合有稠合环取代基的2-氨基吡啶 本发明涉及某些含有稠合环取代基的2-氨基吡啶，该化合物显示出氧化氮合成酶(NOS)抑制剂活性，本发明还涉及含有它们地药物组合物，以及它们在治疗和预防中枢神经系统疾病、炎症、感染性休克、肥胖症和其它疾病、障碍和症状方面的应用。
NOS存在三种已知的亚型：可诱导的形式(1-NOS)、和两种分别被称为神经原NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)的NOS。这些酶都可以进行精氨酸向瓜氨酸的转化，在响应各种刺激的同时生成氮化氧(NO)分子。现已确信由NOS生成的过量氮化氧(NO)在哺乳动物的一些疾病和症状的病理中起作用。例如，由1-NOS生成的NO在包括系统性低血压，如中毒性休克和用某些细胞因子进行的治疗中起作用。现已指出，用细胞因子如白细胞介素-1(IL-I)、白细胞介素-2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)进行治疗的癌症患者可能产生细胞因子引起的休克和低血压，这是由于由巨噬细胞，即可诱导NOS(1-NOS)可产生的NO引起的(见Chemical&Engineering News，Dec.20，p.33，(1993))。1-NOS抑制剂可使其反转。现在还已确信1-NOS在中枢神经系统的疾病如局部缺血的病理中起作用。例如，1-NOS的抑制剂可改善大鼠脑缺血损伤(见Am.J.Phvsiol.，268，p.R286(1995))。通过1-NOS的选择性抑制作用，对佐剂诱导的关节炎的抑制作用的报道见Eur.J.Pharmaeol.，273，p.15-24(1995)。
现认为N-NOS产生的NO在如大脑局部缺血、疼痛和麻醉药依赖疾病的病理中起作用。例如，在大鼠大脑中动脉出现梗塞后，N-NOS的抑制作用可减少梗塞面积(参见J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，p.924-929(1994))。在抗伤害感受上N-NOS的抑制作用也是有效的，如福尔马林诱导的舔后爪使用的后期活性和乙酸诱导的腹部缩窄试验中的活性就可以证明(参见Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993))。此外，给大鼠进行Freund佐剂的皮下注射可诱导脊髓中NOS-阳性神经元的增加，由此可明显提高对疼痛的敏感性，并可用NOS抑制剂进行治疗(参见JaDanese Journal of Pharmacoloov.75，p.327-335(1997))。最后，已有报道说对啮齿动物的阿片脱瘾可由N-NOS的抑制作用进一步缓解(参见NeuroosvchoDharrnacol.，13，p.269-293(1995))。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其药用盐：其中
A和B各自独立地是H，或A和B一起形成稠合到苯环上的环，所述的环是饱和或不饱和的，并具有5-7个环原子，其中所述的环原子可以任意地含有1-2个独立地选自N，O或S的杂原子，条件是两个相邻的环原子不能同时是杂原子；
X是氧或是单键；
Y是(C1-C6)烷基；
R1是氢、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基团，其中R2和R3各自独立地选自下述基团：H、烷基、芳基、芳烷基或四氢萘基，其中所述的芳基或所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分含有1-6个碳原子，并且是直链或支链的，以及所述的芳基、所述的四氢萘或所述芳烷基的芳基部分被1-3个选自下述的取代基任意取代：卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基部分所取代，
或R2和R3与它们相连的氮原子一起形成杂环、或单环或双环环系，所述的环系可以是饱和或不饱和的。
优选的，R2，R3和与它们相连的氮原子一起形成杂环是哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷环，可被独立地选自下述的取代基任意取代：(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二(C1-C6)烷基]氨基，其中含有1-4个环氮原子的、苯基取代的5-和6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基。优选的，哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷环被1-2个取代基取代。而且，任何前述含有苯基的取代基的苯基部分本身可被独立地选自下述的一个或多个取代基任意取代：卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；优选有1或2个取代基。
优选的，R2和R3与它们相连的氮原子一起形成的单环或双环是具有下述通式的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环：其中R4和R5各自独立地选自下述基团：H、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、苯基-C(＝O)-、萘基-C(＝O)-和R6R7NC(＝O)-；R6和R7各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
本发明还涉及优选的下述通式I-a化合物：其中断开的线表示可选择地是双键；
Y是(C1-C6)烷基；和
R1是氢、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基团，其中R2和R3如上文定义。
一些优选的式I化合物包括：1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基甲基]环己醇；6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-胺；
其它一些式I化合物包括：6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二丙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(N-甲基，N-苄基)氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；和6-[4-(2-(2-(N-甲基哌嗪-4-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；
本发明还提供了含有药用载体和一定量的本发明化合物的药物组合物，所述的化合物对治疗哺乳动物，包括人的各种疾病、障碍和症状是有效的。本发明还提供了治疗哺乳动物，包括人的各种疾病、障碍和症状的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物。
本发明的组合物和方法所涉及的疾病、障碍和症状包括但不限于下述疾病：急性脊髓损伤；选自惊恐发作、广场恐怖症、有或没有广场恐怖症的恐惧、不伴有恐怖性病症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、强制性障碍、创伤后应激障碍和急性应激障碍的焦虑障碍；选自脑、乳房、结肠、肺、肝、卵巢、前列腺、皮肤和胃癌的一组的癌症，不管它们是不是已经转移，或者是选自星形细胞瘤、癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的一组的癌症；选自遗忘障碍(如由于一般性医疗条件造成的遗忘障碍、持续的物质诱发造成的遗忘障碍，和其它不确定的遗忘障碍)，谵妄(如由于一般性医疗条件造成的谵妄、持续的物质诱发造成的谵妄，和其它不确定的谵妄)，痴呆(如阿尔茨海默氏症类型的痴呆，血管性痴呆，由于一般性医疗条件造成的痴呆(如AIDS-、帕金森症的-、头部创伤-和亨廷顿症诱导的痴呆)，持续的物质诱发造成的痴呆，由于多种病因造成的痴呆，和其它不确定的痴呆)的认知障碍，以及其它不确定的认知障碍；呕吐；癫癎；选自局限性肠炎、肠炎综合症和溃疡性结肠炎的胃肠疾病；青光眼；选自偏头痛、集束性头痛和血管性头痛的头痛；亨廷顿症；炎症，不论是首先表现出来的，还是综合有各种症状的，发炎症状，和选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、关节炎(如类风湿病和骨关节炎)、哮喘、皮肤损伤、痛风、炎性肠病、坏死性血管炎(如结节性多动脉炎、血清病、Wegener肉芽肿病和Kawasaki’综合症(Kadison))、神经源性炎症、干癣、再灌输损伤(如心肌梗塞、溶栓、感染性休克、器官移植和糖尿病后的再灌输损伤)、脑中风和系统性的炎症响应综合症的炎症；斑疹变形；肥胖症；选自阿尔茨海默氏症、ALS、多发性硬化症和帕金森症的神经变性疾病；选自心肌病、糖尿病神经病变和糖尿病肾病的病理症状；选自精神分裂症(如偏执狂型、紊乱型、紧张性精神症型、非正常型的和残留型的精神病)，精神分裂症型障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，由一般性医疗条件引起的精神障碍和其它不确定类型精神障碍的精神病症状；选自下述的睡眠障碍：原发睡眠障碍(如异态睡眠和睡眠失调)，与其他精神障碍有关的睡眠障碍(包括但不限于情绪和焦虑障碍)，由于一般性医疗条件造成睡眠障碍和其它不确定睡眠障碍；脑中风；药物滥用疾病，选自和乙醇有关的疾病，包括和乙醇使用引起的疾病(如依赖和滥用)或乙醇诱导的疾病(如中毒、停用、中毒谵妄、停用谵妄、持续性痴呆、持续性健忘、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)，安非他明有关的障碍，包括和安非他明使用引起的疾病(如依赖和滥用)或安非他明诱导的疾病(如中毒、停用、中毒谵妄、精神病、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)，咖啡因有关的障碍，如中毒、诱导的焦虑症、诱导的睡眠障碍和其它不确定的疾病；大麻有关的障碍，包括和大麻使用引起的疾病(如滥用和依赖)或大麻诱导的疾病(如中毒、中毒谵妄、精神病、焦虑和和其它不确定的疾病)，可卡因有关的障碍，包括和可卡因使用引起的疾病(如依赖和滥用)或可卡因诱导的疾病(如中毒、停用、中毒谵妄、精神病、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)，致幻剂有关的障碍，包括和致幻剂使用引起的疾病(如依赖和滥用)或致幻剂诱导的疾病(如中毒、持续性的感觉、中毒谵妄、精神病、情绪、焦虑和和其它不确定的疾病)，吸入剂有关的障碍，包括和吸入剂使用引起的疾病(如依赖和滥用)或吸入剂诱导的疾病(如中毒、中毒谵妄、持续性痴呆、精神病、情绪、焦虑和和其它不确定的疾病)，尼古丁有关的障碍，如依赖、停用和其它不确定的疾病，阿片样物质有关的障碍，包括和阿片样物质使用引起的疾病(如依赖和滥用)或阿片样物质诱导的疾病(如中毒、停用、中毒谵妄、精神病、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)，苯环利定有关的障碍，包括和苯环利定使用引起的疾病(如依赖和滥用)或苯环利定诱导的疾病(如中毒、中毒谵妄、精神病、情绪、焦虑和和其它不确定的疾病)，镇静剂、安眠药或抗焦虑药有关的障碍，包括和镇静剂使用引起的疾病(如依赖和滥用)或镇静剂诱导的疾病(如中毒、停药、中毒谵妄、停药谵妄、持续性痴呆、持续性健忘、精神病、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)，与多种物质有关的障碍，其他物质的依赖和滥用疾病，或其他物质诱导的疾病(如中毒、停药、谵妄、停药谵妄、持续性痴呆、持续性健忘、精神病、情绪、焦虑、性功能障碍、睡眠和和其它不确定的疾病)；血毒症症状，选自ARDS、低血容量性休克、神经元毒性、感染性休克和创伤性休克；创伤症状，包括头部和胸部的创伤；以及各种其他疾病、障碍和症状。
另外，本发明还提供了药物组合物，该组合物含有药用载体和抑制哺乳动物，包括人的氧化氮合成酶(NOS)活性有效量的本发明化合物。本发明还进一步提供了抑制哺乳动物，包括人的NOS活性的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抑制NOS活性有效量的本发明化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物，包括人的上述各种疾病、障碍或症状的药物组合物；所述的组合物含有药用载体和抑制哺乳动物NOS活性有效量的本发明化合物。本发明还进一步提供了抑制哺乳动物，包括人的上述各种疾病、障碍或症状的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抑制NOS活性有效量的本发明化合物。
由相应的碱化合物制备本发明化合物的药用酸加成盐所用的酸是可形成无毒的酸加成盐的酸，即在盐中含有药学上可接受的阴离子，如下述的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐[即1，1-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
式I化合物可含有手性中心，因此可存在不同的对映体和非对映体形式，本发明涉及式I化合物所有的光学和立体异构体，以及它们的混合物，并且包括和使用了它们的药物组合物和治疗方法。
本发明还涉及与式I化合物完全相同的同位素标记化合物，它们与式I化合物相同，只是其中有一个或多个原子被原子量或原子质量数不同于通常天然存在的原子量或原子质量数的原子代替。可加入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，它们各自如2H，3H，13C，14C 15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。
含有前述同位素和/或其它原子的同位素的式I化合物，其前药，和所述化合物的药用盐，和所述前药的药用盐都在本发明的范围之内。一些同位素标记的本发明化合物，也包括使用了放射性同位素如3H和14C标记的化合物，例如用于药物和/或基质组织分布试验。在其制备和检测方面，氚和碳-14，即，14C同位素是特别优选的。另外，用一些较重的同位素如氘2H取代在治疗方面有优势，会具有更大的代谢稳定性。例如，可提高在体内的半寿期，或减少所需要的剂量，因此在某些情况下是优选的。
本发明同位素标记的式I化合物和其前药通常可按照下文公开的流程图和/或实施例所公开的方法制备，只是需要用可买到的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
下面的术语具有所述的意义，另有说明者除外。
“烷基”是指饱和的单共价键烃基，有直链，或支链的，在碳原子数大于3时，可以是环状的，以及它们之间的结合。
“一个或多个取代基”是指取代基的数目等于1，或直到可能键合的取代基的最大数目。
“卤”和“卤素”都是指氯、氟、溴、碘。
“治疗(treating)”是指，或包括扭转、缓解、控制病情，或预防疾病、障碍或症状，或一种或多种症状；“治疗”是指上述治疗的作用。
发明的详细描述
式I化合物可按照下述反应流程和讨论的方法制备。除非另有说明，在下述反应流程和讨论中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7和结构式I的定义如上。反应流程1反应流程2
流程1说明了其中的X是氧以及A和B组成四亚甲基环的式I化合物的制备方法。流程2说明了其中的X是氧以及A和B组成苯并环的式I化合物的制备方法。流程1和流程2中所使用的原料或者可以买到，是本领域已知的，或者用已知化合物，按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。
如流程1所述，使式II化合物在1，2-二氯乙烷中，与四丁基溴化铵于室温下进行反应。将反应产物用苄基溴和碳酸钾，在溶剂如乙腈中进行处理，在回流温度左右形成式III化合物。
然后，通过上文流程1所述制备式IV硼酸衍生物的方法，将式III化合物转化成1-苄氧基-萘-4-硼酸。1-苄氧基-萘-4-硼酸和6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶在乙醇溶剂中，在有碳酸钾和四三苯基钯存在下，于大约是反应混合物的回流温度下反应，得到式V化合物，再用下面的两步骤方法将其转化成式VI化合物：在乙醇溶剂中，于大约是反应混合物的回流温度下，使式V化合物和甲酸铵和10％的钯-碳进行反应，得到式V化合物的类似化合物，其中式V化合物的苄氧基基团被羟基所取代；然后，通过上述羟基衍生物与2-溴乙基乙酸酯和碳酸钾在乙腈中，于大约是反应混合物的回流温度下进行反应得到式VI化合物。
使式V化合物进行碱性水解，接着用氢化铝锂或硼烷甲基硫化物，或其它适当的金属氢化物，在四氢呋喃(THF)或乙醚中，或在适当的醚化溶剂中进行还原反应，得到所需要的式VI化合物；具体地说，碱性水解是使用碱金属或碱土金属氢氧化物，在THF、甲醇和水的混合物中，于室温左右进行反应。式VI化合物可按照下述方法转化成式I化合物：通过与盐酸羟胺的反应除去2，5-二甲基吡咯基保护基团。此反应通常在醇或含水的醇溶剂中，于室温左右至大约是反应混合物的回流温度下反应8-72小时，优选于大约是回流的温度下进行。
与式I化合物相同但环A不是苯并环的式I化合物可按类似的方法制备，起始的适宜化合物与式II相同，其中式II未取代的苯并环由环A定义范围内的苯并环以外的环所代替。
参照流程2，已知的1-氟萘，即化合物VII，在乙酸中从室温到回流温度用溴溴化1-48小时，在无水四氢呋喃(THF)中使溴化物冷却到大约-70℃，而后向其加入正丁基锂溶液。所得到的溶液用三乙基硼酸盐处理，并使其加热到室温，形成化合物VIII，接着与6-溴-2-(-2，5-二甲基吡咯基)吡啶反应形成化合物IX。该反应一般是在含水乙醇溶剂中，在碳酸钠和四三苯基膦钯存在下，在大约回流温度下进行。
而后，化合物IX同碱金属烷氧化物在从室温到140℃的温度下反应1-48小时，所说碱金属烷氧化物是在极性溶剂中如二甲基甲酰胺由氢化钠制备的。所得到的化合物X通过与羟胺氢氯化物反应脱保护除去2，5-二甲基吡咯基保护基。此反应通常在醇或含水的醇溶剂中，于室温左右至大约是反应混合物的回流温度下反应8-72小时，优选于大约是回流的温度下进行。
用于制备式I化合物的流程I和II的最后一步包括除去2，5-二甲基吡咯环形式的氮保护基。但是，一般地，式I化合物可通过由式I’化合物除去氮保护基来制备：式中Z1是氢；Z2是氮保护基；或Z1和Z2共同构成氮保护基。通用的氮保护基包括烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基等；烷氧羰基，如叔丁氧基羰基等；烷氧烷基羰基，如甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基等；取代的烷氧羰基，如三氯乙氧羰基等；取代的烷基羰基，如一氯甲基羰基、一氯乙基羰基、二氯甲基羰基、二氯乙基羰基、三氯甲基羰基、三氯乙基羰基、三氯丙基羰基等；芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基等；取代的芳烷氧基羰基，如对硝基苄氧基羰基等。除去氮保护基的反应可通过例如用酸处理叔丁氧基羰基等；用锌和酸处理三氯乙氧羰基等；用催化还原对硝基苄氧基羰基等的方法。除了本领域专业技术人员已知的以外，在Z1和Z2共同构成氮保护基的情况下，该保护基可构成环结构，如吡咯环等。
在上述实验部分未特别描述的式I其他化合物的制备，可通过上述这些反应的结合来完成，这对本领域专业技术人员是显而易见的。而且，上面讨论或说明的每一个反应，压力并不是关键的，除非另有说明。压力从大约0.5大气压到大约5大气压一般都是可接受的，而常压，即大约1个大气压，通常是优选的。
碱性的式I化合物(“本发明的活性化合物”)能够同各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。虽然这些盐对动物的服用必须是药用可接受的，但实际上常常希望从反应混合物中作为药用盐首先分离出式I化合物，再通过与碱试剂反应将后者反转为游离碱化合物，接着将该游离碱转化为药用可接受的酸加成盐。本发明活性碱化合物的酸加成盐，很容易在水溶性溶剂介质或适宜的有机溶剂中，如甲醇或乙醇，通过使该碱性化合物同基本等当量的所选定的无机酸或有机酸作用来制备。
本发明化合物及其药用盐用作NOS抑制剂，即它们能够抑制动物包括人体中的NOS酶的活性，因而能作为治疗药剂用来治疗过量NOS活性水平为特征的各种疾病、失调和病情的动物，包括但不限于上面列出的那些疾病、失调和病情。这些化合物抑制NOS活性的能力可利用文献中描述的方法测定。例如，式I化合物抑制内皮NOS的能力，可利用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..88，pp.365-369(1991)和Pollock等人，在Proc.NatL 25 Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)描述的方法测定。式I化合物抑制诱导NOS的能力，可利用Schmidt等人，在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..88 pp.365-369(1991)和Garvey等人在J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)描述的方法测定。式I化合物抑制神经NOS的能力，可利用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..30 87 682-685(1990)描述的方法测定。将这些文献的内容引用于此以供参考。所测试的式I的四个化合物中，对诱导或神经NOS抑制作用，都具有IC50＜10μM。
本发明化合物及其药用盐可通过口服、肠胃外的或局部的方式给药。一般地，这些化合物最希望的给药剂量范围是从大约0.01到大约250mg/天，一次或多次服用(如从每天1次到4次)，虽然依被治疗对象的种类、体重和病情以及所选用的具体服用方式有必要进行一些变化。但是，最希望采用的剂量水平是大约0.07-21mg/kg体重/天。然而，依被治疗的对象和他们个人对所说药物的反应，以及所用的药剂类型和给药的时间与间隔，可发生一些变化。在某些情况下，低于上述低限的剂量或许更为合适，而在另外一些情况，采用更高的剂量也不会引起任何副反应，条件是这种较大的剂量首先被分成几分小剂量在全天服用。
本发明化合物可按前述三种方式单独服用，也可同药用载体或稀释剂结合服用，可单剂量服用，也可多剂量服用。更具体地说，本发明的新治疗药剂可用各种不同的药剂形式给药，也就是说，它们可以与各种药用可接受的惰性载体结合，形成片剂、胶囊、菱形剂、锭剂、硬糖、粉剂、雾液剂、乳脂、油膏、栓剂、果冻、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水溶性悬浮液、注射用溶液、酏剂、液浆等。这些载体包括固体稀释剂或填料、无菌含水介质和各种非毒性有机溶剂等。而且，口服的药用组合物可适宜地增加甜味和/或香味。一般地，本发明的治疗上有效的化合物，其存在的剂量形式以重量计的浓度水平从大约5.0％到大约70％。
对于口服给药来说，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钠、磷酸二钙和甘氨酸的片剂，可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，还可与成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对成粒工艺常常是很有用的。同样类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；这方面优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙烯醇。当希望水悬浮液和/或酏剂为口服给药时，活性组分可结合上各种甜味剂、芳香剂、着色材料或染料等，如果需要的话，还可与乳化剂和/或悬浮剂，以及各种稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其它结合物一起结合使用。
对于肠胃外的给药来说，可使用本发明活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应适合地缓冲(优选pH大于8)，而液体稀释剂首先应成为等渗的。这些水溶液适用于静脉注射。油溶液适用于关节内、肌内和皮下注射。这些溶液在无菌条件下的制备很容易按照本领域专业技术人员熟悉的标准制药技术来完成。
另外，本发明活性化合物可制剂成治疗皮肤病的局部给药形式；这可按照标准的药学方法制成乳脂、果冻、凝胶、糊剂、药膏片和软膏等。
本发明由下述实施例加以说明。但是，应该懂得本发明不限于这些实施例的具体说明。熔点是未校正的。质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱(13C NMR)是在含氘氯仿(CDCl3)或在CD3OD或CD3SOCD3溶液中测定的，峰值表示为百万分之多少(ppm)，四甲基硅烷(TMS)的低磁场。峰形标注如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。
实施例16-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶-2-
基胺
A.4-溴-5，6，7，8-四氢-1-苄氧基萘
向装备有加液漏斗和氮(N2)入口的250ml圆底烧瓶中加入2.96g(20mmol)5，6，7，8-四氢萘-1-醇和50ml1，2-二氯乙烷，并在搅拌下10分钟内加入9.64g(20mmol)三丁基铵三溴化物在30ml1，2-二氯乙烷的溶液。在室温下搅拌另外10分钟后，该溶液用水、稀亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发。产品和三丁基溴化铵的混合物可直接使用。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.70(m，4H)，2.56(t，J＝6，2H)，2.61(t，J＝6，2H)，7.02(AB，2H)，8.0(bs，1H，OH)；13C-NMR(δ，CDCl3)：22.2，22.9，23.830.5，114.0，114.7，126.6，129.0，136.7，154.1.
将上述油溶解在100ml乙腈中，用3.57ml(30mmol)苄基溴和5.53g(40mmol)碳酸钾处理，而后回流14小时。薄层色谱(TLC)显示，较大的色谱斑处在Rf＝0.3，10％二氯甲烷/己烷(用苄基溴，Rf＝0.4)。使该反应物冷却，注入到稀盐酸水溶液/乙酸乙酯中，有机层分离，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，二氯甲烷/己烷为洗脱液，得到4.0g(63％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.77(m，4H)，2.75(m，4H)，5.045(s，2H)，6.62(d，J＝9，1H)，7.3-7.5(m，6H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：22.2，22.9，24.0，30.7，69.9，109.8，116.7，127.1，127.9，128.6，129.1，129.3，137.2，137.5，155.6.B.5，6，7，8-四氢-1-苄氧基萘-4-硼酸
由实施例1A制备，利用在四氢呋喃中的丁基锂，在-70℃，反应1小时，接着用三乙基硼酸酯在-70℃处理1小时，室温保持18小时，再用盐酸淬火，并萃取到乙酸乙酯中，再用硫酸钠干燥，蒸发，用正己烷研制后得到白色固体，产率72％。
M.p.199-205℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：1.72(m，4H)，2.70(m，4H)，5.005(s，2H)，6.66(m，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：22.6，22.9，23.4，30.0，107.8，125.9，127.0，127.6，128.4，131.1，137.5，140.8，156.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]吡啶
通过实施例1B的产品与含水乙醇中的6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的偶合反应制备，利用四三苯膦合钯作催化剂，碳酸钠作碱，回流18小时，而后冷却，在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷为洗脱液，产率100％，为油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，2.29(s，6H)，2.93(m，4H)，5.19(s，2h)，6.02(s，2H)，6.91(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.89(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，22.5，23.0，24.0，28.9，69.8，106.8，108.2，119.6，123.1，126.8，127.2，127.8，12.9，128.6，128.7，132.8，136.8，137.6，138.0，151.4，156.8，160.4；MS(％)：409(parent+1，100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]吡啶
由实施例1C的产品制备，利用甲酸铵和10％钯-碳作催化剂，在乙醇中回流3小时，而后冷却，用赛力特硅藻土过滤，蒸发，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中分配，分离，硫酸钠干燥，蒸发，产率100％，为低熔点固体。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.16 (s，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，5.89(s，2H)，6.3(bs，1H，OH)，6.51(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：13.3，22.3，22.8 23.3，28.6，106.6，112.1，119.7，123.3，124.2，127.8，128.7，131.9，136.6，138.1，151.2，154.4，160.5；MS(％)：319(parent+1，100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]吡啶
向装备有氮(N2)入口和隔膜的125ml三口圆底烧瓶中加入15ml干燥二甲基甲酰胺和50mg(1.3mmol)氢化钠(用正己烷洗涤)。使该反应冷却到0℃，滴加5ml干燥二甲基甲酰胺中含有200mg(0.6mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]吡啶的溶液。该反应在室温下搅拌30分钟，而后滴加5ml干燥二甲基甲酰胺中含有234mg(1.3mmol)二乙氨基乙氧基-乙基氯(J.Med.Chem.，34，3159(1991)，使该反应在120℃加热20小时，接着加入更多的氢化钠和氯化钠，再加热20小时。使反应的冷却，注入到氢氧化钠水溶液中，萃取到乙酸乙酯。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到83mg(30％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.03(t，J＝7，6H)，1.67(m，2H)，1.76(m，2H)，2.155(s，6H)，2.59(q，J＝7，4H)，2.7-2.9(m，6H)，3.67(t，J＝7，2H)，3.84(t，J＝6，2H)，4.14(t，J＝6，2H)，5.87(s，2H)，6.73(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.185(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：11.68，13.33，22.30，22.87，23.68，28.66，47.61，52.34，67.65，69.67，70.10，106.52，107.80，119.48，122.95，126.59，127 68，128.62，132.55，136.58，137.84，151.21，156.85，160.34；MS(％)：462(parent+1，100).
F.6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]吡啶-2-基胺
向装备有冷凝器和氮(N2)入口的150ml圆底烧瓶中加入83mg(0.18mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶、250mg(3.6mmol)羟胺氢氯化物、10ml乙醇和1ml水。使该反应物回流10小时，冷却，并注入到1N的盐酸中。有机层用乙酸乙酯洗涤，并用6N的氢氧化钠溶液调整到pH12，而后用三氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到76mg(100％)油，在乙醚中用HCl将其转化为盐酸盐，得到无定型的褐色固体。
1H-NMR(d，CDCl3)：1.02(t，J＝7，6H)，1.64(m，2H)，1.73(m，2H)，2.59(q，J＝7，4H)，2.69(m，6H)，3.66(t，J＝7，2H)，3.81(t，J＝5，2H)，4.10(t，J＝5，2H)，4.78(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：11.47，13.66，19.90，22.40，22.87，23.68，25.47，28.23，31.67，32.57，47.49，52.18，67.58，69.68，69.87，106.32，107.73，114.33，126.41，126.90，133.44，136.32，137.87，156.26156.39，157.82，158.61；MS(％)：384(parent+1，100)；HRMS Calculated，for C23H34N3O2384.2651，Found：384.2655.
实施例2
6-[4-(2-(2-羟基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-吡啶-2-基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羰基乙氧基甲氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶
从2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶(见实施例1)，利用碳酸钾在丙腈中，通过由溴代乙酸乙酯的烷基化制备。将该混合物回流12小时，冷却，注入到水中，萃取到乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，正己烷/乙酸乙酯为洗脱液，产率83.5，产品为油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.31(t，J＝7，
3H)，1.71(m，2H)，1.83(m，2H)，2.19(s，6H)，4.26(q，J＝7，2H)，4.66(s，2H)，5.90(s，2H)，
6.64(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8 1H)，7.82(t，J＝8，1H)；
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.4，14.2，22.3，22.9，23.7，28.7，61.2，65.5，106.7，107.8，119.6，123.0，
126.9，127.7，128.5，133.4，137.0，138.1，151.3，156.0，160.1，169.0；MS(％)：405(parent+1，
100).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧基甲氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶
由实施例2A制备，利用氢氧化锂作碱，在室温下，在四氢呋喃、甲醇和水中水解12小时，而后将该反应混合物注入到稀盐酸中，并萃取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，蒸发，产率100％，为固体。
M.p.199-206℃.1H-NMR(δ，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.08(s，6H)，2.66(m，2H)，2.75(m，2H)，4.56(s，2H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，7.09(m，2H)，7.31(d，J＝8，1H)，7.80(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：12.9522.1，22.6，23.4，28.4，65.0，106.5，107.7，119.9，123.3，126.7，127.4，128.5，132.8 136.6138.3，151.1，155.9，160.1，171.2；MS(％)：377(parent+1，100)
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶
向装备有冷凝器和氮(N2)入口的100ml圆底烧瓶中加入100mg(0.27mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧基甲氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶(由实施例1)、20ml干燥四氢呋喃和0.6ml(0.53mmol)在四氢呋喃中的1M的氢化锂铝溶液。使该反应物回流16小时，冷却，用1N的盐酸淬火。该混合物用1N的氢氧化钠溶液调整到pH10，而后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残留物118mg(100％)，为油，直接用于以下步骤。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，5.885(s，2H)，6.73(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)；MS(％)：363(parent+1，100).
D.6-[4-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶-2-基胺
向装备有冷凝器和氮(N2)入口的100ml圆底烧瓶中加入118mg(0.27mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-吡啶、453mg(6.5mmol)羟胺氢氯化物、10ml乙醇和1ml水。使该反应物回流40小时，冷却，注入到1N的盐酸中。含水层用乙酸乙酯洗涤，并用6N的氢氧化钠溶液调整到pH12，而后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到100mg(100％)油，在乙醚中用HCl将其转化为盐酸盐，得到一种固体。
M.p.170-172℃；1H-NMR(δ，CDCl3)：1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.67(m，4H)，3.88(m，2H)，3.90(m，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.62(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：22.27，22.39，22 74，23.53，28.11，61.15，68.96，106.465，107.655，114.20，126.21，126.845，133.395，136.32，137.98，156.10，156.53，157.745，158.26；MS(％)：285(parent+1，100)；HRMSCalculated.for C17H21N2O2：285.1603.Found：285.1622.
实施例3
6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
A.4-溴-1-氟萘
向装备有冷凝器和氮(N2)入口的50ml圆底烧瓶中加入3.75ml(5.0g，34.25mmol)1-氟萘和10ml四氯化碳，接着在3分钟内滴加0.17ml(5.5g，34.375mmol)溴。在50-60℃加热反应2小时，然后冷却和浓缩。残余物溶于甲醇，并在0℃静置过夜。用冷乙醇过滤之后，得到熔点与室温接近的产物为4.62g(60％)，为黄色油。 1H-NMR(δ，CDCl3)：7.02(t，J＝8，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.10(d，J＝8.5，1H)，8.20(d，J＝8.5，1H)；GCMS(％)：224/226(parent，Br79/Br81100).
B.4-氟萘-1-硼酸
向装备有隔膜和氮气(N2)入口的250ml三口圆底烧瓶中加入4.62g(20.53mmol)4-溴-1-氟萘和100ml四氢呋喃。使溶液冷却到-70℃，在5分钟内滴加15.4ml(24.64mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在-70℃搅拌反应10分钟，然后，加入4.2ml(3.59g，24.64mmol)三乙基硼酸酯，在-70℃搅拌反应20分钟，温热至室温。在室温下搅拌过夜之后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(二次)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，残余物用己烷研磨，得到灰白色粉末1.97g(51％)，为一芳基和二芳基硼酸酯的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.2-7.4(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.0-8.5(m，1H)，8.5 and 9.2(m，1H)；APCl(-)(％)：189(parent-1，60)
C.2-(2.5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-萘-1-基]吡啶
向装备有冷凝管和氮(N2)入口的50ml圆底烧瓶中加入404mg(2.13mmol)4-氟萘-1-硼酸，534mg(2.13mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-溴吡啶，902mg(8.51mmol)碳酸钠，150mg四(三苯膦)，10ml乙醇和2ml水。回流反应过夜，冷却，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。在和另一批产物合并成大批次之后，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，残余物用硅胶色谱纯化，以己烷/乙酸乙酯为洗脱液，得到4.72g(85％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.25(s， 6H)，5.92(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.95(t，J＝8，1H)，8.12(d，J＝8，1H)，8.19(d， J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：13.41，106.97，108.82，109.02，120.18，120.78，120.84， 123.42，123.81，123.96，125.48，126.20，127.32，127.68，127.76，128.56，132.35，133.90， 138.22，151.87，157.82，158.30，160.34；MS(％)：317(parent+1，100)；HRMS Calculated for C21H18N2F(parent+1)：317.1454，Found：317.1462. D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-((2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基)吡啶
向装备有冷凝管和氮(N2)入口的20ml圆底烧瓶中加入126mg(0.949mmol)2-(2-二甲氨基乙氧基)乙醇和2ml无水二甲基甲酰胺，接着加入47mg(1.187mmol)氢化钠(60％，油中)。加热至70℃进行反应，以确定完全形成了醇盐，然后加入150mg(0.475mol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)吡啶的2ml无水二甲基甲酰胺溶液，然后在80℃加热反应30分钟。冷却反应物，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。在和另一批产物合并成大批次之后，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，残余物用硅胶色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到141mg(69％)油。 1H-NMR(δ，CDCl3)：2.24(s，6H)，2.32(s，6H)，2.61(t，J＝6，2H)，3.76(t，J＝6，2H)，3.98(t，J＝5，2H)，4.35(t，J＝5，2H)，5.90(s，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.49(m，2H)，7.56(m，2H)，7.91(t，J＝8，1H)，8.11(m，1H)，8.36(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：13.45，45.64，58.68，67.87，69.33，69.46，104.34，106.74，119.71，122.40，123.48，125.11，125.20，125.74，126.87，128.22，128.59，130.39，131.88，138.07，151.68，155.12，159.02；MS(％)：430(parent+1，100)；HRMS Calculated.for C27H32N3O2(parent+1)：430.2495，Found：430.2498
E.6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]吡啶-2-胺
如实施例1F的方法制备，产率91％，M.p.60-75℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.26(s，6H)，2.54(t，J＝6，2H)，3.71(t，J＝6，2H)，3.95(t，J＝5，2H)，
4.31(t，J＝5，2H)，4.59(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.435(m，4H)，8.09(m，1H)，
8.31(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：45.88，58.93，67.96，69.56，69.68，104.43，106.54，115.20，
122.23，125.06，125.68，125.88，126.64，127.17，131.60，132.17，137.98，154.71，157.77，
158.11；MS(％)：352(parent+1，100)；Anal.Calculated for
C21H25N3O2·2HCl·9/4H2O·1/2(C4H8O)：C 55.15，H 7.14，N 8.39.Found：C 55.31，H 7.28，N
8.64.
实施例4
1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-氧基甲基]-环己醇
如实施例3的方法制备，使用1-羟基-环己烷-甲醇，产率74％，为褐色粉末，是盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)：0.9-1.9(m，10H)，4.02(s，2H)，4.89(bs，2H)，6.54(d，J＝8，1H)，6.87(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)：18.98，21.76，25.86，26.34，29.68，34.56，60.40，71.11，75.75，104.52，107.08，112.48，115.21，121.94，125.30，125.61，125.77，126.84，127.48，130.63，132.08，138.55，154.83，156.58，157.79；MS(％)：349(parent+1，100)；HRMS Calculated.forC22H23N2O2：349.1760.Found：349.1786.