6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e] 氮杂的制造方法 【技术领域】
本发明涉及作为3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂·盐酸盐的制造中间体极其重要的6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的新型制造方法，3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂·盐酸盐由于其抗过敏和抗组胺作用的特点而在治疗学上非常有用。
背景技术
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂作为医药的原料，是重要的化合物。对于该化合物的制造方法，已知使6-氰基-11H-二苯并[b，e]氮杂与在THF中由氢化锂铝和100％硫酸制造的氢化铝反应的方法(Arzneim.-Forsch.，40，4，440，1990年；特公平3-66311)。
但是，该合成法需要成本方面负担大的无水THF溶液，而且包含对反应后析出的大量无机物进行过滤等费工夫的操作。
此外，已知用甲酸和碳化钯对2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮进行氢化生成6-邻苯二甲酰亚氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，将其离析并进行肼分解而制造的方法(特开平4-346988)。
但是，由于该方法使用作为致癌性物质的肼，因此在工业生产上其安全性成为问题。此外，在氢化和肼分解之间需要离析操作，在工业规模的制造中希望减少离析操作是众所周知的事实。
【发明内容】
本发明的目的在于提供在由2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮合成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂中，能够避免使用有害物质且能够缩短工序的制造方法。
本发明者们为了解决上述问题点进行了锐意的研究，其结果发现：使2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮与金属氢化物或金属氢络合物反应，可以在一个罐中进行亚胺部分的还原和邻苯二甲酰亚氨基部分的还原。用金属氢化物对邻苯二甲酰亚氨基进行脱保护是公知的(Tetrahedron Letters，25，20，2093，1984年)，但在同一分子内不仅能将邻苯二甲酰亚氨基部分还原，而且能将亚胺部分同时还原，即使使用水性溶剂，亚胺部分也几乎不水解而被还原为胺，这一事实是令人吃惊的。此外发现，生成的N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺无需离析操作而能容易地分解，在一个罐中得到6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，从而完成了本发明。
即，本发明的方法包括：
(1)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的制造方法，其经由使2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮与金属氢化物或金属氢络合物反应，生成N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺。
(2)N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺。
(3)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的制造方法，其中金属氢化物或金属氢络合物为氢化硼化合物。
(4)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的制造方法，其特征在于：使用醇类或水性醇类作为溶剂。
(5)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的制造方法，其特征在于：用酸或碱对N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺进行处理。
【附图说明】
图1表示2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
图2表示N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺。
图3表示6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂。
【具体实施方式】
将原料、溶剂、金属氢化物或金属氢络合物顺次加入到反应器中进行反应。进行搅拌直至反应结束，然后加入酸或碱进行加热搅拌、分解处理后，采用抽提等方法得到6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，其为浆剂。根据需要可以与无机酸或有机酸成盐，以结晶的形式取出，此外，也可以在成盐后用有机溶剂将杂质抽提进行精制。
金属氢化物或金属氢络合物的使用量为理论量的6～60倍，优选12～30倍，特别优选为12～20倍。如果不足6倍，未反应物容易残留。如果超过60倍，在经济方面不优选。可以添加粉体，也可以溶解到溶剂中后滴加。
作为反应溶剂，可以使用醇类或水性醇类。作为醇类，优选正丁醇、异丁醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、或其混合溶剂，特别优选异丙醇。水性醇中水的浓度为1～99重量％，特别优选18％。作为溶剂(包括水)的使用量，相对于2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的重量，为1～50倍容量，优选2～20倍容量，特别优选为10～15倍容量。
根据需要，为了使反应增速可以添加无机盐，作为无机盐并无特别限定，优选氯化锌、氯化镁、氯化钴。
反应温度为0℃～回流温度，优选30～40℃。如果为0℃以下，反应过慢，因此不经济。
N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺的分解处理可以用酸或碱。作为酸，可以使用无机酸、有机酸类，优选盐酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、甲酸，特别优选盐酸、醋酸。作为碱，可以使用无机碱、有机碱，优选碱金属的盐或氢氧化物、烷基胺类，特别优选氢氧化钠。
实施例
以下结合实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
作为原料的2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮按照J.Heterocycl.Chem.，17，2，341，1980年记载的方法合成。
实施例1
在带有搅拌机、回流冷却机、温度计的100ml烧瓶中装入2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、异丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室温下搅拌，使氢化硼钠1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分钟添加。在室温下对添加后成为白色浆料的内容物搅拌24小时。在室温下将醋酸10.7g滴入该反应液中，使残余的氢化硼钠分解后，在80℃下搅拌1.5小时。放置冷却直至内温为室温，加入水24.0ml和甲苯24.0ml，用25％NaOH调整为pH＝11，进行抽提。将抽提液减压浓缩，得到褐色浆剂3.1g。将褐色浆剂溶解于甲醇1.8ml中，将溶解于甲醇18ml的富马酸0.89g滴入。在室温下确认结晶析出后，在0℃搅拌3小时，进行减压过滤。用冷甲醇1.0ml对滤饼进行洗涤，然后进行干燥。
得量：6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂·富马酸盐2.0g(理论量的69.0％)。
实施例2
在带有搅拌机、回流冷却机、温度计的300ml烧瓶中装入2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、异丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室温下搅拌，使氢化硼钠1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分钟添加。在室温下对添加后成为白色浆料的内容物搅拌24小时。在室温下将1N盐酸140ml滴入该反应液中，使残余的氢化硼钠分解后，在80℃下搅拌1.5小时。放置冷却直至内温为室温，加入甲苯24.0ml，用25％NaOH将分液后水层调整为pH＝11，用甲苯24.0ml进行抽提。将抽提液减压浓缩，得到褐色浆剂3.0g。将褐色浆剂溶解于甲醇1.8ml中，将溶解于甲醇18ml的富马酸0.89g滴入。在室温下确认结晶析出后，在0℃搅拌3小时，进行减压过滤。用冷甲醇1.0ml对滤饼进行洗涤，然后进行干燥。
得量：6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂·富马酸盐2.2g(理论量的76.1％)。
实施例3
在带有搅拌机、回流冷却机、温度计的300ml烧瓶中装入2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、异丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室温下搅拌，使氢化硼钠1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分钟添加。在室温下对添加后成为白色浆料的内容物搅拌24小时。在室温下将MeOH 5.0ml滴入该反应液中，使残余的氢化硼钠分解后，加入25％NaOH 3.0ml，在80℃下搅拌1.5小时。放置冷却直至内温为室温，加入甲苯24.0ml，分液后将抽提液减压浓缩，得到褐色浆剂3.0g。将褐色浆剂溶解于甲醇1.8ml中，将溶解于甲醇18ml的富马酸0.89g滴入。在室温下确认结晶析出后，在0℃搅拌3小时，进行减压过滤。用冷甲醇1.0ml对滤饼进行洗涤，然后进行干燥。
得量：6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂·富马酸盐2.1g(理论量的72.4％)。
实施例4
在带有搅拌机、回流冷却机、温度计的100ml烧瓶中装入2-(11H-二苯并[b，e]氮杂-6-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、异丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室温下搅拌，使氢化硼钠1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分钟添加。在室温下对添加后成为白色浆料的内容物搅拌24小时。在室温下将MeOH 5.0ml滴入该反应液中，使残余的氢化硼钠分解。滴入水40ml，将析出的结晶过滤，进行干燥，对N-[(6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-基)甲基]-邻羟甲基苯甲酰胺进行离析。
1H-NMR(DMSO)δ3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(d，1H)，4.7(d，2H)，5.1(m，1H)，5.3(t，1H)，5.8(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.3-7.7(m，8H)，8.7(t，1H)
根据本发明的制造方法，可以避免使用有害性高的原料，不需要中间物离析，以简单的操作制造6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，可以实现其制造成本的大幅降低。