制备取代亚磺酰基杂环镁盐的方法 【发明领域】
本发明涉及制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环化合物镁盐的新方法以及产生的镁盐在医药中的用途。更详细地说，本发明涉及诸如奥美拉唑及其单个对映体的镁盐的取代苯并咪唑镁盐的制备。
发明背景和现有技术
诸如种类名为奥美拉唑、兰索拉唑、pariprazole和leminoprazole的化合物之类的取代苯并咪唑具有的性质使得所述化合物可用作胃酸分泌的抑制剂。该类化合物已知为质子泵或H+K+ATP酶抑制剂。有大量的专利和专利申请公开了这类质子泵抑制剂及其制备方法。
工业上一般需要药学活性化合物应该用使产物具有使其适用于药用制剂性质的方法来生产，这些性质诸如在实际生产中易于处理并且贮存稳定性好。
WO95/01977公开了一种新的奥美拉唑镁盐，它具有的特定结晶度使得该产物适用于药用制剂。制备该新产物的方法包括以下步骤：使奥美拉唑与乙醇化镁反应；从该反应混合物中分离无机盐；使奥美拉唑的镁盐结晶，并分离该产物。该乙醇化镁由需要特殊加工条件的金属镁形成。在该方法中，由于形成诸如氢氧化镁之类的相对不溶性镁盐，使用乙醇化镁构成了潜在困难。由于氢氧化镁胶凝和颗粒极小，这种氢氧化镁过滤是复杂的。该现有技术相当复杂，为水敏感的，并且需要特殊条件。该现有技术也需要三个反应容器和一个分离器形式地大型设备。因此，需要更有效的方法使得生产时间缩短、反应设备更小并相对于容量来说有更高的产率。
本发明提供对WO95/01977公开的用于制备奥美拉唑和其它取代苯并咪唑的镁盐的方法的改进。EP94917244.9公开了制备奥美拉唑单个对映体的某些盐(诸如镁盐)的方法及其制备方法。
正如WO95/01783中讨论的，诸如奥美拉唑镁盐的质子泵抑制剂的镁盐尤其适用于生产药用制剂，诸如片剂。所述镁盐是稳定的，它们可以通过结晶容易地纯化，并且在制剂步骤和方法中易于处理。
发明概述
本发明提供制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环，特别是取代苯并咪唑衍生物的镁盐的新方法。该方法与上述专利申请中所述方法相比，相对于容量来说产率高，需要的设备较小，耗时较少，环境温和并且更经济有效。按照该新方法，通过将含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环与弱碱(最好是胺或氨)和镁源(诸如有机或无机镁盐或这类盐的组合)混合，制备含有一个咪唑部分的该取代亚磺酰基杂环的镁盐。用本发明的新方法，避免形成氢氧化镁，例如在奥美拉唑镁盐的制备中。
另一方面，该方法也可以用来制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环其它盐，例如多价盐，诸如钙盐。发明详述
本发明提供制备具有式Ⅰ的含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环镁盐的新方法：其中
Ar为或Z为或而X为或其中
苯并咪唑部分的苯环内的N是指用R7-R10取代的碳原子之一可以任选地交换为氮原子，而不具有任何取代基；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选地被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯烷基和苯烷氧基；其中烷基和烷氧基可以是支链或直链的，可以包含诸如环烷基烷氧基(cykloalkylalkoxi)的环烷基。
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R7-R10相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相邻的基团R7-R10形成可以进一步被取代的环结构；
R11为氢或与R3一起形成亚烷基链，以及
R12和R13相同或不同，选自氢、卤素、烷基或烷氧基，其中烷氧基可以是支链或直链C1-C9链，该烷基和烷氧基可以包含环烷基，例如环烷基烷基。
用该新方法制备的含有一个咪唑部分的所述取代亚磺酰基杂环优选为式Ⅰ’的镁盐：其中
Ar为或且R1-R11如上述式Ⅰ所定义。
用该新方法制备的化合物更优选为式Ⅰa-Ⅰh的任一个：
将式Ⅰ的取代亚磺酰基杂环与弱碱和镁源并任选在有机溶剂存在下混合/反应。该反应完成后，如果需要，澄清该混合物。最好通过加入例如水或丙酮的促进该产物沉淀的合适溶剂，从滤液沉淀该产物。作为另一个益处，当使用水时，所述无机盐的溶解度增加，导致在获得的产物中无机盐形式的杂质较少。获得产物可以通过重结晶进一步加工。
按照本发明的新方法可以用以下反应流程来举例说明，该流程显示在镁源(MgmXn)存在下取代苯并咪唑(HA)和弱碱(B)之间的反应。
在上式中，其中HA为取代苯并咪唑，H表示所述化合物中的酸性最强的质子，B为弱碱，而X为该镁源(MgmXn)中Mg2+的相反离子。
用于该反应中的碱必须无毒，或它应该仅有低毒理学效应。它应该最好是在该反应顺序中减小溶解性差的无机镁盐(诸如氢氧化镁)沉淀的弱碱。像氢氧化镁这类沉淀在该过程中和最终产物中通常难以除去。用该表达式，弱碱是指pKa低于醇化物和氢氧化物、但高于本发明的取代亚磺酰基杂环的弱碱，其pKa优选为7-12。该弱碱更优选为有机胺或氨。关于环境方面，该碱应该最好为产生铵盐形式的可以易于例如通过过滤或离心分离的残留物，以便最大限度地减少诸如氨的氮基污染物的排放物。
该镁盐可以是有机镁盐以及无机镁盐，诸如乙酸镁、硝酸镁、硫酸镁、碳酸镁和氯化镁，最好硫酸镁。
如果在该反应中使用溶剂，那么它最好是可以在整个过程中使用的溶剂。这样一种溶剂最好是醇，例如甲醇。
该方法不是温度敏感的，它可以在室温下进行。当然，该方法的温度和时间可以根据获得产物的质量和收率进行调整。
可以通过奥美拉唑镁盐的生产，以更常用的术语来举例说明按照本发明的新方法。
可以按照本发明，通过用称量量的甲醇中的氨水和硫酸镁处理称量量的奥美拉唑，形成奥美拉唑的镁盐。
加入不同反应物的顺序对于生产的产物不是关键性的。可以根据工厂中实际使用的设备优选特定的顺序。
温度可以为-10至+50℃，最好为0℃至室温。反应终止后，在诸如离心机或加压滤器的合适设备中分离出产生的无机镁盐。
将澄清溶液的温度调至-10至+40℃，最好是10至35℃。可以用奥美拉唑镁盐结晶种晶该溶液，加入一定量的水以开始沉淀。水量不是关键性的，但可以等于或低于该溶液的体积，最好是后者。
例如通过离心或过滤，从该母液(滤液)中分离形成的结晶产物。可以使用其它合适的步骤分离该产物。产生的结晶产物用甲醇水溶液洗涤，并减压和加热干燥。
通过以下实施例更详细地描述按照本发明的方法，这些实施例不限制本发明的范围。实施例实施例1．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(31.6kg,91.6mol)与氨水(7.4kg,107mol)一起加入甲醇(212L)中。于室温下，向获得的混合物中加入MgSO4×7H2O(17.6kg,69.9mol)。该反应完成后，通过过滤除去无机盐。将水加入滤液中，澄清该混合物，并加入水(91L)。保持搅拌该混合物，以便结晶该产物。将获得的产物离心，并用MeOH/水的混合物洗涤。该产物于40℃减压干燥。收率：71％。(Mg含量：实测值为3.47％，理论计算值为3.41％)。
用下述方法对粉末X射线衍射(XRD)测定获得的产物的结晶度百分比：将该研磨的样品薄层涂的切割的硅单晶零背景支架上，该支架在测量期间是旋转的。用CuKα辐射和恒定或自动抗散射和发散狭缝来获得1或2°2θ至至少35°的衍射图。
用下式计算结晶度百分比
结晶度％=100*C/(A+C)C=该衍射图中所述峰的面积(“结晶面积”)，A=所述峰和该背景之间的面积(“非晶形面积”)。
在4-33°2θ之间进行面积计算。在该间隔内发现的最低强度选定为恒定背景，并从面积A中减去。当使用恒定狭缝时，由于原光束的影响在低角度下背景的增加也从面积A中减去。
该结晶度测量为80±5％(计算间隔为4-33°)。实施例2．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)与异丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室温下向获得的混合物中加入MgSO4×7H2O(8.85g,35.9mmol)。该反应完成后，通过过滤除去无机盐。将水加入滤液中，澄清该混合物，并滴加水(100ml)。将该产物过滤并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗涤。该产物减压干燥过夜。收率：95％。(Mg含量：3.41，理论计算值为3.41)。实施例3．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)与异丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室温下向获得的混合物中加入Mg(OAc)2×4H2O(9.34g,43.6mmol)。该反应完成后，通过过滤除去无机盐。将水加入滤液中，澄清该混合物，并滴加水(100ml)。将获得的产物过滤并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗涤。该产物减压干燥过夜。收率：92％。(Mg含量：3.42，理论计算为3.41)。实施例4．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)与异丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室温下向所述混合物中加入Mg(NO3)2×6H2O(11.2g,43.7mmol)。该反应完成后，通过过滤除去无机盐。将水加入滤液中，将该混合物过滤，滤饼用甲醇(10ml)洗涤。将水(100ml)滴加到合并的有机层中。将该产物滤出并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗涤。将该产物干燥过夜。收率：89％。(Mg含量：3.39，理论计算为3.41)。实施例5．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.0g,2.9mmol)与二乙胺(0.35ml,3.4mmol)一起加入甲醇(9ml)中。于室温下向获得的混合物中加入甲醇(2ml)中的MgCl2(142mg,1.5mmol)。滴加水(6.5ml)。将获得的产物滤出并用MeOH/水的混合物(20ml,1∶1)洗涤。收率：76％。(Mg含量：3.38，理论计算为3.41)。实施例6．(-)-5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将(-)-5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(20g,57.9mmol)与NH3(7.5ml,100.2mmol)一起加入甲醇(80ml)中。于室温下向所述混合物中加入MgSO4×7H2O(11.4g,45.3mmol)。澄清该混合物。在快速搅拌下滴加水(8ml)。在75分钟内滴加另一份水(72ml)。将该混合物搅拌50分钟，同时该产物沉淀。将该产物滤出并用MeOH/水的混合物(2ml,1∶1)洗涤。该产物于35℃减压干燥过夜。收率：61％。(Mg含量：3.40，理论计算为3.41)。实施例7．5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(10g,28.9mmol)与异丙胺(1.71g,28.9mmol)一起加入甲醇(40ml)中。于室温下向获得的混合物中加入MgCl2(1.35g,14mmol)。蒸发出过量的胺。澄清该混合物，滴加水(56.5ml)。将该混合物冷却至20℃，将该产物滤出并用MeOH/水的混合物(20ml,1∶1)洗涤。将获得的产物于50℃减压干燥过夜。收率：86％。(Mg含量：3.42，理论计算为3.41)。实施例8．5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-氟-2[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(690g,1.97mol)与氨水(140ml,2.17mol)一起加入甲醇(2.4L)中。于室温下向获得的混合物中加入在甲醇(940ml)中的MgCl2(105.2g,1.08mol)。澄清该混合物，在快速搅拌下加入水(350ml)。加入另一份水(3.15L)并将该混合物搅拌过夜。将该产物滤出并用MeOH/水的混合物(1L,1∶1)洗涤。收率：91％。(Mg含量：3.46，理论计算为3.41)。实施例9．(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(10.6g,29mmol)与氨水(3.8ml 25％,50mmol)一起加入甲醇(40ml)中。将MgSO4×7H2O(5.7g.23mmol)加入该溶液中。搅拌10分钟后，将该混合物过滤，该滤液用甲醇(60ml)稀释。加入丙酮(150ml)，在搅拌下用晶体对该溶液种晶。14小时后，通过过滤分离该产物，用甲醇/丙酮(50ml)洗涤所述晶体。将该产物干燥过夜。收率：41％。(Mg含量：实测值为3.33％,(C17H18N3O3S)2Mg计算值为3.41％)。实施例10．5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，镁盐的制备
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(11.1g,29mmol)与氨水(3.8ml 25％,50mmol)一起加入甲醇(60ml)中。将MgSO4×7H2O(5.7g.23mmol)加入该溶液中。搅拌3分钟后，将该混合物过滤。在搅拌下向该滤液中滴加水(40ml)。搅拌30分钟后，通过过滤分离该产物，用甲醇/水(25ml)洗涤所述结晶。将该产物减压干燥过夜。收率：67％。(Mg含量：实测值为3.07％,(C16H14N3O4S)2Mg计算值为3.08％)。
目前实施本发明的最佳模式为用实施例1描述的方法。