶双氧水的摩尔比为5∶1∶1)清洗，用去离子水洗干净并脱水干燥；光刻时，用旋转涂膜法在二氧化硅膜层上均匀涂布一层1～10微米厚的光刻胶，在60～130℃预烘1～20分钟，用带有图案设计的的掩膜遮住光刻胶的硅基片进行曝光1～100秒(曝光处为图案)，然后显影并在60～150℃烘干，形成所需图案，图案可以是排列成阵列的实心圆、方形、三角形、菱形或长方形等；在蚀刻过程中采用的腐蚀液及加入其中的缓蚀剂对本领域技术人员来说均是公知技术；获得的表皮针针体的长度由刻蚀深度而定，一般在50～400微米之间。
进一步的技术方案，所述步骤(3)中的蚀刻为用氟化氨和氢氟酸的混合液对曝光处进行湿法蚀刻二氧化硅，混合液(BOE溶液)可以采用6重量份的40％氟化氨和1重量份的49％氢氟酸配制。
或者，所述步骤(3)中的蚀刻为用三氟甲烷或四氟甲烷对曝光处进行干法蚀刻二氧化硅；也可以采用离子束对曝光处进行刻蚀形成所需图案。
上述技术方案中，所述步骤(4)中的蚀刻法为，先用深离子反应各向同性和各向异性蚀刻工艺取得锥顶及实心表皮针阵列的针体，再进一步蚀刻至针体的针尖小于10微米，得到微型实心硅针阵列芯片，所述进一步蚀刻采用下列工艺之一：用氢氟酸、硝酸和冰醋酸的混合液湿法蚀刻；用氢氧化钾溶液湿法蚀刻；用深离子反应各向同性工艺蚀刻与湿法蚀刻混合使用。
上述技术方案中，所述表面生物相容性处理为，在获得的针体表面利用低压化学汽相沉积系统法(LPCVD法)沉积一层氮化硅薄膜，或者利用溅射法形成一层金属钛薄膜。
本发明同时提供另一种美容表皮针的制备方法，以上述技术方案中获得的美容表皮针为母模具，通过电铸法得到镍模具，再用注塑或热压法得到高分子材料的美容表皮针。其中的电铸法可以是，在单晶硅表面镀上一层导电层如金膜，然后利用标准的电镀或化学镀在单晶硅表皮针表面生长一层厚度大于1.5毫米的金属镍，将上述电铸物在30％～50％的氢氧化钾溶液中煮沸去除单晶硅，即得到镍模具。
本发明提供一种美容表皮针在大分子美容化妆营养品透皮吸收系统中的应用。
其可采用的方法为：
(1)在表皮针上吸附上适量含营养物质的生物相容性高分子溶液成膜剂，自然干燥制成薄膜贴片。
(2)表皮针与营养物质分开使用，首先在需要补给营养的地方用表皮针扎入皮肤角质层，形成给养通道，然后将含有营养物质的凝胶剂、膏剂或水剂涂匀于表皮针作用过的地方。
其中的生物相容性高分子聚合物，是在药典中允许使用的药物辅料，如卡波姆(Carbomer)，壳聚糖(甲壳胺)，羧乙(丙)基纤维素，甲壳素，葡聚糖，b-环糊精，聚左旋乳酸，黄原胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚酰胺酯类等。
上述技术方案中，所述美容化妆营养品包括胶源蛋白、玻璃酸钠、弹性蛋白、辅酶Q10、维生素糖酯类生物活性剂、肉毒毒素(如Botox)、透明质酸(如Restylane)、改善脱发的营养品(如Rogaine)；所述美容化妆营养品可附着于美容表皮针上与美容表皮针结合使用，也可制作成膏剂、水剂或一般的贴剂在美容表皮针处理后的皮肤上使用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
(1)本发明允许美容营养物质如胶源蛋白、玻璃酸和大分子或亲水性强的难于透过皮肤扩散的物质(如，蛋白质，多肽，多糖等)有效地导入皮肤内。表皮针制剂解决了目前美容营养物质和药物透皮释放技术中由于皮肤表皮中角质层的屏障作用导致的物质透皮吸收难的关键问题。使用时，表皮针只穿透对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层而不穿透真皮层，针头不碰触到有丰富神经和毛细血管的真皮层，而营养物质能迅速扩散到皮肤深处，能够有效地发挥营养物质保湿美容的作用。表皮针制剂不但能使低分子量的营养物质有效地传递，更重要的是能使大分子美容营养物质和亲水性强的难于透过皮肤扩散的物质也能有效地传递。表皮针制剂解决了目前营养物质透皮释放技术中由于皮肤表皮中角质层的屏障作用导致的物质透皮吸收难的关键问题。
和注射制剂不一样，表皮针制剂几乎没有痛苦，一般不需要做过敏试验，更能为广大消费者接受。这种方法比一般美容化妆膏剂、水剂或一般的贴剂更能促进美容营养物质透皮吸收，而且又便宜又安全。
(2)本发明工艺简单，价格低廉，适合于批量生产，表皮针耐用性好，特别适用于美容化妆品等营养物质的透皮释放。
附图说明
附图1为本发明实施例一的单晶硅美容表皮针阵列扫描电镜图；
附图2为本发明所示单晶硅表皮针阵列的制作工艺流程图示示意；
附图3为本发明实施例二的高分子材料美容表皮针阵列扫描电镜图；
附图4：以牛血清蛋白和肉毒毒素为模型营养物质的大鼠体外透皮释放曲线，其中，■，牛血清蛋白；▲，肉毒毒素
附图5：美容表皮针不同使用方式对透皮的影响，其中，×，表皮针与营养物质分开使用的凝胶剂；■，营养物质吸附在表皮针表面
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：锥形实心单晶硅美容表皮针的制作
参见附图1和附图2所示，单面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用含有5份去离子水，一份30wt％双氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80℃的条件下清洗干净，然后在150℃干燥10分钟。约1.5微米厚的二氧化硅层经过900～1100℃高温热氧化在单晶硅<100>型表面生长形成；用旋转涂膜法在二氧化硅膜上涂上一层均匀的1～2微米厚的Shipley1818光刻胶，在90℃预烘(软烘)5分钟，将一张在1平方厘米的单元内形成80×80阵列、直径为150微米、间距为200微米的实心圆的掩膜(半导体标准工艺中使用石英玻璃，上面镀有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住带有光刻胶的单晶硅<100>型基片进行曝光4秒，然后显影并在120℃烘干30分钟左右；利用离子蚀刻(RIE)技术对曝光处进行蚀刻二氧化硅膜，保留残留的光刻胶，用深反应性离子干刻(DRIE)对硅基进行蚀刻。取得锥顶后，再转用光滑处理的深深反应性离子各向异性工艺(Bosch工艺)继续蚀刻硅基片至深度在200微米后停止蚀刻，将该硅基片在1100℃进行氧化，在硅表面形成一层大约1微米厚的二氧化硅膜，再将硅基片放在25℃的BOE溶液中蚀刻8～10分钟得到如同钉子形状的表皮针(顶部为尖锥形、针体为圆柱形的)，如附图1的针形。然后利用真空溅射法在硅针的表面镀上一层20nm厚的金属钛形成具有生物相容性的美容表皮针。
实施例二：高分子材料美容表皮针的制作
以实施例一获得的单晶硅美容表皮针为母模，在其表面镀上一层金膜作为导电层，然后利用电镀在单晶硅表皮针表面生长一层厚约1.5毫米的金属镍，将上述电铸物在30％～50％的氢氧化钾溶液中煮沸去除单晶硅，得到镍模具。
采用高分子材料，用真空注塑法，利用上述镍模具制备获得高分子材料的美容表皮针，如附图3所示。
实施例三：以牛血清蛋白和肉毒毒素为模型营养物质的大鼠体外透皮释放曲线
牛血清蛋白和肉毒毒素溶液作为模型营养物质。
取去毛大鼠皮一张，角质层向上置于扩散池口，用实施例一制备的实心表皮针(在4平方毫米面积上有400根针，针之间的间距为200微米)放在其上，用手轻按表皮针使其在皮肤上扎出微孔，但不穿透皮肤，皮肤角质层面向药物供给室(供给室各物质的浓度为0.1mM，1ml)，真皮层面向药物接受室，在接受室中加满预先加热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，并用封口膜密封取样口，放在37℃的恒温水浴槽中。在持续搅拌下，于一定时间间隔分别取出0.2mL接受介质测定营养物质的浓度，并立即补充等体积的磷酸盐缓冲液，以供给室不加营养物质的磷酸盐缓冲液为对照。同时进行无微孔的大鼠皮渗透实验。该实验重复三次，实验结果如附图4所示。当皮肤没有表皮针扎孔时，牛血清蛋白和肉毒毒素几乎不能透过皮肤，而当表皮针扎孔后，在24小时时营养物质的累积渗透率分别达到34％和28％。
实施例四：表皮针不同使用方式对营养物质经皮透过率的影响
以新西兰大白兔(北大医学部动物科学部)为动物模型，标记牛血清蛋白(F∶P＝1.3)溶于1％壳聚糖(pH 5)溶液中配制成含有2.86mg/ml牛血清蛋白的混合液作为营养物质模型，采用1200根针/0.5平方厘米的表皮针贴片，每片约含180μg标记牛血清蛋白.研究其在微针作用下透皮吸收情况。贴片一是将牛血清蛋白/壳聚糖加到表皮针表面室温自然干燥制成含牛血清蛋白的高分子薄膜表皮针制剂。贴片二是表皮针与牛血清蛋白/壳聚糖分开使用，将牛血清蛋白/壳聚糖制作成凝胶贴片，首先将表皮针作用于皮肤后移走表皮针，然后将凝胶贴片贴上。附图5显示在贴片作用24小时时，表皮针制剂的渗透率为12％，而凝胶贴片的渗透率为29％。因此可以根据需要制作成不同需求的表皮针剂型。