苯基吡唑衍生物 背景技术 组胺在肥大细胞、 肺、 肝脏、 和胃粘膜等中一般贮藏在细胞内的颗粒中， 受到细胞 表面的抗体与抗原结合等外部刺激后释放到细胞外。例如， 肥大细胞如果受到由外部侵 入的抗原刺激， 组胺就会由肥大细胞释放， 通过刺激血管或平滑肌上存在的组胺 H1(H1) 受 体， 引起变态反应。另外， 由胃粘膜上的 ECL 细胞 (enterochromaffin-like cell) 释放的 组胺刺激壁细胞上的组胺 H2(H2) 受体， 促进胃酸分泌。基于这些事实， 作为变态反应疾病 治疗药或胃溃疡治疗药， 进行了 H1 受体拮抗物质或 H2 受体拮抗物质的开发， 现在作为医药 品被广泛使用。
而且， 已经明确组胺作为神经传导物质作用于中枢神经和末梢神经中存在的第 3 种组胺受体 ( 组胺 H3(H3) 受体 )， 发挥各种生理机能。该受体于 1999 年被克隆， 明确了其 基因序列和氨基酸序列， 其与 H1 受体和 H2 受体的氨基酸序列同源性均很低， 分别为 22％ 和 21.4％ ( 参见非专利文献 1)。已经公开 H3 受体存在于突触前膜， 作为控制组胺的合成 与游离的自受体发挥功能 ( 参见非专利文献 2)。 另外， 已经明确 H3 受体在控制组胺释放的 同时， 还控制乙酰胆碱、 5- 羟色胺、 多巴胺、 去甲肾上腺素等其他神经传导物质的释放 ( 参 见非专利文献 3)。此外， 提示 H3 受体在不存在激动剂的条件下是活性的， 该活性可以被作 为反相激动物质作用的化合物抑制。这些事实提示 H3 受体拮抗物质或反相激动物质可以 增大由 H3 受体控制的神经传导物质的释放， 成为与释放异常相关的各种疾病的治疗药。
使用动物模型的实验显示了 H3 受体拮抗物质或反相激动物质作为认知障碍、 阿 尔茨海默病 ( 参见非专利文献 4 和 5)、 注意缺陷·多动症 ( 参见非专利文献 6)、 精神分裂 症 ( 参见非专利文献 7)、 癫痫、 中枢性痉挛等的治疗药利用的可能性。
另外， 还公开了 H3 受体参与摄食行为 ( 参见非专利文献 8)， 作为 H3 受体拮抗物 质、 或者反相激动物质的适应症， 也可以预想到摄食障碍、 肥胖、 糖尿病、 高脂血症等代谢系 统疾病。
此外， 还公开了组胺具有调节脑内的昼夜节律， 保持觉醒和睡眠平衡的作用 ( 参 见非专利文献 9 和 10)， 作为 H3 受体拮抗物质、 或者反相激动物质的适应症， 也可以预想到 睡眠障碍、 发作性睡眠、 睡眠呼吸暂停综合症、 昼夜节律障碍、 抑郁症等伴有睡眠障碍的疾 病。
而且， 还公开了 H3 受体存在于鼻粘膜的交感神经中， 有报道指出通过联用 H3 受体 拮抗物质和 H1 受体拮抗物质可以显著改善鼻塞 ( 参见非专利文献 11)。这表明 H3 受体拮 抗物质、 或者反相激动物质单独或与 H1 受体拮抗物质联用可能对过敏性鼻炎等的治疗有 用。
关于 H3 受体拮抗物质、 或者反相激动物质， 归纳整理于多份评论中 ( 参见非专利 文献 12 ～ 15)， 可以参考这些文献。初期很多报道了以组胺本身作为先导化合物的咪唑类 化合物， 但存在药物代谢酶细胞色素 P450(CYP) 的抑制作用等担心， 尚未作为药物进行开 发。
最近， 很多报道了非咪唑类的 H3 受体拮抗物质或反相激动物质 ( 参见专利文献
1 ～ 15)。但是， 没有涉及具有本发明公开的结构的化合物的报道。
【专利文献 1】 WO2002012190 国际公开公报
【专利文献 2】 WO2002040461 国际公开公报
【专利文献 3】 WO2005007644 国际公开公报
【专利文献 4】 WO2005097751 国际公开公报
【专利文献 5】 WO2005097778 国际公开公报
【专利文献 6】 WO2005118547 国际公开公报
【专利文献 7】 WO2006014136 国际公开公报
【专利文献 8】 WO2006023462 国际公开公报
【专利文献 9】 WO2006045416 国际公开公报
【专利文献 10】 WO2006046131 国际公开公报
【专利文献 11】 WO2006059778 国际公开公报
【专利文献 12】 WO2006061193 国际公开公报
【专利文献 13】 WO2006107661 国际公开公报
【专利文献 14】 WO2006103057 国际公开公报 【专利文献 15】 WO2007094962 国际公开公报
【非专利文献 1】 Lovenberg T.W. 等， Molecular pharmacology， 55， 1101-1107， 1999
【非专利文献 2】 Arrang J-M. 等， Nature， 302， 832-837， 1983
【非专利文献 3】 Brown R.E. 等， Progress in Neurobiology， 63， 637-672， 2001
【非专利文献 4】 Huang Y-W. 等， Behavioural Brain Research， 151， 287-293， 2004
【非专利文献 5】 Komater V.A. 等， Behavioural Brain Research， 159， 295-300， 2005
【非专利文献 6】 Passani M.B. 等， Neuroscience and BiobehavioralReviews， 24， 107-113， 2000
【非专利文献 7】 Fox G.B. 等， J.Pharmacol.Exp.Ther.， 313， 176-190， 2005
【非专利文献 8】 Hancock A.A. 等， Curr.Opin.Investig.Drug， 4， 1190-1197
【非专利文献 9】 Huang Z-L. 等， Prog.Natr.Acad.Sci.， 103， 4687-4692， 2006
【非专利文献 10】 Babier A.J. 等， Br.J.Pharmacol.， 143， 649-661， 2004
【非专利文献 11】 McLeod R.L. 等， Am.J.Rhinol.， 13， 391-399， 1999
【非专利文献 12】 Schwartz J.C. 等， Trends in Pharmacol.Sci.， 7， 24-28， 1986
【非专利文献 13】 Passani M.B. 等， Trends in Pharmacol.Sci.， 25， 618-625， 2004
【非专利文献 14】 Leurs R. 等， Nature Drug Discovery， 4， 107-122， 2005
【非专利文献 15】 Leurs R. 等， Drug Discovery Today， 10， 1613-1627， 2005
发明内容 本发明的目的在于提供一种苯基吡唑衍生物， 更详细地说， 提供一种对组胺 H3 受 体具有强效的结合抑制作用， 对于组胺 H3 受体引起的障碍， 例如认知障碍、 阿尔茨海默病、 注意力缺陷· 多动症、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性痉挛、 摄食障碍、 肥胖、 糖尿病、 高脂血症、 睡
眠障害、 发作性睡眠、 睡眠呼吸暂停综合症、 昼夜节律障碍、 抑郁症或过敏性鼻炎等疾病的 预防或治疗有用的苯基吡唑衍生物。
本发明人等进行了悉心研究， 结果发现苯基吡唑衍生物中吡唑的 4 位具有特定取 代基的化合物对组胺 H3 受体具有强效的抑制活性， 从而完成了本发明。
以下例举本发明的苯基吡唑衍生物 ( 以下称为 “本发明化合物” ) 的方式。
[1] 式 (1) 表示的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐。
【化 1】
{ 式 (1) 中，
R1 和 R2 相同或不同， 表示 C1 ～ C6 烷基或 C3 ～ C8 环状烷基， 1 2
或者， R 和 R 形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱 和杂环基团也可以被卤素或 C1 ～ C6 烷基取代 )，
n 表示 0 ～ 2 的整数，
T 表示氢原子、 卤素或 C1 ～ C6 烷基，
R 表示式 (I) ～ (VIII)
【化 2】
( 式 (I) ～ (VIII) 中， Z1 和 Z2 相同或不同， 表示 -CH2-、 -O- 或 -NR11-， p 表示 0 ～ 3 的整数，
q 表示 0 ～ 1 的整数，
r 和 s 相同或不同， 表示 0 ～ 2 的整数， 3
R 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z1 为 -CH2- 时， 其 3 氢原子也可以被 R 取代 )，
R4 和 R5 相同或不同， 表示氢原子、 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基、 羟基 C1 ～ C6 烷氧基、 C2 ～ C7 烷氧基羰基或羧基取 代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或 1 1 羟基取代 )、 或者式 -(CH2)m-Ar ( 式中， Ar 表示芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～
C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， m 表示 0 ～ 2 的整数 )， 6
R 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z2 为 -CH2- 时， 其 6 氢原子也可以被 R 取代 )，
R7 表示氢原子或 C1 ～ C6 烷基，
R8 表示 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C1 ～ C6 烷氧基 ( 该 C1 ～ C6 烷氧基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环 2 2 状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 或式 -(CH2)1-Ar ( 式中， Ar 表示芳基 ( 该芳基也可以 被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤 素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， 1 表示 0 ～ 2 的整数 )，
G 表示 -CO- 或 -SO2-，
R9 表示 C1 ～ C6 烷基、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 芳基 ( 该芳基也可以被 卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， 10
R 表示 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 氨基、 C1 ～ C6 烷基氨基、 C2 ～ C12 二烷基氨 基、 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱和杂环也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰 基取代 )、 芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或 杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， 11
R 表示氢或 C1 ～ C6 烷基。)}
[2] 式 (2) 表示的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐。
【化 3】
{ 式 (1) 中，
R1 和 R2 相同或不同， 表示 C1 ～ C6 烷基或 C3 ～ C8 环状烷基， 1 2
或者， R 和 R 形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱 和杂环基团也可以被卤素或 C1 ～ C6 烷基取代 )，
n 表示 0 ～ 2 的整数，
T 表示氢原子、 卤素或 C1 ～ C6 烷基，
R 表示式 (I) ～ (VIII)
【化 4】
( 式 (I) ～ (VIII) 中， Z1 和 Z2 相同或不同， 表示 -CH2-、 -O- 或 -NH-，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
q 表示 0 ～ 1 的整数，
r 和 s 相同或不同， 表示 0 ～ 2 的整数， 3
R 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基 ( 其中， Z1 为 -CH2- 或 -NH- 时， 这些基团的氢原子分别可以被 R3 取代 )，
R4 和 R5 相同或不同， 表示氢原子、 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也 可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 或者式 -(CH2)m-Ar1( 式中， Ar1 表示 芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该 杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， m 表示 0 ～ 2 的整
数 )， R6 表 示 卤 素、 C1 ～ C6 烷 基、 C1 ～ C6 烷 氧 基、羟 基 或 酮 基 ( 其 中， Z2 为 -CH2- 或 -NH- 时， 这些基团的氢原子分别可以被 R6 取代。但 Z2 为 -NH- 时， R6 为卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基 )， 7
R 表示氢原子或 C1 ～ C6 烷基，
R8 表示 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C1 ～ C6 烷氧基 ( 该 C1 ～ C6 烷氧基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环 2 2 状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 或者式 -(CH2)1-Ar ( 式中， Ar 表示芳基 ( 该芳基也可 以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被 卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )，
l 表示 0 ～ 2 的整数 )，
G 表示 -CO- 或 -SO2-，
R9 表示 C1 ～ C6 烷基、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 芳基 ( 该芳基也可以被 卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， 10
R 表示 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 氨基、 C1 ～ C6 烷基氨基、 C2 ～ C12 二烷基氨 基、 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱和杂环也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰 基取代 )、 芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或 杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ))}
[3] 式 (1) 表示的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐。
【化 5】
{ 式 (1) 中，
R1 和 R2 相同或不同， 表示 C1 ～ C6 烷基或 C3 ～ C8 环状烷基， 1 2
或者 R 和 R 形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱 和杂环基也可以被卤素或 C1 ～ C6 烷基取代 )，
n 表示 0 ～ 2 的整数，
T 表示氢原子、 卤素或 C1 ～ C6 烷基，
R 表示式 (I) ～ (VIII)
【化 6】
( 式中， Z1 和 Z2 相同或不同， 表示碳原子或氧原子，
p 表示 0 ～ 2 的整数，
q 表示 0 ～ 1 的整数，
r 和 s 相同或不同， 表示 0 ～ 2 的整数， 3
R 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基， 4 5
R 和 R 相同或不同， 表示氢原子、 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也 可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基 ( 该 C1 ～ C6 烷氧基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状 1 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 ) 或羟基取代 )、 或者式 -(CH2)m-Ar ( 式中， Ar1 表示芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳 基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， m 表示 0 ～ 2 的整数 )， 6
R 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基， 7
R 表示氢原子或 C1 ～ C6 烷基，
R8 表示 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C3 ～ C8 环状烷基 ( 该 C3 ～ C8 环状烷基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 C1 ～ C6 烷氧基 ( 该 C1 ～ C6 烷氧基也可以被卤素、 C3 ～ C8 环 2 2 状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基或羟基取代 )、 或者式 -(CH2)1-Ar ( 式中， Ar 表示芳基 ( 该芳基也可 以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被 卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )，
l 表示 0 ～ 2 的整数 )，
G 表示 -CO- 或 -SO2-，
R9 表示 C1 ～ C6 烷基、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 芳基 ( 该芳基也可以被 卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， 10
R 表示 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 氨基、 C1 ～ C6 烷基氨基、 C2 ～ C12 二烷基氨 基、 4 ～ 7 元饱和杂环 ( 该饱和杂环也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰 基取代 )、 芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ) 或 杂芳基 ( 该杂芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 ))}
[4] 如上述 [1] ～ [3] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 上述式 (1) 中，
n 为 1，
T 表示氢原子或卤素，
R1 和 R2 形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的 5 ～ 6 元饱和杂环 ( 该饱和杂 环基也可以被 C1 ～ C6 烷基取代 )。 [5] 如上述 [1] ～ [4] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 上述式 (1) 中， R 为式 (I)。
[6] 如上述 [1] ～ [4] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 上述式 (1) 中， R 为式 (II)。
[7] 如上述 [1] ～ [4] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 上述式 (1) 中， R 为式 (III)。
[8] 如 [1] 所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 其用下式表示。
【化 7】
{ 式中， Z1 表示 -CH2- 或 -O-，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
r 表示 0 ～ 2 的整数，
T 表示氢原子或卤素，
R3 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z1 为 -CH2- 时， 其 3 氢原子也可以被 R 取代 )、
RA 表示 C1 ～ C6 烷基 }
[9] 如 [1] 所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 其用下式表示。
【化 8】{ 式中， Z1 表示 -O- 或 -NR11-(R11 表示氢或 C1 ～ C6 烷基 )，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
r 表示 0 ～ 2 的整数，
R3 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 }
[10] 如上述 [1] ～ [5] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 其选自
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉、
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉、
4-({1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 羰基 ) 吗啉、
4-({1-[4-(3- 哌啶 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 羰基 ) 吗啉、
4-[(1-{4-[3-(2， 2- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 羰 基 ] 吗啉、
氮杂环丁烷 -1- 基 -(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲酮、
4-[(3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 ) 羰基 ]-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙 氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑、
[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基吗啉 -4- 基 ][1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧 基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮、
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ](1， 4- 氧杂氮杂环庚烷 (6xazepan)-4- 基 ) 甲酮、
(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮、
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吡咯 烷 -1- 基 ) 甲酮、
(1-{4-[3-(3- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮、
(1-{4-[3-(2- 乙基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮、
(1-{4-[3-(2， 2- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 )( 吗
啉 -4- 基 ) 甲酮、
[1-(4-{2-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 乙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吗 啉 -4- 基 ) 甲酮、
[1-(4-{4-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丁氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吗 啉 -4- 基 ) 甲酮、
[1-(3- 氟 -4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮、
[1-(2- 甲 基 -4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮、
[1-(3- 溴 -4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮、
(2- 羟 基 吗 啉 -4- 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮。
[11] 如上述 [1] ～ [4] 和 [6] 中任一项所述的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐， 其 选自
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺、
1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺、
N- 叔丁基 -1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酰 胺、
N- 叔丁基 -1-{4-[3-(2， 5- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲 酰胺、
N- 叔丁基 -1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺、
N- 叔丁基 -1-{4-[3-( 二乙基氨基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺、
N-(4- 氟苯基 )-1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲 酰胺、
N-(4- 氟苯基 )-1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺、
N-(4- 甲 基 苯 基 )-1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 甲酰胺、
1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 氟苯甲 基酰胺、
1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸二甲基酰 胺、
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 甲 酸 二 -(2- 羟基乙基 )- 酰胺、
N-(2- 羟基乙基 )-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡 唑 -4- 甲酰胺、
N-(2- 羟 基 乙 基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸叔丁基酯、
N-(2- 羟 基 乙 基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸、
N-[2-(2- 羟基乙氧基 ) 乙基 ]-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺。
[12] 认知障碍、 阿尔茨海默病、 注意力缺陷·多动症、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性痉 挛、 摄食障碍、 肥胖、 糖尿病、 高脂血症、 睡眠障害、 发作性睡眠、 睡眠呼吸暂停综合症、 昼夜 节律障碍、 抑郁症或过敏性鼻炎的预防剂或治疗剂， 其特征在于， 含有上述 [1] ～ [11] 中任 一项所述的苯基吡唑衍生物或其可药用盐作为有效成分。
本发明的化合物是优良的组胺 H3 受体拮抗物质或反相激动物质。 具体实施方式
本说明书中采用的用语定义如下。
在本发明中， “卤素” 表示氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。
“C1 ～ C6 烷基” 表示碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷基， 表示甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基或正己基等基团。
“C3 ～ C8 环状烷基表示碳原子数 3 ～ 8 个的环状烷基， 表示环丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 环庚基或环辛基。
“C1 ～ C6 烷氧基” 表示碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷氧基， 表示甲氧基、 乙 氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基或正己氧基等基团。
“C2 ～ C7 烷氧基羰基” 表示结合了碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷氧基的 羰基， 表示甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 正丁氧基羰基、 异丁氧 基羰基、 仲丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 正戊氧基羰基、 异戊氧基羰基、 新戊氧基羰基或正己 氧基羰基等基团。
“羟基 C1 ～ C6 烷氧基” 表示羟基取代的碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状的烷 氧基， 表示 2- 羟基乙氧基、 2- 羟基 - 正丙氧基、 3- 羟基 - 正丙氧基、 2- 羟基 -1- 甲基乙氧基 或 6- 羟基 - 正己氧基等基团。
“C1 ～ C6 烷基氨基” 表示碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷基取代的氨基， 表 示甲基氨基、 乙基氨基、 正丙基氨基、 异丙基氨基、 正丁基氨基、 异丁基氨基、 仲丁基氨基、 叔 丁基氨基、 正戊基氨基、 异戊基氨基、 新戊基氨基或正己基氨基等基团。
“C2 ～ C12 二烷基氨基” 表示 2 个碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷基取代的 氨基， 表示二甲基氨基、 二乙基氨基、 二正丙基氨基、 N， N- 异丙基甲基氨基、 二正丁基氨基、 二异丁基氨基、 N， N- 仲丁基乙基氨基、 N， N- 叔丁基甲基氨基、 二正戊基氨基、 N， N- 异戊基 甲基氨基、 N， N- 新戊基甲基氨基或二正己基氨基等基团。
“4 ～ 7 元饱和杂环” 表示 1- 氮杂环丁烷基、 1- 吡咯烷基、 哌啶子基、 吗啉基或 1- 氮 杂环庚烷基 (azepanyl) 等基团。
“与相邻的氮原子连在一起相互结合的 4 ～ 7 元饱和杂环” 表示 1- 氮杂环丁烷基、 1- 吡咯烷基、 哌啶子基、 吗啉基或 1- 氮杂环庚烷基等基团。
“芳基” 表示苯基或萘基。
“杂芳基” 表示 5 元～ 6 元的单环式或 9 元～ 10 元的双环式芳香族杂环形成的基团， 可以例举吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 吡 咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吲哚 基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基或苯并三唑基 等基团。更详细地说， 表示 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 哒嗪 -3- 基、 哒嗪 -4- 基、 嘧 啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基、 嘧啶 -5- 基、 吡嗪 -2- 基、 喹啉 -2- 基、 喹啉 -4- 基、 喹啉 -6- 基、 喹 啉 -8- 基、 异喹啉 -1- 基、 异喹啉 -6- 基、 喹唑啉 -2- 基、 喹唑啉 -5- 基、 喹喔啉 -2- 基、 喹喔 啉 -6- 基、 吡咯 -3- 基、 呋喃 -2- 基、 呋喃 -3- 基、 噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 吡唑 -3- 基、 吡 唑 -4- 基、 咪唑 -2- 基、 噁唑 -2- 基、 噁唑 -4- 基、 异噁唑 -3- 基、 噻唑 -2- 基、 噻唑 -5- 基、 异噻唑 -4- 基、 1， 2， 4- 三唑 -3- 基、 吲哚 -2- 基、 吲哚 -5- 基、 吲哚 -7- 基、 苯并呋喃 -3- 基、 苯并噻吩 -3- 基、 苯并咪唑 -2- 基、 吲唑 -5- 基、 苯并噁唑 -2- 基、 苯并噻唑 -2- 基或苯并三 唑 -4- 基等基团。
本发明化合物的优选方式如下所示。
n 优选 1。
T 优选氢原子或卤素。
R 的优选方式之一是下式 (I)。
【化 9】
式 (I) 中， Z1 表示 -CH2-、 -O- 或 -NR11-(R11 表示氢或 C1 ～ C6 烷基 )，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
r 表示 0 ～ 2 的整数，
R3 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z1 为 -CH2- 时， 其 3 氢原子也可以被 R 取代 )。
式 (I) 的结构的优选方式用下式表示。
【化 10】
( 其中， R3、 R11、 p 和 r 如上述定义。) 3 R 优选为卤素、 C1 ～ C6 烷基和羟基。 11 R 优选为 C1 ～ C6 烷基。式 (Ia) 中， p 优选表示 1 ～ 2 的整数。
式 (Ib) 和式 (Ic) 中， p 优选表示 2 ～ 3 的整数。
式 (I) 的结构的更优选方式用下式表示。
【化 11】
R 的其他优选方式是下式 (II)。
【化 12】
式 (II) 中， R4 和 R5 优选相同或不同， 表示氢原子、 C1 ～ C6 烷基 ( 该 C1 ～ C6 烷基 也可以被卤素、 C3 ～ C8 环状烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基、 或羟基 C1 ～ C6 烷氧基取代 )、 或者 1 1 式 -(CH2)m-Ar ( 式中， Ar 表示芳基 ( 该芳基也可以被卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或氰基取代 )， m 表示 0 ～ 2 的整数 )。
R 的其他优选方式是下式 (III)。
【化 13】
式 (III) 中， Z2 表示 -CH2-、 -O- 或 -NR11-(R11 表示氢或 C1 ～ C6 烷基 )， q 表示 0 ～ 1 的整数，
s 表示 0 ～ 2 的整数，
R6 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z2 为 -CH2- 时， 其 6 氢原子也可以被 R 取代 )。
式 (III) 的结构的优选方式用下式表示。
【化 14】
( 其中， R6、 s 和 q 如上述定义。)
s 优选表示 0 ～ 1 的整数。
另外， -NR1R2 的优选方式是 R1 和 R2 与相邻的氮原子连在一起相互结合的 5 ～ 6 元饱和杂环 ( 例如， 1- 吡咯烷基、 哌啶子基 )( 该饱和杂环基也可以被 C1 ～ C6 烷基取代 )。 1- 吡咯烷基的情况下， 优选 2 位被 1 个 C1 ～ C6 烷基取代。 1 2
-NR R 的更优选方式是下式表示的基团。
【化 15】
-NR1R2 的进一步优选的方式是下式表示的基团。
【化 16】
而且， 判断药物的有用性时， 不仅考虑主要活性， 还有必要从副作用和毒性的角 度等各种方面进行评价。具体而言， 有报道指出以抑制 H3 受体为目标的情况下， 阿片受 体 (opioid receptor) 参与脑功能调节机理， 对 μ、 δ 和 κ 受体也具有亲和性， 认为有 依赖性、 不快感 (dysphoria)、 抑郁样症状等副作用， 另外， 对 σ1 受体具有拮抗作用的情 况下， 对乙酰胆碱游离和 NMDA 受体机能有影响， 不能充分发挥认知功能增强作用 ( 参见 J.Pharmacol.Exp.Ther.， 2002， Arp， 301(1)， 249-257 和 Neuropsychopharmacology， 2007， Mar， 32(3)， 514-521)。因此， 希望有对阿片受体不具有亲和性， 选择性地作用于 H3 受体的 化合物。
在对阿片受体的亲和性低的方面优选的是苯基吡唑衍生物的吡唑的 4 位具有特 定的取代基， 且其他取代基进一步如下限定的化合物 ： 其是下式表示的苯基吡唑衍生物、 或 其可药用盐。
【化 17】
{ 式中， Z1 表示 -O- 或 -NR11-(R11 表示氢或 C1 ～ C6 烷基 )，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
r 表示 0 ～ 2 的整数，
R3 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 } 1
在上述式中， 优选方式如下所述 ： Z 优选为 -O-。R3 优选为卤素、 C1 ～ C6 烷基和羟 基。R 优选为 0。
在细胞毒性低的方面优选的是苯基吡唑衍生物的吡唑的 4 位具有特定的取代基， 且其他取代基进一步如下限定的化合物 ： 其是下式表示的苯基吡唑衍生物、 或其可药用盐。
【化 18】
{ 式中， Z1 表示 -CH2- 或 -O-，
p 表示 0 ～ 3 的整数，
r 表示 0 ～ 2 的整数，
T 表示氢原子或卤素，
R3 表示卤素、 C1 ～ C6 烷基、 C1 ～ C6 烷氧基、 羟基或酮基 ( 其中， Z1 为 -CH2- 时， 其 3 氢原子也可以被 R 取代 )，
RA 表示 C1 ～ C6 烷基 }
在上述式中， 如下所述 ： Z1 优选为 -O-。RA 优选为甲基。R3 优选为 C1 ～ C6 烷基和 羟基。r 优选为 0。
在本发明中， 可药用盐可以例举与硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硝酸等无机酸形成的 盐， 与醋酸、 草酸、 乳酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸、 枸橼酸、 苯磺酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯 甲酸、 樟脑磺酸、 乙磺酸、 葡庚糖酸、 葡萄糖酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 半 乳糖二酸、 萘 -2- 磺酸等有机酸形成的盐， 与锂离子、 钠离子、 钾离子、 钙离子、 镁离子、 锌 离子、 铝离子等 1 种或多种金属离子形成的盐， 与氨、 精氨酸、 赖氨酸、 哌嗪、 胆碱、 二乙胺、 4- 苯基环己基胺、 2- 氨基乙醇、 苯乍生 (benzathine) 等胺形成的盐等。
本发明的化合物可以作为各种溶剂合物存在。 另外， 基于作为药物的适用性方面，
也有水合物的情况。
本发明的化合物包括所有对映体、 非对映异构体、 互变异构化合物、 其任意比例的 混合物、 消旋体等。
本发明的化合物也包括一个以上的氢原子、 碳原子、 氮原子、 氧原子、 硫原子被放 射性同位素或稳定同位素置换的化合物。这些标记化合物对于例如代谢或药物动态研究、 作为受体配体的生物学分析等有用。
本发明的化合物可以与 1 种或 2 种以上的可药用载体、 赋形剂或稀释剂组合制成 药物制剂。 作为上述载体、 赋形剂和稀释剂， 可以例举水、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 淀粉、 树胶、 明胶、 藻酸盐、 硅酸钙、 磷酸钙、 纤维素、 水糖浆、 甲基 纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、 烷基对羟基 benzosorbate、 滑石、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 甘油、 芝麻 油、 橄榄油、 大豆油等各种油等。
另外， 也可以在上述载体、 赋形剂或稀释剂中根据需要混合一般使用的增量剂、 粘 结剂、 崩解剂、 pH 调节剂、 溶解剂等添加剂， 按照常用的制剂技术制成片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗 粒剂、 粉剂、 溶液剂、 乳剂、 悬浊剂、 软膏剂、 注射剂、 皮肤贴剂等口服或非口服用药物。本发 明的化合物对于成人患者作为 1 次的给药量， 可以将 0.001 ～ 500mg， 1 日 1 次或分数次口 服或非口服给药。 另外， 该给药量可以根据作为治疗对象的疾病的种类、 患者的年龄、 体重、 症状等适当增减。
作为本发明化合物的期望的特性 (profile)， 可以例举药效优良、 体内动态优良 ( 口服吸收性好·没有特定组织的蓄积性 )、 物理化学性质优良、 毒性低等。
本发明的化合物可以按照下述方法制备。
( 制备本发明化合物的方法 )
本发明化合物可以按照公知的有机化学方法制备， 例如可以按照下述反应式所述 1 10 的方法进行制备。下述反应式 1 ～ 10 中， R、 R ～R 、 T、 G、 Z 1、 Z2、 p、 q、 r、 s 和 n 与上述含 1 3 义相同。另外， X ～ X 相同或不同， 表示氯原子、 溴原子、 碘原子等卤素原子或者甲磺酰氧 基、 苯磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基等有机磺酰氧基等离去基团， Y 1 ～ Y4 相 同或不同， 表示卤素原子或有机磺酰氧基等离去基团、 或者羟基， Z3 表示碳原子或氧原子， t 表示 0 或 1 的整数。
以下说明反应式 1 表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物 (2) 制备本发明化合物 (1) 的工序。
( 反应式 1)
【化 19】
( 步骤 1)
步骤 1 是通过化合物 (2) 和公知化合物 (3) 的偶联反应得到化合物 (4) 的步骤。 化合物 (2) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可 以在碱存在的条件下， 在溶剂中或无溶剂的条件下， 按照使苯酚和烷基卤反应的一般方法 实施。另外， 也可以根据需要加入例如碘化钾、 溴化钠等添加物。作为本反应中使用的碱， 可以例举吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠等。作为本反应中使用的溶剂， 可以例举甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类 ； 四氢 呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃类 ； N， N- 二甲基甲酰 胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮等酮类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶剂， 其中优选四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈、 2- 丁酮。 本 反应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 15℃～ 100℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优 选 1 ～ 12 小时。
( 步骤 2)
步骤 2 是通过偶联反应使化合物 (4) 和化合物 (5) 缩合， 得到化合物 (6) 的步骤。 化合物 (5) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可 以在碱存在或不存在的条件下， 在溶剂中或无溶剂的条件下， 按照使胺和烷基卤反应的一 般方法实施。另外， 也可以根据需要加入例如碘化钾、 溴化钠等添加物。作为本反应中使用 的碱， 可以例举吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 氢氧 化钠、 氢氧化钾、 氢化钠等。 作为本反应中使用的溶剂， 可以例举甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类 ； 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃类 ； N， N- 二甲基 甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮等酮类 ； 二甲基 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶剂， 其中优选四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈。 本反 亚砜 ； 应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 15℃～ 100℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 步骤 3a)
步骤 3a 是通过偶联反应使化合物 (6) 和化合物 (7) 缩合， 得到本发明化合物 (1) 的步骤。化合物 (7) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶 联反应可以在碱存在的条件下， 使用配体和催化剂， 在溶剂中， 按照吡咯化合物的氮原子进 行芳香化的一般方法实施， 例如按照 (Kunz 等， Synlett， 2003 年， 15 卷， 2428-2439 页 ) 记 载的方法或参照其的方法实施。作为本反应中使用的催化剂， 可以例举缩合反应中一般使
用的铜催化剂， 例如铜 (0)、 碘化铜 (I)、 氯化铜 (I)、 氧化铜 (I)、 溴化铜 (I) 三 ( 三苯基膦 ) 络合物、 三氟甲磺酸铜 (I) 苯络合物等。作为本反应中使用的配体， 可以例举使用铜催化剂 的缩合反应中一般使用的配体， 例如 N， N’ - 二甲基乙二胺、 N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二 胺、 2- 氨基吡啶、 1， 10- 菲咯啉、 2- 羟基苯甲醛肟、 乙二醇等。作为本反应中使用的碱， 可以 例举碳酸钾、 磷酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 碳酸铯、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 乙酸钠、 甲醇钠、 氢氧 化四丁基铵等， 其中优选碳酸钾、 碳酸铯。作为本反应中使用的溶剂， 可以例举甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类 ； 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃 类； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮 等酮类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶剂， 其中优选甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮。本反应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 40℃～ 120℃， 反应时 间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 反应式 2)
【化 20】
( 工程 4)
化合物 (6) 也可以通过化合物 (2) 与化合物 (8) 的偶联反应得到。化合物 (8) 是 公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应在 Y1 是卤素原子 等离去基团的情况下， 可以按照与步骤 1 同样的方法实施。 1
Y 为羟基的情况下， 作为该偶联反应， 可以例举光延反应 (Mitsunobu Reaction)， 例如在三苯基膦、 三丁基膦等有机磷化合物与偶氮二甲酸二乙酯、 偶氮二甲酸二异丙酯、 偶 氮二甲酸二叔丁酯等偶氮化合物组合得到的试剂、 或者氰基甲基三丁基正膦等磷叶立德 (Phosphorus ylide) 试剂的存在下， 在溶剂中进行的方法。 作为本反应中使用的溶剂， 可以 例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃类 ； N， N- 二 甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈或这 些溶剂的混合溶剂， 其中优选四氢呋喃、 甲苯。本反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
以下说明反应式 3 表示的本发明化合物的制备方法。该制造工序是由化合物 (1-1) 制备本发明化合物 (1-2) 和 (1-3) 的工序。
( 反应式 3)
【化 21】
( 工程 5)
工程 5 是通过水解将化合物 (1-1) 的乙氧基羰基转变成羧酸， 得到化合物 (9) 的 步骤。该水解反应可以按照一般的酯的水解反应实施， 例如可以按照在强酸存在下在溶剂 中或无溶剂的条件下反应的方法、 在碱存在下在溶剂中反应的方法等、 (T.W.Greene and P.G.M.Wut 著 Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版， John Wiley and Sons 公司 ) 记载的方法或者参照其的方法实施。本反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 步骤 6a)
步骤 6a 是通过偶联反应使化合物 (9) 和化合物 (10) 或 (11) 缩合， 分别得到本发 明化合物 (1-2) 或 (1-3) 的步骤。 化合物 (10) 和化合物 (11) 是公知化合物， 或者是可以由 公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以按照一般的羧酸的酰胺化方法实施， 可 以例举将羧酸衍生为酰氯或酰溴等酰卤后与胺反应的方法、 使由羧酸和氯甲酸酯等得到的 混合酸酐与胺反应的方法、 将羧酸衍生为 1- 苯并三唑基酯或琥珀酰亚胺酯等活性酯后与 胺反应的方法、 使羧酸在脱水缩合剂存在下与胺反应的方法等。这些反应均可以在碱存在 或不存在的条件下， 在溶剂中进行。作为本反应中使用的脱水缩合剂， 可以例举 3-(3- 二甲 基氨基丙基 )-1- 乙基碳化二亚胺盐酸盐、 二环己基碳化二亚胺、 二苯基磷酰基叠氮化物、 羰基二咪唑等， 根据需要也可以使用 1- 羟基苯并三唑、 羟基琥珀酰亚胺等活化剂。作为本 反应中使用的碱， 可以例举吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠等。 作 为本反应中使用的溶剂， 可以例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃类 ； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰 胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮等酮类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶剂， 其中优选甲苯、 四氢呋喃或 N， N- 二甲基甲酰胺。 本反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 40℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 反应式 4)
【化 22】
( 步骤 7a)
另外， 本发明的化合物 (1-2) 和 (1-3) 也可以通过化合物 (1-1) 与化合物 (10) 或 (11) 的偶联反应分别得到。该偶联反应可以按照一般的羧酸酯的酯 - 酰胺转换反应实施， 可以例举使羧酸酯在溶剂中或无溶剂的条件下与伯胺或仲胺反应的方法。另外， 根据需要 也可以加入例如甲醇钠、 氢化钠、 正丁基锂、 三甲基铝等添加物。 本反应使用溶剂的情况下， 作为溶剂， 可以例举甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类 ； 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯、 二甲苯等烃类 ； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮等酮类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶剂， 其中优选甲苯、 四氢呋 喃、 二甲基亚砜。本反应的反应温度通常为 15℃～ 150℃， 优选 15℃～ 100℃， 反应时间通 常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
以下说明反应式 5 表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物 (9) 制备本发明化合物 (1-4) 和 (1-5) 的工序。
( 反应式 5)
【化 23】
( 步骤 6b)
步骤 6b 是使化合物 (9) 与氨反应得到本发明化合物 (1-4) 的步骤。该反应可以 按照与步骤 6a 同样的方法实施。作为具体实例， 例如可以通过使羧酸在脱水缩合剂的存在 下与氨水反应的方法实施。
( 步骤 8)
步骤 8 是将化合物 (1-4) 的氨基甲酰基转变成氰基， 得到本发明化合物 (1-5) 的 步骤。本步骤可以按照将氨基甲酰基转变成氰基的一般反应实施， 例如可以通过在脱水剂 存在的条件下， 在溶剂中或无溶剂的条件下使之反应实施。 另外， 根据需要也可以加入例如 N， N- 二甲基甲酰胺、 氯化钠等添加物。作为本反应中使用的脱水剂， 可以例举 5 氧化磷、 5 氯化磷、 3 氯化磷、 磷酰氯、 亚硫酰氯、 草酰氯、 三氟乙酸酐、 三氟甲磺酸酐等。本反应使用溶 剂的情况下， 作为溶剂， 可以例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； N， N- 二
甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 乙腈或这些溶剂的混合 溶剂。本反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
以下说明反应式 6 表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物 (6) 制备本发明化合物 (1-6)、 (1-7) 和 (1-8) 的工序。
( 反应式 6)
【化 24】
( 步骤 3b)
步骤 3b 是通过偶联反应将化合物 (6) 和化合物 (7-1) 缩合， 得到本发明化合物 (1-6) 的步骤。该反应可以按照与步骤 3a 同样的方法实施。
( 步骤 9)
步骤 9 是将化合物 (1-6) 的硝基还原， 得到化合物 (12) 的步骤。本步骤可以按照 将硝基转变为氨基的一般还原反应实施， 可以例举使用钯 - 碳、 铂、 兰尼镍、 铑 - 氧化铝等催 化剂加氢的催化还原反应、 使用锌、 铁、 锡或氯化锡 (II) 在酸性条件下进行的还原反应、 使 用氢化锂铝等金属氢化物的还原反应等。作为具体实例， 例如可以通过以钯 - 碳作为催化 剂， 在甲醇溶剂中进行加氢的催化还原反应实施。
( 步骤 10a)
步骤 10a 是通过偶联反应将化合物 (12) 和化合物 (13) 缩合， 得到本发明化合物 (1-7) 的步骤。 化合物 (13) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。 2 可以按照与步骤 6a 同样的方法实施。 该偶联反应在 G 是 CO、 Y 是羟基的情况下，
Y2 为卤素原子的情况下， 该偶联反应可以通过在碱存在或不存在的条件下， 在溶 剂中或无溶剂的条件下， 使化合物 (12) 和化合物 (13) 反应实施。作为本反应中使用的碱， 可以例举吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠等。作为本反应中使 用的溶剂， 可以例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤 代烃类 ； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类或这些 溶剂的混合溶剂， 其中优选四氢呋喃、 甲苯。本反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 步骤 11)
步骤 11 是使化合物 (1-7) 和化合物 (14) 反应， 得到本发明化合物 (1-8) 的步骤。
化合物 (14) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该反应可以 按照一般的酰胺或磺酰胺的烷基化方法实施， 例如可以通过在碱存在的条件下， 在溶剂中 使化合物 (1-7) 和化合物 (14) 反应实施。另外， 根据需要也可以添加例如溴化四丁基铵、 18- 冠 -6- 醚等添加物。作为本反应中使用的碱， 可以例举氢化钠、 氢化钾、 叔丁醇钾、 氢氧 化钾、 氢氧化钠、 甲醇钠、 正丁基锂等。 作为本反应中使用的溶剂， 可以例举甲醇、 乙醇、 异丙 醇等醇类 ； 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二 甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈 ； 水或这些溶剂的混合溶 剂， 其中优选四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺。本反应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 15℃～ 100℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
以下说明反应式 7 表示的本发明化合物的制备方法。 该制备工序是由化合物 (12) 制备本发明化合物 (1-8) 的工序。
( 反应式 7)
【化 25】
( 步骤 12)
步骤 12 是通过化合物 (12) 的伯氨基的烷基化反应得到化合物 (15) 的步骤。该 烷基化反应可以按照将伯氨基转变为仲氨基的一般烷基化方法实施， 可以例举在碱存在的 条件下使用烷基卤或烷基甲磺酸酯等烷基化剂反应的方法、 使用醛的还原性氨基化反应的 方法、 使用羧酸及其衍生物制成酰胺后用硼烷等金属氢化物还原的方法、 与醇脱水缩合的 方法等。
( 步骤 10b)
步骤 10b 是通过偶联反应将化合物 (15) 和化合物 (13) 缩合， 得到本发明化合物 (1-8) 的步骤。该偶联反应可以按照与步骤 10a 同样的方法实施。
以下说明反应式 8 表示的本发明化合物的制备方法。 该制备工序是由化合物 (12) 制备本发明化合物 (1-9) 和 (1-10) 的工序。
( 反应式 8)
【化 26】
( 步骤 10c)步骤 10c 是通过偶联反应将化合物 (12) 和化合物 (16) 缩合， 得到本发明化合物 (1-9) 的步骤。 化合物 (16) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。 该偶联反应可以按照与步骤 10a 同样的方法实施。
( 步骤 13a)
步 骤 13a 是 通 过 化 合 物 (1-9) 的 分 子 内 环 化 反 应 得 到 本 发 明 化 合 物 (1-10) 的步骤。该分子内环化反应可以按照文献记载的方法 ( 例如， Journal of Medicinal Chemistry， 2002 年， 45 卷， 3972-3983 页 ) 或参照其的方法实施。作为本反应中使用的碱， 可以例举氢化钠、 氢化钾、 碳酸钾、 叔丁醇钾、 氢氧化钠等。作为本反应中使用的溶剂， 可以 例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙 酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺类 ； 丙酮、 2- 丁酮等酮类 ； 二甲基亚砜 ； 乙腈或这些溶剂 的混合溶剂， 其中优选四氢呋喃、 甲苯。 本反应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
以下说明反应式 9 表示的本发明化合物的制备方法。 该制备工序是由化合物 (12) 制备本发明化合物 (1-11) 的工序。
( 反应式 9)
【化 27】
( 步骤 14)
步骤 14 是通过化合物 (12) 和化合物 (17) 的缩合反应， 得到本发明化合物 (1-11) 的步骤。化合物 (17) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该缩 合反应可以按照一般胺与酸酐的缩合方法实施， 可以例举在酸存在或不存在的条件下， 使 化合物 (12) 与化合物 (17) 在加热条件下在溶剂中或无溶剂的条件下反应的方法等。作为 本反应中使用的酸， 可以例举硫酸、 盐酸等。 作为本反应中使用的溶剂， 可以例举四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等醚类 ； 甲苯、 苯等烃类 ； 氯仿、 二氯甲烷等卤代烃类或这些溶剂的混合溶 剂， 其中优选甲苯或四氢呋喃。本反应的反应温度通常为 0℃～ 150℃， 优选 40℃～ 120℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。另外， 本步骤的反应中间体化合物 (18) 可以通过进一步进行分子内脱水环化反应， 转变成化合物 (1-11)。该脱水环化反应可以按 照一般的脱水缩合方法实施， 可以例举在醋酸酐存在下在溶剂中或无溶剂的条件下加热的 方法等。
以下说明反应式 10 表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物 (12) 制备本发明化合物 (1-12) 的工序。
( 反应式 10)
【化 28】
( 步骤 10d)
步骤 10d 是通过偶联反应将化合物 (12) 和化合物 (19) 缩合， 得到化合物 (20) 的 步骤。化合物 (19) 是公知化合物， 或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联 反应可以按照与步骤 10a 同样的方法实施。
( 步骤 15)
步骤 15 是将化合物 (20) 转变成化合物 (21) 的步骤。作为该转变的方法， 可以例 举在溶剂中使之与氢化锂铝反应的方法等。
( 步骤 16)
步骤 16 是通过分子间环化反应将化合物 (21) 与化合物 (22) 缩合， 得到本发明化 合物 (1-12) 的步骤。该分子间环化反应可以按照例如 (Journal of American Chemical Society， 1955 年， 77 卷， 633 页 ) 记载的方法或参照其的方法实施。另外， 本步骤的反应中 间体化合物 (23) 可以通过进一步进行分子内环化反应， 转变成化合物 (1-12)。 该环化反应 可以按照一般羟基通过烷基卤进行烷基化的方法实施， 可以例举在氢化钠存在下在溶剂中 或无溶剂的条件下加热的方法等。
以下说明反应式 11 表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由本发明化 合物 (1-2) 中 R4 ＝ 2- 羟基乙基、 R5 ＝叔丁氧基羰基甲基的化合物 (1-13) 制备本发明化合 物 (1-14) 和 (1-15) 的工序。
( 反应式 11)
【化 29】
( 步骤 17)
步骤 17 是通过水解将化合物 (1-13) 的叔丁氧基羰基转变成羧酸， 得到本发明化 合物 (1-14) 的步骤。该水解反应可以按照一般酯的水解反应实施， 可以按照在强酸存在下 在溶剂中或无溶剂的条件下反应的方法、 在碱存在下在溶剂中反应的方法等、 (T.W.Greene and P.G.M.Wuts 著， Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版， John Wiley and
Sons 公司 ) 记载的方法或参照其的方法实施。作为具体实例， 可以例举在氯仿等溶剂中加 入三氟乙酸使之反应的方法、 在甲醇等溶剂中加入氢氧化钠水溶液使之反应的方法等。本 反应的反应温度通常为 0℃～ 120℃， 优选 15℃～ 80℃， 反应时间通常为 1 ～ 48 小时， 优选 1 ～ 12 小时。
( 步骤 18)
步骤 18 是通过化合物 (1-14) 的分子内环化反应， 得到本发明化合物 (1-15) 的步 骤。 该分子内环化反应可以按照在酸性条件下或脱水剂共存的条件下在溶剂中或无溶剂的 条件下使羧酸与醇脱水缩合的方法等将羧酸转变成酯的常规方法实施。
以下给出实施例和试验例， 具体说明本发明， 但本发明并不受此限制。
实施例中记载的各种仪器数据采用以下测定仪器测定。
MS 谱 ： 岛津 LCMS-2010EV 或 micromass Platform LC
NMR 谱 ： JNM-ECA600( 日本电子 )
IR 谱 ： Spectrum One(Perkin Elmer)
熔点 ： Thermoplus TG8120(Rigaku)
热质量测定装置 (Thermogravimetry) ： Thermoplus TG8120(Rigaku) 【实施例 1】
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯的 制备
(1)1-(3- 氯丙氧基 )-4- 碘苯的制备
【化 30】
在 4- 碘苯酚 (20.0g) 和 1- 溴 -3- 氯丙烷 (18.6g) 的 2- 丁酮 (200mL) 溶液中， 加 入碳酸钾 (25.1g)， 在 100℃下搅拌 5 小时。将反应混合物放冷至室温， 加入水， 用乙酸乙酯 萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩， 得到橙色油状的 标题化合物 (28.4g)。
(2)(2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 31】
将 实 施 例 1-(1) 得 到 的 1-(3- 氯 丙 氧 基 )-4- 碘 苯 (2.79g)、 (R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 (0.961g)、 碘化钠 (0.282g) 和碳酸钾 (2.60g) 的乙腈 (2.8mL) 悬浊液， 在密封管中， 在 100℃下搅拌 5 小时。 将反应混合物放冷至室温， 加入水， 用乙酸乙酯萃取。 用水和饱和食盐 水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶ 乙酸乙酯＝ 10 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色油状的标题化合物 (3.27g)。
(3)1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯的制备
【化 32】
将实施例 1-(2) 得到的 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷 (1.60g)、 1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 (0.779g)、 (rac-trans-N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二胺 (0.263g)、 碘化铜 (0.088g) 和碳酸铯 (3.02g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2.5mL) 悬浊液， 在 120℃下搅拌 4 小时。 将反应混合物放冷至室温， 加入水， 用乙酸乙酯萃取。 在减压条件下浓缩有机层， 用 硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色油状的 标题化合物 (1.11g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 1.39-1.45(m， 1H)， 1.65-1.73(m， 1H)， 1.74-1.82(m， 1H)， 1.89-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.18-2.23(m， 1H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 2.95-3.02(m， 1H)， 3.18(td， J ＝ 8.6， 2.5Hz， 1H)， 4.03-4.10(m， 2H)， 4.33(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.58(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 8.07(s， 1H)， 8.30(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 358(M+H)+
【实施例 2】
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制 备
(1)1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐 酸盐的制备
【化 33】
在 实 施 例 1-(3) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 (1.11g) 中， 在室温下加入浓盐酸 (7.0mL)， 在 80℃下搅拌 2 小 时。在减压条件下浓缩反应混合物， 得到淡茶色固体状的标题化合物 (1.08g)。
(2)1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺 的制备
【化 34】
在 实 施 例 2-(1) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐 (1.08g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (11mL) 悬浊液中， 在室温 下加入 1- 羟基苯并三唑 1 水合物 (0.539g)， 搅拌 5 分钟。在反应混合物中加入 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳化二亚胺盐酸盐 (0.679g)， 在室温下搅拌 30 分钟， 加入氨水 (25％、 0.702g)， 在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液， 用乙 酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩。用硅胶柱 色谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 20 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色固体状的标题化合 物 (0.504g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.36-1.46(m， 1H)， 1.65-1.83(m， 2H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.17-2.24(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.93-3.03(m， 1H)， 3.13-3.20(m， 1H)， 4.02-4.10(m， 2H)， 5.60(br.s， 2H)， 6.94-7.02(m， 2H)， 7.52-7.60(m， 2H)， 7.91(s， 1H)， 8.29(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 329(M+H)+
【实施例 3】
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈的制备
【化 35】
在 实 施 例 2-(2) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺 (0.466g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5.0mL) 溶液中， 在冰冷条件下 滴加亚硫酰氯 (1.0mL)， 在 0℃下搅拌 30 分钟。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水 溶液， 调节至 pH8， 用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件 下浓缩。用硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 用己 烷∶二异丙基醚＝ 1 ∶ 1 洗涤得到的晶体， 得到无色固体状的标题化合物 (0.253g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.46(m， 1H)， 1.65-1.83(m， 2H)， 1.88-2.06(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.16-2.24(m， 1H)， 2.25-2.34(m， 1H)， 2.93-3.03(m， 1H)， 3.12-3.23(m， 1H)， 4.02-4.11(m， 2H)， 6.95-7.02(m， 2H)， 7.50-7.57(m， 2H)， 7.95(s， 1H)， 8.18(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 311(M+H)+
【实施例 4】
1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制
备 (1)(2S)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 36】
按照与实施例 1-(2) 同样的方法， 用 (S)-2- 甲基吡咯烷代替 (R)-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
(2)1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐 酸盐的制备
【化 37】
按 照 与 实 施 例 1-(3) 和 实 施 例 2-(1) 同 样 的 方 法， 用 实 施 例 4-(1) 得 到 的 (2S)-1-[3-(4- 碘 苯 氧 基 ) 丙 基 ]-2- 甲 基 吡 咯 烷 代 替 (2R)-1-[3-(4- 碘 苯 氧 基 ) 丙 基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
(3)1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺 的制备
【化 38】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用实施例 4-(2) 得到的 1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基 吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐代替 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡 咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)1.37-1.44(m， 1H)1.57-1.72(m， 2H)1.87-1.94(m， 1H)1.95-2.03(m， 1H)2.08-2.13(m， 2H)2.16-2.22(m， 1H)2.25-2.32(m， 1H)2.94-3.00(m， 1H)3.19-3.24(m， 1H)4.02-4.08(m， 2H)6.97(d， J ＝ 1H) 8.7Hz， 2H)7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)7.93(s， 1H)8.30(s，
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 329(M+H)+
【实施例 5】
1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈的制备
【化 39】
按照与实施例 3 同样的方法， 用实施例 4-(3) 得到的 1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯 烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺代替 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)1.38-1.44(m， 1H)1.59-1.82(m， 2H)1.88-1.95(m， 1H)1.96-2.04(m， 2H)2.08-2.13(m， 1H)2.16-2.23(m， 1H)2.25-2.34(m， 1H)2.93-3.01(m， 1H)3.14-3.20(m， 1H)4.04-4.09(m， 2H)6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)7.54(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)7.95(s， 1H)8.18(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 311(M+H)+
【实施例 6】
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉的制备
(1)4-(1H- 吡唑 -4- 基羰基 ) 吗啉的制备
【化 40】
将 1H- 吡唑 -4- 甲酸 (1.05g)、 1-{3-( 二甲基氨基 ) 丙基 }-3- 乙基碳化二亚胺盐 酸盐 (2.5g)、 1- 羟基苯并三唑水合物 (1.6g) 和吗啉 (1.2g) 的氯仿 (18mL) 悬浊液， 在室温 下搅拌过夜。在减压条件下浓缩反应混合物， 用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲 醇＝ 100 ∶ 0 ～ 95 ∶ 5) 和硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 100 ∶ 0 ～ 90 ∶ 10) 精 制得到的残渣， 用乙酸乙酯洗涤得到的无色固体， 得到无色固体状的标题化合物 (1.00g)。
(2)4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 吗啉的制备
【化 41】
将实施例 1-(2) 得到的 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷 (0.30g)、实施例 6-(1) 得到的 4-(1H- 吡唑 -4- 基羰基 ) 吗啉 (0.19g)、 (rac-trans-N， N’ - 二甲基 环己烷 -1， 2- 二胺 (0.049g)、 碘化铜 (0.017g) 和碳酸铯 (0.57g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (0.5mL) 悬浊液， 在 120℃下搅拌 1.5 小时。将反应混合物放冷至室温， 加入水， 用乙酸乙酯 萃取。在减压条件下浓缩有机层， 用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 用异丙基醚洗涤得到的晶体， 得到白色固体状的标题化合 物 (0.20g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.46(m， 1H)， 1.64-1.82(m， 2H)， 1.87-2.05(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.13-3.20(m， 1H)， 3.67-3.81(m， 8H)， 4.01-4.10(m， 2H)， 6.94-7.01(m， 2H)， 7.52-7.58(m， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.13(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 399(M+H)
【实施例 7】
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉的制备
【化 42】
按照与实施例 6-(2) 同样的方法， 用实施例 4-(1) 制备的 (2S)-1-[3-(4- 碘苯氧 基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.46(m， 1H)， 1.64-1.82(m， 2H)， 1.87-2.05(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.13-3.20(m， 1H)， 3.67-3.81(m， 8H)， 4.01-4.10(m， 2H)， 6.94-7.01(m， 2H)， 7.52-7.58(m， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.13(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 399(M+H)
【实施例 8】
4-({1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 羰基 ) 吗啉的制备
【化 43】
按照与实施例 1-(2) 和实施例 6-(2) 同样的方法， 用吡咯烷代替 (R)-2- 甲基吡咯 烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.75-1.82(m， 4H)， 1.98-2.05(m， 2H)，
2.49-2.56(m ， 4H) ， 2.59-2.67(m ， 2H) ， 3.67-3.81(m ， 8H) ， 4.06(t ，J ＝ 6.4Hz ， 2H) ， 6.94-7.01(m， 2H)， 7.52-7.58(m， 2H)， 7.77(s， 1H)， 8.13(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 385(M+H)
【实施例 9】
4-({1-[4-(3- 哌啶 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 羰基 ) 吗啉的制备
【化 44】
按照与实施例 1-(2) 和实施例 6-(2) 同样的方法， 用哌啶代替 (R)-2- 甲基吡咯 烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.41-1.48(m， 2H)， 1.55-1.63(m， 4H)， 1.96-2.03(m， 2H)， 2.34-2.50(m， 6H)， 3.70-3.80(m， 8H)， 4.05(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.14(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 399(M+H)+
【实施例 10】
4-[(1-{4-[3-(2， 2- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 羰 基 ] 吗啉的制备
【化 45】
按 照 与 实 施 例 1-(2) 和 实 施 例 6-(2) 同 样 的 方 法， 用 2， 2- 二 甲 基 哌 啶 代 替 (R)-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz ，CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97(s ， 6H) ， 1.60-1.66(m ， 2H) ， 1.71-1.80(m， 2H)， 1.90-1.98(m， 2H)， 2.54(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.76(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 3.68-3.80(m， 8H)， 4.06(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.95-7.00(m， 2H)， 7.53-7.58(m， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.13(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 413(M+H)+
【实施例 11】
N- 叔丁基 -1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酰 胺的制备
(1)N- 叔丁基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 46】
按照与实施例 6-(1) 同样的方法， 用 2- 甲基丙烷 -2- 胺代替吗啉， 得到标题化合物。 (2)1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 47】
按照与实施例 1-(2) 同样的方法， 用 2- 甲基吡咯烷代替 (R)-2- 甲基吡咯烷， 得到 标题化合物。
(3)N- 叔丁基 -1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲 酰胺的制备
【化 48】
按照与实施例 1-(3) 同样的方法， 分别用实施例 11-(2) 得到的 1-[3-(4- 碘苯氧 基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 用实施 例 11-(1) 得到的 N- 叔丁基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰胺代替 1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯， 得到标题化 合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.47(s， 9H)， 1.75-1.82(m， 1H)， 1.90-1.96(m， 1H)， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.11-2.17(m， 1H)， 2.20-2.25(m， 1H)， 2.29-2.36(m， 1H)， 2.96-3.02(m， 1H)， 3.17-3.21(m， 1H)， 4.03-4.09(m， 2H)， 5.63(br. s.， 1H)， 6.98(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)， 8.21(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 385(M+H)
【实施例 12】
N- 叔丁基 -1-{4-[3-(2， 5- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲 酰胺的制备
【化 49】
按照与实施例 11-(2) 和实施例 11-(3) 同样的方法， 用 2， 5- 二甲基吡咯烷代替 2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d， J ＝ 6.0Hz， 6H)， 1.33-1.41(m， 2H)， 1.47(s， 9H)， 1.77-1.85(m， 2H)， 1.91-2.04(m， 2H)， 2.55-2.64(m， 2H)， 2.73-2.77(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.61(s， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)， 8.21(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 399(M+H)+
【实施例 13】
N- 叔丁基 -1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 50】
按照与实施例 11-(2) 和实施例 11-(3) 同样的方法， 用吡咯烷代替 2- 甲基吡咯 烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz ，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46(s ， 9H) ， 1.76-1.81(m ， 4H) ， 1.98-2.05(m， 2H)， 2.49-2.56(m， 4H)， 2.58-2.67(m， 2H)， 4.05(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 5.60(s， 1H)， 6.92-7.01(m， 2H)， 7.50-7.58(m， 2H)， 7.81(s， 1H)， 8.20(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 371(M+H)
【实施例 14】
N- 叔丁基 -1-{4-[3-( 二乙基氨基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 51】按照与实施例 11-(2) 和实施例 11-(3) 同样的方法， 用二乙胺代替 2- 甲基吡咯 烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 2.55(q， J ＝ 7.0Hz， 4H)， 2.59-2.63(m， 2H)，
4.05(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 5.60(s， 1H)， 6.97(d， 2H)， 7.55(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.82(s， 1H)， 8.20(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 373(M+H)+
【实施例 15】
N-(4- 氟苯基 )-1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲 酰胺的制备
(1)1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐的 制备
【化 52】
按 照 与 实 施 例 1-(3) 和 实 施 例 2-(1) 同 样 的 方 法， 用 实 施 例 11-(2) 得 到 的 1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基 吡咯烷， 得到标题化合物。
(2)N-(4- 氟 苯 基 )-1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 甲酰胺
【化 53】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 分别用实施例 15-(1) 得到的 1-{4-[3-(2- 甲基 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐代替 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡 咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐， 用 4- 氟苯胺代替氨水， 得到标题 化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.40-2.35(m， 9H)， 2.97-3.03(m， 1H)， 3.17-3.23(m， 1H)， 4.05-4.12(m， 2H)， 6.99-7.02(m， 2H)， 7.15-7.20(m， 2H)， 7.48(s， 1H)， 7.56-7.62(m， 2H)， 8.00(s， 1H)， 8.37(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 423(M+H)
【实施例 16】
N-(4- 氟苯基 )-1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制 备
【化 54】
按照与实施例 1-(2)、 1-(3)、 实施例 2-(1) 和实施例 15-(2) 同样的方法， 用吡咯烷 代替 2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.77-1.83(m， 4H)， 2.00-2.07(m， 2H)， 2.52-2.58(m， 4H)， 2.66(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 4.07(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.06(t， J ＝ 8.5H z， 2H)， 7.47(s， 1H)， 7.54-7.61(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 8.00(s， 1H)， 8.37(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 409(M+H)+
【实施例 17】
N-(4- 甲 基 苯 基 )-1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 55】
按照与实施例 15-(2) 同样的方法， 用 4- 甲基苯胺代替 4- 氟苯胺， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz ， CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12(br.s. ， 3H) ， 1.46(br.s. ， 1H) ， 1.66-1.87(m， 2H)， 1.89-2.39(m， 9H)， 3.01(br.s.， 1H)， 3.21(br.s.， 1H)， 4.04-4.12(m， 2H)， 7.00(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.18(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.99(br.s.， 1H)， 8.36(s， 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； + 419(M+H)
【实施例 18】
1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 氟苯甲 基酰胺的制备
【化 56】
按照与实施例 15-(2) 同样的方法， 用 4- 氟苯甲基胺代替 4- 氟苯胺， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.41(dddd， J ＝ 12.5 ， 10.4 ， 8.7 ， 6.0Hz ， 1H) ， 1.65-1.72(m ， 1H) ， 1.73-1.82(m ， 1H) ， 1.87-1.95(m ， 1H)， 1.95-2.05(m， 2H)， 2.11(q， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 2.16-2.22(m， 1H)， 2.25-2.32(m， 1H)， 2.94-3.01(m ， 1H) ， 3.14-3.20(m ， 1H) ， 4.02-4.09(m ， 2H) ， 4.59(d ，J ＝ 6.0Hz ， 2H) ， 6.05-6.10(m， 1H)， 6.95-6.99(m， 2H)， 7.01-7.06(m， 2H)， 7.30-7.35(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.88(s， 1H)， 8.28(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 437(M+H)+
【实施例 19】
1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酸二甲基酰 胺的制备
【化 57】
按照与实施例 15-(2) 同样的方法， 用二甲胺代替 4- 氟苯胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.45(m， 1H)， 1.64-1.72(m， 1H)， 1.73-1.82(m， 1H)， 1.87-1.95(m， 1H)， 1.95-2.06(m， 2H)， 2.11(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.94-3.01(m， 1H)， 3.03-3.33(m， 7H)， 4.02-4.09(m， 2H)， 6.94-7.01(m， 2H)， 7.54-7.59(m， 2H)， 7.86(s， 1H)， 8.17(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 357(M+H)
【实施例 20】
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 甲 酸 二 -(2- 羟基乙基 )- 酰胺的制备
【化 58】
按照与实施例 15-(2) 同样的方法， 用二乙醇胺代替 4- 氟苯胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 1.65-1.83(m， 4H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.26-2.36(m， 1H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.13-3.21(m， 1H)， 3.70(br.s.， 4H)， 3.83-4.08(m， 6H)， 6.90-6.99(m， 2H)， 7.50-7.56(m， 2H)， 7.99(s， 1H)， 8.32(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 417(M+H)+【实施例 21】
氮杂环丁烷 -1- 基 -(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 59】
按照与实施例 15-(2) 同样的方法， 用环丁基胺代替 4- 氟苯胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.45(m， 1H)， 1.65-1.72(m， 1H)， 1.73-1.81(m， 1H)， 1.88-1.95(m， 1H)， 1.95-2.05(m， 2H)， 2.10(q， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.17-2.22(m， 1H)， 2.25-2.32(m， 1H)， 2.36-2.43(m， 2H)， 2.94-3.01(m， 1H)， 3.17(td， J ＝ 8.6， 2.5Hz， 1H)， 4.02-4.09(m， 2H)， 4.17-4.24(m， 2H)， 4.41-4.48(m， 2H)， 6.95-6.99(m， 2H)， 7.54-7.58(m， 2H)， 7.85(s， 1H)， 8.22(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 369(M+H)
【实施例 22】
4-[(3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 ) 羰基 ]-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙 氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑的制备
【化 60】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用 3， 3- 二氟吡咯烷代替氨水， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.48(m， 1H) ， 1.65-1.84(m ， 2H) ， 1.88-1.96(m ， 1H) ， 1.97-2.07(m ， 2H) ， 2.09-2.16(m ， 1H) ， 2.17-2.25(m， 1H)， 2.27-2.35(m， 1H)， 2.39-2.56(m， 2H)， 2.95-3.03(m， 1H)， 3.14-3.23(m， 1H)， 3.87-4.14(m， 6H)， 6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.58(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.92(br.s.， 1H)， 8.26(br.s.， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 419(M+H)+
【实施例 23】
(4- 氟 苯 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 甲酮的制备
(1)1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲 氧基甲基酰胺的制备
【化 61】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用 N， O- 二甲基羟基胺代替氨水， 得到标题化合物。 (2)(4- 氟苯基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 甲酮的制备
【化 62】
在 实 施 例 23-(1) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲氧基甲基酰胺 (0.25g) 的四氢呋喃 (3mL) 溶液中， 在冰浴条件下 滴加 4- 氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (1.0M 4.0mL)， 在室温下搅拌 2 小时。 在反应混合物 中加入饱和氯化铵水溶液， 用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层， 在减压条件下浓缩， 用 NH 型 硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝ 5 ∶ 1 ～ 4 ∶ 1) 和硅胶柱色谱法 ( 展开溶 剂∶氯仿∶甲醇＝ 95 ∶ 5) 精制得到的残渣， 得到淡蓝色固体状的标题化合物 (0.11g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.39-1.47(m， 1H)， 1.64-1.84(m， 2H)， 1.90-1.96(m， 1H)， 1.99-2.06(m， 2H)， 2.12-2.21(m， 1H)， 2.24(s， 1H)， 2.34(s， 1H)， 2.97-3.03(m， 1H)， 3.17-3.23(m， 1H)， 4.04-4.10(m， 2H)， 7.00(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.17-7.22(m， 2H)， 7.61(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.93(dd， J ＝ 8.7， 5.5Hz， 2H)， 8.08(s， 1H)， 8.34(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 408(M+H)+
【实施例 24】
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 苯 基 ) 甲酮的制备
【化 63】
按照与实施例 23-(2) 同样的方法， 用苯基溴化镁代替 4- 氟苯基溴化镁， 得到标题化合物。1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.38-1.45(m， 1H)， 1.64-1.73(m， 1H)， 1.74-1.81(m， 1H)， 1.87-2.07(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.18-2.23(m， 1H)， 2.27-2.32(m， 1H)， 2.96-3.01(m， 1H)， 3.15-3.19(m， 1H)， 4.04-4.10(m， 2H)， 7.00(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.49-7.53(m， 2H)， 7.57-7.63(m， 3H)， 7.89(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 8.11(s， 1H)， 8.35(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 390(M+H)+
【实施例 25】
(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮的制备
(1)(1H- 吡唑 -4- 基 )- 吡啶 -2- 基甲酮的制备
【化 64】
在 4- 碘吡唑 (1.0g) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液中， 在 -10℃下滴加正丁基锂的己烷 溶液 (2.6M， 4.8mL)， 在室温下搅拌 1 小时。将反应混合物冷却至 -10℃， 加入吡啶甲酸乙酯 (0.86g)， 在室温下搅拌 1.5 小时。 在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液， 用乙醚萃取。 用 饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩。用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开 溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 2) 精制得到的残渣， 得到无色固体状的标题化合物 (0.090g)。
(2)(1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 )( 吡 啶 -2- 基 ) 甲酮的制备
【化 65】
按照与实施例 1-(3) 同样的方法， 分别用实施例 11-(2) 得到的 1-[3-(4- 碘苯氧 基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 用实施 例 25-(1) 得到的 (1H- 吡唑 -4- 基 )- 吡啶 -2- 基甲酮代替 1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯， 得到标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.38-1.45(m， 1H)， 1.63-1.72(m， 1H)， 1.74-1.82(m， 1H)， 1.89-1.96(m， 1H)， 1.97-2.05(m， 2H)， 2.09-2.14(m， 1H) ， 2.17-2.24(m ， 1H) ， 2.27-2.33(m ， 1H) ， 2.94-3.01(m ， 1H) ， 3.16-3.20(m ， 1H) ， 4.04-4.10(m， 2H)， 7.00(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.48-7.51(m， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.87-7.91(m， 1H)， 8.18-8.20(m， 1H)， 8.54(s， 1H)， 8.74-8.76(m， 1H)， 9.04(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 391(M+H)+
【实施例 26】
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吡 啶 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 66】
按照与实施例 25-(1) 和实施例 25-(2) 同样的方法， 分别用异烟酸乙酯代替吡啶 甲酸乙酯， 用实施例 1-(2) 得到的 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.44(m， 1H)， 1.65-1.72(m， 1H)， 1.73-1.81(m， 1H)， 1.88-1.95(m， 1H)， 1.96-2.05(m， 2H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.17-2.23(m， 1H)， 2.26-2.32(m， 1H)， 2.95-3.01(m， 1H)， 3.17(td， J ＝ 8.5， 2H)， 7.67(d， J 2.8Hz， 1H)， 4.04-4.10(m， 2H)， 7.00(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 9.2Hz， ＝ 6.0Hz， 2H)， 8.10(s， 1H)， 8.35(s， 1H)， 8.83(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 391(M+H)
【实施例 27】
1-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙 酮的制备
【化 67】
按照与实施例 23-(2) 同样的方法， 用甲基碘化镁代替 4- 氟苯基溴化镁， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.45(m， 1H)， 1.64-1.72(m， 1H)， 1.74-1.81(m， 1H)， 1.88-1.94(m， 1H)， 1.96-2.04(m， 2H)， 2.08-2.14(m， 1H)， 2.17-2.23(m， 1H)， 2.26-2.32(m， 1H)， 2.48(s， 3H)， 2.95-3.00(m， 1H)， 3.15-3.19(m， 1H)， 4.03-4.09(m， 2H)， 6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.58(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 8.05(s， 1H)， 8.28(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 328(M+H)+
【实施例 28】
1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑的制备
【化 68】
按照与实施例 1-(3) 同样的方法， 用 4- 硝基 -1H- 吡唑代替 1H- 吡唑 -4- 甲酸乙 酯， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.36-1.47(m， 1H)， 1.65-1.83(m， 2H)， 1.87-1.95(m， 1H)， 1.96-2.06(m， 2H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.16-2.24(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.91-3.03(m， 1H)， 3.12-3.23(m， 1H)， 4.02-4.13(m， 2H)， 6.96-7.07(m， 2H)， 7.53-7.63(m， 2H)， 8.23(s， 1H)， 8.51(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 331(M+H)
【实施例 29】
4- 氯 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 丁基酰胺的制备
(1)1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基胺的 制备
【化 69】在实施例 28 得到的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-4- 硝 基 -1H- 吡唑 (0.67g) 的甲醇 (10mL) 溶液中， 加入 10％钯碳 (0.067g)， 在氢气环境中在室 温下搅拌 4 小时。硅藻土过滤反应混合物， 在减压条件下浓缩滤液， 用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色固体状的标题 化合物 (0.258g)。
(2)4- 氯 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 丁基酰胺的制备
【化 70】
在 实 施 例 29-(1) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基胺 (0.256g) 和吡啶 (0.135g) 的氯仿 (2.6mL) 溶液中， 加入 4- 氯丁酰 氯 (0.132g)， 在室温下搅拌 30 分钟。 在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液， 用氯仿萃取。 用水和饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩， 得到淡黄色固体状的标
题化合物 (0.224g)。
1H NMR(600MHz， DMSO-d6)δppm 1.36(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.54-1.67(m， 1H)， 1.82-2.21(m， 6H)， 2.30-2.52(m， 3H)， 2.97-3.13(m， 2H)， 3.33-3.45(m， 2H)， 3.52-3.72(m， 3H)， 4.00-4.16(m， 2H)， 7.02(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.54-7.74(m， 3H)， 8.42(s， 1H)， 10.19(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 405(M+H)+
【实施例 30】
1-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 吡 咯烷 -2- 酮的制备
【化 71】
在实施例 29-(2) 得到的 4- 氯 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧 基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 丁基酰胺 (0.224g) 的四氢呋喃 (2.0mL) 悬浊液中， 加入氢化 钠 ( 矿物油混合物、 55％ 0.111g)， 在室温下搅拌 30 分钟。在反应混合物中加入水， 用氯仿 萃取。用饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩。用 NH 型硅胶柱色谱 法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 100 ∶ 1) 精制得到的残渣， 用二异丙基醚洗涤得到的晶体， 得到淡黄色固体状的标题化合物 (0.127g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.36-1.46(m， 1H)， 1.64-1.84(m， 2H)， 1.87-2.07(m， 3H)， 2.07-2.16(m， 1H)， 2.16-2.33(m， 4H)， 2.57(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.13-3.22(m， 1H)， 3.80(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 4.00-4.09(m， 2H)， 6.92-6.99(m， 2H)， 7.54-7.61(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 8.43(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 369(M+H)
【实施例 31】
1-[1-(4-{3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 吡 咯烷 -2- 酮的制备
【化 72】按照与实施例 28、 实施例 29-(1)、 29-(2) 和实施例 30 同样的方法， 用实施例 4-(1) 得到的 (2S)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧 基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.36-1.46(m， 1H)， 1.64-1.84(m， 2H)， 1.87-2.07(m， 3H)， 2.07-2.16(m， 1H)， 2.16-2.33(m， 4H)， 2.57(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.13-3.22(m， 1H)， 3.80(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 4.00-4.09(m， 2H)， 6.92-6.99(m， 2H)， 7.54-7.61(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 8.43(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 369(M+H)
【实施例 32】
1-{1-[4-(3- 吡咯烷 -1- 基丙氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 吡咯烷 -2- 酮的制 备
【化 73】
按照与实施例 1-(2)、 实施例 28、 实施例 29-(1)、 29-(2) 和实施例 30 同样的方法， 用吡咯烷代替 2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.72-1.82(m， 4H)， 2.02(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 2.19-2.28(m， 2H)， 2.47-2.66(m， 8H)， 3.76-3.84(m， 2H)， 4.06(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.96(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.58(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.65(s， 1H)， 8.44(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 355(M+H)
【实施例 33】
(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基甲酸 2- 氯乙酯的制备
【化 74】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用氯甲酸 2- 氯乙酯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.91-2.38(m， 7H)， 2.49-3.51(m， 4H)， 3.67-3.97(m， 4H)， 4.02-4.16(m， 2H)， 4.36-4.51(m， 3H)， 6.70(s， 1H)， 6.87-6.97(m， 2H)， 7.51-7.61(m， 3H)， 8.09(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 407(M+H)+
【实施例 34】
3-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-1， 3- 噁 唑烷 -2- 酮的制备
【化 75】按 照 与 实 施 例 30 同 样 的 方 法，用 实 施 例 33 得 到 的 (1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 甲 酸 2- 氯 乙 酯 代 替 4- 氯 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 丁基 酰胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.45(m， 1H)， 1.64-1.82(m， 2H)， 1.87-2.05(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.16-2.23(m， 1H)， 2.25-2.32(m， 1H)， 2.94-3.01(m， 1H)， 3.14-3.20(m， 1H)， 3.97-4.08(m， 4H)， 4.52-4.57(m， 2H)， 6.93-6.98(m， 2H)， 7.54-7.57(m， 2H)， 7.59(s， 1H)， 8.18(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 371(M+H)+
【实施例 35】
5- 氯 戊 酸 (pentanoyl acid)(1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 酰胺的制备
【化 76】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用 5- 氯新戊酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题 化合物。
1H NMR(600MHz ，DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28-1.42(m ， 3H) ， 1.54-1.79(m ， 5H) ， 1.83-2.32(m， 7H)， 3.06(br.s.， 2H)， 3.24-3.48(m， 2H)， 3.54-3.68(m， 3H)， 4.04(br.s.， 2H)， 7.01(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.60-7.74(m， 3H)， 8.39(s， 1H)， 10.09(s， 1H) +
MS(ESI)(Positive)m/z ； 419(M+H)
【实施例 36】
1-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -2- 酮 的制备
【化 77】
按照与实施例 30 同样的方法， 用实施例 35 得到的 5- 氯戊酸 (1-{4-[3-(2- 甲基吡 咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 酰胺代替 4- 氯 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 丁基酰胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.36-1.45(m， 1H)， 1.63-1.82(m， 2H)， 1.85-2.05(m， 7H)， 2.10(q， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.16-2.22(m， 1H)， 2.24-2.32(m， 1H)， 2.58(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.94-3.01(m， 1H)， 3.14-3.20(m， 1H)， 3.72(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 4.00-4.08(m， 2H)， 6.95(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.54-7.59(m， 2H)， 7.70(s， 1H)， 8.49(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 383(M+H)+
【实施例 37】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙 酰胺的制备
【化 78】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用乙酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.64-1.73(m， 1H)， 1.74-1.83(m， 1H)， 1.88-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.15-2.24(m， 4H)， 2.26-2.33(m， 1H)， 2.95-3.02(m， 1H)， 3.18(td， J ＝ 8.6， 2.5Hz， 1H)， 4.01-4.09(m， 2H)， 6.96(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.18(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 2.3Hz， 2H)， 7.57(s， 1H)， 8.37(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 343(M+H)+
【实施例 38】
N- 甲 基 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 乙酰胺的制备
【化 79】
在 实 施 例 37 得 到 的 N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙酰胺 (0.34g) 的四氢呋喃 (3.5mL) 溶液中， 加入氢化钠 ( 矿物油混 合物、 55％ 0.048g)， 在冰冷条件下滴加碘代甲烷 (0.225g)， 在室温下搅拌 1.5 小时。在反 应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 在减 压条件下浓缩。用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 1 ～乙酸乙酯 ) 精制得到的残渣， 用二异丙基醚洗涤得到的晶体， 得到白色固体状的标题化合物 (0.187g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 1.60-1.83(m， 2H)， 1.86-2.07(m， 5H)， 2.07-2.15(m， 1H)， 2.16-2.24(m， 1H)， 2.25-2.34(m， 2H)， 2.93-3.03(m， 1H)， 3.14-3.21(m， 1H)， 3.24(s， 2H)， 3.40(s， 1H)， 4.00-4.10(m， 2H)， 6.92-7.01(m， 2H)， 7.50-7.60(m， 8/3H)， 7.66(s， 1/3H)， 7.77(s， 2/3H)， 8.42(s， 1/3H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 357(M+H)
【实施例 39】
N- 乙基 -N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酰胺的制备
【化 80】
按照与实施例 38 同样的方法， 用碘代乙烷代替碘代甲烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.15(t， J ＝ 7.1Hz， 3H·5/6)， 1.24-1.32(m， 1H)， 1.34(t， J ＝ 7.3Hz， 3H·1/6)， 1.38-1.46(m， 1H)， 1.66-1.74(m， 1H)， 1.74-1.83(m， 1H)， 1.89-2.34(m， 8H)， 2.30(s， 1H)， 2.96-3.03(m， 1H)， 3.19(td， J ＝ 8.6， 2.5Hz， 1H)， 3.69(q， J ＝ 6.9Hz， 2H·5/6)， 3.78(q， J ＝ 7.0Hz， 2H·1/6)， 4.03-4.11(m ， 2H) ， 6.95-7.01(m ， 2H) ， 7.54-7.65(m ， 3H) ， 7.77(s ， 1H·5/6) ， 8.41(s ， 1H·1/6)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 371(M+H)+
【实施例 40】
4- 氰基 -N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酰胺的制备
【化 81】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用 4- 氰基苯甲酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.66-1.74(m， 1H)， 1.74-1.83(m， 1H)， 1.89-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.19-2.24(m， 1H)， 2.27-2.33(m， 1H)， 2.96-3.02(m， 1H)， 3.18(td， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 4.03-4.11(m， 2H)， 6.99(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.72(s， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.92(s， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 8.55(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 430(M+H)
【实施例 41】
4- 甲氧基 -N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酰胺的制备
【化 82】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用 4- 甲氧基苯甲酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到 标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.39-1.46(m， 1H)， 1.65-1.82(m， 2H)， 1.89-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.18-2.24(m， 1H)， 2.27-2.33(m ， 1H) ， 2.96-3.02(m ， 1H) ， 3.19(td ，J ＝ 8.6 ， 2.5Hz ， 1H) ， 3.88(s ， 3H) ， 4.03-4.10(m， 2H)， 6.96-7.01(m， 4H)， 7.60(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.69(s， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 8.55(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 435(M+H)+
【实施例 42】
4- 羟 基 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 苯甲酰胺的制备
【化 83】
将 实 施 例 29-(1) 得 到 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 胺 (0.191g)、 4- 羟 基 苯 甲 酸 (0.097g)、 1- 羟 基 苯 并 三 唑 1 水 合 物 (0.107g) 和 3-(3- 二甲基氨基丙基 )-1- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (0.18g) 的氯仿 (6.4mL) 悬浊液， 在室温下搅拌 4 日。在减压条件下浓缩反应混合物， 用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开 溶剂∶氯仿～氯仿∶甲醇＝ 10 ∶ 1) 精制残渣， 得到无色无定形的标题化合物 (0.137g)。
1H NMR(600MHz， DMSO-d6)δppm 1.00(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.24-1.32(m， 1H)， 1.58-1.70(m ， 2H) ， 1.80-1.95(m ， 3H) ， 2.04(q ，J ＝ 8.7Hz ， 1H) ， 2.09-2.15(m ， 1H) ， 2.20-2.29(m， 1H)， 2.87-2.96(m， 1H)， 3.08(td， J ＝ 8.4， 3.0Hz， 1H)， 4.05(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 6.87(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.03(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.83(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 8.53(s， 1H)， 10.14(br.s.， 1H)， 10.32(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 421(M+H)
【实施例 43】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 吡 啶 -3- 甲酰胺的制备
【化 84】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用烟酰氯盐酸盐代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 1.65-1.83(m， 2H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.17-2.24(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.94-3.02(m， 1H)， 3.14-3.21(m， 1H)， 4.02-4.10(m， 2H)， 6.95-7.00(m， 2H)， 7.43-7.48(m， 1H)， 7.56-7.62(m， 2H)， 7.73(s， 1H)， 7.96(s， 1H)， 8.19-8.23(m， 1H)， 8.54(s， 1H)， 8.76-8.80(m， 1H)， 9.08-9.12(m， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 406(M+H)+
【实施例 44】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 吡 啶 -4- 甲酰胺的制备
【化 85】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用异烟酰氯盐酸盐代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.38-1.46(m， 1H)， 1.65-1.82(m， 2H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.17-2.23(m， 1H)， 2.26-2.33(m， 1H)， 2.95-3.01(m， 1H)， 3.15-3.20(m， 1H)， 4.02-4.09(m， 2H)， 6.95-6.99(m， 2H)， 7.56-7.60(m， 2H)， 7.71(d， J ＝ 4.6Hz， 3H)， 8.02(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 8.77-8.84(m， 2H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 406(M+H)+
【实施例 45】
2-(4- 羟 基 苯 基 )-N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙酰胺的制备
【化 86】
按照与实施例 42 同样的方法， 用 4- 羟基苯基乙酸代替 4- 羟基苯甲酸， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.44(dddd， J ＝ 17.0， 4.0， 2.5， 2.2Hz， 1H)， 1.66-1.75(m， 1H)， 1.75-1.84(m， 1H)， 1.88-2.03(m， 3H)， 2.11-2.25(m， 2H)， 2.29-2.38(m， 1H)， 2.97-3.05(m， 1H)， 3.15-3.21(m， 1H)， 3.63(s， 2H)， 4.02(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 6.77-6.82(m， 2H)， 6.86-6.92(m， 2H)， 7.12(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.34(s， 1H)， 7.43-7.51(m， 3H)， 8.32(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 435(M+H)+
【实施例 46】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙酰胺的制备
【化 87】
按照与实施例 42 同样的方法， 用 3- 吡啶基乙酸代替 4- 羟基苯甲酸， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.36-1.46(m， 1H)， 1.63-1.82(m， 2H)， 1.86-2.05(m， 3H)， 2.10(q， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 2.15-2.22(m， 1H)，2.24-2.33(m， 1H)， 2.92-3.02(m， 1H)， 3.13-3.20(m， 1H)， 3.72(s， 2H)， 3.99-4.08(m， 2H)， 6.91-6.98(m， 2H)， 7.30-7.41(m， 2H)， 7.49-7.57(m， 3H)， 7.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.36(s， + 1H)， 8.53-8.61(m， 2H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 420(M+H)
【实施例 47】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-2-( 吡啶 -4- 基 ) 乙酰胺的制备
【化 88】
按照与实施例 42 同样的方法， 用 4- 吡啶基乙酸代替 4- 羟基苯甲酸， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.45(m， 1H)， 1.65-1.72(m， 1H)， 1.72-1.81(m， 1H)， 1.86-2.04(m， 3H)， 2.10(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.15-2.22(m， 1H)， 2.24-2.32(m， 1H)， 2.93-3.00(m， 1H)， 3.13-3.19(m， 1H)， 3.71(s， 2H)， 3.99-4.07(m， 2H)， 6.91-6.96(m， 2H)， 7.28(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 7.39(s， 1H)， 7.50-7.55(m， 3H)， 8.36(s， 1H)， 8.59-8.62(m， 2H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 420(M+H)+
【实施例 48】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲 磺酰胺的制备
【化 89】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用甲磺酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.64-1.83(m， 2H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.07-2.34(m， 3H)， 2.95-3.02(m， 4H)， 3.14-3.21(m， 1H) ， 4.02-4.08(m ， 2H) ， 6.94-6.98(m ， 2H) ， 7.51-7.55(m ， 2H) ， 7.59-7.61(m ， 1H) ， 7.92-7.94(m， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 379(M+H)+
【实施例 49】
N- 甲 基 -N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡
唑 -4- 基 ] 甲磺酰胺的制备
【化 90】
按照与实施例 38 同样的方法， 用实施例 48 得到的 N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡 咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲磺酰胺代替 N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基 吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙酰胺， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.45(m， 1H)， 1.64-1.82(m， 2H)， 1.87-2.03(m， 3H)， 2.11(q， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.17-2.23(m， 1H)， 2.25-2.33(m ， 1H) ， 2.83(s ， 3H) ， 2.94-3.01(m ， 1H) ， 3.14-3.20(m ， 1H) ， 3.30(s ， 3H) ， 4.01-4.09(m， 2H)， 6.94-6.99(m， 2H)， 7.51-7.56(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.91(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 393(M+H)+
【实施例 50】
4- 氰基 -N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯磺酰胺的制备
【化 91】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用 4- 氰基苯磺酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.17(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.49-1.57(m， 1H)， 1.73-1.81(m， 1H)， 1.84-1.93(m， 1H)， 1.96-2.12(m， 3H)， 2.31-2.41(m， 2H)， 2.50-2.58(m， 1H)， 3.02-3.09(m， 1H)， 3.31(td， J ＝ 8.9， 3.2Hz， 1H)， 4.00(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 5.55(br.s.， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.31(s， 1H)， 7.43(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.72(d， J ＝ 8.7H z.2H)， 7.76(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 466(M+H)+
【实施例 51】
N-[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 吡 啶 -3- 磺酰胺的制备
【化 92】
按照与实施例 29-(2) 同样的方法， 用吡啶 -3- 磺酰氯代替 4- 氯丁酰氯， 得到标题 化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.40-1.48(m， 1H)， 1.67-1.74(m， 1H)， 1.76-1.85(m， 1H)， 1.89-2.06(m， 3H)， 2.16(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.20-2.27(m ， 1H) ， 2.31-2.38(m ， 1H) ， 2.99(dd ， J ＝ 8.3 ， 4.1Hz ， 1H) ， 3.17-3.23(m ， 1H)， 3.99-4.06(m， 2H)， 6.90-6.95(m， 2H)， 7.32(s， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.0， 4.8Hz， 1H)， 7.44-7.48(m， 2H)， 7.80(s， 1H)， 8.00-8.04(m， 1H)， 8.76-8.79(m， 1H)， 9.01(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 442(M+H)+
【实施例 52】
1-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二酮的制备
【化 93】
将按照与实施例 29-(1) 同样的方法得到的 1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧 基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基胺 (0.186g) 和琥珀酸酐 (0.074g) 的甲苯 (12mL) 溶液， 在加热 回流条件下搅拌 4 小时。用冰浴冷却反应混合物， 过滤收集析出的晶体， 用甲苯洗涤， 得到 无色粉末状的 N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 ) 琥珀 酰胺酸 (0.191g)。将得到的 N-(1-{4-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 ) 琥珀酰胺酸 (0.108g) 的乙酸酐 (5.4mL) 悬浊液在加热回流条件下搅拌 30 分钟。 将反应混合物放冷至室温， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层， 在减压条件下浓缩， 用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1) 精制得 到的残渣， 用二异丙基醚洗涤得到的固体， 得到无色粉末状的标题化合物 (0.044g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.65-1.73(m， 1H)， 1.74-1.83(m， 1H)， 1.88-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.17-2.24(m， 1H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 2.89(s， 4H)， 2.95-3.03(m， 1H)， 3.18(td， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 4.03-4.10(m， 2H)， 6.98(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 8.32(s， 1H)， 8.53(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 383(M+H)+
【实施例 53】
(2， 6- 二甲基吗啉 -4- 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮的制备
【化 94】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用顺 -2， 6- 二甲基吗啉代替氨水， 得到标题化合物。 1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.22(br.s.， 6H)， 1.38-1.46(m， 1H)， 1.63-1.84(m， 3H)， 1.87-2.06(m， 3H)， 2.12(q， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.17-2.25(m， 1H)， 2.25-2.34(m， 1H)， 2.55(br.s.， 1H)， 2.81-3.05(m， 2H)， 3.18(td， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 3.62(br.s.， 2H)， 4.00-4.11(m， 2H)， 4.53(br.s.， 1H)， 6.99(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.77(s， 1H)， 8.13(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 427(M+H)+
【实施例 54】
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ](1， 4- 氧杂氮杂环庚烷 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 95】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用高吗啉代替氨水， 得到标题化合物。1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 1.65-1.73(m， 1H)， 1.73-1.83(m， 1H)， 1.87-1.95(m， 1H)， 1.96-2.06(m， 4H)， 2.07-2.15(m， 1H) ， 2.16-2.24(m ， 1H) ， 2.25-2.33(m ， 1H) ， 2.95-3.02(m ， 1H) ， 3.14-3.21(m ， 1H) ， 3.76-3.89(m， 8H)， 4.02-4.09(m， 2H)， 6.98(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.75-7.86(m， 1H)， 8.13-8.21(m， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 413(M+H)+
【实施例 55】
(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮的制备
【化 96】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用 4- 甲基哌嗪代替氨水， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.48(m， 1H)， 1.62-2.07(m， 5H)， 2.08-2.16(m， 1H)， 2.17-2.25(m， 1H)， 2.26-2.37(m， 4H)， 2.46(br.s.， 4H)， 2.95-3.03(m， 1H)， 3.15-3.22(m， 1H)， 3.78(br.s.， 4H)， 4.02-4.11(m， 2H)， 6.98(d， J＝ 9.2Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.79(s， 1H)， 8.13(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 412(M+H)
【实施例 56】
[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吡咯 烷 -1- 基 ) 甲酮的制备
【化 97】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用吡咯烷代替氨水， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.64-2.07(m， 9H)， 2.09-2.15(m， 1H)， 2.17-2.24(m， 1H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 2.95-3.03(m， 1H)， 3.15-3.22(m， 1H)， 3.66(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 3.75(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.02-4.11(m， 2H)， 6.96-7.01(m， 2H)， 7.56-7.61(m， 2H)， 7.96(s， 1H)， 8.28(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 383(M+H)
【实施例 57】
(1-{4-[3-(3- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 98】
按照与实施例 1-(2) 和实施例 6-(2) 同样的方法， 用 3- 甲基吡咯烷代替 (R)-2- 甲 基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.04(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.31-1.40(m， 1H)，
1.97-2.07(m， 4H)， 2.22-2.31(m， 1H)， 2.44-2.50(m， 1H)， 2.55-2.61(m， 1H)， 2.62-2.68(m， 1H)， 2.69-2.76(m， 1H)， 2.83-2.89(m， 1H)， 3.71-3.81(m， 8H)， 4.06(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.95-7.01(m， 2H)， 7.53-7.59(m， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.14(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 399(M+H)
【实施例 58】
(1-{4-[3-(2- 乙基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 99】
按照与实施例 1-(2) 和实施例 6-(2) 同样的方法， 用 2- 乙基吡咯烷代替 (R)-2- 甲 基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 0.87(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 1.16-1.29(m， 1H)， 1.39-1.49(m， 1H)， 1.67-1.82(m， 3H)， 1.87-1.95(m， 1H)， 1.95-2.06(m， 2H)， 2.08-2.14(m， 1H) ， 2.13-2.19(m ， 1H) ， 2.19-2.27(m ， 1H) ， 2.90-3.07(m ， 1H) ， 3.11-3.26(m ， 1H) ， 3.68-3.85(m， 8H)， 3.93-4.13(m， 2H)， 6.93-7.05(m， 2H)， 7.49-7.61(m， 2H)， 7.78(s， 1H)， 8.14(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 413(M+H)+
【实施例 59】
(1-{4-[3-(2， 2- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -4- 基 )( 吗 啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 100】
按 照 与 实 施 例 1-(2) 和 实 施 例 6-(2) 同 样 的 方 法， 用 2， 2- 二 氟 吡 咯 烷 代 替 (R)-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.94-2.03(m， 2H)， 2.23-2.34(m， 2H)， 2.66(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.76(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.93(t， J ＝ 13.3Hz， 2H)， 3.68-3.83(m， 8H)， 4.07(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 6.94-7.02(m， 2H)， 7.54-7.60(m， 2H)， 7.79(s， 1H)， 8.15(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 421(M+H)+
【实施例 60】
[1-(4-{2-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 乙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吗 啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
(1)1-(2- 氯乙氧基 )-4- 碘苯的制备
【化 101】
在 4- 碘苯酚 (1.0g) 的乙腈 (10mL) 溶液中， 加入碳酸铯 (3.0g)、 1- 溴 -2- 氯乙 烷 (0.8g)， 升温至 100℃， 搅拌 4 小时。追加 1- 溴 -2- 氯乙烷 (1.0g)， 在 100℃下搅拌 4 小 时。将反应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下浓缩滤液。用 NH 型硅胶柱色谱 法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 11 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色油状的标题化合 物 (0.87g、 68％ )。
(2)(2R)-1-[2-(4- 碘苯氧基 ) 乙基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 102】
在 (2R)-2- 甲基吡咯烷 (0.60g) 和碳酸铯 (1.2g) 的乙腈 (3mL) 悬浊液中， 加入实 施例 60-(1) 得到的 1-(2- 氯乙氧基 )-4- 碘苯 (0.87g)， 升温至 100℃， 搅拌 9 小时。将反 应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下浓缩滤液。用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开 溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色油状的标题化合物 (0.80g、 78％ )。
(3)[1-(4-{2-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 乙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 103】
按照与实施例 6 同样的方法， 用实施例 60-(2) 得到的 (2R)-1-[2-(4- 碘苯氧基 ) 乙基 ]-2- 甲基吡咯烷代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到标题化 合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.15(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.41-1.51(m， 1H)， 1.69-1.77(m， 1H)， 1.78-1.88(m， 1H)， 1.90-1.98(m， 1H)， 2.25-2.33(m， 1H)， 2.39-2.46(m， 1H) ， 2.52-2.60(m ， 1H) ， 3.18-3.30(m ， 2H) ， 3.70-3.81(m ， 8H) ， 4.09-4.19(m ， 2H) ，
6.97-7.03(m， 2H)， 7.54-7.60(m， 2H)， 7.79(s， 1H)， 8.14(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 385(M+H)
【实施例 61】
[1-(4-{4-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丁氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]( 吗 啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
(1)1-(4- 氯丁氧基 )-4- 碘苯的制备
【化 104】
在 4- 碘苯酚 (1.0g) 的乙腈 (10mL) 溶液中， 加入碳酸铯 (3.0g)、 1- 氯 -4- 碘丁烷 (1.2g)， 升温至 100℃， 搅拌 4 小时。将反应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下 浓缩滤液。用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 7 ∶ 3 ～ 1 ∶ 1) 精制 得到的残渣， 得到褐色油状的标题化合物 (1.4g、 99％ )。
(2)(2R)-1-[4-(4- 碘苯氧基 ) 丁基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 105】
在 (2R)-2- 甲基吡咯烷 (0.8g) 和碳酸铯 (1.7g) 的乙腈 (5mL) 悬浊液中， 加入实 施例 61-(1) 得到的 1-(4- 氯丁氧基 )-4- 碘苯 (1.4g)， 升温至 100 ℃， 搅拌 9 小时。将反 应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下浓缩滤液。用 NH 型硅胶柱色谱法 ( 展开 溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色油状的标题化合物 (1.4g、 89％ )。
(3)[1-(4-{4-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丁氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 106】
按照与实施例 6 同样的方法， 用实施例 61-(2) 得到的 (2R)-1-[2-(4- 碘苯氧基 ) 乙基 ]-2- 甲基吡咯烷 (0.8g) 代替 (2R)-1-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷， 得到 标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.38-1.47(m， 1H)， 1.63-1.96(m， 7H)， 2.03-2.12(m， 2H)， 2.22-2.31(m， 1H)， 2.79-2.88(m， 1H)， 3.14-3.21(m，
1H)， 3.71-3.81(m， 8H)， 4.02(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.94-7.01(m， 2H)， 7.53-7.59(m， 2H)， 7.79(s， 1H)， 8.14(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 413(M+H)+
【实施例 62】
[1-(3- 氟 -4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
(1)(2R)-1-(3- 氯丙基 )-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 107】
在 (R)-2- 甲基吡咯烷 (18.0g) 和 1- 溴 -3- 氯丙烷 (100.0g) 的丙酮 (360mL) 溶 液中， 在冰浴条件下滴加氢氧化钠水溶液 (5M 50mL)， 升温至 80℃， 搅拌 4 小时。用乙醚萃 取反应混合物， 用饱和食盐水洗涤有机层， 用无水硫酸钠干燥， 在减压条件下浓缩。用 NH 型 硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1) 和硅胶柱色谱法 ( 展开 溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 9 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色油状的标题化合物 (17.8g、 52％ )。
(2)(2R)-1-[3-(4- 溴 -2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯烷的制备
【化 108】
在 4- 溴 -2- 氟苯酚 (0.57g) 和碳酸铯 (1.6g) 的乙腈 (2.5mL) 悬浊液中， 加入实 施例 62-(1) 得到的 (2R)-1-(3- 氯丙基 )-2- 甲基吡咯烷 (0.40g)， 升温至 100℃， 搅拌 4 小 时。将反应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下浓缩滤液。用 NH 型硅胶柱色谱 法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 10 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到黄色油状的 标题化合物 (0.73g、 94％ )。
(3)[1-(3- 氟 -4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 109】
在实施例 62-(2) 得到的 (2R)-1-[3-(4- 溴 -2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2- 甲基吡咯 烷 (0.72g) 和吗啉 -4- 基 (1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 (0.45g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液中， 加入碳酸铯 (1.6g) 和碘化铜 (0.1g)、 (1R， 2R)-N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二胺 (0.36mL)， 升温至 130℃， 搅拌 6 小时。将反应混合物放冷至室温， 过滤不溶物， 在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 11 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1) 和 NH 型硅胶 柱色谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 10 ∶ 0 ～ 100 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色固体 状的标题化合物 (0.34g， 36％ )。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 1.66-1.74(m， 1H)， 1.74-1.83(m， 1H)， 1.87-1.96(m， 1H)， 1.99-2.08(m， 2H)， 2.08-2.16(m， 1H) ， 2.18-2.27(m ， 1H) ， 2.27-2.35(m ， 1H) ， 2.96-3.05(m ， 1H) ， 3.13-3.21(m ， 1H) ， 3.70-3.81(m， 8H)， 4.10-4.21(m， 2H)， 7.02-7.09(m， 1H)， 7.32-7.37(m， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.76-7.81(m， 1H)， 8.14(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 417(M+H)+
【实施例 63】
[1-(2- 甲 基 -4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 110】
按照与实施例 62 同样的方法， 用 4- 溴 -3- 甲基苯酚代替 4- 溴 -2- 氟苯酚， 得到 标题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.39-1.48(m， 1H)， 1.67-1.74(m， 1H)， 1.75-1.84(m， 1H)， 1.89-1.97(m， 1H)， 1.98-2.06(m， 2H)， 2.09-2.16(m， 1H)， 2.18(s， 3H)， 2.20-2.25(m， 1H)， 2.26-2.35(m， 1H)， 2.95-3.04(m， 1H)， 3.15-3.22(m， 1H)， 3.72-3.82(m， 8H)， 4.02-4.10(m， 2H)， 6.80(dd， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.86(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 413(M+H)
【实施例 64】
[1-(3- 溴 -4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] ( 吗啉 -4- 基 ) 甲酮的制备
【化 111】在 实 施 例 6 得 到 的 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 吗啉 (0.500g) 的乙酸 (8.0m1) 溶液中， 滴加溴 (0.200g)， 在 室温下搅拌过夜。 在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液， 在减压条件下浓缩， 在得到 的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液， 用氯仿萃取。在减压条件下浓缩有机层， 用 NH 型硅胶
柱色谱法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色固体状的标 题化合物 (0.175g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.02-2.37(m， 12H)， 3.01-3.23(m， 2H)， 3.71-3.79(m， 8H)， 4.10-4.17(m， 2H)， 6.97(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.54(dd， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 477(M+H)+
【实施例 65】
(2- 羟 基 吗 啉 -4- 基 )[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 甲酮的制备
【化 112】
在实施例 20 得到的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡 唑 -4- 甲酸二 -(2- 羟基乙基 )- 酰胺 (1.0g) 的氯仿 (8mL) 溶液中， 加入 Dess-Martin 试剂 (1.1g)， 在室温下搅拌 16 小时。在反应混合物中加入水， 用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 在减压条件下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法 ( 展开溶剂∶氯 仿∶甲醇＝ 4 ∶ 1) 精制， 再用制备 TLC(1mm 厚、 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 9 ∶ 1) 精制， 得 到无色无定形的标题化合物 (0.022g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.13(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.40-2.49(m， 10H)， 2.97-3.07(m， 1H)， 3.23(br.s， 1H)， 3.49-4.20(m， 7H)， 5.07(t， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.87(br.s， 1H)， 8.19(s， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 415(M+H)
【实施例 66】
N-(2- 羟基乙基 )-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡 唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 113】
将 实 施 例 2-(1) 制 备 的 1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸盐酸盐 (1.00g)、 2- 氨基乙醇 (0.400g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基 丙基 ) 碳化二亚胺盐酸盐 (0.580g)、 1- 羟基苯并三唑 1 水合物 (0.460g) 和 N， N- 二甲基 甲酰胺 (10mL) 的混合物在室温下搅拌 4 天。在减压条件下浓缩反应混合物， 用硅胶柱色
谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 18 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色固体状的标题化合物 (0.920g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-1.47(m， 1H)， 2.21(s， 8H)， 2.93-3.25(m， 2H)， 3.56-3.64(m， 2H)， 3.79-3.86(m， 2H)， 4.00-4.09(m， 2H)， 6.34-6.41(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.91(s， 1H)， 8.28(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 373(M+H)+
【实施例 67】
N-(2- 羟 基 乙 基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸叔丁酯的制备
(1)N-{2-( 叔 丁 基 二 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 ) 乙 基 }-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 114】
将实施例 66 制备的 N-(2- 羟基乙基 )-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙 氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺 (0.500g)、 叔丁基氯二甲基硅烷 (0.303g)、 咪唑 (0.273g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5.0mL) 的混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物加入饱和食 盐水， 用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层， 在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法 ( 展 开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色固体状的标题化合物 (0.550g)。
(2)N-{2-( 叔丁基二甲基甲硅烷氧基 ) 乙基 }-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯 烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸叔丁酯的制备
【化 115】
在 实 施 例 67-(1) 制 备 的 N-{2-( 叔 丁 基 二 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 ) 乙 基 }-1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺 (0.700g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5.0mL) 溶液中， 加入氢化钠 ( 矿物油混合物、 55％ 0.058g)， 在室温 下搅拌 20 分钟。在反应混合物中加入 2- 溴乙酸叔丁酯 (0.281g)， 搅拌 30 分钟。在反应混 合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层， 在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱
法 ( 展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色油状的标题化合物 (0.220g)。
(3)N-(2- 羟基乙基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸叔丁酯的制备
【化 116】
在 实 施 例 67-(2) 制 备 的 N-{2-( 叔 丁 基 二 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 ) 乙 基 }-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 羰 基 } 甘氨酸叔丁酯 (0.220g) 的四氢呋喃 (2.0ml) 溶液中， 加入氟化四丁基铵的四氢呋喃 溶液 (1.0M 0.37ml)， 在室温下搅拌 30 分钟。在减压条件下浓缩反应混合物， 用硅胶柱色 谱法 ( 展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝ 18 ∶ 1) 精制得到的残渣， 得到无色油状的标题化合物 (0.180g)。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.37-2.38(m， 22H) ， 2.92-4.26(m ， 6H) ， 6.94-7.20(m ， 2H) ， 7.20-7.28(m ， 2H) ， 7.49-7.60(m ， 1H) ， 7.71-8.42(m， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 487(M+H)+
【实施例 68】
N-(2- 羟 基 乙 基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸的制备
【化 117】
在 实 施 例 67-(3) 制 备 的 N-(2- 羟 基 乙 基 )-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 甘氨酸叔丁酯 (0.218g) 的 1， 4- 二氧 六环 (4.0ml) 溶液中， 加入盐酸的乙酸乙酯溶液 (4M 4.0ml)， 在室温下搅拌 1 小时。在减 压条件下浓缩反应混合物， 用十八烷基甲硅烷基 (ODS) 柱色谱法 ( 展开溶剂∶乙腈∶水＝ 95 ∶ 5) 精制得到的残渣， 得到无色无定形的标题化合物 (0.075g)。
1H NMR(600MHz ， METHANOL-d 3) δ ppm 1.37-1.50(m ， 3H) ， 1.70-1.81(m ， 1H) ， 1.91-2.34(m， 5H)， 3.12-3.24(m， 1H)， 3.43-3.61(m， 3H)， 3.65-3.83(m， 5H)， 4.12(br.s.，
4H)， 7.03(s， 2H)， 7.60-7.66(m， 2H)， 7.88-8.04(m， 1H)， 8.30-8.54(m， 1H) +
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 431(M+H)
【实施例 69】
N-[2-(2- 羟 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1-{4-[3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 }-1H- 吡唑 -4- 甲酰胺的制备
【化 118】
按照与实施例 2-(2) 同样的方法， 用 2-(2- 氨基乙氧基 ) 乙醇代替氨水， 得到标题 化合物。1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 1.03-1.13(m， 3H)， 1.37-2.34(m， 9H)， 2.94-3.01(m， 1H)， 3.14-3.21(m， 1H)， 3.61-3.70(m， 6H)， 3.76-3.81(m， 2H)， 4.01-4.09(m， 2H)， 6.39-6.44(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.92(s， 1H)， 8.27(s， 1H)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ； 417(M+H)+
【实施例 70】
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉 1 盐酸盐的制备
【化 119】
在实施例 6-(2) 得到的 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 吗啉 (2.62g) 的乙酸乙酯 (18mL) 溶液中， 加入盐酸的乙酸乙 酯溶液 (4M 2.46mL)， 在室温下搅拌 30 分钟。 过滤收集析出的晶体， 得到粗晶体 (2.9g)。 将 得到的粗晶体的乙醇 (9mL) 悬浊液加热回流， 制成溶液， 过滤， 在滤液中加入乙醇 (6mL)， 在 放冷至室温的同时搅拌 30 分钟。再将混合物在冰浴条件下搅拌 1.5 小时， 过滤收集析出的 晶体， 干燥， 得到无色粉末状的标题化合物 (2.67g)。
1H NMR(600MHz ，DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10-1.43(m ， 3H) ， 1.54-2.24(m ， 6H) ， 2.99-3.23(m， 2H)， 3.33-3.52(m， 2H)， 3.47-3.89(m， 9H)， 4.02-4.19(m， 2H)， 7.01-7.10(m， 2H)， 7.73-7.82(m， 2H)， 7.90(s， 1H)， 8.69(s， 1H)IR(KBr， cm -1)750， 827， 944， 996， 1048， 1119， 1251， 1439， 1518， 1552， 1602， 2453， 2552， 2865
C22H30N4O3x 1HCl 的元素分析
计算值 ： C 60.75％ H 7.18％ N 12.88％
测得值 ： C 60.55％ H 7.12％ N 12.81％
熔点 ： 203.0℃
热重量分析 ： 直至熔点 (203.0℃ ) 无变化
【实施例 71】
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉 1 盐酸盐 2 水合物的制备
【化 120】
将 实 施 例 70 得 到 的 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 吗啉 1 盐酸盐装入湿度调节至 93％的干燥器中， 保存 2 天， 得 到无色粉末状的标题化合物。
热重量分析 ： 在 51℃附近减少 7.32％ ( 相当于 2H2O)
【实施例 72】
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰 基 } 吗啉 1 氢溴酸盐的制备
【化 121】
在实施例 6-(2) 得到的 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 } 苯 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 羰基 } 吗啉 (1.0g) 的乙醇 (5mL) 溶液中加入氢溴酸的乙醇溶液 (1.5M 2.0mL)， 在室温下搅拌 3 小时。在减压条件下浓缩反应混合物， 加入乙醇∶甲醇＝ 95 ∶ 5 溶液 (10mL)， 制成溶液， 在用冰浴冷却的同时搅拌 3 小时。 过滤收集析出的固体， 干燥， 得到 无色粉末状的标题化合物 (1.1g)。
1H NMR(600MHz ，DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12-1.43(m ， 3H) ， 1.54-1.67(m ， 1H) ， 1.84-2.28(m， 5H)， 3.08-3.18(m， 2H)， 3.41-3.51(m， 2H)， 3.57-3.73(m， 9H)， 4.09-4.16(m， 2H)， 7.09(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.81(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.91-7.96(m， 1H)， 8.72(s， 1H)， 9.25(br.s.， 1H)
IR(KBr， cm-1)751， 828， 944， 996， 1047， 1119， 1251， 1438， 1519， 1552， 1604， 2519， 2603， 2866
C22H30N4O3x 1HBr 的元素分析
计算值 ： C 55.12％ H 6.52％ N 11.69％
测得值 ： C 54.99％ H 6.44％ N 11.67％
熔点 ： 202.0℃
试验例 1 ： H3 受体结合试验
使人 H3 受体表达 CHO-K1 细胞的膜标准品 (Euroscreen 公司， ES-392-M， 蛋白质 3 15μg/200μl)、 R(-)-α- 甲基 [ H] 组胺 (Amersham 公司， TRK-1017， 比活性 1.74TBq/mmol， 2nM) 和试验药物在室温下反应 1 小时。反应结束后， 通过用 0.3％聚乙烯亚胺处理的玻璃 滤器 (GF/C) 抽滤反应混合物， 用含有 5mM EDTA 的 50mM Tris-HCl 洗涤液 (pH7.4) 洗涤玻 璃滤器 5 次。洗涤后， 干燥玻璃滤器， 加入闪烁体， 用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活 性。
以 10μMR(-)-α- 甲基组胺存在下实施反应时的 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺结合量 作为非特异性结合度， 以总 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺结合度与非特异性结合度的差作为特 异性 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺结合度。 使一定浓度 (2nM) 的 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺在上述 条件下与各种浓度的各试验药物反应， 得到抑制曲线。由抑制曲线求得 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺的结合 50％被抑制的试验药物浓度 (IC50)。实施例化合物的 IC50 值如表 1 所示。
【表 1-1】
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11IC60(nM) 24.0 6.5 4.6 33.0 10.8 4.9 12.5 24.2 8.5 49.4 1.872101855211 A CN 101855213说实施例 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33明书65/70 页IC60(nM) 19.3 6.1 13.5 1.8 5.9 3.9 3.0 5.1 6.9 5.7 2.7 2.2 3.3 3.5 2.6 1.6 3.1 N.T. 3.3 5.1 8.3 N.T.73101855211 A CN 101855213说实施例 34 35明书66/70 页IC60(nM) 2.1 N.T.
【表 1-2】实施例 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 IC50(nM) 4.0 2.1 0.9 3.5 4.4 2.1 1.7 1.0 0.8 1.1 1.4 1.5 4.1 3.1 31.9 13.7 6.0 6.174101855211 A CN 101855213说实施例 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69明书67/70 页IC50(nM) 4.1 5.2 2.8 50.7 8.7 1181 1560 39.2 8.7 20.7 10.0 5.9 N.T. N.T. 74.8 4.6N.T. 是指 “未进行试验”
试验例 2 ： [35S]GTP-γ-S 结合试验
使与试验例 1 使用的相同的人 H3 受体膜标准品 ( 蛋白质 7.5μg/100μl)、 30μM GDP、 100μM R(-)-α- 甲基组胺和试验化合物在室温下反应 30 分钟。反应结束后， 再添加 35 [ S]GTP-γ-S(0.2nM)， 接着反应 30 分钟。反应结束后， 通过玻璃滤器 (GF/C) 抽滤反应混 合物， 用含有 100mM 氯化钠、 1mM 氯化镁的 20mM HEPES 洗涤液 (pH7.4) 洗涤玻璃滤器 3 次。 洗涤后， 干燥玻璃滤器， 加入闪烁体， 用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。
以不存在 R(-)-α- 甲基组胺的条件下实施反应时的 [35S]GTP-γ-S 结合量作为非 特异性结合， 以与 R(-)-α- 甲基组胺存在下得到的总结合的差作为特异性 [35S]GTP-γ-S 结合度。使一定浓度的 [35S]GTP-γ-S(0.2nM) 和 R(-)-α- 甲基组胺 (100μM) 在上述条件 下与各种浓度的各试验药物反应， 得到抑制曲线。 由抑制曲线求得 [35S]GTP-γ-S 结合 50％
被抑制的试验药物浓度 (IC50)。结果， 实施例 6 的化合物的 IC50 值为 3.1nM， 实施例 30 的化 合物的 IC50 值为 1.7nM。
试验例 3 ： [3H] 二丙诺啡 (diprenorphine) 结合试验
对 μ 受体的亲和性通过 [3H] 二丙诺啡结合试验进行评价， 在 Cerep 公司实施。 μ 3 受体标准品使用人重组 μ 受体。将人重组 μ 受体与 [ H] 二丙诺啡 (0.4nM) 在 22℃下温 育 120 分钟。以在 1μM 纳曲酮 (naltrexone) 存在下实施反应时的 [3H] 二丙诺啡结合量 作为非特异性结合度， 以总 [3H] 二丙诺啡结合度与非特异性结合度的差作为特异性 [3H] 二 丙诺啡结合度。
试验例 4 ： [3H]DADLE 结合试验
对 δ 受体的亲和性通过 [3H]DADLE 结合试验进行评价， 在 Cerep 公司实施。δ 受 3 体标准品使用人重组 δ 受体。将人重组 δ 受体与 [ H]DADLE(0.5nM) 在 22℃下温育 120 分钟。以 10μM 纳曲酮存在下实施反应时的 [3H]DADLE 结合量作为非特异性结合度， 以总 3 3 [ H]DADLE 结合度与非特异性结合度的差作为特异性 [ H]DADLE 结合度。
试验例 5 ： [3H](+) 喷他佐辛 (pentazocine) 结合试验
对 σ1 受体的亲和性通过 [3H](+) 喷他佐辛结合试验进行评价， 在 Cerep 公司实 3 施。σ1 受体标准品使用 Jurkat cells 膜。将 Jurkat cell 膜与 [ H](+) 喷他佐辛 (8nM) 在 22℃下温育 120 分钟。以 10μM 氟哌啶醇 (haloperidol) 存在下实施反应时的 [3H](+) 喷他佐辛结合量作为非特异性结合度， 以总 [3H](+) 喷他佐辛结合度与非特异性结合度的 差作为特异性 [3H](+) 喷他佐辛结合度。
试验例 6 ： [3H]U69593 结合试验
对 κ 受体的亲和性通过 [3H]U69593 结合试验进行评价， 在 Cerep 公司实施。κ 3 受体标准品使用大鼠重组 κ 受体。将大鼠重组 κ 受体与 [ H]U69593(1nM) 在 22℃下温育 60 分钟。以 10μM 纳络酮 (naloxone) 存在下实施反应时的 [3H]U69593 结合量作为非特异 性结合度， 以总 [3H]U69593 结合度与非特异性结合度的差作为特异性 [3H]U69593 结合度。
试验例 3 ～ 6 中实施例 70 的化合物的 10μM 浓度下各配体结合的抑制率如表 2 所示。
【表 2】
表 2 阿片受体结合试验
受体％抑制 (10μM) 3 -1 28 17μ δ σ1 κ
另外， 试验例 5 中实施例 54 和 55 的化合物的 10μM 浓度下配体结合的抑制率分别为 39％和 3％。
试验例 7 ： 人肝代谢稳定性试验
使 用 人 肝 微 粒 体 (Xenotech， H0630)， 计 算 体 外 (in vitro) 代 谢 半 衰 期。 反 应 溶 液 (300μL) 的 组 成 是 在 含 有 终 浓 度 2.4mM MgCl2、 1.5mM 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 (glucose-6-phosphate， G-6-P)、 0.18U/mL 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase， G-6-P DH)、 69mM KCl、 0.16mMβ- 烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐氧化型 (β-nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate， oxidized form， NADP) 和 1mg 微粒 体蛋白 (microsomal protein)/mL 的 250mM Na-K-phosphate 缓冲液， pH7.4 中含有 1μM 评 价化合物。反应是在 37℃下温育 5 分钟后， 通过加入 NADP 溶液开始进行反应。温育时间 为 0、 10、 20、 30、 45 和 60 分钟。反应通过加入与反应溶液等量的 CH3CN ∶ CH3OH(1/1) 溶液 终止。反应终止后的样品在 3639xg、 4℃下离心 10 分钟， 用 LC/MS 测定得到的上清液。用 观察到直线性的时间由斜率计算出代谢半衰期。结果， 实施例 6 的化合物的代谢半衰期为 180 分钟以上。
试验例 8 ： 社会性认知试验
实验使用 Sprague-Dawley 系大鼠 ( 雄性 )， 按照过去报道的方法进行 (Shimazaki 等， European Journal of Pharmacology， 575， 94-97， 2007)。将成年大鼠 (9 周龄 ) 装入 试验笼中， 驯化 30 分钟。30 分钟后， 将幼年大鼠 (4 周龄 ) 装入已装有成年大鼠的试验笼 中， 放置 5 分钟。测定 5 分钟内成年大鼠对幼年大鼠进行社会性行为 ( 嗅 (sniffing)、 理毛 (grooming)、 跟随 (following)) 的时间 ( 第 1 次探索时间 )。然后， 将大鼠从试验笼中取 出， 放回到饲养笼 (home cage)。85 分钟后， 将成年大鼠装入试验笼中， 驯化 30 分钟。与第 1 次探索同样， 将幼年大鼠装入试验笼中， 测定 5 分钟内成年大鼠对幼年大鼠进行社会性行 为 ( 嗅 (sniffing)、 理毛 (grooming)、 跟随 (following)) 的时间 ( 第 2 次探索时间 )。社 会性认知用第 2 次探索时间 / 第 1 次探索时间表示。被测物质 ( 实施例 70 的化合物 ) 在 第 1 次社会性行为之后立即口服给予。结果如表 3 所示。
【表 3】
n ＝ 18、 显著性差异通过 t 检验测定
被测物质给药组与溶剂给予组相比， 第 2 次探索时间 / 第 1 次探索时间显著减少， 显示具有认知功能增强作用。
试验例 9 ： 大鼠分布试验
使用 SD 大鼠， 单次口服给予实施例 70 的化合物 3mg/kg( 游离体， 2.75mg/kg)， 确 认给药 1、 2、 4、 8、 24 小时后在血浆·脑·肝脏·肾脏·脾脏·肺·心脏·肌肉·脂肪·精 巢·骨髓·肾上腺的组织分布。使用高效液相色谱 / 串联质量分析仪 (LC-MS/MS) 进行定 量。结果显示实施例 70 的化合物的游离体 ( 实施例 6 的化合物 ) 的未变化体和主代谢物 在任何脏器中均迅速消失。
试验例 10 ： 细胞毒性试验
接 种 来 源 于 中 国 仓 鼠 肺 成 纤 维 细 胞 的 CHL/IU 细 胞 (DS PharmaBiomedical Co.， Ltd.， Japan)， 第 二 天 交 换 成 含 有 各 种 浓 度 的 试 验 化 合 物 的 培 养 基 (MEM+2mM L-Glutamine+10％ CS( 均购自 Invitrogen))， 再培养 48 小时后， 用细胞计数试剂盒 -8(Cell counting kit-8)(( 株 ) 同仁化学研究所 ) 求出细胞生存率， 得到以横轴作为试验化合物 浓度， 以纵轴作为细胞生存率的曲线。由该曲线求出细胞生存率达到 50％的试验化合物浓 度， 结果实施例 56、 62 和 70 的化合物分别为 275、 441 和＞ 640μmol/L。
工业实用性
本发明可以提供对组胺 H3 受体具有强效的结合抑制作用， 对组胺 H3 受体引起的 障碍， 例如认知障碍、 阿尔茨海默病、 注意力缺陷·多动症、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性痉挛、 摄食障碍、 肥胖、 糖尿病、 高脂血症、 睡眠障害、 发作性睡眠、 睡眠呼吸暂停综合症、 昼夜节律 障碍、 抑郁症或过敏性鼻炎等疾病的预防或治疗有用的药品， 认为会对医药产业的发展做 出巨大贡献。78