MCH1R拮抗剂 发明领域
本发明涉及一些式I所示N-环烷基、芳基或杂芳基N′-喹啉-2-基烷基二胺化合物，制备所述化合物的方法，其在治疗肥胖、精神病和神经病症中的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
黑素浓缩激素(MCH)是一种环肽，其在15年前首先从鱼中分离出来。在哺乳动物中，MCH基因表达在未定带和下丘脑外侧区的腹面观上局部发生(Breton等人，Molecular and CellularNeurosciences，vol.4，271-284(1993))。脑的后面区域与行为例如进食和饮水的控制，唤醒以及运动原活动有关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然哺乳动物中的生物学活动尚未完全搞清楚，但是最近的研究表明，MCH促进进食和体重增加(US 5,849,708)。因此，已有人提出使用MCH及其拮抗剂来治疗神经性厌食症，以及由于AIDS、肾病或化疗所致的体重下降。类似地，MCH拮抗剂可用作肥胖以及特征是强迫性进食和过高体重的其它病症的治疗剂。在脑中各处，包括脊髓—处理伤害感受的重要区域中都发现了MCH投影，这意味着经由MCH1r起作用的活性剂例如式I化合物可用于治疗疼痛。
已经在人中鉴定了MCH的两种受体(MCH1r(Shimomura等人.Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)：622-6)&MCH2r(Hilol等人.J Biol Chem 2001 Jun 8；276(23)：20125-9))，而在啮齿动物中仅存在一种受体(MCH1r)(Tan等人.Genomics.2002Jun；79(6)：785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对于MCH没有提高的进食反应，并且发现了瘦表型，这意味着该受体负责介导MCH的作用(Marsh等人.Proc Natl Acad Sci USA.2002 Mar 5；99(5)：3240-5)。此外，已经证实，MCH受体拮抗剂能阻断MCH的进食作用(Takekawa等人.Eur J Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)：129-35)和降低饮食诱导的肥胖大鼠地体重&肥胖(Borowsky等人.Nat Med.2002 Aug；8(8)：825-30)。MCH1r分布和序列的保守性意味着该受体在人和啮齿动物中起类似作用。因此，有人提出MCH受体拮抗剂可用作肥胖和特征是过度进食和体重的其它病症的治疗剂。
US 3,020,283公开了一些N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基1，x-二氨基C1-x烷烃化合物，其中x是2-12的整数，并且N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基二氨基环烷烃化合物可用作驱虫剂。
US 5,093,333公开了一些N-取代的(环氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治疗胆碱能系统功能减退，并因此可用于治疗涉及胆碱能系统的痴呆。
US 4,203,988公开了一些可用于治疗胃分泌的吡啶基和喹啉基脲化合物。
WO 99/55677公开了可用作抗菌剂的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。
WO 02/58702公开了取代的2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，所述化合物是硬骨鱼紧张肽II的拮抗剂，据称可用于治疗特征是过度或异常血管收缩的心血管疾病和心肌功能障碍，以及CNS疾病例如成瘾、精神分裂症、焦虑症和抑郁症和代谢疾病例如糖尿病。
本发明提供了是MCH1r拮抗剂，可用于治疗肥胖和相关病症、精神病症、神经病症和疼痛的化合物。
发明描述
本发明涉及通式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐
其中
R1代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基；
n代表0或1；
R2代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
m代表0或1；
R3代表H或C1-4烷基；
L1代表亚烷基链(CH2)r，其中r代表2或3，或者L1代表环己基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环己基的1，3或1，4位连接在该环己基上，或L1代表环戊基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环戊基的1，3位连接在该环戊基上，并且当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接，条件是：当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，r仅为2；
R4代表H或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基；
L2代表一个键或亚烷基链(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亚烷基链任选被一个或多个C1-4烷基、苯基或杂芳基取代；
R5代表芳基、杂环基或C3-8环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合；
第一个条件是：当n是0，m是1，R2是位于喹啉环4-位的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或(CH2)3或1，4-环己基，且L2是一个键时，则R5不是4-甲基喹啉-2-基；
第二个条件是：当n是0，m是0或1，R2是位于喹啉环4-位的C1-3烷氧基，R3是H或C1-3烷基，R4是H或C1-3烷基，L1是(CH2)3，且L2是任选被一个或多个C1-3烷基或苯基取代的亚甲基时，则R5不是任选被1、2或3个C1-4烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。
本文所用术语“芳基”是指苯基、萘基或9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基，每一所述芳基任选被一个或多个下列基团取代：卤素、C1-4烷基、苯基或式NR6R7所示基团，其中R6和R7独立地选自H或C1-4烷基。
本文所用术语“杂芳基”是指噻吩基、呋喃基或吡咯基。
本文所用术语“杂环基”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基，每一所述杂环基任选被一个或多个下列基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4酰基或硝基。在一组优选的化合物中，术语“杂环基”是指噻吩基、呋喃基、吡咯基、喹啉基、吲哚基或苯并[b]噻吩基，每一所述杂环基任选被一个或多个下列基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4酰基或硝基。
在一组式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐中：R1代表C1-4烷氧基；n代表0或1；R2代表C1-4烷基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亚烷基链(CH2)r，其中r代表2或3，条件是：当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，r仅为2，或者L1代表环己基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环己基的1，3或1，4位连接在该环己基上，并且当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接；R4代表H或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基；L2代表一个键或亚烷基链(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亚烷基链任选被一个或多个C1-4烷基、苯基或杂芳基取代；R5代表芳基、杂环基或C3-8环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合。
在式I化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n、m、r和s的特别的值如下。应当理解，在适当时，这样的值可以与上下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
R1特别代表C1-4烷氧基。R1更特别代表甲氧基。当n是1时，R1最特别代表6-甲氧基。
n特别代表1。
R2特别代表C1-4烷基。R2更特别代表甲基。当m是1时，R2最特别代表4-甲基。
m特别代表1。
L1特别代表三亚甲基、1，3-环戊基、1，3-环己基或1，4-环己基，或者当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，L1还代表亚乙基。在一组式I化合物中，L1代表三亚甲基。在第二组式I化合物中，L1代表1，3-环己基。在第三组式I化合物中，L1代表1，4-环己基。在第四组式I化合物中，L1代表1，3-环戊基。
在一组特别的化合物中，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接，条件是R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基。
R3特别代表H或C1-4烷基，尤其是甲基。在一组特别的式I化合物中，R3代表H。
L2特别代表一个键、亚甲基、甲基亚甲基、任选被苯基取代的二亚甲基或任选被甲基取代的三亚甲基。在一组特别的式I化合物中，L2是亚甲基。
R4特别代表H或任选被杂芳基取代的C1-4烷基。R4更特别代表H、C1-4烷基或噻吩基甲基。在一组特别的式I化合物中，R4代表H。
R5特别代表苯基、2-萘基或9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基，每一所述基团任选被一个或多个下列取代基取代：甲基、氯、二甲基氨基或苯基。
R5更特别代表4，5，6，7-四氢硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、1H-吡咯-2-基、1H-吲哚-3-基或2-喹啉基，每一所述基团任选被一个或多个下列取代基取代：硝基、甲基、乙酰基或氯。
R5最特别代表环丙基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-硝基-3-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、1-乙酰基-1H-吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-吲哚-3-基、2-喹啉基、1，1′-联苯-4-基、4-(二甲基氨基)苯基、1H-吡咯-2-基或2，5-二氯-3-噻吩基。
术语“可药用盐”，当这样的盐是可能的时，包括可药用酸和碱加成盐。式I化合物的适当可药用盐是例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如用无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或例如具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠盐、钙盐或镁盐，或铵盐，或用有机碱例如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或命名应当包括所有立体和旋光异构体及其外消旋体，和不同比例的单个对映体的混合物(在这样的异构体和对映体存在时)，以及它们的可药用盐。异构体可使用常规技术例如色谱法或分步结晶法分离。对映体可通过使用例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消旋体来分离。非对映体可通过使用例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离。或者，立体异构体可通过手性合成由手性原料在不引起外消旋化或差向异构作用的条件下获得，或者可通过用手性试剂衍生化来制得。所有立体异构体都包括在本发明范围内。
下列定义应当在整个说明书和权利要求书中适用。
除非另有说明或指明，术语“烷基”是指直链或支链烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指明，术语“烷氧基”是指基团O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另有说明或指明，术语“卤素”应当是指氟、氯、溴或碘。
本发明提供了选自下列的化合物：
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，2-乙二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；
N-9，10-亚甲基蒽-9-(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-环己烷二胺；
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-环己烷二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-环己烷二胺；
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氢硫茚-4-基)-1，3-丙二胺；
N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺；
N-(2-苯基乙基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-环己烷二胺；
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；
N-(3-呋喃基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[1-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-4-哌啶基]-2-喹啉胺；
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-萘基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2，2-二苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，4-环己烷二胺；
N，N′-二-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(2-喹啉基甲基)-1，3-丙二胺；
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(环丙基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，4-环己烷二胺；
N-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-1，3-丙二胺；
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-1，3-丙二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-甲基-N′-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环戊烷-1，3-二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；
(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；
(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环戊烷-1，3-二胺
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环己烷-1，3-二胺；
N-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1，3-二胺和
N-(4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；
及其可药用盐。
制备方法
本发明化合物可如下所示按照任何下列方法制得。然而，本发明不限于这些方法，本发明化合物还可以按照现有技术中描述的制备结构相关化合物的方法制得。
式I化合物可这样制得：将式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如上所定义，
与式III化合物反应
其中R5如上所定义，且L2′代表在化合物II与III反应后，通过在还原烷化条件下还原而生成L2的基团。例如，可将式II化合物与式III化合物在以下条件下反应：在0℃-250℃，优选在50℃-150℃，任选在惰性溶剂例如甲醇、二氯甲烷或乙酸存在下，在还原剂例如(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵或任选以聚合物为载体的氰基硼氢化钠存在下。
式II化合物可这样制得：将式IV化合物
其中R1、R2、n和m如上所定义，且X是卤素，特别是氯或溴，
与式V化合物反应
该反应在以下条件下进行：在0℃-250℃，优选在50℃-150℃，任选在惰性溶剂例如甲苯存在下，任选在催化性交叉偶联系统例如Pd(OAc)2和2-(二叔丁基膦基)联苯或BINAP存在下，以及任选在碱例如NaOtBu存在下。
一些式II化合物是新的，并且作为有用的中间体而成为本发明的另一个方面。
可使用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离出来。
本领域技术人员应当理解，为了以另外的方式，以及在某些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，上述各单独的方法步骤可以以不同顺序进行，和/或各单独的反应在整个反应路线中可以在不同阶段进行(即化学转化可以通过和上述与特定反应有关的中间体不同的中间体来进行)。任选地，在与式IV化合物反应之前，可将式V中的氮保护，然后在与式III化合物反应之前将所得式II化合物脱保护。胺保护基是本领域技术人员已知的，例如t-BOC基团。
术语“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以给所需产物的产率带来不利影响的方式反应的溶剂。
药物制剂
本发明化合物一般通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或其它注射途径、颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或通过吸入，以包含游离酸或可药用有机或无机碱加成盐形式的活性组分的药物制剂形式在可药用剂型中给药。根据欲治疗的病症和患者以及给药途径，可以以不同剂量施用组合物。
在人的治疗中，本发明化合物的适当日剂量是约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。
口服制剂是优选的，特别是片剂或胶囊剂，其可通过本领域技术人员已知的方法配制，以通过0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物剂量。
根据另一个方面，本发明还提供了药物制剂，其中包含任何本发明化合物或其可药用衍生物以及与其混和的可药用辅助剂、稀释剂和/或载体。
本发明化合物还可以与可用于治疗与肥胖有关的病症、精神病症、神经病症和疼痛的其它治疗剂联合使用。
药理性质
式(I)化合物可用于治疗肥胖，精神病症例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经病症例如痴呆、多发性硬化、Raynaud′s综合症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病。本发明化合物还可用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌病症，以及涉及呼吸和胃肠系统的疾病。本发明化合物还可用作戒烟、治疗尼古丁依赖和/或治疗尼古丁脱瘾症状、降低对尼古丁渴望的活性剂以及用作抗抽烟剂。本发明化合物还可以消除通常伴随戒烟的体重增加。本发明化合物还可用作治疗或预防腹泻的活性剂。
本发明化合物还可用作降低对成瘾物质，包括但不限于精神运动活性物质例如尼古丁、酒精、安非他明、阿片剂、苯并二氮杂类药物和巴比妥类药物的渴望/复发的活性剂。本发明化合物还可用作治疗药物成瘾和/或药物滥用的活性剂。
因此，希望提供具有降低对滥用物质的渴望的活性，并且不加剧由滥用物质引起的交感神经反应速度以及具有有利药效学效应的化合物和治疗方法。
本发明化合物还可用作治疗疼痛病症，包括但不限于急性和慢性伤害感受性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛的活性剂。
在另一个方面，本发明提供了用作药物的上述任何式I化合物。
在另一个方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗或预防以下病症的药物中的应用：肥胖，精神病症例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经病症例如痴呆、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病，以及疼痛相关病症，包括但不限于急性和慢性伤害感受性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛，包括给有此需要的患者施用药理有效量的式I化合物。
在另一个方面，本发明提供了治疗以下病症的方法：肥胖，精神病症例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经病症例如痴呆、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病，以及疼痛相关病症，包括但不限于急性和慢性伤害感受性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛，包括给有此需要的患者施用药理有效量的式I化合物。
本发明化合物特别适于治疗肥胖。
联合治疗
本发明化合物可以与可用于治疗与动脉粥样硬化发展和进行有关的病症例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的另一治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可以与影响生热、脂解、脂肪吸收、饱感或肠运动的化合物联合使用。本发明化合物可以与降低LDL∶HDL比例的另一治疗剂或引起LDL-胆固醇循环水平降低的活性剂联合使用。在患有糖尿病的患者中，还可以将本发明化合物与用于治疗涉及微血管病的并发症的治疗剂联合使用。
本发明化合物可以与其它用于治疗代谢综合症或II型糖尿病及其并发症的药物联合使用，这些药物包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药物(其分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面，式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药可以与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。合适的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药是本领域众所周知的。
此外，本发明组合可以与磺酰脲类药物联合使用。本发明还包括与降胆固醇剂联合使用的本发明化合物。在本申请中提及的降胆固醇剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸酰辅酶A还原酶)抑制剂。适当地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物(statin)。
在本申请中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰体，例如有活性或无活性的酯、前药和代谢物。
本发明还包括与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用的本发明化合物。本发明还包括与胆汁酸结合树脂联合使用的本发明化合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人同时、顺序或单独施用有效量的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)与一种或多种选自下列的活性剂(任选与可药用稀释剂或载体一起)：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释或复方产品；
植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗肥胖化合物例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、混和α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿食盐排泄剂、利尿剂或血管舒张剂；
CB1拮抗剂或反向激动剂；
另一种黑素浓缩激素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体例如LXR、FXR、RXR和RORα的调节剂；
SSRI；
血清素拮抗剂；
或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
因此，根据本发明的另一个特征，提供了在有此需要的温血动物例如人中治疗II型糖尿病及其相关并发症的方法，包括给所述动物同时、顺序或单独施用有效量的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与有效量的选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
因此，根据本发明的另一个特征，提供了在有此需要的温血动物例如人中治疗高脂血症的方法，包括给所述动物同时、顺序或单独施用有效量的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与有效量的选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，所述组合物包含式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，提供了药盒，所述药盒包括式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一个方面，提供了药盒，所述药盒包括：
a)在第一种单位剂型中的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；
b)在第二种单位剂型中的选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；和
c)用于包含所述第一和第二种单位剂型的容器。
根据本发明的另一个方面，提供了药盒，所述药盒包括：
a)在第一种单位剂型中的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与可药用稀释剂或载体；
b)在第二种单位剂型中的选自一种该联合用药章节所述其它类别化合物的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；和
c)用于包含所述第一和第二种单位剂型的容器。
根据本发明的另一个方面，提供了式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与一种该联合用药章节所述其它化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物例如人中代谢综合症或II型糖尿病及其相关并发症的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供了式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与一种该联合用药章节所述其它化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物例如人中高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人同时、顺序或单独施用有效量的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)与有效量的一种该联合用药章节所述其它化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)。
工作实施例
通过下列实施例来更详细地描述本发明，但这些实施例不是对本发明的限制。
缩写
aq. 水的
Ac 乙酰基
BINAP rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
Bu 丁基
DMF N，N′-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
HEK 人胚肾
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
Pol-BH3CN (聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵
Pol-CHO 4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
MeCN 乙腈
Net3 三乙胺
Tris 三羟基甲基氨基甲烷
t 叔
rt. 室温
sat. 饱和的
br 宽的
bs 宽的单峰
bt 宽的三重峰
d 双峰
dd 双双峰
m 多重峰
q 四重峰
s 单峰
t 三重峰
tt 三三重峰
td 三双峰
bd 宽的双峰
一般实验操作
快速柱色谱采用Matrex正相硅胶60(30-70)μM。质谱是在装配有气动辅助电子喷雾界面(LC-MS)的Micromass ZQ单四极上记录的。纯化是采用以下装置进行的：半制备HPLC上，采用质量激发级分收集器，Shimadzu QP 8000，装配有XTerra 100mm×19mm C18 5μm柱，或者Waters FractionLynx HPLC，采用质量激发级分收集器，装配有Aceμm 55μm C8 100mm×21.2mm柱，或者Waters Prep LC2000，采用UV-检测，装配有Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱，或者半制备HPLC，Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器，装配有Waters Symmetry100mm×19mm C18 5μm柱。1H NMR和13C NMR光谱是以298K，在Varian Unity Plus 400mHz或VarianINOVA 500MHz或Bruker Avance 300MHz上获得的。化学位移以ppm给出，采用溶剂残余峰作为内标：CDCl3δH7.26，δC77.2；MeOH-d4δH3.31，δC49.0；DMSO-d6δH2.50；δC39.5ppm，DMF-d7δH2.75/2.95/8.05，丙酮-d6δH2.05，THF-d8δH1.74/3.60ppm。微波加热是用单节加热在得自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator中进行的。
合成原料和中间体
A1 N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺
将2-氯喹啉(4.80mmol，1.0g)、1，3-丙二胺(7.20mmol，0.534g)、NaOtBu(6.72mmol，0.646g)、Pd(OAc)2(0.048mmol，0.011g)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.048mmol，0.014g)在甲苯(12mL)中的混合物在氮气氛下于100℃搅拌直至LC-MS表明原料已消耗完。将该反应混合物冷却至室温，倒入Et2O(100mL)内，经由助滤剂塞过滤。将滤液浓缩，通过预填充的SiO2柱(70g)纯化残余物，依次用CH2Cl2(含有0.5％HOAc，300mL)、CH2Cl2∶MeOH(5∶1，300mL)和CH2Cl2∶MeOH∶H2O(10∶6∶1，含有1％Et3N)洗脱，获得了0.915g(95％)本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝10.1Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.92(t，J＝6.6Hz，2H)，1.93(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
A2 N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺
使用制备A1所述的方法由2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉和1，3-丙二胺制得了本标题化合物。定量产率。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12-7.078(m，2H)，6.57(s，1H)，3.80(s，3H)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(bt，J＝6.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.67(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
A3 N-喹啉-2-基环己烷-1，4-二胺
使用制备A1所述的方法由2-氯喹啉和环己烷-1，4-二胺制得了作为异构体混合物的本标题化合物。产率为94％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，1.94-1.75(m，6H)，1.69-1.37(m，1H).
A4 N-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺
使用制备A1所述的方法由2-氯喹啉和环己烷-1，3-二胺制得了作为非对映体混合物的本标题化合物。产率为84％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.48(t，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝9.1Hz，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.28-3.21(m，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.07(t，J＝12.0Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，1.41-1.23(m，2H).
A5 N-喹啉-2-基乙烷-1，2-二胺
使用制备A1所述的方法由2-氯喹啉和1，2-乙二胺制得了本标题化合物。产率为65％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.47(t，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H).
A6 N-甲基-N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺
使用制备A1所述的方法由2-氯喹啉和N′-甲基-1，3-丙二胺制得了本标题化合物。产率为61％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝9.06Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.02(m，2H).
A7 N-甲基-N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺
由制备A6分离出了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，2.02(m，2H).
A8 N-哌啶-4-基喹啉-2-胺
使用制备A1所述的方法由2-氯喹啉和哌啶-4-基胺制得了本标题化合物。产率为18％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.07(m，1H)，6.71(d，J＝9.8Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.80(dt，J＝3.1，13.7Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.56-1.46(m，2H).
A9 9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽
根据文献所述方法制备：H.Sunagawa，等人；Chem.Pharm.Bull.Vol.27(1979)pp 1806-1812；U.S.专利4,224,344 Sunagawa等人，Sumitomo，Ltd.；Sep.23，1980；U.S.专利4,358,620 Sunagawa等人，Sumitomo，Ltd.；Nov.9，1982。
A10 甲磺酸(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基酯
根据文献方法由(-)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制得(＞95％ee)：H.Bergstrand，等人；Astra AB；New PharmaceuticallyActive Compounds；WO 9811103；Mars 19，1998。
A11 [(1S，3S)-3-叠氮基环戊基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将NaN3(16.6g，0.25mmol)加到(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基酯(20g，粗产物，～0.05mol)在DMF(250mL)内的搅拌着的溶液中。将该混合物在50℃加热18小时(过夜)。让该混合物冷却至室温，倒入H2O(200mL)，用EtOAc(2×400mL)、200mL Et2O萃取，并浓缩。通过快速色谱法纯化[280g硅胶，6×22cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3→1∶1)洗脱]，获得了本标题化合物(16.5g，含有DMF)，为浅黄色油状物，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ4.52(bs，1H)，4.00-4.10(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H).
A12 [(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将含有在MeOH(300mL)中的得自A11的[(1S，3S)-3-叠氮基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(16.5g，粗产物，～0.05mol)和1.7g Pd-C(10％糊)的烧瓶暴露于氢气(气囊)一个周末。过滤出催化剂，将该混合物浓缩，获得了本标题化合物(9.5g)，为浓厚的无色粘稠油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6,74(bd，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.28(五重峰，1H)，1.73-1.98(m，2H)，1.43-1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s，9H)，1.07-1.20(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ155.0，77.2，50.8，50.0，42.6，34.2，31.2，28.3.LC-MS[M+H]+201
A13 N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺
将2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(1.20mmol，0.250g)、1，3-环己烷二胺(3.61mmol，0.412g)、NaOtBu(1.70mmol，0.162g)、Pd(OAc)2(0.02mmol，0.004g)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.034mmol，0.010g)在甲苯(5mL)中的混合物在氩气氛下于100℃搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，用含有1％NEt3的BtOAc/MeOH 5∶1稀释，直接加到短的(～2cm)硅胶柱上。用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH5∶1洗脱，获得了0.241g(70％)本标题化合物，为非对映体混合物(～6∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.52(d，J＝9.1Hz，1H，主要异构体)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H，次要异构体)，7.12(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.62(bs，1H，次要异构体)，6.53(bs，1H，主要异构体)，4.27(m，1H，次要异构体)，3.88(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H，主要异构体)，3.80(s，3H)，3.02(m，1H，次要异构体)，2.76(tt，J＝11.4，3.8Hz，1H，主要异构体)，2.44(bs，3H，次要异构体)，2.42(bs，3H，主要异构体)，2.21(m，1H)，2.02-0.96(m，7H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ156.8，155.9，145.3，144.1，127.5，125.1，120.8，114.2，104.8，55.9，50.5，49.6，43.5，35.8，33.6，24.3，18.9；LC-MS[M+H]+286.1.
A14 N-(4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺
将2-氯-4-甲基喹啉(0.200g，1.13mmol)和1，3-二氨基环己烷(0.51g，4.5mmol)在3mL吡啶中的溶液进行单节微波加热(210℃1小时)。将该反应混合物冷却至室温并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用EtOAc/MeOH/Et3N 50∶50∶1洗脱，获得了0.24g(84％)本标题化合物，为非对映体混合物(～2.7∶1)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.7-7.8(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.70(bs，1H，次要异构体)6.61(bs，1H，主要异构体)，4.44(m，1H，次要异构体)，4.06(m，1H，主要异构体)，2.48-2.55(m，3H加1H，主要异构体)，2.32(m，1H，次要异构体)，1.2-2.1(m，8H).
实施例
实施例1
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(喹啉-2-基)-1，2-乙二胺
将Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中预膨胀)加到N-喹啉-2-基乙烷-1，2-二胺(0.299mmol，0.056g)和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽(0.225mmol，0.050g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，2.5mL)内的溶液中，将所得浆液在100℃进行单节微波加热5分钟。将树脂过滤，用几份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗涤，将滤液浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(5mL)中，加入Pol-CHO(140mg)，将该浆液在室温搅拌60分钟。将树脂过滤，用几份(分别是1-2mL)CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，通过SiO2(EtOAc∶MeOH 9∶1)纯化残余物，获得了0.078g(88％)本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.2，9.0Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.4，11.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，2H)，7.14(dt，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，6.86(dt，J＝1.2，7.5Hz，2H)，6.82-6.75(m，3H)，4.30(s，1H)，4.02(s，2H)，3.80(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55(s，2H).
实施例2-45是使用实施例1所述方法，通过将胺与所述醛反应来进行的。
实施例2
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以34％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ7.48-7.46(m，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.17(dd，J＝2.6，13.5Hz，2H)，7.13(t，J＝4.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.82(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
实施例3
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 20∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以50％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.36-7.32(m，5H)，7.31-7.22(m，5H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.93(m，5H)，6.75(d，J＝9.1Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.21(s，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31(t，J＝1.4Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.23(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
实施例4
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以74％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.43(t，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.75(d，J＝9.5Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(t，J＝7.1Hz，2H)，2.05(五重峰，J＝6.4Hz，2H).
实施例5
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，4-二胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以25％的产率获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，7.16-7.12(m，3H)，6.97-6.89(m，4H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.67(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.51(d，J＝1.4Hz，2H)，1.94-1.85(m，4H)，1.82-1.67(m，4H).
实施例6
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和1-乙酰基-3-吲哚甲醛制得的，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH40∶1→2∶1)，以36％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要旋转异构体)δ8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.8，11.9Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.08(s，2H)，3.84(s，3H)，3.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.47(d，J＝0.8Hz，3H)，2.01-1.94(m，2H).
实施例7
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以60％的产率获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6，1H)，7.46(dt，1.2，7.4Hz，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.95-6.84(m，4H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.65(d，J＝2.6Hz，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.53-2.39(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.60-1.46(m，1H)，1.29-1.12(m，2H).
实施例8
N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙酰基噻吩制得的，但是使用单节微波在140℃加热5分钟，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH1∶0→0∶1)，以30％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.59-3.55(m，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例9
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以33％的产率获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.59(d，J＝11.9Hz，1H)，2.15(d，J＝12.7Hz，1H)，2.08(d，J＝14.0Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.79(s，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.37-1.21(m，2H).
实施例10
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以20％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7，)δ7.36-7.31(m，5H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，2H)，6.95(d，J＝3.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.40(s，1H)，4.01(s，2H)，3.88(s，3H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，3.25-3.21(m，2H)，2.61(s，2H)，2.49(s，3H)，2.14-2.08(m，2H).
实施例11
N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氢硫茚-4-基)-1，3-丙二胺(另一名称N-喹啉-2-基-N′-(4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基)丙烷-1，3-二胺)
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-酮基-4，5，6，7-四氢硫茚制得的，但是使用单节微波在120℃加热15分钟，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以34％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝5.7Hz，1H)，7.18-7.12(m，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(t，J＝5.9Hz，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71-2.64(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.09-1.94(m，3H)，1.87-1.78(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.64-1.56(m，1H).
实施例12
N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2--基丙烷-1，3-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以24％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(dt，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.8，7.8Hz，1H)，7.22(bs，1H)，7.16(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.2.8，4.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.90(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
实施例13
N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，但是使用单节微波在110℃加热5分钟，并通过SiO2纯化(CH3Cl∶MeOH10∶1→2∶1)，以30％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.49(t，J＝8.9Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.23(bs，2H)，7.19(m，2H)，7.10(d，J＝4.2Hz，2H)，6.65(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(s，4H)，3.49(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(t，J＝6.6Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
实施例14
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH10∶0→4∶1)，以11％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，5H)，6.89-6.83(m，4H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(s，1H)，3.51-3.48(m，4H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.43(s，3H)，1.96-1.89(m，2H).
实施例15
N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2，4，6-三甲基苯甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以27％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.3，1.6Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.96(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz，2H)，2.39(s，6H)，2.31(s，3H)，2.16(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
实施例16
N-(2-苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和苯基乙醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min25ml/min.)，以4％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，7.30-7.19(m，4H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
实施例17
N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙酰基硫茚制得的，但是使用单节微波在120℃加热2×5分钟，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以30％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.88-7.80(m，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55(dd，J＝1.4，9.1Hz，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(q，J＝6.9Hz，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.03-2.97(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.98(八重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.65(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例18
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，4-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以66％的产率获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.50-7.45(m，2H)，7.31(dd，J＝2.0，10.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.89(s，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.47(d，J＝12.1Hz，1H)，2.06(d，J＝12.1Hz，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.29-1.12(m，2H).
实施例19
N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
本标题化合物是从实施例14的合成中分离的。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.15-7.10(m，3H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94-6.86(m，4H)，4.26(s，1H)，3.87(t，J＝6.9Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.18(s，3H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，2.01(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
实施例20
N-(2-喹啉基)-N′-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以18％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.7，9.3Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.17(m，1H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.7，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝9.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
实施例21
N-(3-呋喃基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-呋喃甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以21％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝9.1Hz，1H)，6.46(t，J＝0.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，2.03(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
实施例22
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以20％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.49(t，J＝7.4Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.52(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.87(五重峰，J＝7.2Hz，2H).
实施例23
N-[1-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-4-哌啶基]-2-喹啉胺
该化合物是由N-哌啶-4-基喹啉-2-胺和9-甲酰基-9，10-二氢-9，10-亚甲基蒽制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以53％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝6.6Hz，4H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.90(m，4H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.51(s，2H)，3.12(d，J＝11.9Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.52(dt，J＝2.6，12.6Hz，2H)，2.14(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59(dq，J＝4.4，12.7Hz，2H).
实施例24
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和吲哚-3-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以19％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.4Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
实施例25
N-(2-萘基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-萘甲醛制得的，但是反应是用NaBH3CN在室温进行的(不采用单节微波加热)，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 40∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以73％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.91-7.87(m，4H)，7.80-7.77(m，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.27-7.16(m，3H)，6.79(d，J＝9.1Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
实施例26
N-(2，2-二苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和二苯基乙醛制得的，但是反应是用NaBH3CN在室温进行的(不采用单节微波加热)，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 30∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以53％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.19(m，12H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，1H)，3.75(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H).
实施例27
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和吲哚-3-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以22％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18-7.02(m，4H)，6.96(dd，J＝2.7，12.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，3.84(s，3H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50(d，J＝0.8Hz，3H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
实施例28
N-[(3，4-二氯苯基)甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以44％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.5，10.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，1.96(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
实施例29
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，4-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，4-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以45％的产率获得了本标题化合物，为异构体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65-7.46(m，5H)，7.35(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.95(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.02-1.98(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.79-1.67(m，3H).
实施例30
N，N′-二-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
从2-喹啉基-1，3-丙二胺的合成中以3％的收率分离到了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝ 8.9Hz，2H)，7.55(m，4H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，3.59(bs，4H)，1.92(bt，J＝5.7Hz，2H).
实施例31
N-(2-喹啉基)-N′-(2-喹啉基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-喹啉甲醛制得的，并通过SiO2纯化(EtOAc∶MeOH 1∶0→0∶1)，以27％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58-7.47(m，4H)，7.33(t，J＝8.5Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
实施例32
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和1-乙酰基-3-吲哚甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以25％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6，主要旋转异构体)δ7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(dd，J＝9.3，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.64-3.61(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，1.90-1.86(m，2H).
实施例33
N-(环丙基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和环丙烷甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以17的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝6.4Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(d，J＝7.5Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.12-1.02(m，1H)，0.71-0.67(m，2H)，0.40-0.37(m，2H).
实施例34
N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，4-环己烷二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基环己烷-1，4-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以27％的产率获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.3，1.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，4.18-4.16(m，1H)，3.81(s，2H)，2.65(七重峰，J＝4.1Hz，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80-1.64(m，5H)，1.64-1.54(m，1H).
实施例35
N-([1，1′-联苯]-4-基甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-联苯甲醛制得的，但是反应是用NaBH3CN在室温进行的(不采用单节微波加热)，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 30∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以46％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.48-7.40(m，5H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.66(t，J＝5.8Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(m，2H).
实施例36
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以46％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(d，J＝1.0Hz，1H)，5.96-5.94(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，2.53(d，J＝0.8Hz，3H)，2.25(d，J＝0.8Hz，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例37
N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-二甲基氨基苯甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以22％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.5，9.4Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.17(m，4H)，6.74(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94(s，6H)，2.05(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
实施例38
N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和吡咯-2-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以61％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.7，9.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.81(dd，J＝1.5，4.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.22(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，6.13(t，J＝3.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
实施例39
N-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-(5-甲基-2-呋喃基)-丁醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以19％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.2，9.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.76(d，J＝9.1Hz，1H)，5.86(d，J＝3.0Hz，2H)，5.84-5.83(m，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.92-2.75(m，4H)，2.18(d，J＝0.8Hz，3H)，1.98(五重峰，J＝6.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.87-1.78(m，4H).
实施例40
N-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和5-硝基噻吩-3-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以64％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
实施例41
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和5-硝基噻吩-3-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以63％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.87(m，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8，11.7Hz，1H)，6.67(d，J＝1.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，2H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.7Hz，2H)，2.49(d，J＝1.0Hz，3H)，1.82(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
实施例42
N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和吡咯-2-甲醛制得的，并使用HPLC纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以83％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝3.0，11.9Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.86(d，J＝0.8Hz，1H)，6.19-6.17(m，1H)，6.15-6.13(m，1H)，4.13(s，2H)，4.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(d，J＝0.8Hz，3H)，2.11-2.10(m，2H).
实施例43
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-甲基-N′-2-喹啉基)-1，3-丙二胺
本标题化合物是从实施例22的合成中分离出来的。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.09(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.12(s，3H)，2.58(t，J＝6.7Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
实施例44
N-[1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙酰基-2，5-二甲基噻吩制得的，但是使用单节微波在120℃加热10分钟，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以26％的产率获得了本标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.7，9.7Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝9.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，1H)，3.71-3.55(m，2H)，2.99-2.83(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.91(s，3H).
实施例45
N-[1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺
该化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙酮制得的，但是使用单节微波在120℃加热5分钟，并通过SiO2纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以11％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(bt，J＝8.0Hz，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.16(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.69(bd，J＝9.0Hz，1H)，3.93(q，J＝6.7Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.47(m，1H)，2.50(m，2H)，1.81(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例46
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺
将N-喹啉-2-基环己烷-1，3-二胺(1.01mmol，0.243g)和1-乙酰基-1H-吲哚-4-甲醛(0.63mmol，0.118g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶2，含有1％HOAc，9mL)中的溶液于室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(2.50mmol，0.16g)在MeOH(1.5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌直至LC/MS表明原料已消耗完。加入甲醇(10mL)，将该反应混合物浓缩。通过SiO2纯化残余物，依次用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)和CH2Cl2∶MeOH(9∶1)洗脱，获得了0.095g(37％)本标题化合物，为非对映体混合物(约3∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.36(d，J＝8.1Hz，1H，主要异构体)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H，次要异构体)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63-7.12(m，8H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H，次要异构体)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H，主要异构体)，4.42(m，1H，次要异构体)，4.06-3.96(m，1H，主要异构体)，3.97(s，2H，主要异构体)，3.96(s，2H，次要异构体)，3.00(m，1H，次要异构体)，2.82(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H，主要异构体)，2.60(s，3H，主要异构体)，2.50-2.42(m，1H)，2.46(s，3H，次要异构体)，2.14-1.09(m，7H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(异构体混合物)168.4，156.0，148.0，137.4，137.2，136.0，129.8，129.4，127.3，125.9，125.3，123.5，123.2，122.7，121.8，121.5，119.0，118.8，116.7，111.6，111.0，55.4，52.3，48.5，46.0，42.0，41.8，39.5，32.7，32.6，31.7，23.9，22.1，19.9.LC-MS[M+H]+413
实施例47
(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环戊烷-1，3-二胺
a){(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(3.33mmol，0.690g)、[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(5.0mmol，1.00g)、NaOtBu(4.66mmol，0.45g)、Pd(OAc)2(0.33mmol，0.075g)和BINAP(0.33mmol，0.207g)在甲苯(30mL)中混合物在100℃于氮气氛下搅拌直至LC/MS表明原料已消耗完。将该反应混合物冷却至室温，倒入Et2O(300mL)内，并用盐酸洗涤。然后分离出有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。在SiO2柱上纯化残余物，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脱，获得了0.618g(50％)本标题化合物。
LC-MS[M+2H]+373
b)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺
将{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.48mmol，0.550g)和TFA(3mL)在CHCl3(7mL)中于室温搅拌6小时。LC表明原料已消耗完。然后将该混合物蒸发至干。用2N NaOH溶液将pH调节为10，然后用EtOAc萃取。分离出有机层，用MgSO4干燥并浓缩，获得了0.400g(99％)本标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd 1H)，7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(br，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H).
c)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环戊烷-1，3-二胺
将(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(0.74mmol，0.200g)和噻吩-3-甲醛(0.74mmol，0.083g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，5mL)中于室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(1.48mmol，0.093g)在MeOH(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌直至LC-MS表明原料已消耗完。加入甲醇(5mL)，将该反应混合物浓缩。将残余物溶解在MeCN中，并过滤。将滤液蒸发至干，溶解在MeCN(10mL)中，通过制备HPLC(H2O∶MeCN)纯化，获得了0.180g(95％)本标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.19-7.23(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.53(s，1H)，4.75(br，1H)，4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，2H)，3.33-3.38(m，1H)，2.54(s，3H)，2.31(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.85(m，1H)，1.49-1.53(m，2H).13C NMR(CDCl3)δ155.6，155.1，144.9，141.7，128.0，127.8，126.2，124.2，122.0，120.7，111.4，104.0，57.7，56.0，52.3，47.9，41.2，32.9，32.2，19.6.
MS(ESI)368(M+H+).
实施例48
(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺
将(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(0.74mmol，0.200g)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.74mmol，0.118g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，5mL)中于室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(1.48mmol，0.093g)在MeOH(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌直至LC-MS表明原料已消耗完。加入甲醇(5mL)，将该反应混合物浓缩。将残余物溶解在MeCN中，并过滤。将滤液蒸发至干，溶解在MeCN(10mL)中，并通过制备HPLC(H2O∶MeCN)纯化，获得了0.050g(16％)本标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.68(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.10-7.15(m，2H)，7.03(s，1H)，6.56(s，1H)，4.90(br，1H)，4.40-4.44(q，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，3H)，3.48(s，3H)，3.44-3.48(m，1H)，2.56(s，3H)，2.31-2.35(m，1H)，2.02-2.10(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，1.54-1.60(m，2H).13C NMR(CDCl3)δ155.4，154.8，144.6，143.0，137.2，127.6，127.5，123.9，121.8，120.4，119.1，118.9，113.2，111.0，109.4，103.7，57.4，55.7，52.1，43.2，40.8，32.7，32.6，31.8，19.3.LC-MS[M+H]+415.
实施例49
N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺
向N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.526mmol，0.150g)和1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲醛(0.53mmol，0.098g)在含有1％HOAc的CH2Cl2/MeOH 2∶1(5mL)内的搅拌着的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.89mmol，0.056g)。24小时后，将该混合物浓缩，通过快速色谱法纯化，获得了0.119g(50％)本标题化合物的主要非对映体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，7.19(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝12.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.88(br，1H)，4.04-3.95(m，3H)，3.86(s，3H)，2.82(m，1H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.11-1.82(m，4H)，1.52-1.11(m，4H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.6，155.0，154.7，144.0，143.5，136.2，130.0，127.9，125.4，124.1，123.7，122.7，121.9，120.0，119.0，116.8，112.1，103.8，55.7(2C)，48.7，42.1，40.1，33.1，32.8，24.1，22.4，19.1；LC-MS[M+H]+457.3.
分离出次要非对映体，通过HPLC进一步纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，获得了0.027g(11％)本标题化合物的次要非对映体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(bs，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.69(bs，1H)，4.29(bs，1H)，4.01(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.03(bs，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)，1.92-1.4(m，9H)；LC-MS[M+H]+457.3.
实施例50
N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺
从实施例49的合成中分离出本标题化合物，并通过HPLC进一步纯化(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，获得了0.013g(6％)本标题化合物，为单独的对映体。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.17-7.09(m，3H)，7.06(m，1H)，6.57(s，1H)，4.05(s，2H)，3.92(tt，J＝11.4，3.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.86(tt，J＝11.3，3.7Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.47-2.41(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.52-1.40(m，1H)，1.24-1.11(m，3H)；LC-MS[M+H]+415.3.
实施例51
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺
将在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.16mmol，0.046g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的噻吩-3-甲醛(0.12mmol，0.014g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中预膨胀，0.6mL)中。将所得浆液通过单节微波在100℃加热5分钟。过滤出树脂，用几份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗涤，将滤液浓缩。通过HPLC纯化残余物(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，获得了0.021g(39％)本标题化合物，为非对映体混合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(m，1H，次要异构体)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H，主要异构体)，7.44-7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H，次要异构体)，7.25(m，1H，次要异构体)，7.19-7.13(m，3H)7.07(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H，次要异构体)，6.66(bs，1H，次要异构体)，6.59(bs，1H，主要异构体)，4.36(m，1H，次要异构体)，4.02(s，2H，主要异构体)，4.01(s，2H，次要异构体)，3.94(tt，J＝11.5，3.7Hz，1H，主要异构体)，3.87(s，3H，次要异构体)，3.86(s，3H，主要异构体)，3.10(m，1H，次要异构体)，2.94(tt，J＝11.6，3.7Hz，1H，主要异构体)，2.52-2.46(m，1H，主要异构体)，2.52(s，3H，次要异构体)，2.50(s，3H，主要异构体)，2.34-2.28(m，1H，次要异构体)，2.12-1.15(m，7H)；
13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ156.6，156.2，145.7，143.7，137.9，129.0，127.5，127.3，125.4，125.2，120.9，114.3，104.9，56.3，56.0，49.3，45.1，38.9，33.6，31.4，23.9，18.9；LC-MS[M+H]+382.2.
实施例52
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环己烷-1，3-二胺
将在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.16mmol，0.046g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的1-甲基吲哚-3-甲醛(0.13mmol，0.021g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中预膨胀，0.6mL)中。将所得浆液通过单节微波在100℃加热10分钟。过滤出树脂，用几份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗涤，将滤液浓缩。通过HPLC纯化残余物(95％0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，获得了0.021g(34％)本标题化合物，为非对映体混合物(～6∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J＝8.1Hz，1H，主要异构体)，7.59-7.55(m，1H，次要异构体)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H，主要异构体)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H，主要异构体)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H，次要异构体)，7.27(s，1H，主要异构体)，7.23-7.07(m，5H)，7.01-6.97(m，1H，次要异构体)，6.62(s，1H，次要异构体)，6.58(s，1H，主要异构体)，4.36(m，1H，次要异构体)，4.20(s，2H)，3.95(tt，J＝11.4，3.7Hz，1H，主要异构体)，3.87(s，3H，次要异构体)，3.85(s，3H，主要异构体)，3.78(s，3H，主要异构体)，3.59(s，3H，次要异构体)，3.21(m，1H，次要异构体)，3.07(tt，J＝11.5，3.4Hz，1H，主要异构体)，2.58-2.40(m，1H)，2.51(s，3H，次要异构体)，2.49(s，3H，主要异构体)，2.18-1.19(m，7H)；LC-MS[M+H]+429.3.
实施例53
N-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺
将在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.14mmol，0.040g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的苯并呋喃-2-甲醛(0.13mmol，0.018g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中预膨胀，0.6mL)中。将所得浆液通过单节微波在100℃加热10分钟。过滤出树脂，用几份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗涤，将滤液浓缩。通过Biotage Horizon 25mm硅胶柱纯化(线性梯度：含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 19∶1→含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，获得了0.015g(26％)本标题化合物，为非对映体混合物(～10∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54-7.10(m，7H)，6.68(s，1H，主要异构体)，6.61(s，1H，次要异构体)，6.57(s，1H，主要异构体)，6.47(s，1H，次要异构体)，4.31(m，1H，次要异构体)，3.95(s，2H)，3.95-3.85(m，1H，主要异构体)，3.85(s，3H)，2.89(m，1H，次要异构体)，2.72(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H，主要异构体)，2.48(s，3H)，2.40-2.34(m，1H)，2.06-1.05(m，7H)；LC-MS[M+H]+416.2.
实施例54
N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(吡啶-2-基甲基)环己烷-1，3-二胺
将在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.14mmol，0.040g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的吡啶-2-甲醛(0.13mmol，0.014g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中预膨胀，0.6mL)中。将所得浆液通过单节微波在100℃加热10分钟。过滤出树脂，用几份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗涤，将滤液浓缩。通过Biotage Horizon 25mm硅胶柱纯化(线性梯度：含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 19∶1→含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，获得了0.015g(45％)本标题化合物，为非对映体混合物(～10∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.49(m，1H，主要异构体)，8.42(m，1H，次要异构体)，7.78(td，J＝7.7，1.8Hz，1H，主要异构体)，7.65(td，J＝7.7，1.8Hz，1H，次要异构体)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H，主要异构体)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，主要异构体)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H，次要异构体)，7.30-7.27(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.64(bs，1H，次要异构体)，6.57(bs，1H，主要异构体)，4.36(m，1H，次要异构体)，3.95-3.87(m，1H，主要异构体)，3.92(s，2H)，3.86(s，3H，次要异构体)，3.85(s，3H，主要异构体)，3.29(m，1H，次要异构体)，2.69(tt，J＝11.2，3.7Hz，1H，主要异构体)，2.50(s，3H，次要异构体)，2.49(s，3H，主要异构体)，2.40-2.32(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.88-1.07(m，5H)；LC-MS[M+H]+377.2.
实施例55
N-(4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺
将在2mL CH2Cl2/MeOH 1∶1中的N-(4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(75mg，0.29mmol)和在1mL CH2Cl2中的3-噻吩甲醛(26mg，0.23mmol)以及0.10mL乙酸加到Pol-BH3CN(0.25g，在1mL CH2Cl2中预膨胀)中。将所得浆液通过单节微波在100℃加热10分钟。过滤出树脂，用1-2mL几份CH2Cl2和MeOH洗涤。将滤液合并，倒入1g SCX-2预填充的离子交换柱上，用10mL MeOH洗涤，用含有10％Et3N的MeOH洗脱下产物。纯度不令人满意，通过Biotage Horizon 12mm硅胶柱进一步纯化产物(线性梯度：EtOAc/MeOH 9∶1→EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，获得了20mg(19％)本标题化合物，为非对映体混合物(～3∶1)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.75(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.0-7.5(m，5H)，6.61(bs，1H，次要异构体)，6.54(bs，1H，主要异构体)，4.36(m，1H，次要异构体)，4.11(s，2H，主要异构体)，4.09(s，2H，次要异构体)，3.95(m，1H，主要异构体)，3.09(m，1H，主要异构体；次要异构体被MeOH-d4信号遮蔽)，2.35-2.6(m，4H；其2.48，3H，次要异构体，和2.46，3H，主要异构体)，1.1-2.2(m，7H).
13C NMR(75MHz，MeOH-d4，主要异构体)δ179.4，157.3，148.0，146.7，134.7，130.4，128.9，128.0，127.0，125.6，124.8，123.0，113.9，68.1，56.4，44.2，37.5，33.1，30.2，23.8，18.8.
LC-MS[M+H]+352.3.
附录
原料的名称/参考号
市售原料(CAS no)：2-氯喹啉，612-62-4；2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉，6340-55-2；1，3-二氨基丙烷，109-76-2；乙二胺，107-15-3；1，3-环己烷二胺，3385-21-5；1，4-环己烷二胺，3114-70-3；4-氨基哌啶，13035-19-3；N-甲基-1，3-丙二胺，6291-84-5；3-噻吩甲醛，498-62-4；3-乙酰基噻吩，1468-83-3；4-酮基-4，5，6，7-四氢硫茚，13414-95-4；3-乙酰基硫茚，1128-05-8；2-噻吩甲醛，98-03-3；5-硝基噻吩-3-甲醛，75428-45-4；3-乙酰基-2，5-二甲基噻吩，2530-10-01；1-乙酰基-3-吲哚甲醛，22948-94-3；吲哚-3-甲醛，487-89-8；吡咯-2-甲醛，1003-29-8；2，4，6-三甲基-苯甲醛，487-68-3；苯基乙醛，122-78-1；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3；2-萘甲醛，66-99-9；2-喹啉甲醛，5470-96-2；二苯基乙醛，947-91-1；4-联苯甲醛，3218-36-8；4-二甲基氨基苯甲醛，100-10-7；3-呋喃甲醛，498-60-2；3-(5-甲基-2-呋喃)丁醛，31704-80-0；环丙烷甲醛，1489-69-6；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；苯并呋喃-2-甲醛，4265-16-1；吡啶-2-甲醛，1121-60-4；3-乙酰基-2，5-二氯噻吩，36157-40-1；(-)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，79200-56-9和2-氯-4-甲基喹啉，634-47-9。
药理性质
MCH1受体放射配体结合
在得自稳定表达人黑素浓缩激素受体1(MCH1r)的HEK293细胞的膜上进行测定(Lembo等人.Nature Cell Biol 1 267-271)。在96-孔平板中以每孔200μl的最终反应体积中进行测定。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白(BSA))中稀释的6,1μg膜蛋白，加入125I-MCH(IM344 Amersham)以给出每孔10000cpm(每分钟的计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，在室温放置60分钟。用1μM MCH(黑素浓缩激素，H-1482 Bachem)培养后，测定作为剩余的非特异性结合。通过使用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移到GF/A滤器上来终止反应。用测定缓冲液洗涤滤器。使用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)定量测定保留在滤器上的放射配体。
将非特异性结合从所测定的所有值中减去。减去所测定的关于非特异性结合的值之后，在不存在任何竞争剂的情况下测定最大结合。
根据公式
y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))
和所估计的IC50来将不同浓度的化合物的结合绘图，
其中
A是曲线的底部平顶，即最终的最小y值，
B是曲线的顶部平顶，即最终的最大y值，
C是在曲线中间的x值。这代表log EC50值，其中A+B＝100
D是比降因数，
x是初始已知的x值，
y是初始已知的y值。
在上述测定中，在本文中例举的化合物具有小于2μM的IC50。优选的化合物具有小于1μM的活性。例如，实施例2、29和53的化合物分别具有0.01、0.40和0.56μM的IC50。
还在得自稳定表达大鼠黑素浓缩激素受体1(MCH1r)的HEK293细胞的膜上进行测定(Lembo等人.Nature Cell Biol 1 267-271)。在96-孔平板中以每孔200μl的最终反应体积中进行测定。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白(BSA))中稀释的5μg膜蛋白，加入125I-MCH(IM344 Amersham)以给出每孔10000cpm(每分钟的计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，在室温放置60分钟。用1μM MCH(黑素浓缩激素，H-1482 Bachem)培养后，测定作为剩余的非特异性结合。通过使用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移到GF/A滤器上来终止反应。用测定缓冲液洗涤滤器。使用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)定量测定保留在滤器上的放射配体。