可用于治疗脂血异常、 动脉粥样硬化和糖尿病的环状 化合物、药物组合物和制备方法 本发明涉及可用于治疗脂血异常、动脉粥样硬化和糖尿病的环状化合物，涉及含有该化合物的药物组合物，还涉及这些化合物的制备方法。
本发明也涉及这些化合物用于生产打算用于脂血异常、动脉粥样硬化和糖尿病治疗的药物产品的用途。
在大多数国家中，心血管疾病仍然是主要疾病之一和主要死亡原因。男人的约三分之一在60岁之前发展一种重大心血管疾病，女人显示较低的风险(1比10)。随着年龄增长，这种疾病变得甚至更加流行(65岁以后，女人对心血管疾病变得同男人一样脆弱)。冠心病、脑血管意外、再狭窄和末梢血管疾病等血管疾病，仍然是世界各地死亡和障碍的主要原因。
尽管食谱和生活方式会加速心血管疾病的发展，但导致脂血异常的遗传因素是心血管发作和死亡的一个显著因素。
动脉粥样硬化的发展似乎主要与脂血异常相联系，脂血异常(dyslipidemia)系指血浆中脂蛋白水平异常。这种机能障碍在冠心病、糖尿病和肥胖症中是特别明显的。
意在解释动脉粥样硬化的发展的概念主要侧重于胆固醇代谢和甘油三酯代谢。
然而，自从Randle等人的研究工作(Lancet,1963,785-789)以来，已经提出了一种独创性概念：葡萄糖-脂肪酸循环或Randle循环，用来描述脂代谢(就甘油三酯和胆固醇而言)和葡萄糖氧化之间的平衡地调控。按照这个概念，本发明者等人已经发展了一种原创性程序，其目的是找到能同时对脂和葡萄糖的代谢起作用的新型化合物。
Fibrates是有通过“过氧物酶体增殖剂活化受体”起作用的机制的众所周知治疗剂。这些受体是肝脏中脂代谢的主要调控者(PPARα异构形式)。近十年来，人们一直把噻唑烷二酮类描述为动物和人体中的强烈降血糖药剂。已有人报告说噻唑烷二酮类是PPARs的另一种形式(PPARγ)的强烈选择性活化剂(Lehmann等人，J.Bio1.Chem.,1995,270,12953-12956)。
本发明者等人已经发现一类新型化合物是PPARα和PPARγ异构形式的强烈活化剂。由于有这种活性，这些化合物有实质性的降血脂和降血糖效果。
本发明的化合物相当于下面式Ⅰ式中
X和Y彼此独立，代表亚甲基；氧或硫原子；或-NRa-，其中Ra代表氢原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基或含1～4个选自O、S和N的桥环杂原子的3～10员杂环；所述芳基和所述杂环任选地被1个或多个下面定义的基团Z取代；
R代表氢原子；(C1-C7)烷基；苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)环烷基；基团-(CH2)p-COORb，其中p是0～6的整数，Rb代表氢原子或(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基；含1～4个选自O、S和N的桥环杂原子的3～10员杂环；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；应理解的是R中存在的芳基和所述杂环可任选地被1个或多个选自下面定义的基团Z和(C1-C7)亚烷基链的取代基所取代；
R1代表氢原子，(C1-C7)烷基；(C1-C7)羟烷基；(C6-C10)芳基，任选地被1个或多个下面定义的基团W取代；基团-P(O)(OR8)(OR9)，其中R8和R9独立地是氢原子或(C1-C7)烷基；基团-(CH2)t-COORc，其中t是0～6的整数，Rc代表氢原子或(C1-C7)烷基；基团-CONR10R11，其中R10和R11独立地代表氢原子、(C1-C7)烷基、基团RdO-CO-(C1-C7)烷基，其中Rd代表H或(C1-C7)烷基，或替代地，R10和R11合在一起形成一个-(CH2)r-链，其中r是1个等于4、5或6的整数；
R2和R3独立地代表氢原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)环烷基；(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；含1～4个选自O、N和S的桥环杂原子的3～10员杂环；或芴基；R2或R3中存在的所述芳基、所述杂环和所述芴基任选地被1个或多个下面定义的基团Z取代；
或者替代地，R2和R3合在-起形成1个-(CH2)r1-链，其中r1是1个等于2、3、4或5的整数；
或者替代地，R2和R3合在一起形成基团(a)其中A1和A2独立地代表(C6-C10)芳基或含1～4个选自N、O和S的桥环杂原子的5～10员芳族杂环，所述芳基和所述杂环除带有取代基R12和R13之外还任选地带有1个或多个选自下面定义的基团Z的其它取代基；且其中R12和R12合在一起形成1个链：
-(CH2)m-E-(CH2)n-或-CHR14=CHR15-其中m和n独立地是0～6的整数；E代表1个键、O、S、-NRe-，其中Re代表氢原子或(C1-C7)烷基，或替代地，E代表(C1-C7)亚烷基或(C6-C10)亚芳基链，或含1-4个选自O、N和S的桥环杂原子的3～10员二价杂环基；和
R14和R15独立地选自氢原子、(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基；
R4、R5、R6和R7独立地代表氢原子；(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基，任选地被1个或多个下面定义的基团Z取代；或含1～4个选自O、N和S的桥环杂原子的3～10员杂环，所述杂环任选地被1个或多个下面定义的基团Z取代；
Z选自卤原子；羟基；硝基；氰基；苯基；苯基(C1-C7)烷基；三氟甲氧基；(C1-C7)烷基，任选地被1个或多个卤原子取代；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)烷硫基；(C2-C7)酰硫基；(C1-C7)烷基磺酰基；(C1-C7)烷基亚磺酰基；氨基甲酰基；N-(C1-C7)烷基氨基甲酰基；N,N-二(C1-C7)烷基氨基甲酰基；(C1-C7)烷氨基；二(C1-C7)烷氨基；基团-A-COORf，其中Rf代表氢原子或(C1-C7)烷基，A代表(C1-C7)亚烷基、(C2-C7)亚链烯基、(C1-C7)氧亚烷基，其中该亚烷基链连接到基团COORf上，或替代地，A什么也不是，或者基团-B-P(O)(ORx)(ORy)，其中B取上述A的定义中之一，Rx和Ry独立地取上述Rf的定义中之一。
W代表-G-COORg，其中G代表(C1-C7)亚烷基、(C2-C7)亚链烯基、(C1-C7)氧基烷基，其中该亚烷基链连接到基团COORg上，或替代地，G什么也不是，Rg代表氢原子或(C1-C7)烷基；或者替代地
W代表-D-P(O)(ORz)(ORt)，其中D取上述G的定义中之一，Rz和Rt独立地取上述Rg的定义中之一；
及其药物上可接受的盐，
应当理解的是：
(ⅰ)如果R2、R3、R5和R7代表氢原子、X和Y代表氧原子、R4代表甲基、以及R6代表氢原子或甲基，则R1和R与含有它们的碳原子一起不形成下列任何二价基团：
(ⅱ)如果R4、R5、R6和R7代表氢原子、X和Y代表O、以及R代表吡啶基、哌啶基或取代的哌啶基，则R1不代表任选取代的苯基。
式Ⅰ包含下式化合物的所有类型的几何异构体和立体异构体：
式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐包括与金属，尤其与碱金属、碱土金属和过渡金属(如钠、钾、钙、镁和铝)，或与碱如氨水、仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)，或与碱性氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)，或与糖胺(如麦格鲁明)，或与氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
按照本发明，“烷基”表示直链或支化的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基。当烷基被1个或多个卤原子取代时，它优选代表全氟烷基，尤其五氟烷基。
术语“烷氧基”表示连接到氧原子上的按上述定义的烷基。其例子是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基和己氧基。
术语“环烷基”表示含3～12个碳原子，优选3～8个碳原子的单环或多环饱和烃基。更优选的基团是单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“芳基”代表含6～10个碳原子的单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“杂环”表示含3～10个环原子的芳族或非芳族性质的单环或双环，其中1～4个为选自氧、硫和氮的相同或不同的杂原子，例如吖丙啶基、环氧乙烷基、噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、酞嗪基(phthalazinyl)、嘌呤基、吲哚基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和吡咯基。
术语“杂环”优选表示噻吩基、呋喃基或吡咯基。
苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基优选表示下式的基团：
当R代表(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基或杂环时，该芳基和杂环可以被(C1-C7)亚烷基链取代。在这种情况下，所述亚烷基链的2个自由价键分别连接到芳基或杂环的2个成员上。若将该芳基或杂环表示为C，则所形成的结构可按如下方式表示：其中n代表1、2、3、4、5、6或7。
当R1代表基团-CONR10R11，其中R10和R11一起形成1个链-(CH2)r-时，R10、R11和它们所连接的氮原子一起形成1个含有桥环氮原子的5～7员含氮的环。
当R2或R3代表芴基时，它优选9-芴基。
当R2和R3一起形成1个-(CH2)r1-链时，R2和R3以及它们所连接的碳原子一起优选形成环丙基。
苄基可被提及作为优选的(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基。
当R2和R3一起形成基团(a)其中A1、A2、R12和R13的定义同上时，A1和A2是烃基环或杂环式的环，含有至少1个烯键不饱和＞C=C＜，并分别带有至少基团R12或R13作为取代基，但也可以带有选自上面定义的基团Z的其它取代基。
A1和A2优选代表被1～4个取代基Z取代的苯基。
要注意的是，上面给出的A1和A2的图示表达说明A1和A2通过碳-碳单键(分别是键1-2，或1-2′)连接到同一碳原子(碳1)上，环A1或环A2的碳原子分别连接在该键中(分别是2，或2′)，成为SP2型，即与相邻的碳原子形成1个双键，位于α位(分别为3，或3′)。
取代基R12位于环A1上的任何位置，且类似地，R13通过A2的任何环成员连接到环A2上。但是，R12和R13优选分别在α位取代SP2碳，即如上面图中表示的类型(3和3′)的碳。
按照本发明，基团(a)的优选含义是：
术语“酰基”是指(C1-C7)烷基羰基，而术语“酰硫基”是指下式的(C1-C7)烷硫羰基
按照本发明，术语“亚链烯基”还表示带有1个或多个乙烯类双键的二价烃基，例如，-CH=CH-或或
“氨基甲酰基”表示式-CO-NH2所示的一价基。“(C1-C7)烷基氨基甲酰基”表示氮原子上被1个C1-C7烷基取代的氨基甲酰基，而“二(C1-C7)烷基氨基甲酰基”则表示氮原子上被2个C1-C7烷基取代的氨基甲酰基。
“(C1-C7)烷氨基”表示氮原子上被1个(C1-C7)烷基取代了的氨基，而“二(C1-C7)烷氨基”则表示氮原子上被2个(C1-C7)烷基取代了的氨基。
美国专利4,056,540描述了诸如在苯并二噁烷环的2位上含有羧酸官能的4-苯基-1,3-苯并二噁烷一类的化合物，这类化合物具有抗惊厥或抗心律失常活性。
最近，在Eur.J.Med.Chem.Ther.(欧洲药物化学治疗杂志)，1983,67中描述了具有低血脂活性的[4H]-1,3-苯并二噁英-2-羧酸及酯类。
但是，这类化合物的苯并二噁烷结构完全不同于本发明化合物的结构。
Tetrahedron Asymmetry，卷3,8期，1075-1086,1992描述了手性缩酮的不对称合成，以及特别是下式的某些化合物的合成：
其中R0代表-COOCH3或-CH2OH。
然而，该文献根本没有作出这些化合物的药理学数据。此外，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，1969,51描述了2-芳基-2-α-哌啶基-1,3-二噁烷型的抗炎化合物。在这些化合物中，相应于下列通式之一的那些化合物较接近本发明的化合物：其中R′代表氢原子、氯原子或甲氧基；R01和R02代表氢原子、烷基或芳基；R03是甲基或甲氧基。
然而，这些化合物的抗炎活性根本无法与本发明化合物的低血脂和低血糖活性相比。
在本发明的化合物中，有一些是优选的。
第一组优选化合物包括上面定义的式Ⅰ化合物，其中X和Y代表氧原子。
第二组优选的化合物包括其中R4、R5、R6和R7代表氢原子的式Ⅰ化合物。
第三组优选化合物包括如下定义的式Ⅰ化合物，其中：
R代表氢原子；(C1-C7)烷基，苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)环烷基；上面对式Ⅰ定义的杂环；(C6-C10)芳基；或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；应当理解的是，R中存在的芳基和所述杂环任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：(C1-C7)亚烷基链、卤原子、苯基、任选地被1个或多个卤原子取代的(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基，或基团-A-COORf，其中A和Rf如同上面对式Ⅰ所定义的；
R1代表氢原子；(C1-C7)烷基；-(CH2)t-COORc，其中t和Rc如同上面对式Ⅰ所定义的；
R2和R3独立地代表氢原子；基团(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；R2和R3中的芳基任选地被1个或多个选自卤原子的基团取代；任选地被1个或多个卤原子取代的(C1-C7)烷基；(C1-C7)烷氧基；N-(C1-C7)烷基氨基甲酰基；(C1-C7)烷氨基；硝基；氰基；和-A-COORf，其中A和Rf如同上面对式Ⅰ所定义的；
或者替代地，R2和R3一起形成如同上面对式Ⅰ定义的基团(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1个链-CH2)m-E-(CH2)n-，其中m、n和E如同上面对式Ⅰ所定义的，或链-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同上面对式Ⅰ所定义的；或者替代地R2和R3一起形成1个链-(CH2)r1-，其中r1是等于2、3、4或5的整数。
第四组优选化合物包括如下定义的式Ⅰ化合物：
R代表氢原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)环烷基；-(CH2)p-COORb，其中p和Rb如同上面对式Ⅰ所定义的；如同上面对式Ⅰ定义的-(C6-C10)芳基或杂环；应当理解的是所述芳基和所述杂环任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤原子、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、或-A-COORf，其中A和Rf如同上面对式Ⅰ所定义的；
R1代表(C1-C7)烷基或-(CH2)t-COORc基团，其中t和Rc如同上面对式Ⅰ所定义的；基团-CONR10R11，其中R10和R11如同上面对式Ⅰ所定义的；
R2和R3一起形成如同上面对式Ⅰ所定义的基团(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1个链-(CH2)m-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1个键。
在这些化合物中，如下定义的化合物是特别优选的，其中：
R代表氢原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)p-COORb，其中p代表1、2或3,Rb代表氢原子或(C1-C4)烷基；任选地被选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或-A-COORf取代的苯基，其中A代表亚烷基或1个键，Rf代表H或(C1-C4)烷基；呋喃基；噻吩基；或吡咯基；
R1代表(C1-C4)烷基；或者替代地-(CH2)t-COORc，其中t代表0、1、2、3或4,Rc代表氢原子或(C1-C4)烷基；
R2和R3一起形成如同上面对式Ⅰ定义的基团(a)，A1和A2代表苯基，R12和R13一起形成1个键或1个(C1-C4)亚烷基链。
第五组优选的化合物包括如下定义的式Ⅰ化合物，其中：
R代表(C6-C10)芳基，任选地被卤原子取代；
R1代表-COORc，其中Rc如同上面对式Ⅰ所定义的；
R2和R3一起形成如同上面对式Ⅰ所定义的基团(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一个链-(CH2)m-E-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1个键，O或S。
第六组优选的化合物包括如下定义的式Ⅰ化合物，其中：
R代表(C6-C10)芳基，任选地被卤原子取代；
R1代表-COORc，其中Rc如同上面对式Ⅰ所定义的；
R2和R3一起形成如同上面对式Ⅰ所定义的基团(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一个链-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同上面对式Ⅰ所定义的。
第七种优选的化合物包括如下定义的式Ⅰ化合物，其中基团R和R1中至少1个含有羧基，该羧基任选地处于酯化形式或酰胺形式。在这类化合物中，优选的是这样定义的化合物，其中R代表(CH2)p-COORb(有漏掉部分)，Rb如同上面对式Ⅰ的定义，或者替代地，R代表(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基，其中R中存在的芳基是被基团-A-COORf取代的，其中A和Rf如同上面对式Ⅰ的定义；或者替代地，R1代表-(CH2)t-COORc，其中t和Rc如同上面对式Ⅰ的定义；或者替代地，R1代表被-G-COORg取代的(C6-C10)芳基，其中G和Rg如同上面对式Ⅰ的定义；或者替代地，R1代表-CONR10R11，其中R10和R11如同上面对式Ⅰ的定义。
在该第七组优选的化合物中，符合下列条件中至少1个条件的化合物是更优选的：
-X和Y代表氧原子，
-R4～R7代表氢原子；
-基团R或R1中只有1个含有任选酯化或呈酰胺形式的羧基，而另一个则如同上面对第三组优选化合物的定义，以及R2和R3如同上面对第三组优选化合物的定义；
-基团R或R1中只有1个含有任选酯化或呈酰胺形式的羧基，而另一个则如同上面对第四组优选化合物的定义，以及R2和R3如同上面对第四组优选化合物的定义：
当R含有任选地呈酯形式的羧基时，它优选地代表被-COOH取代的苯基；被-A-COORf取代的苯基，其中A代表(C2-C5)亚链烯基，Rf代表H或(C1-C4)烷基；或被(C1-C4)烷氧羰基取代的苯基。
当R1含有任选地呈酯或酰胺形式的羧基时，它优选地代表-(CH2)t-COORc，其中t是0、1、2、3或4,Rc是H或(C1-C4)烷基；或者替代地代表-CONR10R11，其中R10和R11如同上面对式Ⅰ的定义，但其中R10和R11不合在一起形成1个链-(CH2)r-。
本发明化合物的例子如下：
2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯，
2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-噻酚-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-噻酚-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2,5,5-三苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2,5,5-三苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氟苯基)5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-氟苯基)5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-呋喃-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(3-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(3-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-异丙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-苯乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-苯乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-联苯-4-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(3,4-二氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(3,4-二氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-联苯-4-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕乙酸乙酯，
2-〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕乙酸，
2-环乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯甲酸乙酯，
2-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯甲酸，
2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-呋喃-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(1-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(1-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-异丙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕甲醇，
2-环己基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕1-哌啶基酮，
2-〔(2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)甲基〕异吲哚-1,3-二酮，
5-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯，
5-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸，
2-(乙氧羰基甲氨基羰基)-2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基-[1,3]二噁烷，
2-羧甲基氨基羰基-2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基-[1,3]二噁烷，
2-(4-三氟甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯氧基〕-2-甲基丙酸，
2-(4-三氟甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-5,5-二(3-氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)-5,5-二(3-氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-螺[[1,3]二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]环庚烯]-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)-螺[[1,3]二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]环庚烯]-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-呫吨]-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-呫吨]-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-5-(9H-芴-9-基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2′-(4-氯苯基)螺[环丁烷-1,5′-[1,3]二噁烷]-2′-羧酸乙酯，
2′-(4-氯苯基)螺[环丁烷-1,5′-[1,3]二噁烷]-2′-羧酸，
5,5-二苄基-2-(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸甲酯，
2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸乙酯，
2-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸，
2-(2-甲氧羰基乙基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸甲酯，
2-(2-羧基乙基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸，
4-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)苯甲酸甲酯，
螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸丁酯，
螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-苯基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸甲酯，
2-苯基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-[4-甲基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，
2-[4-甲氧基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，
2-[4-甲氧基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-[4-氯苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，
2-[4-氯苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-[2-噻吩基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，
2-[2-噻吩基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]噁嗪烷(oxazinane)。
在这些化合物中，下列化合物是特别优选的：
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，
2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，
2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸。
本发明的化合物和上述(ⅰ)和(ⅱ)中定义的化合物可用下列任何一种方法制备。
通常，式(Ⅰ)的化合物可通过下式的化合物式中X、Y和R2～R7如同上面对式Ⅰ的定义，应当理解的是，X或Y也可以代表被基团Ra的前体官能基取代的氮原子，与下面式Ⅲ的酮反应来制备，
RCO-R1式中R和R1如同上面对式Ⅰ的定义。
当式Ⅰ中X和Y是氧原子时，可采用方法A、B、C或D。
方法A：
式Ⅱ的二醇式中R2～R7如同为式Ⅰ所定义的，与式Ⅲ的羰基衍生物反应：
RCOR1式中R和R1如同上面为式Ⅰ所定义的，得到式Ⅰ的化合物，其中X和Y代表氧原子。
所采用的反应是一种环化反应。该反应在标准状况下既可在特定催化剂存在下进行，如下列文献所述：
S.Fukusawa等人，Synlett(合成通讯)，1995,1077,
G.C.G.Pals,J.Chem.Research(化学研究杂志)，1996,426,
B.P.Bandgar,Synth.Commun.(合成通讯)，1997,27(4),627,
K.Ishihara,Synlett,1987,839,
S.B.Lee,Synthesis(合成)，1991,368,或者也可在没有催化剂的条件下进行，如下列文献所述：
F.A.J.Mekens,Synthesis,1981,501,
H.Suemune等人，Chem.Pharm,Bull.(化学药物通报)，1990,38(11),3155。
该反应典型地在能与水形成共沸物的非质子传递溶剂如甲苯中，在50～150℃，更好在90～120℃的温度下，在过量的化合物Ⅲ的存在下进行。化合物Ⅲ与二醇Ⅱ的摩尔比优选为1.1～2，例如为1.3～1.7。
为了提高收率，有人推荐在酸催化剂如对甲苯磺酸的存在下使二醇与羰基化合物反应，同时除去反应介质中的水。
例如，可让二醇与羰基衍生物Ⅲ在0.2当量的对甲苯磺酸的存在下，在甲苯的回流温度下，在迪安-斯达克装置中反应6～8小时。
作为一种变换形式，该反应可在卤代脂肪烃中在15～30℃的温度下在路易斯酸的存在下进行。在这种情况下，二醇Ⅱ与羰基衍生物Ⅲ的摩尔比优选为1.5～3，更优选为1.8～2.2。
例如，可以使二醇Ⅱ与2当量的衍生物Ⅲ在二氯甲烷中，在1当量BF3-乙醚化物存在下，在室温下反应12～48小时。
方法B：
式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物可按如下方法制备：使式Ⅱ的二醇的碱金属盐或碱土金属盐与式Ⅳ的二卤化合物反应，式中R2～R7如同上面对式Ⅰ所定义的，式中R和R1如同上面对式Ⅰ所定义的，X代表卤原子。
用作反应物的二醇Ⅱ的金属盐是这样的-种盐，其中2个羟基官能既可被相同的碱土金属阳离子M2+盐化，也可被2个碱金属阳离子M+盐化。优选的是用碱金属盐，特别是钠盐为原料进行该反应。
按照本发明的1个优选具体实施方案，该金属盐是通过金属氢化物(例如氢化钠)对式Ⅱ的二醇的作用在反应介质中原位形成的。
该二醇盐与化合物Ⅳ的反应优选在极性非质子传递溶剂如醚中，在15～30℃的温度下进行，最好二醇Ⅱ的金属盐稍微过量。
为了提高收率，该方法可以例如在一种冠醚存在下进行，如在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(欧洲药物化学与化学治疗杂志)，1983,67中所述。
举例说，1.1～1.5当量二醇Ⅱ与其中X代表氯的化合物Ⅳ，在无水二噁烷溶剂中在氢化钠和18-冠-6醚存在下，于室温下(20℃)反应。
方法C：
式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物也可以通过缩醛转移反应制得，更具体说，通过式Ⅱ的二醇与式Ⅴ的缩酮反应制得，式中R2～R7如同上面为式Ⅰ所定义的，式中R和R1如同上面为式Ⅰ所定义的，R16和R17独立地代表(C1-C7)烷基或合在一起形成1个-(CH2)r′-型的亚烷基链，其中r′是1个等于4、5或6的整数。
该反应最好在一种能与水形成共沸物的非质子传递溶剂如甲苯中，在80～150℃的温度下，例如在90～120℃的温度下进行。为了提高产率，最好在过量的式Ⅱ的二醇(1.5～3当量，优选1.8～2.2当量)和一种酸催化剂，如对甲苯磺酸存在下进行该方法。
可以从J.Am.Chem,Soc.(美国化学会志)，1958,80,6613文章得到启发。
例如，2当量二醇Ⅱ与1当量化合物Ⅴ在0.2当量对甲苯磺酸存在下，在维持在回流的甲苯中在迪安-斯达克装置中反应1～4小时。
方法D：
式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物可从式Ⅱ的二醇按照下面的反应方案3通过形成中间体甲硅烷基衍生物来合成：方案3
在该方案中，R和R1～R7如同对式Ⅰ所定义的，T1～T3独立地代表(C1-C4)烷基。
按照该方法，二甲硅烷基衍生物Ⅺ是按传统方法制备的。为了做此工作，本领域技术人员可以参考例如Tetrahedron 1994,50,42,12143和Chem.Lett.(化学通讯)，1994,263。该二甲硅烷基衍生物Ⅺ最好在酮Ⅲ的存在下原位形成，衍生物Ⅺ在形成时与酮Ⅲ进行反应。在这种情况下，这2个反应优选在极性非质子传递溶剂如卤代脂族烃中进行。酮Ⅲ与二醇Ⅱ的摩尔比优选为1.1～2，更优选为1.3～1.7。例如，甲硅烷基化通过烷氧基三烷基硅烷衍生物(其中烷基部分是C1-C6)的作用进行。最好是让大量过量的烷氧基三烷基硅烷与二醇Ⅱ在三氟甲磺酸酯催化剂存在下进行反应。三烷氧基三烷基硅烷与二醇的摩尔比，例如为2～6，更好为3～5。
反应介质的温度一般维持在-40～-10℃之间。
例如，1当量酮Ⅲ可以和1.3当量二醇Ⅱ在无水二氯甲烷中在4当量异丙氧基三甲基硅烷存在下在约-20℃以及在0.01当量三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下进行反应。反应时间一般为3小时。
通式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物可市购，或很容易采用有机化学的标准方法从活性化合物制得。
为了合成式Ⅴ的缩醛，本领域技术人员也可参考Synthesis(合成)1983,203。
式Ⅱ的某些二醇在文献中有记载。
式Ⅱ的二醇可用下列a)、b)或c)中任选一种方法制得。
方法a)：
该反应方案表示如下：方案4
在该方案中，A1、A2、R12和R13如同对式Ⅰ所定义的Alk代表(C1-C6)烷基。
为了从酮Ⅷ合成环氧化合物Ⅶ，本领域技术人员可从《美国化学会志》，1958,80,6389或该杂志1931,53,205中所述研究得到启发。
例如，可以在碱如碱金属氢化物或碱金属醇盐的存在下使式Ⅷ的酮与式Ⅸ的化合物进行反应：式中Grp代表离去基团(如氯原子)Alk代表(C1-C6)烷基。该反应最好在极性非质子传递溶剂如醚中，在不超过45℃的温度下进行。由于在某些情况下该反应是放热的，因此，在反应过程中，必须对反应介质进行冷却。相对于化合物Ⅷ而言，使用过量的化合物Ⅸ是有利的。化合物Ⅸ与化合物Ⅷ的摩尔比为1.2-2是适当的。
例如，化合物Ⅷ与1.5当量氯乙酸乙酯在氢化钠或乙醇钠的存在下在四氢呋喃中进行反应，反应介质的温度维持在45℃以下。
式Ⅵ的醛可从环氧化物Ⅶ按传统方法制得。可参考例如J.Med.Chem.(药物化学杂志)1968,11,380。
通常，式Ⅶ的环氧化物在步骤2中用诸如氢氧化钾之类的碱在15～120℃的温度下进行处理。例如，当Alk代表乙基时，环氧化物Ⅶ在KOH存在下回流8小时。
为了将所得到的式Ⅵ的醛转化为式Ⅱ的二醇，可按J.Med.1969,12,462和美国化学会志，1949,2031中所述实施该方法。
例如，在碱如碳酸钾(1～2当量)的存在下用甲醛水溶液(1.2～2当量的甲醛)处理醛Ⅵ就得到二醇Ⅱ。反应温度优选为15～130℃，更优选为80～120℃。
式Ⅷ的酮可从市场上购得或很容易从商品化合物制备。
方法b)：
实施该方法的另一种方法用下面方案5说明：方案5
用酮Ⅷ开始，按照类似于J.Org.Chem.(有机化学)，1972,35,25,4075，中所述方法，通过生成中间体环氧化物Ⅹ来制备醛Ⅵ。为了将醛Ⅵ转化为式Ⅱ的二醇，可按上面方法a)所述实施该方法。典型地，醛Ⅵ在乙醇中，与例如0.2摩尔37％甲醛水溶液在作为碱的碳酸钾(0.05mol)的存在下，在回流下反应20小时。将其量约为乙醇1/5的水加入到反应介质中是有利的。
方法c)：
按照第三种变换方法，式Ⅱ的二醇可按下面的反应方案6制得，其中Alk代表(C1-C6)烷基，A1、A2、R12和R13如同上面对式Ⅰ所定义的：方案6
酯Ⅺ可在四氢呋喃中在-70～-30℃的温度下通过丁基锂的作用进行金属取代。然后用甲醛水溶液在0～25℃对反应混合物进行处理。得到α-羟甲基衍生物。该化合物在适当还原剂的作用下以通常的方式被还原。作为还原剂可提及氢氧化锂铝。在这种情况下，还原反应在2小时后完成，反应介质的温度维持在低于10℃。
式Ⅱ的某些化合物是新的。按照本发明的一个方面，本发明涉及选自下列的式Ⅱ的二醇：
-2,2-二(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇；
-2,2-二(3-三氟甲基苯基)丙烷-1,3-二醇；
-5-羟甲基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基甲醇；和
-(9-羟甲基-9H-呫吨-9-基)甲醇；这些都是新化合物。式Ⅺ的酯是商品，或容易从商品制得。下面的方法E允许生成式Ⅰ中X代表O,Y代表S的式Ⅰ化合物。方法E按照该方法，式Ⅻ的化合物与式Ⅲ的酮反应：式中R2～R7如同上面对式Ⅰ所定义的。
RCO-R1 Ⅲ
该反应可按类似于下列出版物中所述的方法进行，这些出版物同样也是说明式Ⅻ化合物制备方法：
E.L.Eliel等人，美国化学会志，1962,84,2377
A.J.Liepa等人，Aust.J.Chem(澳大利亚化学杂志)，1986,39,1747,
R.Caputo等人，Synthesis(合成)，1987,386
B.Burczyk等人，Synthesis(合成)，1982,831
F.E.Ziegler等人，Tetrahedron Lett.,1978,31,2767
基于Caputo等人在Synthesis(合成)，1987,386中所述的技术在于使酮Ⅲ与化合物Ⅻ在聚苯乙烯基二苯基碘磷鎓碘化物存在下在极性非质子传递溶剂如乙腈中，在10～40℃，优选室温(约20℃)进行反应。用无水乙腈在20℃进行反应时，反应在30分钟～2小时内完成。
为了合成其中X和Y是基团-NRa-的式Ⅰ化合物，可采用下面的方法F。
方法F：
按照该方法，二胺ⅩⅢ与式Ⅲ的酮反应：式中R2～R7如同对式Ⅰ所定义的，R18和R19独立地具有为式Ⅰ中Ra给出的含义之一，或代表导致这些含义中任何一种含义的前体基团，
RCO-R1 Ⅲ
进行该反应的操作条件很容易由本领域的技术人员确定，他们可按例如下列文献中所述条件实施该方法：
P.M.Hardy等人.，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1977,1954
T.Araki等人.，Macromolecules(大分子),1995,21(7),1988
Carpentier等人.，Tetrahedron,1985,41(18),3803
R.Gosmini等人.，Synlett，(合成通讯)1991,111
A.Alexakis等人.，Synlett，(合成通讯)1991,625
M.Gray等人.，Synlett，(合成通讯)1991,729
T.Okawara等人.，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(化学通讯)，1990,20,1385
典型地，ⅩⅢ与Ⅲ的反应在非质子传递溶剂如芳烃中在80～150℃，优选90-120℃的温度下进行。
Ⅲ与ⅩⅢ的摩尔比可为1～5，更好为1～3。为了提高反应动力学和收率，该反应可有利地在酸催化剂如对甲苯磺酸酸的存在下进行。
例如，1当量的ⅩⅢ与1～3当量的酮Ⅲ在回流的甲苯中在0.2-2.2当量对甲苯磺酸存在下在迪安-斯达克装置中反应6～24小时。
当R18或R19代表Ra的前体基团时，ⅩⅢ与Ⅲ反应之后要跟着一个将所得化合物转化成式Ⅰ化合物的步骤。
该转化反应的操作条件容易由本领域的技术人员用其所具有的一般知识来确定。
类型ⅩⅢ的化合物可按例如H.P.Kaufmann等人在Chem.Ber.,1959,2810中所述方案进行合成。
为了合成其中X代表O,Y代表-NRa-的式Ⅰ化合物，可实施下面的方法G。
方法G
下面的化合物ⅩⅣ式中R2～R17如同对式Ⅰ所定义的，R20具有上面为R17给出的含义之一，与式Ⅲ：RCO-R1的酮反应，式中R和R1如同对式Ⅰ所定义的。
其中Ra不是氢的式Ⅰ化合物可从其中Ra是H的相应的式Ⅰ化合物通过N-烷基化制得。N-烷基化反应按本领域中技术人员已知的方法进行，例如通过烷基碘或硫酸二烷酯的作用实现。
化合物ⅩⅣ与酮Ⅲ的反应的操作条件是这类反应技术中通常所采用的那些条件。这些条件可从下列任何一种出版物中得出：
W.Schneider等人.，Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.,1966,299,997
G.Bernath等人.，Pharmazie,1983,38,2,89
E.D.Bergmann等人.，J.Chem,Soc.,1963,3736
E.Biekert等人.，Chem.Ber.,1961,1664
通常，在方法F的情况下所述的操作条件可能是合适的。
例如，可让氨基醇ⅩⅣ与1～3当量的酮Ⅳ在回流的甲苯中在0.2～1.2当量对甲苯磺酸的存在下在迪安-斯达克装置中反应4～10小时。
氨基醇ⅩⅣ例如可按C.A.Grob等人在Helv.Chem Acta,1972,501中所述方案制备。
上面引用的出版物也叙述了式ⅩⅣ的氨基醇的制备方法。
其中X和Y代表S的式Ⅰ化合物可通过实施下面的方法H来制备。
方法H：
按照该方法，式ⅩⅤ的二硫醇与式Ⅲ：RCO-R1的酮反应：式Ⅲ和式ⅩⅤ中，R和R1～R7如同上面对式Ⅰ所定义的。
该方法优选在极性非质子传递溶剂如醚中，在15～30℃，更好在18～25℃的温度下，在稍微过量的酮Ⅲ的存在下进行。
化合物ⅩⅤ与化合物Ⅲ的摩尔比在1～2，优选在1.3～1.7之间。
一般地说，作为该反应的补充可以参考：
I.Shahak等人，J.Chem.Soc.1966,1005,
G.A.Olah等人，Synthesis(合成)，1981,282。
例如，化合物ⅩⅤ与1.2当量的酮Ⅲ在二噁烷中在20℃进行反应，直至反应完成(5分钟～2小时一般就足够了)为止。
式ⅩⅤ的二硫醇按本身已知的方法制备。作为例子特别可参阅J.Houk等人，美国化学会志，1987,6825-6836和E.L.Eliet等人，美国化学会志，1976,3583-3590。
本发明化合物的降血脂和降血糖活性是由于它们能使PPARα和PPARγ型受体活化所致。PPARα受体的活化，在实例4化合物的情况下，是用大鼠原生肝细胞来说明的。
更具体地说，本发明化合物对脂代谢(酰基CoA氧化酶)或脂输送(apo A-Ⅰ,apo C-Ⅲ)涉及的基因表达的影响，是用按照以前描述的Berry和Friend的初步程序(Berry M,Friend D.,1969.F.Cell.Biol.43:506-520)的改进得到的初级培养物中大鼠肝细胞模型进行研究的(Berth0u L.,SaladinR.,YaQoob P.,Branellec D.,Calder P.,FruchartJC.,Denéfle P.,Auwerx J.,Staels B.,1995,Eur.J.Biochem.,232,179-187)。这些基因用PPAR以一种协调方式调制，因而代表着主要在肝组织中表达的PPARα的活化的良好标记(Braissant O.,Foufelle F.,Scotto C.,Dauca M.,Wahli W.；1995.Endocrinology,137,354-366)。肝细胞的分离进行如下：胶原酶“原位”肝灌输(Wistar大鼠，其体重范围为200～250g)，将该组织均化，用尼龙过滤，低速离心分离，以每碟107个细胞的速率培养(当用锥虫蓝试验估计的生存率超过90％时)。这些细胞从接种开始(化合物溶于DMSO中)就用补加了10％胎牛血清，0.2％(质量/体积)牛血清清蛋白(BSA)、3g/l葡萄糖和26mM碳酸氢盐、2mM谷氨酰胺和抗生素的L15培养基刺激。在5％CO2/95％空气的潮湿气氛中于37℃培养24小时之后，将这些细胞溶解于硫氰酸胍溶液中，其RNA用苯酚萃取(pH4/氯仿)、用分光光度计检测、转移到一张膜上(Dot blot,Northern blot)、按照以前描述的程序用特定分子探针杂化(Staels B.,Van Tol A.,Andreu T.,Auwerx J；1992,Atherioscler.Thromb.12,286-294)。人体PO酸性核蛋白体磷蛋白的纯系36B4编码的cDNA(Masiakowski P.,Breathnach R.,Bloch J.,Gannon F.,Krust A.,Chambon P.；1982,Nucl.Acids Res.10,7895-7903)，其组织表达是稳定的，用来作为对照探针。
这些cDNA探针，借助于Boehringer Mannheim公司销售的试剂盒，用无规引子，进行32P标记。这些膜按照以前所述的程序，以每个探针1.5×106cpm/ml进行杂化(Staels B.,Van Tol A.,Andreu T.,Auwerx J.,1992.Atherioscler.Thromb.12,286-294)。它们用0.5×SSC缓冲剂和0.1％SDS在室温洗涤一次10分钟，用同一种缓冲剂在65℃洗涤两次30分钟，然后进行放射自显影照像(X-OMAT-AR胶片，柯达公司)。放射自显影照片用光密度测定法分析(Biorad GS 670光密度测定仪)。
研究了实例4化合物对肝基因表达的影响。
ACO基因的肝表达因用实例4化合物(25μM)处理24小时而增加。当这些肝细胞用属于ARα配体和活化剂的fibrates(Devchand P.,Keller H.,Peters J.,Vasquez M.,Gonzales F.,Wahli W.,1996.Nature；384,39-43)处理时，这种响应典型地具有以前观察到的效应(Berthou L.,Saladin R.,YaQoob P.,Branellec D.,CalderP.,Fruchart JC.,Denéfle P.,Auwerx J.,Staels B.,1995.Eur.J.Biochem.,232,179-187)(Staels B.,Vu-Dac N,Kosykh V.A.,Saladin R,Fruchart J.C.Dallongeville J.,Auwerx J.；1995.J.Clin.Invest.95,705-712)。这些结果表明本发明化合物是通过PPARα起作用的。在两个独立实验中再现了类似结果。
用实例4化合物(25μM)处理24小时的初级培养物中大鼠肝细胞ACO基因的mRNA编码的表达。
数值表示为相对于基准值的数值(％)。 ACO 对照组 100±0 实例4化合物 427±63
在实例4化合物的情况下，类似地证实了PPARγ的活化。
PPARγ活化的分析依据的是，在表达PPARγ的细胞中，在PPAR的控制下，使得能表达一个报告者基因(CAT(氯霉素乙酰转移酶))的DNA转染。以前所描述的报告者质粒J3TKCAT(Fajas L,AuboeufD,RaspéE,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,Laville M,Fruchart J.C.Deeb S.Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.272:18779-18789)包含质粒pBLCAT4中疱疹单式病毒的胸苷激酶基因的启动子上游克隆的人体apo A-Ⅱ基因的PPAR响应元素的三个复制件(StaelsB.,Vu-Dac N,Kosykh V.A.,Saladin R,Fruchart J.C.DallongevilleJ.,Auwerx J.；1995.J.Clin.Invest.95,705-712)。所使用的细胞是用SV40病毒转化而且表达了PPARγ和绿猴CV1细胞和COS细胞(Forman B,Tontonoz P,Chen J,Brun R,Spiegelman B,EvansR.,1995.Cell.83:803-812)这些细胞以每碟30万个细胞的速率(直径5cm碟)接种，并按照以前所描述的工艺(Fajas L,Auboeuf D,Raspé E,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,LavilleM,Fruchart J.C.,Deeb S,Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.(生物化学杂志)272:18779-18789)用500ng报告者DNA转染。5～6小时后，这些细胞用PBS洗涤2次，用含10％胎牛血清的新鲜培养基培养36小时。转染后，将细胞溶解，按照以前描述的程序测定CAT活性(Fajas L,Auboeuf D,Raspé E,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,Laville M,Fruchard J.C.,Deeb S,Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.(生物化学杂志)272:18779-18789)用相对于对照值的数值表示。
图1中给出了实例4化合物的效果。
当这些细胞在实例4化合物的存在下培养时，用J3TKCAT构筑物转染的Coc细胞的CAT报告者基因的活性增加。另一方面，当Cos细胞用缺乏PPAR响应元素的pBLCAT4质粒转染时，实例4化合物是不起作用的。
图1中，T代表每个报告者(TKCAT或J3TKCAT)的对照值。
在最终试验中，实例4化合物的降血脂和降血糖活性是用db/db小鼠评估的。
两个月大的db/db小鼠用实例4化合物(100mg/kg/日)经口处理15天。每个研究组包含7只动物。处理3天(D3)和15天(D15)后，在无禁食、轻度麻醉后取出后眶样品。
进行了下列测定。
D3和D15的糖血(葡萄糖氧化酶)试验以及D15血清的脂参数试验(COBAS)：甘油三酯、总胆固醇(CHOL)、HDL胆固醇(HDL-C)和游离脂肪酸(FFA)(BioMérieux和Wako化学品公司的试剂盒)。
得到的结果列于以下表中。此表中给出的测定值是平均值±标准误差。 对照组 实例4相对于对照组的％变异率糖血D3(mM) 33.19±6.33 21.35±5.67* -36糖血D15(mM) 33.19±9.21 29.90±10.22* -24甘油三酯D15(mM) 1.78±0.54 1.07±0.74* -40 CHOL D15(mM) 2.69±0.36 2.60±0.13 -3 HDL-C D15(mM) 1.65±0.32 1.64±0.19 -1 FFA D15(mM) 0.72±0.20 0.52±0.17 -27*:p＜0.05,Mann-Whitney试验中相对于对照组而言。
本发明的一个主题也是一种药物组合物，其中包含至少一种选自上述式Ⅰ化合物、下面定义的式ⅩⅥ的化合物以及这些化合物的药物上可接受的盐的活性成分，以及至少一种药物上可接受的载体，其中式ⅩⅥ化合物的定义如下：式中R和R1合在一起形成一个下列的基团：其中R2、R3、R5和R7代表氢原子；
X和Y代表氧原子；
R4代表甲基；
R6代表氢原子或甲基。
这类组合物可以以立即释放或受控缓释的颗粒、明胶胶囊或片剂形式经口给药，以可注射溶液形式经静脉输注给药，以经皮粘贴剂形式经皮给药，或以溶液、软膏或凝胶形式局部给药。
经口给药用的固体组合物按如下方法制备：将填料以及合适的话，粘合剂、崩解剂、润滑剂、染料或香味增强剂加入到活性成分中，然后将所得混合物成形为片、包衣片、颗粒、粉末或胶囊。
填料的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的例子包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油，染料可以是任何经批准用于药品的染料。香味增强剂的例子包括可可粉、草本薄荷、芳香粉、油状薄荷、冰片和肉桂粉。无需说，片剂或颗粒都可以适当地用糖、明胶等进行包覆。
含有本发明化合物作为活性成分的注射剂的制备方法如下：合适时将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、补强剂和/或防腐剂混合，然后按照标准方法将所得混合物转变成静脉、皮下或肌肉注射剂。如合适的话，可采用标准方法将所制得的可输注剂型进行冷冻干燥。
悬浮剂的例子包括甲基纤维素、吐温-80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉状黄蓍树胶、羧甲基纤维素钠和多乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
增溶剂的例子包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、吐温-80、烟酰胺、多乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙基酯。
此外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，而防腐剂则包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基甲酚和氯甲酚。
本发明也涉及选自上面定义的式Ⅰ化合物、上面定义的式ⅩⅥ化合物、下面定义的式ⅩⅦ的化合物，以及这些化合物的药物上可接受的盐的活性成分用于制造用于预防或治疗脂血异常(dyslipidaemia)、动脉粥样硬化和糖尿病的药品的用途，其中所述式ⅩⅦ的化合物的定义如下：式中
X和Y代表氧原子；
R4、R5、R6和R7代表氢原子；
R代表吡啶基、哌啶基、任选地被1个或多个选自上面为式Ⅰ所定义的基团Z和(C1-C7)亚烷基链的基团取代的吡啶基，以及任选地被1个或多个选自上面定义的基团Z和(C1-C7)亚烷基链的基团取代的哌啶基；以及
R1代表任选地被1个或多个上面为式Ⅰ所定义的基团W取代的苯基。
下面的实例以非限制方式说明本发明。
下列缩略语用于质子核磁共振(NMR)数据中：s代表单重峰、d代表双重峰、t代表三重峰、q代表四重峰、o代表八重峰，以及m代表多重峰。化学位移δ以ppm表示，m.p.代表熔点，b.p.代表沸点。
实例1：
2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯
22.8g(0.1M)2,2-二苯基-1,3-丙二醇和100g(0.98M)丙酮酸甲酯的混合物在500ml圆底烧瓶中在氮气氛围中加热至70℃。分批加入22.4g(0.156M)P2O5。此时发生放热反应，温度升至98℃。让该混合物冷却至室温，然后慢慢倒入到冰水中。该混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用氢氧化钠和水洗涤。将萃取物浓缩，残留物用闪色谱法精制，(洗脱液：70 CH2Cl2/50环己烷)。然后使该产物从40ml二异丙基醚中重结晶。得到7g熔点为116℃的产物。
实例2：
2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸
7g 2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯在2.6gNaH存在下在120ml甲醇和30ml水的混合物中回流。反应结束后将介质浓缩，所得固体物溶于300ml水中。用HCl酸化后，滤出所形成的白色固体物。使其从50ml环己烷和50ml二异丙醚的混合物中重结晶。得到4.1g熔点为148-150℃的产物。
实例3：
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯
将42.5g(0.2M)2-氧代-2-(4-氯苯基)乙酸乙酯加入到盛有400ml CH2Cl2的500ml反应器中。然后加入22.8g(0.1M)2,2-二苯基丙烷-1,3-二醇和14.2g(0.1M)BF3·Et2O。在室温下搅拌72小时，让混合物发生反应。将反应混合物倒入到NaHCO3溶液中。有机相用饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥并经浓缩后得到很稠的油状物。加入150ml异丙醚，形成白色沉淀物。过滤后得到30g熔点为156-158℃的产物(收率71％)。
实例42
5-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)-苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯
在装配有迪安-斯达克装置的250ml反应器中加入下列物料：70ml甲苯、3.5g(0.011M)5-(4-二乙氧基甲基苯基)-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯、5.0g(0.011M)2,2-二苯基丙二醇和0.5g对甲苯磺酸。
将混合物回流1小时，同时除去蒸出的第一馏分。冷却至室温后，反应介质用5％NaHCO3溶液洗涤。静置沉降后分离出有机相，并用Na2SO4干燥。浓缩至干后得到稠的油状物。
用95环己烷/5乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将产物进行闪色谱精制。
由此得到3.5g泡沫状产物，使其从二异丙基醚中重结晶，给出2.3g熔点为115-117℃的产物。
实例52：
3,3′-二(4-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯
在氮气氛围下往盛有80ml四氢呋喃的500ml圆底烧瓶中加入23.6ml(0.220M)氯乙酸乙酯和30g(0.137M)4,4′-二氟二苯甲酮。将总共8.8g 60％氢化钠分批每隔30分钟加入到该介质中。加完后发生放热反应，在此期间用冰浴使反应维持在40-45℃。在室温下放置一夜后，加入稀盐酸使介质水解，然后用醚萃取。经浓缩后得到62g橙色油状物，该产物用闪色谱法精制(洗脱液：70环己烷/30 CH2Cl2)。得到34.7g慢慢结晶出来的产物，该产物最后用40ml戊烷研制。再次进行闪色谱精制(洗脱液：95环己烷/5二异丙基醚)后得到27.5g纯酯。NMR(CDCl3):0.88(3H,t,J=7.1Hz)；3.81(1H,s)；3.83-3.93(2H,m)；6.85-6.95(4H,m)；7.11-7.16(2H,m)；7.25-7.30(2H,m).
2-二(4-氟苯基)乙醛
27.5g 3,3′-二(4-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯在210ml乙醇中的混合物在55ml KOH(20％水溶液)存在下在500ml圆底烧瓶中回流8小时。将反应介质浓缩。残留物溶解在600ml水中。过滤除去不溶物，滤液用盐酸酸化，然后用醚萃取。经150℃浓缩处理(油浴)后得到17.5g 2-二(4-氟苯基)乙醛油状物。NMR(CDCl3):4.88-4.89(1H,m)；7.04-7.20(8H,m)；9.89-9.90(1H,m)。
2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇
17.5g 2-二(4-氟苯基)-乙醇、16.1ml(0.153M)37％甲醛、7.6g碳酸钾、18ml水和70ml乙醇的混合物在250ml圆底烧瓶中回流7小时。介质浓缩后，将残留物溶解于200ml水中，然后用二氯甲烷萃取，经浓缩后得到21.1g油状物。该产物用闪色谱法精制(洗脱液：98二氯甲烷/2甲醇)后得到17.8g 2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇(熔点=74℃)。NMR(CDCl3):2.16-2.18(2H,m，能与D2O交换)；4.11-4.21(4H,m)；6.91-7.18(8H,m)。
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(实例51)
1.7g对甲苯磺酸在120ml甲苯中在装有迪安-斯达克装置的250ml圆底烧瓶中回流30分钟。加入8g(0.0302M)2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇和7g(0.0332M)(4-氯苯基)氧代乙酸乙酯，然后将混合物回流8小时。将反应介质冷却，用200ml乙醚稀释，用标准氢氧化钠洗涤，静置沉降后分离出有机相，将其干燥并浓缩。残留物用异辛烷洗涤，然后从异丙醚中重结晶。得到熔点为150℃的白色固体物。
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸(实例52)
2.8g 2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯在含有0.7g NaOH的60ml甲醇和15ml水中回流7小时。浓缩后，残留物用水稀释，搅拌直至得到溶液为止。该溶液用醚洗涤，水相用HCl酸化。滤出所形成的固体物，用水和戊烷洗涤。产物从100ml甲苯中重结晶(熔点=228-230℃，重1.9g)。
实例54：
3,3′-二(3-三氟甲基苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯
在40℃，在氮气氛围下往盛有16.2ml(0.15M)氯乙酸乙酯、29.9g(0.0938M)3,3′-二(三氟甲基)二苯甲酮和80ml四氢呋喃的500ml圆底烧瓶中加入5.9g 60％氢化钠、所述氢化钠分成三份，每30分钟加入1份。混合物在40℃再搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。介质用50ml HCl水解，然后用醚萃取。萃取物用水洗涤后进行干燥和浓缩，所得油状物用闪色谱法精制(洗脱液：95环已烷/5异丙醚)，得到31g乙酯。NMR(CDCl3):0.89-0.93(3H,m)；3.90-3.98(3H,m)；7.38-7.66(8H,m)。
2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛
31g 3,3′-二(3-三氟甲基苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯和56.7ml 20％KOH水溶液在210ml乙醇中回流8小时。然后将反应介质浓缩，所得残留物溶解于水中，用醚洗涤。将水相酸化，然后用醚萃取。残留物在150℃油浴上加热1小时。粗产物用闪色谱法精制(洗脱液：70 CH2Cl2/30庚烷)，得到15.5g 2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛。NMR(CDCl3):4.86-4.89(1H,m)；7.06-7.88(8H,m)；9.77-9.78(1H,m)。
2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇
12.2g 2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛、7.7ml 37％甲醛、3.5g碳酸钾、8.8ml水和35ml乙醇的混合物在500ml圆底烧瓶中回流6小时。将反应介质浓缩，残留物用水稀释后用醚萃取。经浓缩后残留物用闪色谱法精制(洗脱液：98 CH2Cl2/2 MeOH)。用20ml戊烷研制后得到5g 2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇(熔点=70℃)。NMR(CDCl3):2.35(2H,m，能与D2O交换)；4.26(4H,m)；7.18-7.48(8H,m)。
2-(4-氯苯基)-5,5′-二(3-三氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(实例53)
1.2g对甲苯磺酸在90ml甲苯中在装配有迪安-斯达克装置的250ml圆底烧瓶中回流。加入4.9g(4-氯苯基)氧代乙酸乙酯和7.1g2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇。继续回流8小时。将反应介质冷却，用150ml乙醚稀释，用1N氢氧化钠洗涤，然后干燥。所得残留物用闪色谱法精制(洗脱液：95 CH2Cl2/5庚烷)，得到2.8g产物(熔点=110℃)。
2-(4-氯苯基)-5,5′-二(3-三氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸(实例54)
2.8g上面的酯在60ml甲醇、15ml水和0.6g NaOH中回流5小时进行处理。然后将反应介质浓缩，所得残留物溶解于100ml水中。用醚洗涤后，水相用盐酸酸化。用醚萃取，将萃取物浓缩，使所得产物从甲苯中重结晶，得到1.4g熔点为197-199℃的产物。
实例55
2-(9H-芴-9-基)丙二酸二乙酯
在氮气氛围下将16.3g(0.051M)丙二酸乙酯的甲苯(300ml)溶液加入到500ml反应器中。在室温下分批加入4.6g(0.056 M)60％NaH的油悬浮液。将温度升至32℃。然后使反应介质在80℃保持15分钟。形成白色肉汤。
在此温度下加入25g(0.051M)9-溴芴的甲苯(60ml)溶液。让该混合物在80℃反应8小时。在低于20℃的温度下加入100ml冰-冷水。静置沉降后分离出有机相，然后用水洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩至干。得到要进行结晶的油状物(31g)。
在160ml二异丙基醚中进行重结晶，得到23.7g熔点为71℃的产物(收率70％)。NMR(CDCl3):1.0(3H,t,J=7.1Hz)；3.9(1H,d,J=5.5Hz)；4.0(2H,q,J=7.1Hz)；4.6(1H,d,J=5.5Hz)；7.1-7.3(4H,m)；7.5(2H,d,J=7.4Hz)；7.7(2H,d,J=7.4Hz).
2-(9H-芴-9-基)丙烷-1,3-二醇
在氮气氛围下往500ml反应器中依次加入200m1麻醉醚和4.5g(0.118M)LiAlH4。在低于20℃的温度下加入9.6g(0.0296M)2-(9H-芴-9-基)丙二酸二乙酯在100ml麻醉醚中的溶液。在室温下让该混合物反应2小时，然后再回流2小时。
使反应介质冷却至0℃，小心地加入100ml水。该混合物用稀H2SO4酸化后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。所得油状物从130ml异丙醚中重结晶。得到6.3g熔点为101℃的白色固体物(收率88％)。NMR(CDCl3):2.2(2H,s,能与D2O交换)；2.9(1H,m)；3.8-4.0(4H,m)；4.3(1H,d,J=2.7Hz)；7.4-7.6(4H,m)；7.7(2H,d,J=7.4Hz)；7.9(2H,d,J=7.4Hz)。
2-(4-氯苯基)-5-(9H-氟-9-基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(实例55)
该产物由如下方法制得：按照已经描述的方法使上面的二醇与2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯反应，然后在对甲苯磺酸的存在下在甲苯中进行回流。实例 R R1m.p.(℃) NMR 59 -CH3 -COOCH3 110 CDCl3:1.8(3H,s)； 3.65(2H,d,J=10 Hz)；3.95(3H,s)； 4.45(2H,d,J=10 Hz)；7.2-8.4(m) 60 -CH3 -COOH 199-202 DMSO d6:1.7(3H,s)； 3.5(2H,d,J=12 Hz)；4.4(2H,d,J= 12Hz)；7.2-8.4 (8H,m) 61 -CH3 -CH2- COOC2H5 Eb/0.2mm Hg=180- 190 CCl4:1.3(3H,t)；1.9 (3H,s)；3.15(2H,s)； 3.8-4.9(6H,m)； 7.0-8.0(8H,m)
实例77：
9-羟甲基-9H-呫吨-9-羧酸乙酯
1.5g(5.9mmol)9H-呫吨-9-羧酸乙酯在20ml THF和1.6mlDMPU的混合物在惰性氛围下冷却至-50℃。在搅拌下往该介质中滴加4ml(6.4mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)，然后在-40℃将该介质搅拌10分钟。待该反应介质温热至10℃后，将由氮气流夹带的升华仲甲醛5.4g(0.18mol)产生的甲醛物流鼓泡进入反应介质中。在室温搅拌2小时后，将该悬浮液分散于50ml水中。反应介质用100ml乙醚萃取2次。合并的有机相用Na2SO4干燥。经蒸发后，残留的油状物进行硅胶柱色谱精制，洗脱液：CH2Cl2，得到1.1g黄色油状物(收率68％)。NMR(CDCl3):1.07(3H,t,J=7.1Hz)；2.38(1H,t,J=7.4Hz)；3.9(2H,d,J=7.5Hz)；4.1(2H,q,J=7.1Hz)；6.9-7.26(8H,m).
(9-羟甲基-9H-呫吨-9-基)甲醇
1.1g(3.8mmol)上面制备的酯在10ml THF中的溶液滴加到0.18g(4.7mmol)LiAlH4分散在30ml THF中的混合物中，并用Cardice浴冷却。在室温下搅拌2小时后，往该反应介质中小心地加入20ml水。该混合物用100ml EtOAc萃取2次。合并的有机相用Na2SO4干燥。蒸发至干后得到0.7g黄色油状物(收率：75％)。NMR(CDCl3):1.36(2H,m)；3.83(4H,d,J=6.0Hz)；6.95(2H,t,J=7.9Hz)；6.96(2H,d,J=7.9Hz)；7.11(2H,t,J=7.9Hz)；7.32(2H,d,J=7.9Hz).
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,9′-呫吨]-2-羧酸乙酯(实例77)
在室温下在搅拌下将0.3ml BF3·OEt2滴加到1g(4.7mmol)对氯苯基氧代乙酸乙酯和0.7g上面制备的二醇在20ml CH2Cl2的混合物中。在室温下搅拌2小时后，反应介质用20ml饱和NaHCO3洗涤2次。有机相用Na2SO4干燥然后蒸发。残留的油状物进行硅胶柱色谱精制，用EtOAc/环己烷混合物(1∶9)洗脱。得到0.4g灰白色结晶，用丙酮进行重结晶后收集到0.32g白色结晶(收率：25％)。熔点=131-132℃。
实例78：
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,9′-呫吨]-2-羧酸
将0.09g(0.2mmol)实例77制备的酯、0.5g(9mmol)KOH、20ml乙醇和10ml水的混合物搅拌回流3小时。冷却后，反应介质用浓盐酸溶液酸化至pH=5，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发。残留的油状物用适当溶剂进行结晶，分离出0.06g白色固体(收率=64％)。熔点=244-246℃。
实例79：
(5-羟甲基-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)甲醇
将11g(0.05mol)5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-甲醛(按L.SALISBURY,J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1972,37,4075制备)、66ml乙醇、16.2ml(0.2mol)37％甲醛水溶液、11ml水和6.6g(0.05mol)K2CO3的混合物回流20小时。然后在搅拌下将反应介质倒入到1升水中，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发。残留物质用60ml绝对乙醇研制，以米色固体分散，将其滤出并干燥，得到5g产物(收率：40％)。熔点=162-163℃。NMR(DMSO d6):3.9-5(4H,m)；7(2H,s)；7.2-7.5(8H,m)。
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]环庚烯]-2-羧酸乙酯(实例79)
2.9g(15mmol)对甲苯磺酸一水合物和500ml甲苯在装有迪安-斯达克装置的反应器中回流直至水完全除去为止。然后加入12.6g(0.05mol)上面制备的二醇和16g(75mmol)对氯苯基氧代乙酸乙酯。将混合物回流8小时。冷却后，反应介质用300ml饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后再用300ml水洗涤。有机相用Na2SO4干燥然后蒸发。残留的油状物在硅胶柱上进行色谱精制，用5/95的EtOAc/环己烷混合物洗脱。产物用异丙醚洗涤后进行干燥，得到3g白色固体(收率：14％)。熔点=206-208℃。
实例80：
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]环庚烯]-2-羧酸
将0.6g(8mmol)氢氧化钾、17ml水、70ml乙醇和1.8g(4mmol)按实例12制备的酯的混合物回流5小时。然后蒸出溶剂。将所得胶状物溶于50ml水中，水相用醚洗涤，然后酸化。水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发。残留物用适当溶剂进行重结晶，得到1.1g白色固体(收率：65％)。熔点＞260℃。
实例81：
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]噁嗪烷(oxazinane)
该产物通过使3-氨基-2,2-二苯基-1-丙醇与4-氯苯甲醛在回流的甲苯中在对甲苯磺酸的存在下反应5小时制得。
采用通常的后处理就可得到该产物：
熔点=169-170℃
NMR(CDCl3):1.72(1H，能与D2O交换)；3.69-4.25(3H,m)；4.9-4.96(1H,m)；5.31(1H,s)；7.19-7.6(14H,m)。