新的杂环化合物 本发明领域
本发明涉及新的N-取代的氨基醇、氨基酸及其酸衍生物，其中取代的烷基链构成N-取代基的一部分，或它们的盐，它们的制法，含它们的组合物，及其临床治疗疼痛、痛觉过敏和/或炎性疾病的用途，在这些疾病中C-纤维通过诱发神经原性疼痛或炎症而起到病理生理作用。
本发明也涉及本发明的化合物在治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或衰老中抗胰岛素性的用途，本化合物干扰含C-纤维的神经肽，并因此抑制拮抗胰岛素的肽如CGRP或支链淀粉的分泌和循环。
本发明背景技术
神经系统对炎性反应有重大影响。逆向刺激感觉神经引起局部血管舒张，因此增加血管通透性〔Janecso等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)1967，31，138-151〕注射已知存在于感觉神经中的肽后可观察到类似反应。由此及其它数据可以假定从感觉神经末稍释放的肽介导皮肤、关节、尿道、眼睛、脑膜、胃肠和呼吸道等组织中的许多炎性反应。因此抑制感觉神经肽的释放和/或活性可用于治疗关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、膀胱炎、龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病或偏头痛等疾病。
另外，CGRP对骨骼肌糖原合成酶活性和肌肉葡萄糖代谢地强效以及该肽是因神经兴奋从神经肌接点释放这一概念，表明CGRP通过将磷酸化葡萄糖从糖原贮藏中引出并且带入糖酵解和氧化途径而在骨骼肌葡萄糖代谢中起到生理作用〔Rossetti等人，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)264，E1-E10，1993〕。该肽可能在生理条件如锻炼下作为细胞内葡萄糖运输的重要生理调节剂，也可能在病理生理条件下如NIDDM或与衰老有关的肥胖中对降低的胰岛素作用和骨骼肌糖原合成酶起作用〔Melnyk等，肥胖研究(Obesity Res.)3，337-344，1995〕，与衰老有关的肥胖中循环血浆的CGRP水平显著增加。因此抑制神经肽CGRP的释放和/或活性可用于治疗与2型糖尿病或衰老有关的抗胰岛素性。
美国专利4383999和4514414和EP236342以及EP231996要求N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的某些衍生物作为GABA摄取抑制剂。EP342635和EP374801要求其中肟醚基和乙烯基醚基分别构成N-取代基部分的N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。另外，WO9107389和WO9220658要求N-取代的氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。EP221572要求1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸作为GABA摄取抑制剂。
DE2833892要求某些12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英(dioxozocine)衍生物作为局麻药或用于治疗帕金森氏症。
本发明的说明
本发明涉及式I新的N-取代的氨基醇、氨基酸和其酸衍生物
其中R1和R2独立地为氢，卤素，三氟甲基，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3为氢或C1-3-烷基；
A为C1-3-亚烷基；
Y为＞CH-CH2-，＞C＝CH-，＞CH-O-，＞C＝N-，
＞N-CH2-，其中仅下面划线的原子参与环系；
Z选自
其中n为1或2；
R11为氢或C1-6-烷基；
R12为氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或选择性地被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基；
R13为氢，卤素，三氟甲基，羟基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R14为-(CH2)mOH或-(CH2)tCOR15，其中m为0，1，2，3，4，5或6，t为0或1，且其中R15为-OH，NH2，-NHOH或C1-6-烷氧基；
R16为C1-6-烷基或-B-COR15，其中B为C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基且R15与上述相同；…选择性地为单键或双键，
或它们的可药用盐。
式I的化合物可以几何或光学异构体形式存在，所有的异构体及其混合物都包括在内。异构体可通过标准方法如色谱技术或适当盐的分步结晶来分离。
优选的是，式I化合物以单独的几何或光学异构体形式存在。
本发明的化合物可选择性地以可药用酸加成盐或可药用金属盐(当羧基未酯化时)或选择性烷基化的铵盐形式存在。
这类盐的实例包括无机和有机酸加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的可药用无机或有机酸加成盐，且包括在药物科学杂志(Journal of Pharmacentical Science)，66，2(1997)中所列出的可药用盐，在此其作为参考文献并入本文。
这里所用的术语“C1-6-烷基”，单独或结合，是指直链或支链、含1-6个碳原子的饱和烃链如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，新戊基，正己基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基和1，2，2，-三甲基丙基。
这里所用的术语“C1-6-烷氧基”，单独或结合，指包括通过一个醚氧原子连接的且自由价键在醚氧原子上的含有1至6个碳原子的C1-6-烷基的直链或支链单价取代基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
本发明包含的化合物的说明性实例包括：
2-氯-12-(3-二甲基氨基)亚丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2，10-二氯-12-(2-二甲基氨基)乙氧基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2，10-二氯-12-(3-二甲基氨基)丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2，10-二氯-12-(3-二甲基氨基-1-甲基)乙氧基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
3-氯-12-(2-二甲基氨基亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
3-氯-12-(3-二甲基氨基)亚丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
3-氯-12-(3-二甲基氨基-1-甲基亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2-氟-12-(3-二甲基氨基)亚丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2-甲基-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
2-氯-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
3-氯-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，
1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)丙基)-3-哌啶羧酸乙酯，
1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)丙基)-3-哌啶羧酸，
或它们的可药用盐。
这里所用的术语“患者”包括可得益于神经原痛或炎症或NIDDM中抗胰岛素性治疗的任何哺乳动物，尤其指人患者，但不限于此。
已经表明式I新化合物抑制与从感觉C-纤维中枢或外周末梢释放神经肽有关的神经原炎症。这可由福尔马林诱导的疼痛或爪水肿动物模型〔Wheeler and Cowan，试剂作用(Agents Action)1991，34，264-269〕实验证实这一点，其中式I的新化合物表现出强抑制作用。
式I化合物可用于治疗因C-纤维诱发神经原痛或炎症而引起病生理作用的各种疼痛，痛觉过敏和/或炎性疾病，即：
急性疼痛，例如偏头痛，手术后痛，烧伤，挫伤，疱疹后痛(带状疱疹)及通常与急性炎症有关的疼痛；慢性痛和/或炎症，例如各种类型神经病(糖尿病的，创伤后的，中毒的)，神经痛，类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风，肠炎，前列腺炎，癌痛，慢性头痛，咳嗽，哮喘，慢性胰腺炎，包括牛皮癣和自免疫皮肤病的炎性皮肤病，骨质疏松症痛。
另外，已经证明通式I化合物改善糖尿病ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，这可能由于降低了从外周神经末稍释放CGRp。因此通式I化合物可用于治疗NIDDM及与衰老有关的肥胖。在有或没有预先用式I化合物口服治疗的情况下皮下给予ob/ob小鼠葡萄糖实验证实了这一点。
式I化合物可用下面方法制备：
其中， R1、R2、R3、A和Y如上定义且W为适当离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的式II化合物可与其中Z如上定义的式III的氮杂环化合物反应。该烷基化反应可在溶剂如丙酮、丁醚、2-丁酮、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或甲苯中在碱如氢化钠和催化剂如碱金属碘化物存在下于至多为所用溶剂的回流温度下进行1-120小时。若已经制备了其中R15为烷氧基的酯，那么其中R15为OH的式I化合物可由该酯水解例如0.5-6小时来制备，优选在室温条件下在碱金属氢氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中进行。
按本领域技术人员熟悉的方法可容易地制备式II和III的化合物。
在某些情况下可能需要用适当的保护基保护用于上述方法中的中间体如式III化合物。例如可以酯化羧基。“有机化学保护基”J.F.W，McOrnie编(New York，1973)中记载了这些基团的引入与消除。药理方法
I福尔马林诱发的疼痛或爪水肿
基本上用Wheeler-Aceto和Cowan方法〔试剂作用(AgentsAction)1991，34，265-269〕在小鼠体内测定本发明化合物抑制福尔马林诱发的疼痛或水肿的值。将20ml1％的福尔马林注射到大约20gNMRI雌性小鼠的左后爪。然后将其放在加热桌上(31℃)，记录疼痛反应。1小时后将其杀死并放血。除去左右后爪，用两爪间的重量差作为注射福尔马林爪的水肿反应的指征。
II组胺诱发的爪水肿
基本上用Amann等人描述的方法在大鼠体内〔欧洲药理学杂志(Europ.J.Pharmacol.)279，227-231，1995〕测定本发明化合物抑制组胺诱发的水肿的值。
用戊巴比妥钠麻醉大约250-300g雄性Sprague-Dawley大鼠，并将其放在32度加热桌上。10分钟后向右后爪注射组胺(50微升，3mg/ml)，再过20分钟后用水体积描记法(Ugo Basile)测定爪肿胀。麻醉前15分钟腹膜内给予受试化合物。
表1
在1mg/kg时对组胺诱发的水肿的抑制作用 实施例号 水肿抑制％ 2 52 3 33
III CGRP释放的减少
ob/ob雌性小鼠，16周龄，皮下注射葡萄糖(2g/kg)。此后用葡萄糖氧化酶法在尾静脉血中测定血液葡萄糖。研究结束后将该动物断头，并收集躯干血。用放射免疫测定法测定血浆中免疫反应的CGRP。使用两组动物。一组用载体处理，而另外一组在试验前5天经饮水接受式I化合物(100mg/L)。
对于上述指征，剂量依所用式I化合物，给药方式和所需的治疗而变化。然而，一般来说，用约0.5mg-约1000mg，优选约1mg-约500mg剂量的式I化合物，每天方便地给药1-5次，选择性地以持续释放形式给药，得到了满意结果。通常，适于口服给药的剂型包含约0.5mg-约1000mg，优选约1mg-约500mg与一种可药用载体或稀释剂混合的式I化合物。
式I化合物可以可药用酸加成盐形式或可能时以金属盐或低级烷基铵盐形式给药。这些盐表现出与游离碱形式大约相同的活性。
本发明也涉及含有式I化合物或其可药用盐的药物组合物，通常，该组合物还含有药物载体或稀释剂。含本发明化合物的组合物可由常规技术制备，并以常用剂型如胶囊、片剂、溶液或悬浮液形式出现。
所用的药物载体可以为常用的固体或液体载体。固体载体的实例为乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆，花生油，橄榄油和水。
相似地，载体或稀释剂可包括任何本技术领域已知的时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与石蜡混合。
如果使用口服给药的固体载体，制剂可以压片，以粉末或丸形式置于硬明胶胶囊中或其可以呈锭剂或糖锭剂形式。固体载体的量可以有较大变化，但通常为约25mg-约1g。如果使用液体载体，制剂可以呈糖浆，乳浊液，软明胶胶囊或无菌注射液如水或非水液体悬浮液或溶液形式。
一般来说，本发明化合物分配在单位剂型中，每个单位剂型含50-200mg活性成分或还含有可药用载体。
当本发明化合物作为药物给患者如人服用时，其剂量为1-500mg/天，例如大约100mg/剂量。
可由常规压片技术制备的典型片剂含
片心：
活性化合物(游离化合物或其盐) 100mg
胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg
微晶纤维素(Avicel) 70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg
硬脂酸镁
包衣
HPMC 约9mg
*Mywacett9-40T 约0.9mg
*用作膜包衣增塑剂的酰化单甘油脂
给药路线可以是有效地将活性化合物转运到适当或所需作用部位的任何路线，如口服、非肠道的如直肠的、透皮、皮下、鼻内、肌内，局部、静脉内、尿道内、眼溶液或软膏，优选口服途径。
实施例
制备式I化合物的方法及含它们的制剂由下面实施例进一步举例说明，然而，它们不应理解为对本发明的限制。
以下，TLC为薄层色谱，CDCL3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氟代二甲基亚砜。化合物结构或由元素分析或由NMR确定，其中在适宜位置出现了被确定为标题化合物中的特征质子的峰。′H-NMR位移(δH)以每百万的份数(PPM)给出。M.P.为熔点并以℃给出，且未校正。柱色谱是用W.C Still等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)(1978)，43，2923-2925描述的技术在Merck硅胶60(Art.9385)上进行的。用作原料的化合物或为已知化合物或为可由本身已知的方法容易制备的化合物。
实施例1
1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐，
将2，2′-二羟基二苯酮(10.0g，46.7mmol)和二碘甲烷(13.1g，49mmol)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(180ml)中。加入干燥的细粉状碳酸钾(9.2g，66.7mmol)，将混合物于105℃加热16小时。冷至室温后将反应混合物倒入冰水(500ml)中。0.5小时后过滤收集沉淀，在过滤器上用水洗，并将其溶解在乙醇(80ml)和4N氢氧化钠(20ml)的混合物中。在回流温度下搅拌溶液1小时，冷却并用水(300ml)稀释。滤出所形成的结晶沉淀，用水(50ml)洗并真空干燥，得到固体12H-二苯并〔d，g〕〔1，3 〕二氧杂辛英-2-酮(9.5g，90％产率)
熔点93-95℃
将溴化环丙基镁在干燥四氢呋喃中的溶液(由环丙基溴(24.2g，0.2mol)，镁屑(4.86g，0.2mol)和干燥四氢呋喃(70ml)制备)放在氮气氛下。滴加上述酮(9.05g，40mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液。于40℃搅拌反应混合物1.5小时，冷却，加到饱和氯化铵(400ml)和乙醚(200ml)的冰冷混合物中。分离有机相，用乙醚(50ml)萃取水相，用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸发，用甲苯(2×25ml)汽提，得到11.2g 12-环丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-醇。
′H NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.50(d，2H；0.75(d，2H)；2.00(m，H)；
5.14(s，2H)；6.9-7.4(m，6H)；7.81(d，2H)
向上述醇(6.12g，22mmol)在干燥二氯甲烷(225ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基溴代硅烷(3.71g，24.2mmol)。于室温搅拌反应混合物1小时，将其倒在冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(75ml)中。分离有机相，用冰水(2×75ml)和盐水(75ml)洗，在MgSO4上干燥，真空蒸发，得到7.95g 12-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英粗品，无需进一步纯化即可用于下步中。
将上述粗品溴化物(1.83g，5.5mmol)，3-哌啶羧酸乙酯(0.865g，5.5mmol)，干燥碳酸钾(2.28g，16.5mmol)，碘化钠(0.82g，5.5mmol)和2-丁酮(25ml)的混合物于回流温度下加热3小时。冷却至室温后，将乙醚(50ml)和水(50ml)加到反应混合物中。分离有机相，用水(2×50ml)洗，加入2N盐酸使其呈酸性。分离水相，用水(50ml)萃取有机相两次。用饱和碳酸氢钠将合并的水萃取液调至pH8.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取。用水(50ml)洗有机萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸发，得到泡沫状1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(1.66g，74％)。
将上述酯(1.66g，4.0mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入2N氢氧化钠(6.6ml，13.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。真空蒸发乙醇，用水(25ml)稀释残余物。加入1N盐酸(17.6ml)，用乙醚(25ml)洗溶液。用二氯甲烷(3×30)萃取水相。合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，真空蒸发，得到1.1g泡沫状标题化合物，用乙酸乙酯研制，滤出并干燥。
熔点190-92℃，分解。
C23H25NO4，HCl，0.25C4H8O2：
计算值：C，65.82％；H，6.44％；N，3.20％；
实测值：C，65.76％；H，6.58％；N，3.05％。
实施例2
(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将按实施例1所述方法制备的12-(3-溴-1-亚丙基)12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英(7.90g，22mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯(L)-酒石酸盐(6.60g，22mol)，干燥的碳酸钾(12.2g，88mmol)，碘化钠(3.5g，22mmol)和2-丁酮(100ml)的混合物在回流温度下加热16小时。冷却至室温后，加入乙醚(100ml)和水(100ml)。分离有机相，用水(2×50ml)洗，加入2N盐酸使呈酸性。分离水相，用水(50ml)萃取有机相两次。用饱和碳酸氢钠溶液将合并的水相萃取液调节至pH8.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取。用水(50ml)洗有机萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸发。用甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂用硅胶色谱法纯化所得残余物(6.21g)，得到油状(R)-1-3(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(3.96g，41％)。
将上述酯(3.06g，7.5mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入2N氢氧化钠(12.4ml，24.8mmol)。在室温下搅拌混合物1.0小时。真空蒸发乙醇，用水(25ml)稀释残余物。加入1N盐酸将pH调到6，用乙醚(25ml)洗溶液。用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相。合并的有机萃取液在MgSO4上干燥，真空蒸发得到2.75g泡沫，将其溶于四氢呋喃(75ml)中。滴加溶在乙醚中的过量氯化氢，得到标题化合物结晶，滤出，干燥(2.65g，85％)。
熔点227-228℃，分解。
C23H25NO4，HCl，
计算值：C，66.42％；H，6.30％；N，3.37％；
实测值：C，66.50％；H，6.61％；N，3.14％。
实施例3
(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯盐酸盐
将(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(0.86g，2.1mmol，按实施例2所述方法制备)溶于四氢呋喃(10ml)中，滴加2.6N氯化氢乙醚溶液(0.97ml，2.52mmol)。真空蒸发溶液，用乙醚(20ml)处理残余物。滤出沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到粉末状标题化合物。
C25H29NO4，HCl，0.5H2O：
计算值：C，65.29％；H，6.90％；N，3.09％；
实测值：C，65.97％；H，7.03％；N，2.87％。
实施例4
1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸盐酸盐
将12-(3-溴-1亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英(4.0g，12mmol，按实施例1所述方法制备)，4-哌啶羧酸乙酯(1.9g，12mmol)，无水碳酸钾(5.0g)和碘化钠(0.2g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物于60-70℃加热5小时。冷却后，滤出无机盐。用苯(40ml)洗，另用苯(120ml)稀释滤液。用水(3×50ml)洗苯溶液，在MgSO4上干燥，真空蒸发。用苯和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂用硅胶色谱纯化油状残余物(4.8g)，得到油状1-β(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯(2.3g，47％)。
将上述酯(2.30g 5.6mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入20％氢氧化钠溶液(3.5ml)，在室温下搅拌混合物7小时。用二氯甲烷(240ml)稀释溶液，用浓盐酸(3ml)酸化。用水(10ml)洗混合物，在MgSO4上干燥有机相，真空蒸发。用丙酮洗固体残余物，滤出，真空干燥，得到标题化合物(1.8g，73％)。
熔点：239-245℃
C23H25NO4，HCl，0.5C2H5OH：
计算值：C，65.67％；H，6.66％；Cl，8.08％；N，3.19％；
实测值：C，65.51％；H，6.35％；Cl，8.78％；N，3.27％。
实施例5
(R)-1-(3-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将2，2’-二羟基-5-5′-二氯二苯酮(12.1g，0.042mol，用类似于美国化学会志77，543(1955)所述方法制备)和二碘甲烷(11.9g，0.044mol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(226ml)中。加入干燥粉末状碳酸钾(8.3g)，于105℃加热混合物5小时，在室温下保持过夜。将反应混合物倒在冰(220g)上。0.5小时后过滤收集沉淀并将其溶于乙醚(500ml)中。用5％氢氧化钠(50ml)洗有机相，在MgSO4上干燥，真空蒸发，得到12g(96％)固体2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-酮。
冷却下在5分钟内向溴化环丙基镁在无水四氢呋喃中的溶液(由环丙基溴(15.7g，0.130mol)，镁屑(3.15g，0.130mol)和无水四氢呋喃(45ml)制备)中加入上述酮(7.65g，0.026mol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液。在38-42℃搅拌混合物3小时，在冰浴中冷却，加入饱和氯化铵(260ml)和乙醚(130ml)的混合物。过滤反应混合物，分离有机相，用乙醚(35ml)萃取水相。用水(2×70ml)和盐水(70ml)洗合并的有机萃取液。并在MgSO4上干燥，真空蒸发。用苯作洗脱剂用硅胶柱色谱纯化粗产物。得到8.75g(98％)固体2，10-二氯-12-环丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-醇。
向上述醇(8.75g，0.027mol)在无水二氯甲烷(245ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基溴(4.02g，0.026mol)。于室温搅拌反应混合物1小时，并将其倒入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(80ml)中。分离有机相，用水(2×80ml)和盐水(80ml)洗，在MgSO4上干燥，真空蒸发。得到9.12g油状物，用环己烷和苯(3∶1)混合物作洗脱剂用硅胶(250g)柱色谱纯化。得到6.61g(62％)油状2，10-二氯-12-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英，该油状物放置即可结晶。
将上述溴化物(3.0g，0.0075mol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酯盐(3.45g，0.0112mol)，干燥的碳酸钾(10.35g，0.075mol)和N，N-二甲基甲酰胺(42ml)的混合物于60℃加热12小时。冷至室温后，加入水(150ml)和苯(75ml)。分离有机相，用水(3×60ml)洗，在MgSO4上干燥并真空蒸发。用氯仿作洗脱剂用硅胶(65g)柱色谱纯化粗产物。得到1.44g(40％)油状(R)-1-(3-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上述酯(1.44g，0.003mol)溶于乙醇(25ml)中，加入4N氢氧化钠(3.36ml，0.013mol)。于室温下将混合物放置过夜。先加入浓盐酸(1.68ml)，再加入二氯甲烷(170ml)，分离有机相，在MgSO4上干燥并蒸发。用二氯甲烷(120ml)和丙酮(20ml)重复蒸发。将油状残余物溶于丙酮(10ml)中，在室温下12小时后，得到0.54g(37％)标题化合物结晶。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δH 7.49(d，J＝2.5Hz，1H)；7.32(dd，J＝2.5Hz和8.8Hz，1H)；7.26(dd，J＝2.5Hz和8.8Hz，1H)；7.19(d，J＝2.5Hz，1H)；7.09(d，J＝8.8Hz，1H)；6.97(d，J＝8.8Hz，1H)；6.09(t，J＝7.2Hz，1H)；5.84(s，2 H)；2.43(q，J＝7.2Hz，2H)；3.15(t，J＝7.2Hz).
C23H23Cl2NO2，HCl，0.5C3H6O：
计算值：C，57.26％；H，5.30％；N，2.73％；Cl，20.70％；
实测值：C，56.95％；H，5.31％；N，2.53％；Cl，20.75％。
实施例6
1-(3-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸盐酸盐将12-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英(5.00g，15mmol，按实施例1所述方法制备)，3-吡咯烷乙酸甲酯乙酸盐(3.04g，15mmol)，碳酸钾(6.2g，45mmol)和碘化钾(2.23g，13mmol)在2-丁酮(70ml)中的混合物在回流温度下加热5小时。冷却反应混合物，加入水(140ml)和乙醚(140ml)。剧烈搅拌混合物5分钟，分离有机相，用水(2×50ml)洗，在MgSO4上干燥。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合物作洗脱剂用硅胶(100g)柱色谱纯化残余物(4.34g)。得到1.05g 1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸甲酯。
向上述酯(0.85g，2.1mmol)的乙醇(16ml)溶液中加入20％氢氧化钠(1.3ml)，在室温下搅拌混合物2小时，然后放置过夜。溶液倒入二氯甲烷(100ml)中，在冰浴中冷却，用2N盐酸酸化并搅拌10分钟。再加水(5ml)。在MgSO4上干燥有机相，用活性炭部分脱色，真空蒸发。分离得到无定形吸湿固体标题化合物的盐酸盐(0.64g，77％)。
熔点：70-90℃
′H NMR(250MHz，CDCl3)：δH7.15(m，8H)；5.95(t，J＝7.2Hz，1H)；
5.85(s，2H)；3.36-1.51(bm，13H)；
C23H25NO4，HCl，0.5C2H6O：
计算值：C，65.67％；H，6.66％；N，3.19％；
实测值：C，65.79％；H，6.59％；N，3.21％。
实施例7
1-(3-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸盐酸盐
将2，10-二氯-12-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英(4.0g，0.01mol，按实施例5所述方法制备)，3-吡咯烷乙酸甲酯乙酸盐(2.23g，0.011mol)，碳酸钾(4.5g，0.0325mol)和碘化钠(1.1g，7.3mmol)在2-丁酮(60ml)中的混合物于回流温度下加热6小时。冷至室温后，用丙酮稀释反应混合物，过滤并真空蒸发。用氯仿(95％)和乙醇(5％)的混合物作洗脱剂用硅胶(200g)柱色谱纯化粗产物。得到0.8g(17.3％)油状1-(3-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸甲酯。
向上述酯(0.8g，1.78mmol)的乙醇(11.6ml)溶液中加入氢氧化钠(0.288g)在水(1.08ml)中的溶液，于室温搅拌反应混合物16小时。加入浓盐酸(1.08ml)，再加入二氯甲烷(80ml)。搅拌10分钟后，分离有机相，在MgSO4上干燥，真空蒸发。残余物溶于丙酮(20ml)中并蒸发。用丙酮重复蒸发两次。将残余物再溶于丙酮(40ml)中，于0℃放置4小时。得到300mg(36％)固体标题化合物。
熔点：183-193℃，分解。
C23H23Cl2NO4，HCl
计算值：C，56.98％；H，4.99％；N，2.98％；
实测值：C，56.92％；H，5.02％；N，3.16％。
实施例8
(R)-1-(2-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酸盐
于40℃向12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-酮(9.05g，40mmol)在乙醇(140ml)中的溶液中滴加硼氢化钠(0.8g，21mmol)在水(5ml，含2滴10％氢氧化钠)中的溶液，于70℃搅拌反应混合物5小时。再一小份一小份地加入固体硼氢化钠(1.0g，2.6mmol)并将反应混合物加热到70℃，保持2小时。过滤混浊溶液，真空除去溶剂。加入甲苯(150ml)和水(80ml)，将两相分离。用甲苯(50ml)萃取水相。用水(50ml)洗合并的甲苯萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸发。用环己烷研制放置后结晶的残余物(9.03g)，滤出，因此得到12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-醇，其无需纯化即可直接用于下步中。
熔点80-90℃
向上述醇(5.0g，22mmol)的苯(85ml)溶液中加入三乙胺(5.5g，54mmol)，在冷水浴冷却下于15-20℃下滴加甲磺酰氯(3.2g，28mmol)的苯(25ml)溶液，历时20分钟。加完后，于室温搅拌反应混合物2小时。加水(35ml)，分离有机相，用水(25ml)洗，在MgSO4上干燥，真空蒸发。向该残余油(5.8g)中加入无水碳酸钾(8.6g，62mmol)和2-溴代乙醇(13.6ml，191mmol)。于室温下搅拌反应混合物17小时，用二氯甲烷(60ml)稀释，过滤，真空蒸发。室温放置后从残余物中分离出固体12-(2-溴乙氧基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英(5.0g，68％)，滤出，用石油醚洗。
溶点112-114℃
将上述溴化物(1.7g，5mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(2.1g，6.7mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)的溶液在室温下搅拌22小时。滤出无机盐，用水(130ml)稀释滤液，用乙醚(2×40ml)萃取。用水(2×20ml)洗有机萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸发。油状残余物粗品(R)-1-(2-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯无需纯化即可用于下步中。
将上述酯(1.6g，3.9mmol)溶于乙醇(16ml)中，加入20％氢氧化钠(2.1ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时，倒入二氯甲烷(320ml)中，用浓乙酸(5.3ml)酸化。用水(50ml)洗有机相，在MgSO4上干燥，真空蒸发。用苯再蒸发油状残余物两次，然后用丙酮研制，得到标题化合物结晶(0.96g，55％)。
熔点：120-128℃
C24H29NO7：
计算值：C，65.00％；H，6.59％；N，3.16％；
实测值：C，65.21％；H，6.70％；N，3.06％。
实施例9
(R)-1-(2-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
将双-(5-氯-2-羟基苯基)甲烷(25.0g，92.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350ml)中，加入二碘甲烷(7.8ml，97.5mmol)和碳酸钾(18.6g，135mmol)。加热混合物至105℃，过夜。冷却后，将混合物倒入冰水(1200ml)中。立即形成沉淀。搅拌30分钟后，滤出固体，用少量水洗。将固体悬浮在乙醇和4M氢氧化钠的(80∶20)混合物中，于80℃加热所得混合物1小时。冷却后，将混合物倒入水(600ml)中，滤出沉淀。干燥后，得到2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英(24.8g，95％)，其无需纯化即可用于下述反应。
将上述二氧杂辛英(7.7g，27mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.4g，30mmol)悬浮在四氯化碳(100ml)中。加入偶氮二异丁腈(50mg)，在回流温度下加热混合物。在前7小时内，每隔1小时加入另外一份偶氮二异丁腈(50mg)。持续加热过夜。然后加入另两份偶氮二异丁腈(50mg)，在回流温度下持续加热共24小时。冷却后，过滤并蒸发反应混合物。加入二氯甲烷(10ml)和乙醚(15ml)，滤出固体，干燥后得到12-溴-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英(3.37g，11％)。
将上述溴化物(3.37g，9.36mmol)与2-溴乙醇(8.0ml，110mmol)和碳酸钾(3.9g，28mmol)混合。于室温搅拌混合物1小时。加入二氯甲烷(10ml)来稀释混合物，室温下搅拌过夜。于120℃加热混合物24小时。冷却后蒸发混合物，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。将两相分离，用水(100ml)洗有机相。用乙酸乙酯(100ml)萃取合并的水相。干燥(MgSO4)并蒸发有机萃取液，得到粗品12-(2-溴乙氧基)-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英(4.34g)。该产物无需纯化而直接用于下步反应。
将上述溴乙氧基化合物(4.25g.，10.5mmol)悬浮在二甲基亚砜(50ml)中。加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(4.1g，13.7mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)。于50℃搅拌反应混合物过夜。冷却并过滤后，加水(250ml)，用乙醚(2×100ml)萃取混合物。用水(75ml)洗有机萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。用庚烷和乙酸乙酯(2∶1)混合物作洗脱剂用硅胶(600ml)柱色谱纯化残余油。得到油状(R)-1-(2-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧杂辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(2.0g，40％)。
在室温下搅拌溶解在氢氧化钠(0.54g，13.5mmol)的乙醇(40ml)和水(5ml)溶液中的上述酯(0.78g，1.62mmol)3.5小时。加入1N盐酸(14ml)将混合物pH调至4。用二氯甲烷(2×60ml)萃取混合物，用盐水(75ml)洗合并的有机相，在MgSO4上干燥，真空除去溶剂。用丙酮(10ml)搅拌残余物2.5小时，滤出并干燥固体产物，得到标题化合物(0.56g，71％)。
熔点：218-220℃
C22H23Cl2NO5，HCl，
计算值：C，54.06％；H，4.95％；N，2.87％；
实测值：C，53.9％；H，4.8％；N，2.6％。
实施例10
(R)-1-(3-(2-氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕-二氧氮杂辛英-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐
在回流温度下加热2-氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英(10.65g，43mmol，按分子结构杂志(Jouranl of MolecularStructures)131，，1985，131-140中所述方法制备)和3-氯丙酰氯(6.55g，51.6mmol)在无水甲苯(100ml)中的悬浮液5小时。冷至室温后， 用碳酸氢钠的饱和溶液(50ml)洗反应混合物。干燥(MgSO4)并真空蒸发有机相，得到2-氯-12-(3-氯丙酰基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英(12.9g，88％)。
在冰浴中冷却装有悬浮在无水四氢呋喃(80ml)中的氢化锂铝(3.0g，79mmol)的预先干燥的烧瓶，以保持温度＜12℃的速率滴加浓硫酸(3.87g，39.5mmol)。在室温下搅拌溶液1.5小时。滴加上述氯化物(12.8g，37.8mmol)在无水四氢呋喃(80ml)中的溶液，持续搅拌2小时。小心加入乙酸乙酯(100)。随后加入水(5.7ml)使反应停止。过滤混合物，真空蒸发滤液，得到泡沫状的2-氯-12-(3-氯丙基)-12H-二苯并〔1，3，6〕二氧氮杂辛英。
在回流温度下加热上述粗品氯化物(1.14g，3.5mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯(L)-酒石酸盐(1.05g，3.5mmol)，干燥的碳酸钾(1.94g，14mmol)，碘化钠(0.53g，3.5mmol)和2-丁酮(15ml)的混合物60小时。过滤反应混合物，用2-丁酮(10ml)洗滤液，真空蒸发合并的滤液。用乙酯乙酯和含三乙胺(2.5％)的庚烷(1∶3)的混合物作洗脱剂用硅胶柱色谱纯化粗产物。得到油状产物(R)-1-(3-(2-氯-12H二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(0.77g，49％)。
将上述酯(0.77g，1.73mmol)溶于乙醇(7.5ml)中，加入2 N氢氧化钠(2.86ml，5.71mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。真空蒸发乙醇，用水(25ml)稀释残余物。加入6N盐酸将pH调至6，用二氯甲烷(3×15ml)萃取水溶液。在MgSO4上干燥并真空蒸发合并的有机萃取液。残余物溶于四氢呋喃(15ml)中，滴加2.5N氯化氢在乙醚(0.59ml，1.47mmol)中的溶液。加入乙醚(30ml)，搅拌混合物3小时，滤出并干燥沉淀，得到0.53g(68％)粉末状标题化合物。
熔点177-180℃，
C22H25CIN2O4，HCl，：
计算值：C，58.28％；H，5.78％；N，6.18％；
实测值：C，58.3％；H，5.9％；N，6.1％。
实施例11
1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕-二氧氮杂辛英-12-基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸盐酸盐
将N-(2-羟基苯基)甲酰胺(16.0g，130mmol)溶于99.9％乙醇(65ml)中。将甲醇钠(7.0g，130mmol)悬浮在99.9％乙醇(70ml)中，在30分钟内将悬浮液滴加到溶液中。搅拌所得的混合物30分钟。滴加1-溴-2-氯甲氧基苯(26.1g，118mmol，按杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)11，1974，331-337中所述方法合成)，历时15分钟。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，在回流温度下加热2小时，在室温下搅拌过夜。过滤并蒸发混合物。残余物溶于甲苯(500ml)中，用饱和碳酸钠溶液(2×200ml)洗。干燥(MgSO4)并蒸发有机相。残余物悬浮在乙醇(40ml)中，过滤，用乙醇(3×10ml)洗。干燥后得到产物N-(2-(2-溴苯氧基甲氧基)苯基)甲酰胺(14.1g，37％)。
将上述甲酰胺(6.8g，21mmol)悬浮于道氏热载体(75ml)中，加入碳酸钾(3.9g，28mmol)，再加入铜(1.1g，17mmol)和溴化铜(1.5g，11mmol)。于180℃加热反应混合物过夜。冷却后，过滤混合物，用二氯甲烷洗滤饼。蒸出道氏热载体和溶剂，将乙醇(200ml)加入残余物中，放置过夜。加4N氢氧化钠(14ml)，在回流温度下加热混合物1小时。冷却后过滤并蒸发混合物。残余物悬浮在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)中。用水(2×75ml)洗有机相。用乙酯乙酯(100ml)萃取水相。蒸发合并的有机萃取液。残余物悬浮在热环己烷(100ml)中，搅拌下放冷。滤出沉淀的固体，干燥后得到产物12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英(4.57g，50％)。
将上述二氧氮杂辛英(4.0g，19mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中。分批加入氢化钠(1.13g，28mmol，在油中的60％分散液)，在室温下搅拌所得混合物30分钟。慢慢滴加1-溴-3-氯丙烷(4.6ml，47mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。加入另外的氢化钠(0.56g，14mmol)，持续搅拌6小时。再加入氢化钠(0.56g，14mmol)，持续搅拌过夜。加入氯化铝(3.2g)，搅拌混合物30分钟。加水(300ml)，用二氯甲烷(2×250ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)并蒸发有机萃取液。用庚烷和乙酯乙酯(6∶1)的混合物所洗脱剂用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物12-(3-氯丙基)-12H-二苯并(1，3，6)二氧氮杂辛英(2.18g，40％)。
在回流温度下加热上述氯化物(1.0g，3.5mmol)和碘化钾(3.7g，22mmol)在甲乙酮(110ml)中的溶液4小时。将4-哌啶羧酸乙酯(0.8g，5.2mmol)溶在甲乙酮(5ml)中，并将其加入上述溶液中，再加入碳酸钾(1.2g，8.6mmol)。在回流温度下加热反应混合物48小时。冷却后，过滤混合物，用甲乙酮洗滤饼，蒸发滤液。用乙酸乙酯作洗脱剂用硅胶(500ml)柱色谱纯化残余的油状物。得到油状1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英-12-基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯(0.80g，57％)。
将上述酯(0.50g，1.22mmol)溶解在氢氧化钠(0.24g，6mmol)在乙醇(30ml)和水(3ml)的溶液中，在室温下搅拌3小时。加入1N盐酸(5ml)将混合物pH调至3。用二氯甲烷(2×40ml)萃取混合物，用盐水(50ml)洗合并的有机相，在MgSO4上干燥，真空除去溶剂。用丙酮(20ml)研制残余物，滤出并干燥固体，得到定量产量的标题化合物(0.52g)。
熔点：180-187℃
C22H26N2O4，HCl，1.25H2O：
计算值：C，59.85％；H，6.74％；N，6.35％；
实测值：C，59.85％；H，6.60％；N，6.00％。