一种高纯度的盐酸头孢甲肟化合物.pdf

本发明涉及一种盐酸头孢甲肟化合物，通过酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱分离纯化，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的盐酸头孢甲肟化合物，优化了产品质量，保障了临床用药的安全。

1.  一种式(I)所示的盐酸头孢甲肟化合物，包括如下步骤：

(1)将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，然后缓慢加入碱，搅拌反应至溶液pH为6-10，其中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，并且优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，最优选氢氧化钠，然后加入溶液总体积0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤脱碳，收集滤液。
(2)向上步得到的滤液中加入盐酸反应至溶液pH值为4-6，优选pH值为4.5-5.5，再加入有机溶剂，室温搅拌反应30-60分钟，过滤，45-50℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟；其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇或者正丁醇。
或者，(2′)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30-50％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相50-70％的pH为1-2的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为4.5-6.8ml/min；柱温：20-25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟。

2.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(1)中搅拌反应至溶液pH值为7-9。

3.  根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(2)中有机溶剂为异丙醇。

一种高纯度的盐酸头孢甲肟化合物
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟化合物的纯化方法，通过本发明的方法可以得到高纯度的盐酸头孢甲肟，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢甲肟，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)，分子式：C₁₆H₁₇N₉O₅S₃·1/2HCl，分子量：529.79，结构式为：

盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。
关于盐酸头孢甲肟的合成方法，根据文献报道，主要以7-ACA为原料，(1)先3位缩合，再7位缩合；(2)先7位缩合，再3位缩合。
目前，盐酸头孢甲肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药，但其纯度较差，色泽不好，含量低，影响了其制剂质量，因此，一种高纯度、高含量的盐酸头孢甲肟具有一定的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢甲肟化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱分离纯化，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的盐酸头孢甲肟化合物，优化了产品质量，保障了临床用药的安全。
本发明提供的盐酸头孢甲肟化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，然后缓慢加入碱，搅拌反应至溶液pH为6-10，其中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，并且优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，最优选氢氧化钠，然后加入溶液总体积0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤脱碳，收集滤液。
(2)向上步得到的滤液中加入盐酸反应至溶液pH值为4-6，优选pH值为4.5-5.5，再加入有机溶剂，室温搅拌反应30-60分钟，过滤，45-50℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟；其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇或者正丁醇。
或者，(2′)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30-50％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相50-70％的pH为1-2的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为4.5-6.8ml/min；柱温：20-25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟。
作为本发明一优选实施方案，步骤(1)中搅拌反应至溶液pH值为7-9。
作为本发明一优选实施方案，步骤(2)中有机溶剂为异丙醇。
本发明提供的盐酸头孢甲肟化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性炭吸附和制备色谱分离纯化，大大提高了盐酸头孢甲肟的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
纯度测定参照中国药典2005年版二部附录VD通过高效液相色谱法进行。精制过程中使用的制备色谱柱的装填通过常规方法进行。通过核磁共振和红外光谱确定精制后所得到的产物为盐酸头孢甲肟。
实施例1盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于120ml水中，然后缓慢加入5％的碳酸钠溶液，搅拌反应至溶液pH为7，然后加入1.22g的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2)向上步得到的滤液中加入0.1mol/L的盐酸反应至溶液pH值为5.5，再加入异丙醇1000ml，室温搅拌反应30分钟，过滤，45℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟91.4g，收率为91.4％，HPLC纯度为99.6％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。
实施例2盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后缓慢加入10％的碳酸氢钠溶液，搅拌反应至溶液pH为8，然后加入2.98g的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2)向上步得到的滤液中加入1mol/L的盐酸反应至溶液pH值为4.5，再加入异丙醇150ml，室温搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟92.5g，收率为92.5％，HPLC纯度为99.5％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。
实施例3盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后缓慢加入8％的氢氧化钠溶液，搅拌反应至溶液pH为7.5，然后加入2.56g的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2)向上步得到的滤液中加入0.5mol/L的盐酸反应至溶液pH值为5.0，再加入异丙醇150ml，室温搅拌反应60分钟，过滤，45℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟91.8g，收率为91.8％，HPLC纯度为99.6％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。
实施例4盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后缓慢加入9％的氢氧化钠溶液，搅拌反应至溶液pH为9，然后加入2.49克的活性炭，30℃搅拌40分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2′)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相40％的丙酮和体积占流动相60％的pH为1的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为4.8ml/min；柱温：20℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟92.0g，收率为92.0％，HPLC纯度为99.8％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。
实施例5盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于180ml水中，然后缓慢加入11％的碳酸钠溶液，搅拌反应至溶液pH为8，然后加入2.48克的活性炭，25℃搅拌45分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2′)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30％的丙酮和体积占流动相70％的pH为1的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为5.6ml/min；柱温：25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟92.4g，收率为92.4％，HPLC纯度为99.8％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。
实施例6盐酸头孢甲肟的精制
(1)将100g盐酸头孢甲肟粗品溶于120ml水中，然后缓慢加入12％的碳酸氢钠溶液，搅拌反应至溶液pH为8，然后加入2.46克的活性炭，35℃搅拌35分钟，过滤脱碳，收集滤液。
(2′)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相42％的丙酮和体积占流动相58％的pH为1的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为6.2ml/min；柱温：25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟92.2g，收率为92.2％，HPLC纯度为99.8％。
¹H-NMR MHz(Bruker AV400mHz)(DMSO-d₆)δ：9.63(d，1H，CONH)，6.73(s，1H，噻唑环C₅-H)，5.77(dd，1H，C₇-H)，5.11(d，1H，C₆-H)，4.22(q，2H，C₃-CH₂)，3.93(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，3H，-NCH₃)，3.72(q，2H，C₂-CH₂)。