水合物结晶及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及有抗组胺作用和抗变应性作用、可用作治疗和/或预防支气管哮喘、过敏性鼻炎、皮肤疾病、荨麻疹等的药物有效成分的两性型三环类化合物3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕氧杂并〔4，3-b〕吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸的新型二水合物结晶及其制备方法。
背景技术
下式(I)所示的3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕氧杂并〔4，3-b〕吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸是本发明者等人最早发现的化合物，记载于特开平6-192263号公报的实施例2中。已知这种化合物是有抗组胺作用和抗变应性作用、可用作治疗和/或预防支气管哮喘、过敏性鼻炎、皮肤疾病、荨麻疹等的药物有效成分的化合物。在上述出版物中，具体公开了这种化合物的无水物及其物理化学性质，而且记载了熔点为160-161℃。
本发明者等人对上述式(I)所示化合物的结晶性物质的重结晶方法和精制方法进行广泛深入探讨之后，发现这种化合物的结晶性物质是作为不同种结晶形式(无水物结晶和二水合物结晶)存在的。本发明者等人认识到上述化合物的无水物易受保存时的环境条件影响，在稳定性这一点上是有问题的，但上述二水合物结晶实质上没有这样地问题，并确认其作为药物有效成分是优异的。要说明的是，在先有技术上，对于这种化合物的结晶性二水合物的存在是全然不知的，在特开平6-192263号公报中也没有具体公开。
本发明者等人在进一步继续研究之后，发现若按照通常方法分离、精制上述化合物的结晶性物质，则制备条件的微小改变就会使这些不同种结晶(无水物结晶和二水合物结晶)分别单独析出，或以其混合物的形式析出，从而面临着无法得到一定品质的结晶这样的问题。
在含有一种化合物的结晶性物质以无水物或水合物等多种形态存在的情况下，各自的结晶一般有不同的物理化学性质。特别是在这些作为药物有效成分使用的情况下，各自的结晶性物质有吸收性或血中浓度等方面不同的特性，从而在成为决定药物的作用、效果的一个主要原因的生物学利用性方面经常产生差异。因此，为了制备能达到一定效果的药物，通常有必要使用一定品质的结晶性物质作为药物的有效成分，即要求从作用、效果或稳定性等各种观点选择药物上最适用的形态的结晶性物质，并选择性地制备该结晶性物质。
如上所述，上述式(I)所示化合物是以无水物和二水合物两种结晶形式存在的，而且因制备条件而异，有时会得到两种结晶形式的混合物，因而难以制备一定品质的结晶性物质。因此，有必要开发一种能选择性且简便地大量生产上述式(I)所示化合物的二水合物。
发明公开
本发明者等人进行了旨在解决上述问题的广泛深入研究的结果，发现上述式(I)所示化合物的二水合物结晶即使在高湿度条件下也是稳定的，作为医药品是极其有用的，而且可以按照特定的方法选择性且简便地合成这种二水合物，终于完成了本发明。
即，本发明是要提供上述式(I)所示化合物的二水合物结晶。这种二水合物结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为约4.2°、17.0°和21.3°的位置给出强度大的衍射峰。这种二水合物结晶的特征还在于，在粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为约11.5°、19.2°和22.4°的位置实质上不给出强度大的衍射峰。此外，本发明的二水合物结晶能给出与所附第1图中所示粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。
按照本发明的另一个方面，是要提供上述二水合物结晶的制备方法。这种方法的特征在于，含无水物结晶的上述式(I)所示化合物的结晶性物质用含水丙酮加热回流处理后，所得到的结晶进行干燥、加湿处理。
附图简单说明
第1图是显示本发明二水合物结晶的粉末X射线衍射图的图。
第2图是显示特开平6-192263号公报中公开的无水物结晶的粉末X射线衍射图的图。
本发明最佳实施方案
本发明所提供的二水合物结晶是式(I)所示化合物的结晶性物质，能给出与本说明书所附第1图中所示粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。不过，已经知道，粉末X射线衍射图因测定条件而异有时也包含测定误差，尤其已经知道粉末X射线衍射图的强度一般是因测定条件而异的。因此，本发明的二水合物不限于能给出与第1图中所示粉末X射线衍射图完全相同的粉末X射线衍射图者，而应理解为能给出与上述粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图的二水合物结晶包括在本发明的范围内。粉末X射线衍射图的实质上同一性的判断，对于从事粉末X射线衍射领域工作的人员来说是轻而易举的事。
例如，本发明的二水合物结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为约4.2°、17.0°和21.3°的位置能给出强度大的衍射峰。另一方面，这种二水合物结晶的特征还在于，在粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为约11.5°、19.2°和22.4°的位置实质上不给出强度大的衍射峰。一般来说，粉末X射线衍射测定中衍射角的测定误差通常在约5％以下，即使对于上述的衍射角也有必要考虑这种程度的测定误差。此外，如上所述，也应理解实验条件引起的强度变化，但就上述三个衍射峰而言，其强度的顺序是不成问题的。
本发明的二水合物结晶可以诸如像以下这样制备。含上述式(I)所示化合物无水结晶的结晶性物质，必要时用丙酮处理制成丙酮合物之后，用含水丙酮加热回流，进而在50～70℃干燥后在40～80％RH(相对湿度)的条件下进行加湿处理，就可以制备。作为结晶性物质，可以使用实质上由无水物结晶组成的结晶性物质，或由无水物结晶与本发明二水合物结晶的混合物组成的结晶性物质等。
上述制备方法中必要时进行的丙酮合物的生成步骤，可以用常用方法实施。例如，可以向上述结晶性物质中添加丙酮、搅拌，或使这种混合物加热回流5～30分钟左右来进行。作为在下一步骤的含水丙酮处理步骤中可以使用的含水丙酮，可以用含有5～10％、较好6～8％左右水分的丙酮。必要时，可以使丙酮处理过的结晶性物质以20％(重量)左右的比例悬浮在含水丙酮中，加热回流5～60分钟左右，进行含水丙酮处理。
要说明的是，本说明书中所谓“丙酮合物”，系指在上述式(I)所示化合物的结晶性物质中摄入了作为结晶溶剂的丙酮分子，但在这样的结晶性物质中也可以摄入其它结晶溶剂和/或结晶水。当使用上述式(I)所示结晶性物质从有机溶剂(如异丙醇、甲醇等)中重结晶出来的东西作为本发明方法的原料时，较好的是预先制备丙酮合物。虽然没有理由拘泥于何种理论，但作为结晶溶剂，若能使摄入晶格内的异丙醇等结晶溶剂的一部分或全部置换成丙酮，则往后步骤中二水合物的制备就变得容易。
其次，从含水丙酮处理步骤得到的结晶在50～70℃干燥10～30小时左右之后，所得到的结晶在相对湿度40～80％左右、较好相对湿度50～70％的条件下在室温放置1～5小时左右，就可以制成本发明的二水合物。要说明的是，成为本发明二水合物结晶的起始原料的、上述式(I)所示化合物的无水物，可以用诸如特开平6-192263号公报中记载的方法制备。
本发明的二水合物是含有式(I)所示化合物的结晶性物质，可用作抗组胺剂和/或抗过敏剂的有效成分。尤其，本发明的二水合物结晶有在25℃、相对湿度33～84％的加湿条件下实质上不显示吸湿性，即使长期保存也是稳定的这样的特征，因而对于制备上述药物来说是极其有用的。
含有本发明二水合物结晶的药物，可以按照通常用来作为制剂制备方法的方法，制成锭剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂或糖浆剂等经口给药制剂，或者注射剂、栓剂、点眼剂或点耳剂等非经口给药制剂。含有本发明二水合物结晶作为有效成分的药物，可以作为支气管哮喘、过敏性鼻炎、皮肤疾病、荨麻疹等的治疗和/或预防剂使用。对人体的给药量应根据患者的症状适当增减，但一般来说，在对成人经口给药的情况下，每日是1～500mg左右。
实施例
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例限定。
制备例1：3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕氧杂并〔4，3-b〕吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸·二水合物的制备
(1)游离形态化合物的制备
3-〔4-(8-氟-5，11-二氢苯并〔b〕氧杂并〔4，3-b〕吡啶-11-亚基)哌啶子基〕丙酸·二氢溴酸盐·水合物10.9kg溶解在水10升中，在室温下滴加10％氢氧化钠水溶液9.9升，把溶液的pH调整至6.6。此溶液在-3～-2℃搅拌2小时，过滤收集析出的结晶。结晶用水7.5升洗涤后，在30℃干燥24小时，得到淡桃色结晶7.62kg。用异丙醇重结晶，得到淡桃色结晶。
(2)丙酮合物的制备
上述步骤(1)得到的结晶5.04kg中添加丙酮35升，加热回流10分钟后，在3～8℃冷却搅拌2.5小时。过滤收集析出的结晶，得到丙酮合物的淡桃色结晶4.29kg。
(3)二水合物的制备
将上述步骤(2)得到的结晶2kg进行粉碎，加7％含水丙酮10升，加热回流30分钟，然后在8～10℃冷却搅拌30分钟。过滤收集析出的结晶，在60℃干燥17小时，得到无色结晶1.79kg。所得到的结晶在相对湿度50～70％、室温下放置3小时，得到熔点150～151℃的无色结晶1.95kg。NMRスペクトルδ(DMSO)ppm：2.14-2.76(12H，m)，4.99(1H，d，J＝13Hz)，5.51(1H，d，J＝13Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，6.70-6.73(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，7Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.5，5Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝5，1.5Hz)
水分测定(Karl Fischer法)
理论值8.9％，实测值9.0％
对从上述得到的二水合物结晶和特开平6-192263号公报中公开的无水物结晶(熔点160-161℃)，用Geigerflex 2013型(理学电机公司制)测定粉末X射线衍射(对阴极：Cu，过滤器：Ni，管电流：30mA，管电压：30kV)。本发明二水合物结晶的粉末X射线衍射图表示在第1图中。此外，特开平6-192263号公报中公开的无水物结晶的粉末X射线衍射图表示在第2图中。在本发明的二水合物结晶中，在衍射角(2θ)为约4.2°、8.4°、12.7°、17.0°和21.3°的位置上确认有强度大的特征峰。另一方面，在无水物结晶中，在上述衍射角位置上无法确认强度大的特征峰，而在衍射角(2θ)为约8.9°、11.5°、12.3°、19.2°和22.4°的位置上则确认有强度大的特征峰。
试验例1：稳定性试验(吸湿性试验)
从制备例1得到的本发明的二水合物结晶和特开平6-192263号公报中公开的无水物结晶在室温25℃、相对湿度(RH)33、64、75、84％的调湿密闭容器中放置7天后，求出重量变化率，以此作为吸湿性指标。结果列在表1中。对于无水物结晶，除33％RH外均表现出吸湿性，而且随着相对湿度提高，其吸湿程度也增大，反之，对于本发明的二水合物结晶，在33～84％RH的所有条件下都几乎无法确认吸湿性。
表1结晶性物质 重量变化率(％)
33％RH 64％RH 75％RH 84％RH二水合物 -0.09 -0.05 0.24 0.35无水物 -0.09 2.65 7.60 13.51
产业上利用的可能性
本发明的二水合物结晶中所含的式(I)化合物有优异的抗组胺作用和抗变应性作用等，而且有中枢神经抑制作用等副作用小这样的特征。本发明的二水合物结晶实质上无吸湿性，即使长期保存后也是稳定的，因而在含有上述化合物作为有效成分的药物的制造中是极其有用的。此外，按照本发明的方法，可以选择性且简便地制备上述二水合物结晶，因而，含有上述化合物作为有效成分的、一定品质的药物的制备便成为可能。