新的五元杂环化合物、它们的制备方法、用途 以及含有它们的药物制剂
本发明涉及式Ⅰ所示的化合物其中B、E、W、Y、Z、R、R2、R2a、R2b、R3、g和h具有下述含义。式Ⅰ化合物是重要的药物活性化合物，适用于例如炎症疾病(如类风湿性关节炎)或过敏性疾病的治疗和预防。式Ⅰ化合物是白细胞粘着和迁移抑制剂和/或隶属整联蛋白族的粘着受体VLA-4的拮抗剂。它们一般适宜治疗或预防那些由白细胞粘附和/或其迁移达到不利程度或相关原因所诱发的疾病、或那些由基于VLA-4与其配体相互作用的细胞-细胞或细胞-基质间相互反应所引起的疾病。本发明还进一步涉及制备式Ⅰ化合物的方法、它们在治疗和预防所述疾病中的用途以及含有式Ⅰ化合物的药物制剂。
整联蛋白是一种在细胞-细胞结合以及细胞-胞外基质结合过程中起关键作用的粘着受体。它们具有αβ-异源二聚体结构并呈广泛的细胞分布，并且其进化保守性很高。整联蛋白例如包括：位于血小板上的并特别与血纤蛋白原的RGD(Arg-Gly-Asp)序列相互作用地血纤蛋白原受体；或位于破骨细胞上的并特别与玻连蛋白或骨桥蛋白中的RGD序列相互作用的玻连蛋白受体。整联蛋白主要分为3族，以LFA-1(白细胞功能相关抗原-1)、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族特异地作用于免疫系统内的细胞-细胞间反应，而β1和β3的代表物却主要介导细胞和胞外基质组分间的粘附行为(Russlahti,Annu.Rev.Biochem.1988,57,375)。β1亚族的整联蛋白，亦称VLA蛋白(极迟(活化)抗原)，至少包括六种以配体形式与纤连蛋白、胶原蛋白和/或层粘连蛋白特异作用的受体。在VLA族中，整联蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因为它仅主要限于淋巴样细胞和骨髓细胞并且决定着与许多其他细胞间的细胞-细胞相互作用。例如，VLA-4介导了T和B淋巴细胞与人体血浆纤连蛋白(FN)的肝素-Ⅱ结合片段之间的相互反应。VLA-4与血浆纤连蛋白的肝素Ⅱ-结合片段间的结合是基于与LDVP序列间的相互作用。和血纤蛋白原或玻连蛋白相比，VLA-4不是典型的RGD-结合整联蛋白(Kilger & Holzmann,J.Mol.Meth.1995,73,347)。
血循环内白细胞在正常时对排列在血管上的血管内皮细胞的亲和力很低。但自炎性组织释放的细胞因子却诱发内皮细胞激活并因此使细胞表面抗原而大量表达。其中包括：例如，与嗜中性粒细胞特定结合的粘附分子ELAM-1(内皮细胞粘连分子-1；亦称为E-选择蛋白)、与白细胞上LFA-1(白细胞功能相关抗原1)相互作用的ICAM-1(胞间粘附分子-1)以及与多种白细胞特别是淋巴细胞相结合的VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)(Osborn等人，细胞，1989,59,1203)。与ICAM-1类似的VCAM-1同样是免疫球蛋白基因超家族中的一元。VCAM-1(早先被作为INCAM-110)被证实是一种由炎症细胞因子例如TNF和IL-1和脂多糖(LPS)诱导的位于内皮细胞上的粘附分子。Elices等人(细胞，1990,60,577)认为VLA-4和VCAM-1形成的受体-配体对介导了淋巴细胞的粘着行为并由此激活内皮细胞。此时VCAM-1并未结合VLA-4，因为VLA-4与RGD-序列之间的相互作用；VCAM-1中却不含此序列(Bergelson等人，现代生物学(Current Biology),1995,5,615)。然而，VLA-4也存在于其他白细胞中并且同样通过VCAM-1/VLA-4粘附机制来介导除淋巴细胞之外的白细胞粘着。所以VLA-4仅作为通过配体VCAM-1和纤连蛋白而对细胞-细胞间的相互作用和细胞-胞外基质间相互作用产生重要影响的β1整联蛋白受体的一个实例。
细胞因子诱发型粘附分子主要影响着白细胞向血管外组织区域内的募集。白细胞通过细胞粘附分子而被募集到炎症组织区域内，而该细胞粘附分子是在内皮细胞的表面被表达并作为白细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(配体和受体亦可互换使用)。血液来源的白细胞在迁移到滑膜细胞内前必须首先与内皮细胞粘连。由于VCAM-1可与那些载有整联蛋白VLA-4(α4β1)的细胞例如嗜酸性粒细胞、T和B淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞结合，则它与VCAM-1/VLA-4机制都具有将血流中此类细胞募集到感染和炎症病灶内的功能(Elices等人，细胞1990,60,577；Osborn，细胞1990,62,3；Issekutz等人，J.Exp.Med.1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘着机制涉及许多生理和病理过程。除了细胞因子诱发型内皮细胞外，VCAM-1可被另外表达于下列细胞：成肌细胞、淋巴树突细胞和组织巨噬细胞、类风湿性滑膜、细胞因子刺激型神经细胞、Bowman氏囊壁的上皮细胞、肾小管上皮细胞、心脏和肾移植排异作用中的炎性组织以及宿主抗移植物疾病中的肠组织。还发现VCAM-1可在兔模型早期动脉硬化斑上的动脉内皮细胞组织区域内表达。此外，VCAM-1被表达在人体淋巴节的小结树突细胞上并被发现出现在骨髓基质细胞上，例如在小鼠中。后一发现表明了VCAM-1在B-细胞发育中的作用。除造血源性细胞外，VLA-4还被发现存在于例如黑素瘤的细胞系上并且VCAM-1/VLA-4粘附机制与该肿瘤的转移有关(Rice.等人，科学，1989,246,1303)。
带有7个免疫球蛋白结构域的VCAM-7D是VCAM-1在体内内皮细胞上的主要存在形式并且是体内的优势形式。就氨基酸序列而言结构域4、5和6与结构域1、2和3类似。在由6个结构域组成的另一形式中通过另外的剪切后第4结构域将不再存在，而该形式在此被称作VCAM-6D。VCAM-6D仍可结合VLA-4表达细胞。
更具体的有关VLA-4、VCAM-1、整联蛋白和附着蛋白的描述记载在文献，例如：Kilger和Holzmaan,J.Mol.Meth.1995,73,347；Elice，人体疾病中的细胞粘附，Wiley,Chichester 1995,79页；Kuijpers,Springer Semin.免疫病理学.1995.16,379中。
鉴于VCAM-1/VLA-4机制在细胞粘着过程中的例如在感染、炎症或动脉粥样硬化等中的重要作用，人们已尝试通过介入上述附着过程的方法而对疾病进行控制，特别是在例如炎症中(Osborn等人，细胞，1989,59,1203)。该方法采用了可直接对抗VLA-4的单克隆抗体。此类作为VLA-4拮抗剂来阻断VCAM-1和VLA-4间相互作用的单克隆抗体(mAB)是已知的，因此，例如，抗-VLA-4 mAB HP2/1和HP1/3抑制了VLA-4-表达性Ramos细胞(B-细胞样细胞)向人体脐带内皮细胞和VCAM-1转染COS细胞上的粘附。抗-VCAM-1 mAB 489同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T-细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞样细胞)向用于表达VCAM-6D和VCAM-7D的遗传组分转染的COS细胞上的附着。对于直接对抗VLA-4中α4亚基的抗体，其体外数据表明：淋巴细胞向滑膜内皮细胞上的粘附被阻断，该粘附作用在类风湿性关节炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等人，免疫学杂志(J.Immunol),1991,147,4207)。
体内试验已表明抗-α4 mAB可抑制实验所采用的自体免疫脑脊髓炎。白细胞向炎症病灶内的迁移也因对抗VLA-4中α4链的单克隆抗体被阻断。利用气喘模型来研究抗体对VLA-4依赖型粘附机制的影响，从而验证VLA-4对白细胞向炎症肺组织内募集的影响(USSN07/821768；EP-A-626 861)。抗-VLA-4抗体的给药可抑制变应性绵羊的晚期反应和呼吸道过度反应。
VLA-4依赖型细胞粘附机制还在患肠炎疾病(IBD)的灵长类模型中得到证实。在这种与人体溃疡性结肠炎相对应的模型中，抗-VLA-4抗体的给药使急性炎症显著减少。
此外还表明VLA-4依赖型细胞粘着作用可能在包括以下慢性炎症过程的下列临床症状中起一定作用：类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann,Arthritis Rheum.1993,36,147；Elices等人，J.Clin.Invest.1994,93,405)、糖尿病(Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、全身性红斑狼疮(Takeuchi等人，J.Clin.Invest.1993,92,3008)、延迟型的变应反应(Ⅳ型变应反应)(Elices等人，Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,S77)、多发性硬化(Yednock等人，自然，1992,356,63)、疟疾(Ockenhouse等人，J.Exp.Med.1992,176,1183)、动脉硬化(O’Brien等人，J.Clin.Invest.1993,92,945)、移植(Isobe等人，移植进程，1994,26,867-868)、多种恶性肿瘤，例如黑素瘤(Renkonen等人，Am.J.Pathol.1992,140,763)、淋巴瘤(Freedman等人，血液，1992,79,206)和其它疾病(Albelda等人，J.Cell Biol.1991,114,1059)。
因此，由适宜拮抗剂产生的VLA-4阻断作用可提供有效的治疗可行性，特别是，例如治疗包括气喘和IBD在内的炎症疾病。VLA-4拮抗剂在治疗类风湿性关节炎中的特有相关性是根据这样的事实得出(如上所述)的：血液来源的白细胞在迁移入滑膜内之前必须首先与内皮细胞粘附，而VLA-4受体在此粘附中发挥一定作用。VCAM-1在内皮细胞上被炎性物质诱发(Osborn，细胞，1990,62,3；Stoolman，细胞，1989,56,907)以及多种白细胞募集进入感染和炎症病灶内区域的内容已在上文中探讨。在这方面，T细胞主要以LFA-1/CAM-1和VLA-4/VCAM-1粘附机制向激活的内皮上粘着(Springer，细胞，1994,76,301)。对于大多数滑膜T细胞而言，在类风湿性关节炎中，VLA-4结合VCAM-1的能力增强(Postigo等人，J.Clin.Invest,1992,89,1445)。此外，业已观察到滑膜T细胞与纤连蛋白间粘附增强(Laffon等人，J.Clin.Incest,1991,88,546；Morales-Ducret等人，J.Immunol.1992,149,1424)。VLA-4在其表达过程和在对类风湿性滑膜T淋巴细胞上都被上调。阻断VLA-4与其生理配体即VCAM-1和纤连蛋白之间的结合可以有效地防止或缓解关节的炎症进程。这种效果在抗体HP2/1对患佐剂关节炎的Lewis大鼠的试验中也得到证实，其中可观察到有效的病症预防功效(Barbadillo等人，Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427)。所以VLA-4是重要的治疗靶分子。
上述VLA-4抗体及这些抗体作为VLA-4拮抗剂的用途在专利申请WO-A-93/13498、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中已有记载。专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中描述了作为VLA-4拮抗剂的肽化合物。但抗体和肽化合物作为药物的应用却存在着不利之处，例如缺乏口服有效性、易降解性或长期使用后的免疫原性作用。因此仍需要那些在治疗和预防中具有良好应用特性的VLA-4拮抗剂。
在WO-A-94/21607和WO-A-95/14008中描述了5元杂环类化合物，EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93/18057、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)和EP-A-584 694(US-A-5 554 594)公开了具有血小板聚集抑制活性的乙内酰脲衍生物。EP-A-842 934(德国专利申请19647380-2)记载了此类具有令人惊异的白细胞粘着抑制作用并且成为VLA-4抑制剂的化合物。进一步的研究显示本发明所述化合物同样是白细胞粘着的抑制剂和VLA-4拮抗剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物：其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基基团；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基；或二价5-元或6-元、饱和或不饱和杂环基团，该杂环含有1或2个氮原子并且可被(C1-C6)-烷基或双键氧或双键硫单取代或二取代；B是二价的(C1-C6)-亚烷基基团，该基团可是未取代的或被选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基的取代基取代；E和Ea彼此独立的地为四唑基、(RdO)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选性取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选性取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选性取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选性取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；R、Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基或其芳基可任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p为0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选性取代的(C6-C14)-芳基羰基、任选性取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(RdO)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1是具有X含义之一或是R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”彼此独立地具有X的含义；R2、R2a和R2d彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C9-C12)-环烷基、(C9-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、CO-N(R2)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7；
但是其中，如果同时W为R1-A-C(R13),R1-A是4-脒基苯基，R13是甲基，Z为NH,Y为羰基，B为CH2,R和R2为氢，E为羟基羰基，g为0并且h为1，并且对于二氧代咪唑烷环中的不对称碳原子以及对于带有R2和R3基团的碳原子，其R构型和S构型的摩尔比为1∶1时，R3不为1-金刚烷基；R4是二价的(C1-C6)-亚烷基，该基团可被选自R11NH、(C9-C12)-环烷基、(C9-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基的取代基取代，并且该基团还可被另外一个或两个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；R5是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸，其中的游离官能团可用肽化学中的常规保护基来保护或以酯或酰胺形式存在，在氨基酸或氮杂氨基酸中，N-末端的氮原子带有基团Rb；R6独立于R5但具有R5的含义或是直接键；R7是R8-NH或Het；R8是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基或(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选性取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基或(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选性取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、R8-NH或Het；R11为R12NH-CO、R12-NH-CS、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)、R14dS(O)2、R14eNH-S(O)或R14fNH-S(O)2；R12为任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基或R15；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基；R14a是任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14b和R14d彼此独立地为：其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14c和R14e彼此独立地为：(C1-C18)-烷基、任选性取代的(C6-C14)--芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14f是其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C9-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是3元-12元的单环或6元-24元的双环或三环基团，其中这些基团是饱和或部分不饱和的，并且还可含有1、2、3或4个相同和不同的选自氮、氧、硫的环杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；Het是5元-10元的通过环氮原子键合的单环或多环杂环基团，该杂环基团可以是芳香的或部分不饱和的或饱和的，并且可含有1、2、3和4个相同或不同的选自氧、氮和硫的另外环杂原子，且该基团碳原子和另外的环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且选自Rc、RcCO和RcO-CO；g和h彼此独立并且为0或1；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
烷基可以是直链或支链的，当它们带有取代基或作为其它基团的取代基(例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基基团中作取代基)时这同样适用。二价亚烷基也是如此。适宜的(C1-C18)-烷基的实例是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八戊基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。亚烷基中的两个游离键可位于同一碳原子上或出自不同的碳原子。亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基(=1,2-亚乙基)、三、四、五和六亚甲基、1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基(=1,2-亚丙基)、1,1-二甲基亚乙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基；被烷基取代的亚甲基，例如被甲基取代的亚甲基(=甲基亚甲基或1,1-亚乙基)、被乙基、异丙基、异丁基或叔丁基取代的亚甲基；或两个烷基取代的亚甲基，例如二甲基亚甲基(2,2-亚丙基或2-亚丙基)。
链烯基和亚链烯基以及炔基也可以是直链或支链的。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亚链烯基的实例为亚乙烯基或亚丙烯基，炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或6-己炔基。
环烷基的实例为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，该基团还可以被取代，例如被(C1-C4)-烷基取代。可提及的取代环烷基的实例是4-甲基环己基和2,3,-二甲基环戊基。这同样适用于亚环烷基。
如果R16是不含环杂原子的饱和单环，它是环烷基。如果R16含有一个或多个环杂原子，则它是杂环基团。3元至12元的环可以含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环成员。双环基团、三环基团和R16代表的6-24元双环和三环基团在形式上是从双环或三环上去除一个氢原子而得到的。作为环成员，双环和三环本身可仅含碳原子，因此它们可以是双环烷或三环烷；但在基团代表的是R16时，它们还可含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，因此它们可能是氮杂、氧杂或硫杂的双环烷和三环烷。如果含有杂原子，则优选含有1或2个特别是氮原子或氧原子的杂原子。3-12元单环也是如此。杂原子可占据在所需的双环或三环结构中的任意位置，而且可位于桥内，并且在氮原子的情况中还可以位于桥头。双环烷和三环烷以及它们的杂环类似物都可以是完全饱和的或含有一个或多个双键；优选含有1或2个双键或优选完全饱和。双环烷和三环烷及其杂环类似物以及它们饱和的和不饱和的代表物都可以是未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基在任意适宜位置取代，例如被一个或两个氧代和/或一个或多个(如1、2、3或4)相同或不同的(C1-C4)-烷基基团(例如甲基或异丙基，优选甲基)取代。双环或三环基团上的自由键可位于分子的任何指定位置，因此该基团能够通过桥头原子或桥内原子键合。自由键也可处于任何选定的立体化学位置，例如位于外(exo)位或内(endo)位。这同样适用于单环。
可衍生得到双环基团或R16所示双环基团的双环体系母体结构的实例是降冰片烷(=双环[2.2.1]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷，含杂原子、未饱和或取代的环体系例如是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(=1,7,7-三甲基-2-氧代双环[2.2.2]庚烷)。
可衍生得到三环基团或R16所示三环基团的体系的实例是twistane(=三环[4.4.0.03,8]癸烷)、金刚烷(=三环[3.3.1.13,7]癸烷)、降金刚烷(=三环[3.3.1.03,7]壬烷)、三环[2.2.1.02,6]庚烷、三环[5.3.2.04,9]十二烷、三环[5.4.0.02,9]十一烷或三环[5.5.1.03,11]十三烷。
优选双环基团、三环基团和R16所示双环基团或三环基团是从桥接双环或三环制备的，即，从含有两个或两个以上的共用原子的环系制得。其中R16所示基团中进一步优选的是6-18元环，更优选7-12元环。另外优选的双环和三环基团具体例是：2-降冰片基团(在外位和内位上带有游离键的两种该基团)、2-双环[3.2.1]辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、降金刚烷基(例如3-降金刚烷基)和高金刚烷基。更优选的是1-和2-金刚烷基。
(C6-C14)-芳基例如为：苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基或芴基，(C6-C12)-芳基例如为苯基、萘基或联苯基，(C6-C10)-芳基例如为苯基或萘基。优选的芳基基团是2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、1-萘基、2-萘基和苯基。芳基基团(尤其是苯基)可以被单取代或多取代，优选单取代、二取代或三取代，芳基的取代基可相同或不同并选自(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基。该含义同样适用于例如芳烷基或芳基羰基。芳烷基优选是苄基和1-和2-萘甲基、2-、3-和4-联苯基甲基和9-芴基甲基、和1-苯基乙基和2-苯基乙基，所有这些基团还可被取代。
取代芳烷基例如是：其芳基部分可被一个或多个(C1-C8)-烷基，优选被(C1-C4)-烷基取代的苄基和萘甲基；例如2-,3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔-丁基苄基、4-辛基苄基、3,5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘基甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；其芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基取代的苄基和萘甲基，如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基；2-、3-和4-硝基苄基；卤代苄基，如2、3-和4-氯代苄基，和2-、3-和4-氟苄基、3,4-二氯苄基、五氟苄基、三氟甲基苄基，如3-和4-三氟甲基苄基或3,5-二(三氟甲基)苄基。然而，取代芳烷基还可以含有不同的取代基。取代芳基烷基中的被取代芳基的例子与上述取代芳基基团的实例相同。
在单取代苯基基团中，取代基可位于2-、3-和4-位，优选在3-和4-位上。当苯基带有二个取代基时，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5位-。优选，二取代苯基中的两个取代基位于3,4-位。在三取代的苯基中，取代基可例如位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。
这同样适用于取代的亚苯基。亚苯基可例如是1,4-亚苯基或1,3,-亚苯基。
亚苯基-(C1-C6)-烷基优选是亚苯基甲基和亚苯基乙基。亚苯基-(C2-C6)-链烯基优选是亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。
能够衍生得到5-元或6元杂环、单环或双环的5元-12元杂环、3元-12元单环的和6元-24元双环和三环的含有一个或多个环杂原子的双环和三环、5元-10元单环或多环杂环的杂环母体结构的实例是：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡喃、噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并二氢吡喃、2,3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1,2-二氮杂萘、氮杂或这些杂环的苯并稠合、环戊稠合、环己稠合或环庚稠合衍生物。基团可在任意所需位置键合。在各种情况下，杂环可以最大不饱和形式或部分饱和形式(=部分不饱和形式)，例如二氢形式或四氢形式，或完全饱和形式(全氢形式)存在。除非另有说明，杂环可在例如一个或多个氮原子上被(C1-C7)-烷基(例如甲基或乙基)、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(例如苄基)取代，和/或在其一个或多个碳原子上被(C1-C4)-烷基、氢、羟基、(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基)、苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)或氧代取代。含氮杂环还可以作为N-氧化物存在。
特别是，杂芳基是从含有一个或多个芳香环的5元-12元杂环衍生的基团，该基团含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子。它优选5-10元，即5-、6、7-、8-、9-或10-元杂环获得，特别优选5元-6元杂环。优选含有1、2或3个杂原子，特别优选1或2个。杂芳基基团的实例是：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2,3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二氮杂萘基、或这些杂环的苯并稠合、环戊稠合、环己稠合或环庚稠合衍生物。杂芳基还可以被单取代或多取代，优选单取代、双取代或三取代，其取代基可相同或不同并选自(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基。
此类杂芳基基团可例如是：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基吡咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、甲基咪唑基(例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基)、1,3-噻唑-2-基、1-四唑基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化-2-、-3-或-4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、取代的2-吲哚基(例如1-甲基、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基、5-氯或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氢-2-吲哚基、环庚[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、-,3-或4-异喹啉基、1-羟基-3-异喹啉基(=1-氧代-1,2-二氢-3-异喹啉基)、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基。
部分或全部氢化的杂环基团实例是二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡咯烷基(例如2-或3-或4-(N-甲基吡咯烷基))、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯并二噁烷-2-基。
以Het表示的杂环基团可以在其碳原子和/或环氮原子上未取代或被相同或不同的取代基单取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代。碳原子可被例如(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、氧代、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基的取代基取代。硫原子可以被氧化为亚砜或砜。Het基团的例子是1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-四唑基、二氢吡啶-1-基、四氢吡啶-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氧代-4-硫代吗啉基、1,1-二氧代4-硫代吗啉基、全氢氮杂-1-基、2,5-二甲基-1-吡咯基、2,6-二甲基-1-哌啶基、3,3-二甲基-4-吗啉基、4-异丙基-2,2,6,6-四甲基-1-哌嗪基。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
含有选自R11NH、(C9-C12)-环烷基、(C9-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基和(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基的取代基取代的R4所示二价亚烷基可以是，例如基团-CH2-CH(NHR11)-或-CH2-CH2-CH(NHR11)-(其中的CH(NHR11)与CO-N(Ra)-R4-Ea中的Ea基团相键合)或-CH2-CH(NHR11)-CH2。此外，R4所示的二价亚烷基可例如是基团-CH(Cy)-或基团-CH-(Cy)-CH2-,其中的CH2基团与Ea键合，并且Cy基团为(C9-C12)-环烷基、(C9-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基或(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基或(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基。但是，在所有上述取代基例中，烷基例如甲基可以还含有一个或两个取代了氢原子的基团。
R5或R6所示的氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸的二价基团是从相应的氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸以肽化学的常规方式、通过形式上地消除N-末端氢原子和C-末端羧酸基团上羟基而得到的。通过由此在氨基或亚氨基上形成的自由键，该基团可再以酰胺键接的肽方式与相邻基团的羰基相连，R5中含有的N-末端氨基或亚氨基与CO-R5-R6-R7中的CO键合。相应的，形式上通过脱去羟基而从羧酸基团得到的CO羰基通过自由键以酰胺键接的肽方式与相邻R6或R7的氮原子相连接。如上所述，酰胺键的氮原子，即CO-N(Rb)带有取代基Rb，该取代基例如是氢、(C1-C4)-烷基(如甲基)，而正是通过上述酰胺键的氮原子，CO-R5-R6-R7上的CO基与R5连接，并且通过该氮原子R5和R6彼此相连。
天然或非天然氨基酸的存在可以是立体化学形式，例如以D型、L型或立体异构体的混合物形式，如外消旋体。优选氨基酸为α-氨基酸和β-氨基酸；更优选α-氨基酸。可提及的能够衍生得到R5和R6基团的适宜氨基酸例如是(参见：Houben-Weyl,Methoden der OrgansichenChemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Gerog Thieme Verlag,Stuttgart,1974)：Aad,Abu,yAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm, Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,blle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val,叔-丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2,2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(对氯苯基)-氨基乙酸。
如果R5和/或R6是天然的或非天然的在α-碳原子上带有氢原子的基团，则存在二价基团-N(Rb)-CH(SC)-CO-，该基团中的SC为α-氨基酸的侧链，即，例如，位于上述α-位未分支的α-氨基酸的α-位的取代基之一。侧链的实例是烷基，具体例如丙氨酸中的甲基或缬氨酸的异丙基、苯丙氨酸的苄基、苯基甘氨酸的苯基、赖氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羟基羰基甲基。除其化学结构外，该侧链及所得氨基酸还可以在本发明意义内根据它们的物理化学特性分组，例如将亲脂性侧链与含有极性基团的亲水性侧链区别开。R5和R6所示氨基酸中含有的亲脂性侧链的实例是(C1-C6)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基和任选性取代的(C6-C12)芳基，其中上述解释适用于这些基团。
氮杂氨基酸是天然或非天然的其CH单元被氮原子替代的氨基酸，例如在α-氨基酸中，中心结构单元：
亚氨基酸的适宜基团优选是选自下列基团的杂环基团：吡咯烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、十氢异喹啉-3-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、十氢喹啉-2-羧酸、八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸、2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸、2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸、螺(双环[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、螺(双环[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、2-氮杂三环[4.3.0.16,9]癸烷-3-羧酸、十氢环庚[b]吡咯-2-羧酸、十氢环辛[c]吡咯-2-羧酸、八氢环戊基[c]吡咯-2-羧酸、八氢异吲哚-1-羧酸、2,3,3a,4,6a-六氢环戊[b]吡咯-2-羧酸、2,3,3a,4,5,7a-六氢吲哚-2-羧酸、四氢噻唑-4-羧酸、异噁唑烷-3-羧酸、吡唑烷-3-羧酸、羟基吡咯烷-2-羧酸，所有这些可被任选性地取代(见下列通式)：
作为上述基团基础的杂环已被公开，例如在US-A-4,344,949、US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、EP-A 29,488、EP-A 31,741、EP-A 46,953、EP-A 49,605、EP-A 49,658、EP-A 50,800、EP-A 51,020、EP-A 52,870、EP-A 79,022、EP-A 84,164、EP-A 89,637、EP-A90,341、EP-A 90,362、EP-A 105,102、EP-A 109,020、EP-A111,873、EP-A 271,865和EP-A 344,682。
天然或非天然氨基酸、亚氨基酸和氮杂氨基酸中的酸基团还可以酯或酰胺存在，例如(C1-C4)-烷基酯，具体如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸的官能团可以被保护形式存在。适宜的保护基团，例如尿烷保护基、羧基保护基和侧链保护基，已在Hubbuch,Kontakte(Merck)1979,No．第314-23页，和Büllesbach,Kontakte(Merck)1980,No.1，第23-35页中公开。特别可提及下列基团：Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,lboc,Adpoc,Mboc,Acm,tert-butyl,OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt.
式Ⅰ化合物可以立体异构体形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一个或多个手性中心，这些化合物相互独立地带有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体和非对映异构体，以及两种或多种立体异构体以任何比例的混合物，例如对映体和/或非对映异构体的混合物。本发明因此而涉及对映体纯的形式(作为左旋和右旋对映体)、以外消旋形式、以两种对映体任意比例的混合物形式的对映体。在顺/反异构体时，本发明涉及顺式形式和反式形式和这些形式的混合物。每种立体异构体如果需要可以按照常规方法通过分离混合物来制备，例如通过色谱或结晶，通过在合成中采用均一的立体化学起始物质或通过立体选择合成。若适宜，可在分离立体异构体和非对异构映体前进行采用手性试剂的衍生反应，然后，由此制得的化合物可按照常规方法例如结晶或色谱法进行分离。可在式Ⅰ化合物阶段或在起始反应物阶段或合成过程的中间体阶段分离立体异构体混合物。
由于流动氢原子的存在，本发明还包括了式Ⅰ化合物的所有互变异构体，例如内酰胺和内酰亚胺互变异构体。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，则本发明也涉及相应的生理或毒理上的或耐受的盐，特别是可药用盐。因此，含有一个或多个酸性基团例如羧基或磺酸基的式Ⅰ化合物，在这些基团上可存在例如碱金属盐或碱土金属盐或铵盐并用于本发明。因此，式Ⅰ化合物可以是例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。
含有一个或多个碱性基团，即可质子化基团(例如氨基脒基或胍基)的式Ⅰ化合物可以与无机酸或有机酸的酸加成的形式存在并用于本发明，例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二甲基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸。若式Ⅰ化合物同时在其分子中含有酸性基团和碱性基团，本发明除上述盐形式外还包括内盐或内铵盐。
上述盐可以按照本领域专业人员已知的常规方法从式Ⅰ化合物制得，例如在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱结合，或另外通过阴离子交换或阳离子交换从其它盐制得。本发明还包括式Ⅰ化合物所有的因生理耐受性差而不适宜直接用作药物但却适宜用作例如化学反应或制备生理可接受盐时的中间体的盐。
本发明还包括所有式Ⅰ化合物的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前药和活化代谢物。
式Ⅰ化合物中各结构元件优选具有下列含义：W优选是R1-A-C(R13)；A优选是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基或亚苯基乙基；Y优选是羰基；Z优选是N(R0)；B优选是二价的亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基)，特别是亚甲基，该两种基团可以是未取代的或取代的。更优选该两种基团是取代的。如果B代表的二价亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基)被取代，其中优选的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、优选(C5-C6)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、优选(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的杂芳基和其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。更优选被(C1-C8)-烷基，优选(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、苄基、苯乙基取代；极其优选被(C1-C6)-烷基，即直链或支链的含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基取代。E和Ea彼此独立地为R10CO；R、Ra和Rb彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基或苄基，优选氢、甲基或乙基；Rc优选是氢、(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基、任选性取代的苯基或其苯基被任选性取代的苯基-(C1-C2)-烷基；R0优选是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C10)-环烷基-CO、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C6)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基-CO、任选性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任选性取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C10)-环烷基-S(O)n、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任选性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任选性取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；
更优选，R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；极其优选的是：其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基，进一步优选其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，特别是其芳基是未取代或单取代或多取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基。R1优选是X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH或X-NH-CH2X和X1优选是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、羟基；X1另外是R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”彼此独立地具有X的优选含义；R2、R2a和R2d彼此独立地优选为氢或(C1-C8)-烷基，更优选是氢；R3优选是R11NH、(C10-C12)-环烷基、(C10-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；更优选R11NH、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；极其优选的是R11NH和CO-R5-R6-Het。R4优选是二价的(C1-C4)-亚烷基，更优选是被选自R11NH、(C10-C12)-环烷基、(C10-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C6)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基的取代基取代的(C1-C2)-亚烷基，并且该基团还可另外被一个或两个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；R5优选是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸的二价基团，其中的自由官能团可用肽化学中的常规保护基来保护或以酯或酰胺形式存在，同时在N-末端氨基的氮原子带有基团Rb，更优选R5代表的氨基酸是α-氨基酸；R6优选是直接键；R10优选是羟基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选性取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11优选为R12NH-CO、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)或R14dS(O)2；R12优选为任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R13优选是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基，更优选(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基，其中极其优选R13代表的烷基为甲基；R14a优选是其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C2)-烷基或R15，更优选是R15；R14b和R14d彼此独立地优选是其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基或R15；R14c优选是(C1-C10)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基或R15；R14e优选是(C1-C10)-烷基、任选性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14f优选是其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C9-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基或(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基；R15优选是R16-(C1-C3)-烷基或R16，更优选是R16-(C1)-烷基或R16；R16优选是5元-10元的单环基团或6元-14元的双环或三环基团，其中这些基团是饱和或部分不饱和的，并且还可含有1、2、3或4个相同和不同的选自氮、氧、硫的环杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het优选是5元-10元的通过环氮原子键合的单环或多环杂环基团，该杂环基团可以是芳香的或部分不饱和的或饱和的，并且可含有1或2个相同或不同的选自氧、氮和硫的另外环杂原子，且该基团的碳原子和环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且选自Rc、RcCO和RcO-CO。更优选Het是不含有另外环氮原子或含有一个选自氮、氧和硫的另外环杂原子的饱和杂环。如果Het中的氮原子带有RcO-CO，该基团中的Rc优选是除氢外的含义。
如果R3是R11NH，优选g为1并且h为0；若R3为环烷基、双环烷基或三环烷基，优选g为0或1并且h为1，更优选g为0并且h为1；如果R3为CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het，优选g为0和h为1。
优选的式Ⅰ化合物是那些其中一个或多个基团具有优选含义的化合物，本发明涉及所有优选取代基含义的组合。更优选的式Ⅰ化合物是那些其中同时：W是R1-A-C(R13)；并且A是选自亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基的二价基团；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二价亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基)，该两种基团可以是未取代的或取代的，取代时的取代基选自：(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的杂芳基和其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此独立地为R10CO；R、Ra和Rb彼此独立地为氢、(C1-C6)-烷基或苄基；Rc是氢、(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基、任选性取代的苯基或其苯基被任选性取代的苯基-(C1-C2)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C10)-环烷基-CO、(C5-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C7-C12)-双环烷基-CO、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C10-C12)-三环烷基-CO、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基-CO、任选性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-CO、任选性取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C10)-环烷基-S(O)n、(C5-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C7-C12)-双环烷基-S(O)n、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C10-C12)-三环烷基-S(O)n、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任选性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任选性取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；R1是X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH或X-NH-CH2；X是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；R2、R2a和R2d彼此独立地优选为氢或(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C10-C12)-环烷基、(C10-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羟基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选性取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11为R12NH-CO、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)或R14dS(O)2；R14a是其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14b和R14d彼此独立地是其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14c是(C1-C6)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R15是R16-(C1-C4)-烷基或R16；R16是5元-10元的单环基团或6元-14元的双环或三环基团，其中这些环是饱和的并且还可含有1或2个相同和不同的选自氮、氧、硫的环杂原子，并且也可以被1、2、3和4个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-10元的通过环氮原子键合的单环杂环基团，该杂环基团可以是芳香的或部分不饱和的或饱和的，并且可含有1或2个相同或不同的选自氧、氮和硫的另外环杂原子，且该基团可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且选自Rc、RcCO和RcO-CO；并且一个或多个相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、苯基和苄基作为碳原子上的取代基；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
极其优选的式Ⅰ化合物是那些其中：W是R1-A-C(R13)，R13是(C1-C6)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
另外优选的式Ⅰ化合物是其中基团同时为下列含义的那些：R3是R11NH、(C10-C12)-环烷基、(C10-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R11为R15O-CO或R15S(O)2；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的单环基团或6元-12元的双环或三环基团，其中这些环是饱和的并且还可含有1或2个相同和不同的选自氮、氧、硫的环杂原子，并且也可以被1、2和3个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
特别优选的式Ⅰ化合物是其中基团同时为下列含义的那些：W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基的二价基团；B是二价亚甲基，该基团可以是未取代的或取代的，取代基选自：(C1-C8)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的苯基、其苯基被任选性取代的苯基-(C1-C4)-烷基、任选性取代的5元或6元杂芳基和其杂芳基被任选性取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此独立地为R10CO；R、Ra和Rb彼此独立地为氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基、任选性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、任选性取代的杂芳基、其杂芳基任选性取代的杂芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C6)-环烷基-CO、(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-CO、任选性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C6)-环烷基-S(O)n、(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-S(O)n、任选性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-S(O)n，其中n为1或2；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=N-OH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d为氢；R3是R11NH、(C10-C12)-环烷基、(C10-C12)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C7-C12)-双环烷基、(C7-C12)-双环烷基-(C1-C3)-烷基、(C10-C12)-三环烷基、(C10-C12)-三环烷基-(C1-C3)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11为R15O-CO或R15S(O)2；R13为(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的单环基团或6元-12元的双环或三环基团，其中这些环是饱和的并且还可含有1或2个相同和不同的选自氮和氧的环杂原子，并且也可以被1、2和3个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-6元的通过环氮原子键合的单环杂环基团，该杂环基团可以是芳香的或部分不饱和的或饱和的，并且可含有1个选自氧和硫的另外环杂原子，且该基团可任选性地被相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、苯基和苄基的取代基单取代或二取代；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
极其特别优选的式Ⅰ化合物是其中的基团同时为下列含义的那些：W是R1-A-C(R13)，并且A是亚苯基的二价基团；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二价亚甲基，该基团可以是未取代的或取代的，取代基选自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、苄基和苯乙基；E为R10CO；R、Ra和Rb彼此独立地为氢或(C1-C9)烷基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-S(O)2、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)2；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=NOH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d为氢；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的带有亲脂性侧链的α-氨基酸二价基团，其中的自由官能团可用肽化学中的常规保护基来保护或以酯或酰胺形式存在，同时在N-末端氨基的氮原子上带有基团Rb；R10是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11为R15O-CO或R15S(O)2；R13为(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的单环基团或7元-12元的双环或三环基团，其中这些环是饱和的并且还可含有1或2个相同和不同的选自氮和氧的环杂原子，并且也可以被1和2个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-6元的通过环氮原子键合的单环杂环基团，该杂环基团是饱和的并且可含有1个选自氧和硫的另外环杂原子，且该基团可任选性地被一个或两个相同或不同的(C1-C4)-烷基的取代基取代；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
最优选的式Ⅰ化合物是其中的基团同时为下列含义的那些：W是R1-A-C(R13)，并且A是二价亚苯基基团；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二价亚甲基，该基团可以是未取代的或取代的，取代基选自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、苄基和苯乙基；E为R10CO；R、Ra和Rb彼此独立地为氢或甲基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任选性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=NOH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2NH-CH2；R2、R2a和R2d为氢；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的带有亲脂性侧链的α-氨基酸二价基团，其中的自由官能团可用肽化学中的常规保护基来保护或以酯或酰胺形式存在，同时在N-末端氨基的氮原子上带有基团Rb；R10是羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11为R15O-CO；R13为(C1-C6)-烷基；R15是R16-CH2或R16；R16是环戊基、环己基、1-金刚烷基、2-金刚烷基或降金刚烷基；Het是5元-6元的通过环氮原子键合的单环杂环基团，该杂环基团是饱和的并且可含有1个氧作为另外的环杂原子，且该基团可任选性地被一个或两个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；所有它们的立体异构体形式和其任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
通常，式Ⅰ化合物优选其手性中心为统一构型，例如在式Ⅰ中的带有R2和R3基团的手性碳原子和/或5元杂环环中的W中心上。
制备式Ⅰ化合物可通过，例如将式Ⅱ化合物：与式Ⅲ化合物进行片段缩合，其中，式Ⅱ化物Ⅲ中，W、Y、Z、B、E、R、R2、R2a、R2b和R3以及g和h具有上述含义或这些基团中的官能团是以它们的保护形式或前体存在，并且其中G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物例如酰氯或活泼酯。若将式Ⅰ化合物制成，例如式Ⅰ中R3是CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7的化合物，则式Ⅲ化合物中的R3基团还可能在起始时是以保护形式存在的羟基羰基，并且然后在式Ⅱ和Ⅲ化合物缩合以后的一步或多步合成中得到所需的R3。
对于式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的缩合反应，有利地采用肽化学中本身已是专业人员已知的偶联方法(参见：例如，Houben-Weyl,Methodender Organischen Chemie[有机合成方法],15/1和15/2卷，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1974)。可能的缩合试剂是，例如，碳酰二咪唑、碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺)、O-((氰基(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。通常，在缩合反应中需要用可逆保护基来保护不反应氨基。这同样适用于不参与反应的羧基，羧基在缩合中优选以(C1-C6)-烷基酯(例如，叔丁酯)或苄酯存在。若氨基仍以其前体形式例如硝基或氰基存在并且仅在偶联后例如通过氢化才形成时，则氨基保护基是不必要的。偶联后保护基可通过适当方式脱除。例如，NO2(胍基保护)、苄氧基羰基和苄酯可通过氢化脱除。叔丁基类型的保护基在酸性条件下脱除，而9-芴基甲氧基羰基通过仲胺脱除。
W为R1-A-C(R13)、Y为羰基并且和Z为NR0的式Ⅱ化合物的制备可通过，例如，首先将式Ⅳ化合物：进行Bucherer反应得到式Ⅴ化合物：其中以及式Ⅳ中，R1、R13和A具有上述含义(H.T.Bucherer,V.A.Lieb,J.Prakt.Chem.141(1934),5)。随后可以制得式Ⅵ化合物：其中，R1、R13、A、B和G具有上述含义，这首先是将式Ⅴ化合物与例如烷基化试剂进行反应以在分子中引入基团-B-G。式Ⅵ化合物与式R0-LG所示的第二试剂的反应制得相应的式Ⅱ化合物，其中R0具有上述含义并且LG是亲核取代型离去基团，例如卤素(特别是氯或溴)、(C1-C4)-烷氧基、任选性取代的苯氧基，或杂环离去基团，例如咪唑基。上述反应可通过本领域专业人员已知的类似方法完成。根据具体的情况，在合成式Ⅰ化合物的所有步骤中，适宜将可能导致次级反应或不利反应的官能基团通过保护基暂时封锁，这对于本领域专业人员是公知的。在制备外消旋形式和纯对映体形式的式Ⅴ和Ⅵ化合物时，尤其可参考WO-A-96/33976的相应实施例，这也是本发明的部分公开内容。
若W是R1-A-CH=C，该结构单元的引入可通过，例如，在相应于W基团的位置中将醛与含有亚甲基的5元杂环化合物进行缩合(类似于已知方法)。
式Ⅲ氨基化合物是按照或以类似已知标准的方法、从市售或以相同或类似文献方法制得的化合物来合成。
对于5元杂环为其W为R1-A-C(R13)的二氧代-或硫代-氧代-取代咪唑烷时的式Ⅰ化合物，还可以按照下列方法制备：
将按标准方法获得的α-氨基酸或N-取代α-氨基酸或优选用它们的酯(例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯)，例如式Ⅶ化合物：其中R0、R1、R13和A具有上述含义，与异氰酸酯或异硫氰酸酯如式Ⅷ的化合物进行反应：其中，B、E、R、R2、R2a、R2b、R3、g和h具有上述含义并且U是异氰酸根或异硫氰酸根，可制得脲衍生物或硫脲衍生物，例如式Ⅸ化合物：其中的基团具有上述含义并且Ⅴ是氧或硫，并且该物质与酸加热并通过酯官能基水解而被环化从而制得式Ⅰa化合物：其中Ⅴ是氧或硫，W是R1-A-C(R13)并且其它基团其具有上述含义。还可以在惰性溶剂中用碱处理式Ⅸ化合物以使其环化为式Ⅰa化合物，例如在非质子传递溶剂(例如二甲基甲酰胺)中用氢化钠处理。
在环化中，胍基可被保护基封阻，例如硝基。氨基可以保护形式存在，例如仍然为硝基官能团或氰基官能团，这些基团随后可被还原为氨基，对于氰基还可将其转化为甲脒基。
式Ⅰ化合物中5元杂环为其W为R1-A-C(R13)的二氧代-或硫代-氧取代的咪唑烷环时，该式Ⅰ化合物的制备还可以通过将式Ⅶ化合物与式Ⅹ所示的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行反应：其中B和U具有上述式Ⅷ下的含义并且Q为烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基(如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、(C6-C14)-芳氧基(如苯氧基)、或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(如苄氧基)。在此情况中，制得式Ⅺ化合物：其中V、A、B、Q、R0、R1和R13具有上述式Ⅸ和Ⅹ下的含义，然后该化合物在酸或碱的作用下环化，例如，如同式Ⅸ化合物的环化，得到式Ⅻ化合物其中W为R1-A-C(R13)并且V、B、Q和R0具有上述式Ⅰa和Ⅹ下的含义。从式Ⅻ化合物起始，通过将基团CO-Q水解为COOH并随后与式Ⅲ化合物进行偶联可得到式Ⅰa化合物，如上述式Ⅱ和Ⅲ化合物的偶联。同时，在环化过程中，官能团可以被保护形式或前体形式存在。
制备式Ⅰa化合物的另一方法是，例如，将式ⅩⅢ化合物：其中W为R1-A-C(R13)并且其它基团具有上述含义，与光气、三光气或相应等效物进行反应(类似于S.Goldschmidt和M.Wick,Liebigs Ann.Chem.575(1952),217-231和C.Tropp,Chem.Ber.61(1928),1431-1439)。
氨基官能团转化为胍基官能团的反应可使用下列试剂进行：1．O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer,Chemiker Zeitung 98(1974),617-618)2．S-甲基异硫脲(R.F.Borne,M.L.Forrester和I.W.Waters,药物化学杂志20(1977),771-776)；3．硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，有机化学杂志，24(1959)57)；4．甲脒磺酸(K.Kim,Y.-T.Lin和H.S.Mosher,Tetrah.lett.29(1988),3183-3186)；5．硝酸3,5-二甲基-1-吡唑基甲脒(F.L.Scott,D.G.O’donovan和J.Reilly,J.Amer.Chem.Soc.75(1953),4053-4054)；6．N,N’-二-叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis,有机化学杂志，52(1987)1700-1703)；7．N-烷氧基羰基-、N,N’-二烷氧基羰基、N-烷基羰基-和N,N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber,H.Kolling,E.Niemers,A.Widdig,P.Andrews,H.-P.Schulz和H.Thomas,Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984),531-542)。
脒化合物可从相应的氰基化合物通过在酸性无水介质(二氧六环、甲醇或乙醇)中进行醇(例如甲醇或乙醇)加成并随后氨解而制得，例如在醇(例如异丙醇、甲醇或乙醇)中用氨处理(G.Wagner,P.Richter和Ch.Garbe,Pharmazie 29(1974),12-55)。另一制备脒的方法是将H2S与氰基加成，随后将所得硫酰胺甲基化并再与氨反应(GDR专利235866)。此外，可将羟胺加成到氰基上，形成N-羟基脒，然后如果需要还可通过例如氢化将其转化为脒。
对于式Ⅰ化合物的制备，可进一步参见WO-A-96/33 976的全文和下列其中的化合物具有血小板聚集抑制作用的专利：WO-A-94/21607、WO-A-95/14008、EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93/18057、EP-A-566 919(US-A5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)和EP-A-584 694(US-A-5 554 594)。
式Ⅰ化合物是有价值的药物活性化合物，该化合物适宜例如治疗和预防炎症疾病、变应性疾病或气喘。在本发明中式Ⅰ化合物和它们的生理可接受盐可作为治疗和预防用的药物对动物实施给药，优选哺乳动物，更优选人。它们可以以其本身，或以其和另外物质的混合物或以药物制剂形式来给药，而这些都容许肠胃内或肠胃外给药，并且除了常规药用无毒赋形剂和/或添加剂之外应含有有效量的作为活性组分的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐。
本发明因此还涉及将式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐用作药物、式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐在制备治疗和预防上述或下列疾病所用药物中的应用(例如治疗和预防炎症)以及式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐在治疗和预防这些疾病中的应用。本发明进一步涉及除了常规药用无毒赋形剂和/或添加剂外含有有效量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐的药物制剂。
这些药物可口服，例如以丸剂、片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式。然而，还可直肠给药，例如栓剂；肠胃外给药，例如注射或输注溶液、微囊剂或棒剂(rod)；或经皮给药，例如软膏剂、溶液或酊剂；或其它途径给药，例如喷鼻剂或气雾混合剂。
本发明的药物制剂可通过本身已知的方式、利用除了式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐之外的药用惰性有机或有机赋形剂来制备。为制备丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊，可能使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适宜制备溶液(例如注射溶液、乳液或糖浆)的赋形剂例如是水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适宜微囊、内植物或棒剂的赋形剂例如是乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0-5-90％(重量)的式Ⅰ混合物和/或它们的生理可接受盐。
除了活性化合物和赋形剂外，药物制剂还可以含有添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质，和溶剂或增溶剂或获得储存效果的物质，以及调节渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含两种或多种的式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐。此外，它们除了至少含有一种式Ⅰ化合物和/或生理可接受盐外还可以包含一种或多种其它治疗性和预防性活性物质，例如具有抗炎作用的物质。药物制剂通常含有0-2-500mg、优选1-100mg的活性式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐。
式Ⅰ化合物具有抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用过程的能力，VLA-4及其配体之间的相互反应在上述相互作用过程中起作用。式Ⅰ化合物的有效性可以在例如含VLA-4受体的细胞(例如白细胞)与该受体配体(例如VCAM-1，也可有利地通过遗传技术准备)的结合试验中得到证实。该类试验将在下文中详细描述。特别是，式Ⅰ化合物能够抑制白细胞的粘着和迁移，例如，白细胞向内皮细胞上粘着(如上所述)的作用可受到VCAM-1/VLA-4粘着机制调控。除了作为抗炎剂外，式Ⅰ化合物和它们的生理可接受盐一般适宜治疗和预防那些以VLA-4受体及其配体相互作用为基础的或可通过抑制该相互作用而受影响的疾病，尤其是，它们适宜治疗和预防那些至少部分归因于白细胞粘着和/或白细胞迁移或其相关因素达到不适程度而诱发的疾病，或那些其预防、缓解或治愈中应降低白细胞粘着和/或迁移的疾病。
式Ⅰ化合物可以在多种不同起因的炎症中用作抗炎剂。它们可用作例如治疗和预防类风湿性关节炎、肠炎疾病(溃疡性结肠炎)、全身性红斑狼疮；或用于治疗和预防中枢神经系统的炎症疾病，例如多发性硬化；用于治疗或预防气喘或变应反应，例如延迟型变应反应(Ⅳ型变应反应)。它们进一步适宜治疗或预防心血管疾病，动脉硬化、再狭窄；用于治疗或预防糖尿病、预防器官移植物的损伤、抑制肿瘤生长或多种恶性肿瘤的肿瘤转移的发生、治疗疟疾以及其它疾病，其中对整联蛋白VLA-4的阻断和/或对白细胞活性的影响可达到适宜程度从而进行预防、缓解或治愈。
当使用式Ⅰ化合物时，所用剂量可在宽范围内变化并且在常规的每个具体病例中应和个体情况相适应。应根据例如所用的化合物、待治疗疾病的性质和严重程度、待治疗疾病的急性或慢性、是否要达到预防而定。通常，在口服给药情况中，约0.01-100mg/kg，优选0.1-10mg/kg，更优选0.3-2mg/kg(均为每kg体重)的日剂量适宜于体重75kg的成人达到有效疗效。在静脉内给药的情况中，日剂量通常约是0.01-50mg/kg，优选0.01-10mg/kg体重。特别在相对大量给药情况下，日剂量可分成例如2、3或4个部分给药。如果适宜的话，根据具体情况，可以向上或向下偏离上述日剂量。
本发明还涉及式Ⅰ化合物用于抑制白细胞粘着和/迁移或用于抑制VLA-4受体，以及式Ⅰ化合物制备相应药物的用途，即该药物是用于治疗或预防那些其白细胞粘着和/或迁移达到不利程度诱发的疾病或VLA-4依赖型粘着过程产生一定影响的疾病的药物，还涉及式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐在治疗和预防这些疾病中的应用。
式Ⅰ化合物和它们的盐可以进一步用于诊断目的，例如体外诊断，以及在以阻断或影响VLA-4对细胞-细胞或细胞-基质相互作用为目的的生物化学研究中作为辅剂。它们也可用作制备其它化合物的中间体，尤其是可从式Ⅰ化合物制得其它药物活性化合物，例如通过修饰或引入基团或官能团。
实施例
化合物的鉴定借助于质谱(MS)和/或核磁共振谱(NMR)。化合物的纯化是通过，例如使用了含有如乙酸或三氟乙酸的洗脱液的色谱法，然后冷冻干燥，某些情况中仍含有来自洗脱液的酸，这取决于冷冻干燥是如何实施的，因此制得所用酸的部分或完全盐形式，例如乙酸盐或三氟乙酸盐。缩写具有下列含义：DMF N,N-二甲基甲酰胺THF 四氢呋喃DCC N,N’-二环己基碳化二乙胺HOBt 1-羟基苯并三唑HOOBt 3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三唑实施例1(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基-碳酰胺基)丙酸1a)(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷
将20g(138mmol)对乙酰苄腈、115.6g(1.21mol)碳酸铵和11.6g(178mmol)氰化钾溶解在600ml 50％乙醇和50％水的混合液中。化合物在55℃下搅拌5小时并静置过夜。将溶液用6N盐酸调至pH为6.3并在室温下搅拌2小时。抽滤出沉淀、用水洗涤并用五氧化二磷在高真空下干燥。产量：22.33g(75％)。1b)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氮气下将1.068g(46.47mmol)钠溶解在无水甲醇中。将该澄清溶液用10g(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷(46.47mmol)处理并使混合物回流2小时。加入7.75g(46.68mmol)碘化钾并用1小时将4.53ml(51.3mmol)氯乙酸甲酯的5ml甲醇溶液滴加入内。将混合物加热沸腾6小时，室温下静置过夜并浓缩。油状残余物进行硅胶层析并使用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。产量：8.81g(66％)。1c)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氢气下将754mg(17.27mmol)氢化钠在0℃加至含4.5g(15.7mmol)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的25ml无水DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，加入2.05ml(17.27mmol)苄基溴并将混合物在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物进行硅胶层析并使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。浓缩含产物的级分，得到9.81g(76％)化合物。1d)((R,S)-4-(4-氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将含4.42g(11.7mmol)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的80ml无水乙醇悬浮液冷却至0℃。向该悬浮液中通入干燥的氯化氢气体，将反应温度保持在10℃，直至在IR谱中腈谱带消失。将乙醇溶液浓缩至原来的一半并用1L乙醚处理。悬浮液真空下浓缩并使残余物在高真空下干燥。将得到的中间体溶解在60ml无水异丙醇中并在50℃下用13.7ml 1.9N氨的异丙醇溶液处理。50℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却并倾入1L乙醚。抽滤除去沉淀、浓缩滤液，将残余物合并并进行硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)洗脱。得到2.94g(64％)的本标题化合物。1e)((R,S)-4-(4-氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐
将2.82g(7.2mmol)((R,S)-4-(4-氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐在60ml浓盐酸中加热回流5小时。真空下浓缩该溶液，并用水稀释残余物并冻干。得到1.885g(63％)的标题化合物。1f)(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯
在高压釜中，将10g(42mmol)的(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸在20大气压N2气压下和在100ml二噁烷、100ml异丁烯和8ml浓硫酸的混合物中振摇。吹除过量的异丁烯并将150ml乙醚和150ml饱和碳酸氢钠溶液加入残余溶液中。分离各相并将水相用100ml/次乙醚提取两次。合并的有机相用2×100ml水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到浅黄色油状的9.58g(78％)标题化合物。1g)(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯
在0℃下向含有10g(34mmol)(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯的600ml THF/水(2∶1)溶液中加入8.9g(40.8mmol)二碳酸二叔丁酯并随后再分批加入1N NaOH溶液以使溶液pH值介于9-10间(NaOH消耗量；32ml)。室温下搅拌3小时后，加入1L水并将混合物用乙醚提取3次。以硫酸钠干燥后，过滤并真空除去溶剂，残余物进行硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。得到标题化合物13.19g(98％)。1h)(S)-2-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐
将13.1g(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯用10％Pd/C在甲醇/HCl中氢化。1.5小时后将混合物过滤并将滤液真空下浓缩。得到9.77g(99％)无色固体标题化合物。1i)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯
在50℃下将含10.9g(65.4mmol)1-(羟甲基)金刚烷和10.6g(65.4mmol)羰基二咪唑的60ml THF溶液搅拌1.5小时。加入9.7g(32.7mmol)(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯的25mlTHF溶液和5.6ml(32.7mmol)二异丙基乙基胺，将混合物在60℃下搅拌4小时并室温下静置过夜。真空除去溶剂并将残余物进行硅胶层析，使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。得到8.7g(59％)无色油的标题化合物。lj)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯
将含8.7g(19.22mmol)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯的180ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液1分钟内加入到1.5L的冰冷的碳酸氢钠溶液中，混合物用二氯甲烷提取3次并合并二氯甲烷相，然后以硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂后，得到无色固体6.35g(94％)的本标题化合物。1k)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
将417mg(1mmol)((R,S)-4-(4-氨基-亚氨基-甲基)-苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐和163mg(1mmol)HOOBt悬浮在5ml DMF中，并在0℃下用220mg(1.1mmol)DCC处理。混合物在0℃下搅拌1小时并于室温下搅拌1小时，然后加入353mg(1mmol)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯和11.7μl(0.9mmol)N-乙基吗啉，混合物在室温下搅拌2小时并在室温下静置过夜。过滤后，真空下浓缩滤液，将残余物进行硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸(9∶1∶0.1∶0.1)洗脱。浓缩含产物的级分后，将残余物溶解在4ml 90％强度的三氟乙酸中并在室温下搅拌1小时。真空下除去三氟乙酸，残余物在乙醚和水中进行分配，浓缩水相并将残余物用硅胶层化纯化并使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)洗脱，然后用制备性HPLC在RP-18上纯化。浓缩产物级分并冻干后，得到26.3mg(4％)标题化合物。FAB-MS:659.4(M+H)+实施例2(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘基甲基)-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸2a)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯
将5.28g(110mmol)氢化钠加至在冰浴下的含13.66g(50mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙酸的100ml无水DMF溶液中。室温下搅拌1小时，1个小时内将24.3g(110mmol)2-溴甲基萘加入。室温下搅拌反应混合物20小时，然后向混合物中倾入乙酸乙酯/水。分离各相，水相用乙酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤2次并以硫酸钠干燥。过滤和真空除去溶剂后，残余物进行硅胶层析，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到8.51g(56％)的标题化合物。2b)((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯
将1.67g(24mmol)盐酸羟胺和5.04ml(35mmol)三乙胺加入到含6.64g(12mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘基甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲酯的120ml无水乙醇溶液中，并将混合物加热回流2.5小时。真空除去溶剂并使残余物在乙酸乙酯和水中分配。分离各相，将水相用乙酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤并以硫酸镁干燥。过滤后，真空下蒸除溶剂，得到6.08g(86％)的标题化合物。2c)((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将2g(3.4mmol)((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5--二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯的200ml无水甲醇溶液用氢氧化钯/硫酸钡氢化4小时。滤除催化剂，真空下浓缩滤液并将残余物与乙酸乙酯搅拌。抽滤出产物并在高真空下干燥。得到0.56g(37％)的标题化合物。2d)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯
将164mg(0.5mmol)TOTU(O-(氰基(乙氧基羰基)-亚甲基氨基)-1,1,3,3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)和165mg(1.26mmol)二异丙基乙基胺加入到223mg(0.5mmol)的((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸和176mg(0.5mmol)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(参见实施例1)的10ml DMF溶液中。室温下搅拌2小时并静置过夜，真空下浓缩反应混合物并使残余物在乙酸乙酯和水中分配。分离各相，水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。以硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩滤液后，残余物中加入乙酸乙酯并将该溶液用KHSO4/K2SO4溶液、饱和NaHCO3溶液和水依次洗涤，以硫酸镁干燥，得到240mg(62％)标题化合物。2e)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
将220mg(0.28mmol)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯溶解在20ml 90％强度的三氟乙酸中。室温下1小时后，真空除去三氟乙酸并将残余物与乙醚搅拌。抽滤出产物，用乙醚洗涤并高真空下干燥。得到110mg(54％)标题化合物(呈三氟乙酸盐)。ES(+)-MS:725.4(M+H)+实施例3(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄基氨基羰基氨基丙酸3a)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-氨基丙酸二盐酸盐
将4.4g(6.7mmol)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸[按照类似于实施例1的方法，通过将((R,S)-4-(4-氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐和(S)-3-氨基-2-苯氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯偶联，并随后裂解叔丁酯而制得]的100ml甲醇溶液在室温下用氢氧化钯/硫酸钡氢化1小时。滤除催化剂，真空除去溶剂，残余物在40℃下、于40ml 6N盐酸中搅拌30分钟。真空浓缩该溶液，用水稀释并冻干，得到2.39g(77％)标题化合物。3b)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄基氨基羰基氨基丙酸
将0.4ml(2.4mmol)二异丙基乙基胺和0.15ml(1.2mmol)异氰酸苄酯加入到570mg(1.2mmol)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-氨基丙酸二盐酸盐的20ml无水DMF溶液中。室温下搅拌4小时，真空下除去溶剂，粗产物用硅胶层析纯化并使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(8∶2)和甲醇洗脱。浓缩含产物级分后，残余物溶解在水中并冻干。得到70mg(10％)标题化合物。FAB-MS:600.3(M+H)+实施例4(S)-(((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-苄基氨基硫代羰基氨基丙酸二盐酸盐
该化合物按照类似于实施例3的方法并用异硫氰酸苄酯代替异氰酸酯制备。ES(+)-MS:616.3(M+H)+实施例5((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-(N-甲基天冬氨酰)-L-缬氨酰吗啉5a)L-缬氨酰吗啉
将3.93g(12mmol)TOTU(参见实施例2)和2.04ml二异丙基乙基胺加入到含3.01g(12ml)N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和1.04g(12mmol)吗啉的30ml无水DMF中。室温搅拌2小时后，真空除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯并将溶液依次用3×KHSO4/K2SO4水溶液、3×饱和碳酸氢钠溶液和3×水洗涤。以硫酸钠干燥、过滤和真空除去溶剂后，得到3.88g N-苄氧基羰基-L-缬氨酰吗啉粗产物，该粗产物在甲醇中用10％Pd/C氢化3小时以脱除苄氧基羰基。得到2.11g(95％)标题化合物。5b)L-(N-甲基天冬氨酰基(OtBu))-L-缬氨酰吗啉
该化合物的制备是通过将L-Z-N(CH3)-Asp(OtBu)-OH和L-缬氨酰吗啉偶联并随后如同a)所述的氢化脱除Z基团(苄氧基羰基)。从1.39g(7.5mmol)L-缬氨酰吗啉，获得2.4g(86％)标题化合物。5c)((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-(N-甲基天冬氨酰)-L-缬氨酰吗啉
该化合物的制备是通过将((R,S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5--二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐[按照类似于实施例1的方法并用2-溴甲基萘代替苄基溴而制备]和L-N-甲基-天冬氨酰基(OtBu)-L-缬氨酰吗啉进行偶联并随后用90％三氟乙酸按照类似于实施例2的方法裂解叔丁酯。ES(+)MS:728.4(M+H)+
其它氨基甲酸酯的制备可按照类似于实施例1中化合物的制备方法制备，例如下式所示的(S)-3-(((S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-((R,S)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-2-(环己基甲氧基羰基氨基)丙酸，可用2-溴-4-甲基戊酸酯代替实施例1步骤b)中的氯乙酸酯而制得。生物活性研究
用于研究式Ⅰ化合物对VCAM-1和VLA-4相互作用的活性的试验方法是一种特定的分析该类相互作用的方法。使用的是天然形式的细胞结合组分即VLA-4整联蛋白，它们是位于人体U937细胞(ATCC CRL1593)上的表面分子，该细胞属于白细胞族。所用的特定结合组分是遗传工程化的重组可溶性融合蛋白，是由人VCAM-1的胞质外结构域和人免疫球蛋白亚类IgG1的恒定区域组成。试验方法
测定U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)-IgG的粘着试验1．制备人体VCAM-1-(1-3)-IgG和人体CD4-IgG
试验使用与人免疫球蛋白IgG1重链(绞合区，CH2和CH3区域)的基因序列相结合的用于表达人VCAM-1胞外结构域的基因构建体(来自Dr.Brain Seed,Massachusetts General Hospital,Boston，美国)，参见Damle和Aruffo,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991,88,6403-6407。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人体VCAM-1的三个氨基末端的胞外免疫球蛋白样结构域(Damie和Aruffo,Proc.Natl.Acad.Sci.美国1991,88,6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等人，DNA和细胞生物学，1990,9,347)用作阴性对照的融合蛋白。按照常规方法(Ausubel等人，分子生物学现代方法，(Current Protocols in Molecular Biology),John Wiley&Sons,Inc,1994)，在COS细胞(ATCC CRL1651)内经过DEAE/葡聚糖介导的DNA转染，作为可溶性蛋白表达了重组蛋白。2.U937细胞与hVCAM-1(1-3)-IgG的粘着测定试验2.1将96孔的试验平板(Nunc Maxisorb)与100μl/孔山羊-抗-人IgG抗体溶液(50mM tris.中10μg/ml,pH 9.5)在室温下培养1小时。除去抗体溶液，用PBS洗涤1次。2.2将150μl/孔封闭缓冲液(PBS中的1％BSA)在平板上室温下培养0.5小时。除去封闭缓冲液，用PBS洗涤1次。2.3将100μl/孔的转染COS细胞的细胞培养上清液在平板上室温下培养1.5小时。用编码与人IgG1的Fc部分偶联的VCAM-1三个氨基末端免疫球蛋白样结构域(hVCAM-1(1-3)-IgG)的质粒转染COS细胞。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量达到0.5-1μg/ml。除去培养上清液后用PBS洗涤1次。2.4将平板与100μl/孔Fc受体封闭缓冲液(含1mg/mlγ-球蛋白，100mMNaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的50mM HEPES,pH7.5)在室温下培养20分钟。除去封闭缓冲液后用PBS洗涤1次。2.5首先加入20μl的结合缓冲液(含100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的50mM HEPES,pH7.5)，并且将受试物质加入到10μl的结合缓冲液中并培养20分钟。所用对照是对抗VCAM-1(BBT,No.BBA6)和对抗VLA-4(免疫技术，No.0764)的抗体。2.6在Fc在封闭缓冲液中培养U937细胞20分钟，然后通过吸移管加至浓度为1×106/ml和每孔100μl的量(最终体积为125μl/孔)。2.7将平板以45°的角度缓慢浸入终止缓冲液(含100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2的25mM Tris,pH 7.5)中并振摇。重复该过程。2.8将50μl/孔的染料溶液(16.7μ/ml的Hoechst Dye 33258,4％甲醛，0.5％Triton X-100,PBS中)在平板上培养15分钟。2.9将平板以45°的角度缓慢浸入终止缓冲液(含100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2的25mM Tris,pH 7.5)中并振摇。重复该过程。然后，利用细胞荧光光度计(Millipore)来测定该液体(灵敏度；5，滤光器：激发波长：360nm；发射波长：460nm)。
染色的U937细胞所发出光的强度粘着在hVCAM-1(1-3)-IgG上并保留在平板上的U937细胞数量的量度，也是加入受试物质对该粘着作用的抑制能力的量度。从不同浓度下受试物质对该粘着作用的抑制活性，可计算出产生50％粘着抑制作用的IC50浓度。所得试验结果如下：实施例 U937/VCAM-1细胞粘着试验
IC50(μM) 1 1.25 3 11.5 4 10.5 5 0.73