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用做蛋白激酶抑制剂的1H-咪唑并喹啉类衍生物
    【发明背景】

    本发明涉及咪唑并喹啉类化合物及其盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途和在生产用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途；用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类化合物；治疗所述疾病的方法，该方法包括对温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉类化合物；包含咪唑并喹啉类化合物的药物制剂，尤其是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的所述药物制剂；新的咪唑并喹啉类化合物；以及制备新的咪唑并喹啉类化合物的方法。

    发明简述

    最近，使用被设计用以特异性对抗异常活性蛋白激酶的药物来治疗增殖性疾病的概念已经在慢性髓性白血病(CML)的治疗中得到了确切证实，其中第一种产品现在已被批准用于成功治疗。临床研究显示，药物N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺、尤其是其被称为STI571的甲烷磺酸盐(一甲磺酸盐)形式(其例如以商品名Gleevec被销售)对慢性期CML具有突出的活性。对于CML而言典型的是特征性t(9；22)易位，其并置bcr基因的5’末端和abl基因的3’末端，导致独特的具有组成型激酶活性的210kDa融合蛋白p210bcr/abl。结果是p210bcr/abl-诱导的转化，最终导致CML。STI571是一种可逆性抑制剂，其占据p210bcr/abl的ATP结合袋，使激酶稳定在无活性构象。这种抑制作用似乎是其抗CML作用的基础。

    蛋白激酶的过表达或组成型表达(活性)似乎是转化的一般原理，所述转化最终引起细胞的增殖性生长，进而引起癌症、银屑病或其它增殖性疾病。蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)是保守激酶家族的成员，在人中，该家族包括PKBα、PKBβ和PKBγ。这种丝氨酸/苏氨酸激酶介导包括血小板源生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子-I在内的多种肽生长因子的生理效应。PKB在其氨基-末端结构域中含有普列克底物蛋白同源性(PH)结构域，在中部含有激酶结构域，在羧基-末端区含有调节结构域。磷酸肌醇与PKB的PH结构域的结合募集PKB至质膜，在那里它在苏氨酸-308和丝氨酸-473(Ser473)被磷酸化。PKB途径的活化导致细胞增殖性以及抗细胞凋亡性肿瘤细胞响应。PKBα在20％的胃腺癌中被扩增，PKBα在15％的卵巢癌、12％的胰腺癌和3％的乳腺癌中被扩增。PKBα表达和活性在雌激素受体阴性乳腺癌细胞和雄激素非依赖性前列腺癌中均升高。

    肿瘤抑制蛋白PTEN是将PIP3转化为PIP2的脂质磷酸酶，因此下调所有PIP3依赖性途径。参见Cantley等人，Proc Nat.Acad Sci USA，第96卷，第4240-4245页(1999)；Vazquez等人，Biochimica et Biophysica Acta，第1470卷，第M21-M35页(2000)；和Simpson等人，Exper Cell Res，第264卷，第29-41页(2001)。PTEN肿瘤抑制基因通常被发现在下列疾病中突变或删除：成胶质细胞瘤[参见Li等人，Science，第275卷，第1943-1947页(1997)；和Steck等人，Nat Genetics，第15卷，第356-362页(1997)]；子宫内膜癌[参见Nagase等人，Br J Cancer，第74卷，第1979-1983页(1996)，Peiffer等人，Cancer Res，第55卷，第1922-1926页(1995)]；前列腺癌[参见Gray等人，Cancer Res，第55卷，第21期，第4800-4803页(1995)；和Ittmann，Cancer Res，第56卷，第2143-2147页(1996)]；乳腺癌[参见Perren等人，Am J Pathol，第155卷，第4期，第1253-1260页(1999)]和黑素瘤。参见Robertson等人，Cancer Res，第59卷，第15期，第3596-3601页(1999)。PTEN突变也已经在膀胱癌、肺癌和淋巴系统癌症中发现。参见Cairns等人，Oncogene，第16卷，第3215-3218页(1998)；Gronbaek等人，Blood，第91卷，第4388-4390页(1998)；和Kim等人，Oncogene，第16卷，第89-93页(1998)。具有失活PTEN等位基因的肿瘤细胞系表现出升高的PKB激酶活性。参见Haas-Kogan等人，Curr Biol，第8卷，第1195-1198页(1998)；Whang等人，Proc Natl Acad Sci USA，第95卷，第5246-5250页(1998)；和Wu等人，Proc Natl Acad Sci USA，第95卷，第15587-15591页(1998)。因此，使其脂质磷酸酶功能失活的PTEN的突变使得PKB活性(在PI-3K途径中起重要作用者)下调成为可能，导致细胞增殖失控和存活率增加。

    PTEN的种系突变还与Cowden综合症、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana综合症有关。参见Maehama和Dixon，Trends Cell Biol，第9卷，第125-128页(1990)。因此，下调PKB激酶活性的化合物可证明具有单一和组合抗癌治疗模式的临床意义。

    S6K1，还称为p70 S6激酶，是响应有丝分裂原刺激使核蛋白体蛋白S6(rpS6)磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶。rpS6的磷酸化导致mRNA家族成员的表达增加，所述家族成员在5’转录起始位点(5’TOP)以oligopyrimidinetract表征，导致蛋白质合成的增量调节，因为5’TOP家族mRNA编码包括核蛋白体蛋白和翻译延伸因子在内的翻译工具的组成。S6K1-缺乏小鼠由于能量消耗和脂肪酸代谢的增加而避免了饮食诱导的体重增加和抗胰岛素性，表明S6K1是代谢疾病如II型糖尿病、肥胖症、高脂血和动脉粥样硬化的可能靶点。

    本发明的化合物还表现出对间变性淋巴瘤激酶(ALK)和NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性的强的抑制。这种蛋白酪氨酸激酶由核磷蛋白(NPM)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合产生，产生ALK配体-依赖性的蛋白酪氨酸激酶活性。NPM-ALK在大量造血细胞和导致血液学和肿瘤性疾病的其它人类细胞的信号传递中起重要作用，例如在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，尤其在ALK+NHL或Alkomas中，在炎性成肌纤维胞瘤(IMT)和成神经细胞瘤中。参见Duyster等人，Oncogene，第20卷，第5623-5637页(2001)。除NPM-ALK之外，已经在人血液学和肿瘤性疾病中鉴别出其它基因融合；主要是TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK融合)。

    RET编码蛋白酪氨酸激酶家族的跨膜受体。RET是生长因子受体，所述的生长因子属于胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族。该家族包括GDNF、neurturin(NTN)、persephin(PSP)和artemin，它们均具有对各种神经元群体的营养作用。这些配体与由高亲合性糖基-磷脂酰肌醇(GPI)-连接受体和RET激酶组成的多聚体受体相互作用。配体依赖性RET活化可促进神经元细胞的存活和分化。不足的PTK发信号可引起发育异常。RET受体PTK的功能的获得与人类癌症有关。

    由增殖性疾病的可能治疗来看，所希望的是，使得各化合物适应于特定的蛋白激酶或蛋白激酶类别，由此使得用于特定的治疗成为可能。因此，非常需要发现一类新的化合物以允许这种特定的抑制作用。

    发明概述

    已经令人惊奇地发现，本文所述的咪唑并喹啉类化合物、尤其是该类中的新化合物具有药学上有利的性质，尤其可抑制特定类型或种类或家族的蛋白激酶，尤其是PKB、ALK、RET、S6K1或其中两种或多种的任意组合。本文所述的咪唑并喹啉类化合物还抑制所述激酶的突变体。除了这种既定的活性以外，咪唑并喹啉类化合物还具有这样的优点，它们的骨架还允许大量的取代方式，为达到与激酶的ATP结合位点的特异性相互作用的精细调整提供了广泛的可能性，从而打开了新的视角，提供了各种特异性程度的激酶抑制剂。

    发明详述

    本发明特别涉及咪唑并喹啉类化合物，尤其是式(I)化合物，或其可药用盐以及式(I)化合物在治疗蛋白激酶依赖性疾病或在生产用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途，

    其中：

    x和y各自相互独立地是0或1；

    R1是可与氮连接的有机部分；

    X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经单键与相邻N连接，并且条件是y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分；或者

    X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与相连N连接，并且条件是y为0或者y为1且-R是→O；且

    R2、R3、R4、R5和R6各自相互独立地是有机部分或氢或无机部分，条件是R3不能是未取代的苯基，除非R1是被杂环取代的苯基。

    本发明还涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给温血动物、尤其是人施用式(I)咪唑并喹啉类化合物；包含式(I)咪唑并喹啉类化合物的药物制剂，尤其是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂；新的式(I)咪唑并喹啉类化合物；新的式(I)咪唑并喹啉类化合物的生产方法；用于治疗蛋白激酶疾病的药物制剂的生产，以及用于它们的生产的新的原料和中间体。

    上下文所用的一般术语在本文的公开内容中优选具有下述含义，另有指出除外：

    前缀“低级”指具有1个碳原子至最多且包括7个碳原子、尤其是1个碳原子至最多且包括4个碳原子的基团，所讨论的基团是直链的或者具有一个或多个分支的支链。低级烷基例如是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。

    可与氮连接的有机部分优选是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-低级烷基或芳基-低级烷氧基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的杂环基低级烷基或低级烷氧基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的环烯基。

    有机部分优选是未取代或取代的烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的环烯基，未取代或取代的芳基羰基氨基，被一个或多个选自低级烷基、取代的低级烷基部分、芳基、环烷基和巯基-低级烷基的部分取代的氨基，烷氧基，或者氰基。

    卤代或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选是氟、氯或溴。

    烷基优选具有最多20个碳原子，更优选最多12个碳原子，并且是直链或者一次或多次分支；优选是低级烷基，尤其是C1-C4烷基。烷基是直链或环状的，是未取代或取代的，优选被一个或多个独立地选自上文“取代”中所提及的那些的取代基取代。未取代的烷基(优选低级烷基)或羟烷基(尤其是羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基)或者环烷基，例如环丙基。

    在相应于取代的烷基、未取代或取代的芳基-低级烷基(尤其优选)的部分中，还优选杂环基-低级烷基或环烷基-低级烷基。

    芳基-低级烷基优选是被如下文定义的未取代或取代的芳基取代(优选在末端或在1-位)的低级烷基，尤其是苯基-低级烷基，例如苄基或苯乙基，尤其是1-苯乙基。

    杂环基-低级烷基优选是被如下文定义的未取代或取代的杂环基取代(优选在末端)的低级烷基。

    环烷基-低级烷基优选是被如下文定义的未取代或取代的环烷基取代(优选在末端)的低级烷基。

    链烯基优选是具有一条或多条双键的部分，并且优选具有2-20个碳原子，更优选最多12个碳原子；它是直链的或者一次或多次分支(就碳原子数而言尽最大可能)。优选是C2-C7链烯基，尤其是C3-C4链烯基，例如烯丙基或丁烯基。链烯基可以是未取代或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其是至多三个取代基取代，所述的取代基如下文“取代”中所提及的那些。取代基如氨基或羟基(具有可离解的游离氢)优选不与参与双键的碳原子连接，并且其它不足够稳定的取代基也优选排除在外。未取代的链烯基、特别是C2-C7链烯基是优选的。

    炔基优选是具有一条或多条三键的部分，并且优选具有2-20个碳原子，更优选最多12个碳原子；它是直链的或者一次或多次分支(就碳原子数而言尽最大可能)。优选是C2-C7炔基，尤其是C3-C4炔基，例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其是至多三个取代基取代，所述的取代基如下文“取代”中所提及的那些。取代基如氨基或羟基(具有可离解的有利氢)优选不与参与三键的碳原子连接，并且其它不足够稳定的取代基也排除在外。未取代的炔基、特别是C2-C7炔基是优选的。

    芳基优选具有不超过20个碳原子、尤其是不超过16个碳原子的环系，优选是单-、二-或三-环，并且是未取代或优选如下文“取代”中所定义被取代。例如，芳基选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，并且优选各自是未取代或被以下基团取代的苯基或(尤其是1-或2-)萘基：卤代，尤其是氟代、氯代、溴代或碘代；卤代-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基，例如氨甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基，其中当与环氮键合时通过含O、S或N的桥连接；低级烷氧基，例如甲氧基；羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟乙基；低级烷基，如甲基或乙基；氰基；氰基-低级烷基，如2-氰基乙基和3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，如2-(N-羟基脒基)-乙基。芳基也可以被如下文定义的杂环、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。尤其优选的作为可与氮连接的有机部分或有机部分R2至R7的是：未取代或取代的芳基，优选苯基；羟基苯基，如4-羟基苯基；或甲氧基苯基，如2-、3-或4-甲氧基苯基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或低级烷基如甲基或乙基。

    在芳基羰基氨基中，芳基优选是如上一段落中所定义的芳基，尤其是苯甲酰氨基。

    杂环基优选是其中键合的环是不饱和的、饱和的或部分饱和的杂环基，优选是单环或就本发明更广泛的方面而言是二环或三环的；具有3-24个环原子，更优选4-16个环原子，其中至少在与式(I)分子的基团键合的环中，一个或多个、优选1-4个碳环原子、尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子替换；键合的环优选具有4-12个环原子，尤其是4-7个环原子；杂芳基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-4个取代基取代，所述的取代基独立地选自下文“取代”中所定义的取代基；尤其是选自如下基团的杂芳基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吲哚基、氮杂环丁基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基和色满基；这些基团各自是未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，尤其是甲基或叔丁基；低级烷氧基，尤其是甲氧基；和卤代，尤其是氟代或氯代。优选是未取代或取代的杂环基或低级烷基杂环基，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、低级烷基咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、低级烷基哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁基。

    环烷基优选是C3-C10环烷基，尤其是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；环烷基是未取代的或者被一个或多个取代基、尤其是1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自下文“取代”中所定义的取代基。

    环烯基优选是C5-C10环烯基，尤其是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基；环烯基是未取代的或者被一个或多个取代基、尤其是1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自下文“取代”中定义的取代基。

    无机部分R2至R7优选是卤素，尤其是氟、氯、溴或碘；羟基；氨基；或硝基。

    有机部分R2至R7选自上文关于可与氮连接的有机部分(R1)所提及的有机部分，或者选自下组：未取代或取代的烷基，例如低级烷基；未取代或取代的烷氧基，例如低级烷氧基；或者苯基-低级烷氧基如甲氧基；或者低级烷酰基氧基，例如乙酰氧基；被一个或两个选自下组的部分取代的氨基：低级烷基，例如甲基或正丁基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；巯基-低级烷基，例如2-巯基乙基；未取代或取代的C5-C14芳基，如上文所定义，尤其是苯基；杂芳基，未取代或被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述的取代基选自下文“取代”中所定义的取代基；尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，它是未取代的或者被一个或两个基团取代，所述基团选自：低级烷基，例如甲基；低级烷氧基，例如甲氧基；卤代，例如氟；或者-NR8R9，其中R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或者R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；如上定义的环烷基，尤其是C3-C6环烷基；低级烷酰基，优选作为单一的氨基取代基或者与刚才提及的非酰基部分组合；和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基，优选作为单一的氨基取代基或者与刚才提及的非酰基部分组合；氨基；氨基-低级烷基；氰基；氰基-低级烷基，例如氰基甲基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如-甲基；或者N-羟基脒基-低级烷基如-甲基。

    优选R2、R3、R4、R5、R6和R7中仅有至多5个、更优选至多3个不是氢，即无机或有机部分。

    一组非常优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中R3是除氢以外的有机部分之一，尤其是上文作为优选提及的那些。

    “取代”，无论何处用于基团，指各基团中的一个或多个氢原子、尤其是至多5个氢原子、更尤其是至多3个氢原子各自独立地被相应数目的取代基替换，所述的取代基优选独立地选自低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；卤代，例如F、Cl、Br或I；卤代-低级烷基，例如三氟甲基；羟基；羧基；低级烷氧基，例如甲氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷酰基氧基；低级烷酰基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；氨基；单-或二-取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；N-低级烷基氨基；N，M二-低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基氨基；N，N-双(笨基-低级烷基)-氨基；氨基低级烷氧基；低级烷酰基氨基；苯甲酰基氨基；氨甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；胍基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低级烷基，例如2-脒基乙基；N-羟基脒基-低级烷基，例如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基；低级烷酰基；磺基；低级烷烃磺酰基，例如甲磺酰基(CH3-S(O)2-)；磺酰胺(NH2-S(O)2-)；二氧杂环戊烯基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；氨磺酰基；磺酰胺；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；氰基-低级烷基，例如氰基甲基；和氰基；C5-C16芳基，例如苯基或萘基，其中C5-C16芳基被上文定义的任一取代基取代，且尤其是未取代或被至多4个取代基、优选至多2个取代基取代的苯基，其中取代基相同或不同且独立地选自卤代，例如Cl或F；氰基；氰基低级烷基，例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基；低级烷基；低级烷氧基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基；或者巯基-低级烷基，其中氨基可被单-或二-取代，例如-(C1-C7)mNR8R9；或者-O-(C1-C7)mNR8R9，其中，

    m是0或1；且

    R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；

    低级环烷基，例如环丙基；或者

    R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。

    “取代”还包括氨基-羰基-低级烷基，例如R8-R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上定义；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中杂环基是取代或未取代的含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；C3-C10环烷基，例如环丙基或环己基；羟基C3-C8环烷基，例如羟基-环己基；含有4或6个环原子和1-4个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基，尤其是呋喃基；1，4-嗪基；或者吡啶基；或者-NR8R9，其中R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或者R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。不言而喻，取代基仅在化学上可能的位置，本领域技术人员未经过多的努力能够确定(凭实验或理论)哪些取代基是可能的，哪些是不可能的。例如，如果与不饱和(例如烯族)键的碳原子连接，具有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。

    如果它们携带成盐基团，则盐优选是式(I)化合物的可药用盐。

    式(I)化合物中的成盐基团是具有碱性或酸性的基团或残基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性残基例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡啶基残基的化合物可以形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐，或者与适宜的有机羧酸或磺酸例如脂族一元-或二元-羧酸(如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸)或者氨基酸(如精氨酸或赖氨酸)、芳族羧酸(如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸)、芳族-脂族羧酸(如扁桃酸或肉桂酸)、杂芳族羧酸(如烟酸或异烟酸)、脂族磺酸(如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙烷磺酸)或者芳族磺酸(例如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸)形成酸加成盐。当存在多个碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。

    具有酸性基团、羧基或酚羟基的式(I)化合物可以形成金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺形成的铵盐，所述的有机胺例如叔单胺如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺或者杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。盐的混合物是可能的。

    具有酸性和碱性基团的式(I)化合物可以形成内盐。

    对于分离或纯化目的，以及在化合物进一步用作中间体的情况下，还有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐。但是，只有可药用的、无毒性盐可以用于治疗目的，因此这些盐是优选的。

    由于新化合物的游离形式与它们的盐形式——包括能(例如在新化合物的纯化或其鉴别中)用作中间体的那些盐——之间的密切关系，如果适当和有利的话，上下文中任何对游离化合物的称谓均应理解为包括相应的盐。

    若复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病等，这旨在还表示单一的化合物、盐等。

    任何不对称的碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)的形式存在。因此化合物可以以异构体混合物的形式存在或者优选以纯异构体的形式存在，优选以对映异构纯的非对映体或纯的对映异构体的形式存在。

    本发明还涉及式(I)化合物的前药，它们在体内转化为式(I)化合物本身。因此，如果适当和有利的话，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为还表示式(I)化合物的相应前药。

    术语“治疗”或“疗法”表示所述疾病、尤其是下文所提及的疾病的预防性或者优选治疗性处理，包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、激酶调节和/或激酶抑制性处理。

    如果适当和有利并且如果未另外说明的话，在随后或上文中当术语“使用/用途”被提及(作为动词或名词)(涉及式(I)化合物或其可药用盐的用途)时，这分别包括本发明以下实施方案中的任何一个或多个：在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途；在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途；使用一种或多种式(I)化合物治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法；包含一种或多种式(I)化合物的药物制剂用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的用途；和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式(I)化合物。具体而言，所要治疗的、因而对式(I)化合物的“用途/使用”而言是优选的疾病选自本文所提及的蛋白激酶依赖性(“依赖性”还表示“支持性”，而不仅仅表示“单纯依赖性”)疾病，尤其是本文所提及的增殖性疾病，更尤其是这些或其它依赖于PKB、ALK、S6K1和RET中的一种或多种的疾病中的任意一种或多种或者这些疾病中的两种或多种的任意组合，或者这些疾病的任意两种或多种的突变形式，因此式(I)化合物可用于治疗激酶依赖性疾病，尤其是依赖于上下文中所提及的激酶中的一种或多种的疾病，其中(尤其是在异常高表达的、组成型活化的和/或突变的激酶的情况下)所述激酶依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶的活性或者它们所涉及的途径。

    式(I)化合物具有有价值的药理性质，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如用作治疗增殖性疾病的药物。

    本发明的优选实施方案

    对于下文提及的优选式(I)化合物的基团，上文提及的一般定义的取代基的定义可合理地用于例如用多个更具体的定义或尤其是优选的定义来替换多个一般定义。本发明尤其涉及如下定义的式(I)化合物或其可药用盐，

    其中：

    x和y各自相互独立地是0或1；

    R1是可与氮连接的有机部分；

    X是C＝O或(尤其优选)C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经单键与邻近N连接，并且条件是y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分；或者

    X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与相连N连接，并且条件是y为0或者y为1且-R是→O；且

    R2、R3、R4、R5和R6各自相互独立地为有机部分或氢或无机部分，条件是R3不能是未取代的苯基，除非R1是被杂环取代的苯基。

    更优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐本身，或者是尤其用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处理的式(I)化合物或其可药用盐，其中：

    x和y各自相互独立地是0或1；

    R1是取代或未取代的芳基或杂芳基，尤其是苯基，它被至多4个取代基、优选至多3个取代基取代，其中所述的取代基相同或不同且独立地选自卤代，例如F或Cl；C1-C7低级烷基，它可以是未取代的或被卤代取代，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟甲基；氰基；氰基-低级烷基，例如氰基甲基、氰基乙基或氰基丙基；低级烷氧基；氨基；氨基-低级烷基；氨基-低级烷氧基；氨基-低级烷硫基或巯基-低级烷基，其中氨基可以是单-或二-取代的，例如-(C1-C7)mNR8R9或-O-(C1-C7)mNR8R9，其中：

    m是0或1；

    R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或者

    R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、咪唑啉基-乙基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；氨基-羰基-低级烷基，例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上定义；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；取代或未取代的酰氨基；酰氨基-低级烷基，例如

    -CH2-CH(NH2)-C(O)-NH2，其中烷基可以是直线或环状的，例如亚环丙基；且上述任一取代基中的烷基可任选被-NR8R9取代，其中R8和R9如上定义；

    X是C＝O或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经单键与邻近N连接，并且条件是y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分，或者

    X是(CR7)，其中R7是氢或有机部分，例如C1-C7低级烷基；氨基或氨基低级烷基，其中烷基可以是未取代的或被卤代取代，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；低级烷氧基，例如甲氧基；或者环烷基，例如环丙基，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与相连N连接，并且条件是y是0或y是1且-R是→O；

    R2是氢；

    R3是卤代，例如Cl或F；未取代或取代的C5-C14杂环基，例如噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吲哚基、苯并呋喃基或吡啶基；未取代或取代的C5-C14-芳基，例如苯基或被至多4个取代基、优选至多3个取代基取代的苯基，所述的取代基相同或不同且选自：卤代，例如Cl或F；羟基；C1-C4低级烷氧基，例如甲氧基；低级烷基，例如甲基；或者-(C1-C4)mNR8R9，其中

    m是0或1；且

    R8和R9如上定义，例如哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基；未取代或被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代的杂芳基，所述的取代基独立地选自上文“取代”中所定义的取代基，尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物)，它是未取代的或被1至2个取代基取代，所述的取代基选自：低级烷基，例如甲基；低级烷氧基，例如甲氧基；卤代，例如氟；或者-NR8R9，其中

    R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或者

    R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；

    R4是氢或卤代，例如氟或氯；

    R5是氢；且

    R6是氢、氨基、氨基-低级烷基或烷基酰氨基，例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3，条件是R3不能是未取代的苯基，除非R1是被杂环取代的苯基。

    尤其优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐本身，或者是尤其用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处理的式(I)化合物或其可药用盐，其中：

    x和y各自相互独立地是0或1；

    R1是取代或未取代的芳基或杂芳基，尤其是苯基，它被至多4个取代基、优选至多3个取代基取代，所述的取代基相同或不同且独立地选自卤代，例如F或Cl；C1-C7低级烷基，它是未取代的或被卤代取代，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟甲基；氰基；氰基-低级烷基，例如氰基甲基、氰基乙基或氰基丙基；氨基；氨基-低级烷基，其中氨基可以被单-或二-取代，例如-(C1-C7)mNR8R9或-O-(C1-C7)mNR8R9，其中

    m是0或1；

    R8和R9相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或者

    R8和R9与N原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如咪唑啉基、咪唑啉基-乙基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；氨基-羰基-低级烷基，例如R8R9-N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上定义；杂环基；杂环基-低级烷基；杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中杂环基是含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如咪唑啉基、咪唑啉基、咪唑啉基-乙基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基；取代或未取代的酰氨基；酰氨基-低级烷基，例如-CH2-CH(NH2)-C(O)-NH2，其中烷基可以是直线或环状的，例如亚环丙基；且上述任一取代基中的烷基可任选被-NR8R9取代，其中R8和R9如上定义；

    X是(CR7)，其中R7是氢；低级烷基，例如甲基或乙基；氨基烷基或氨基，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与相连N连接，并且条件是y是0或y是1且-R是→O；

    R2是氢；

    R3是卤代，例如Cl或F；未取代或取代的C5-C14杂环基，例如噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吲哚基、苯并呋喃基或吡啶基；未取代或取代的C5-C14芳基，例如苯基或被至多4个取代基、优选至多3个取代基取代的苯基，所述的取代基相同或不同且选自卤代，例如Cl或F；羟基；C1-C4低级烷氧基，例如甲氧基；低级烷基，例如甲基；或者-(C1-C4)mNR8R9，其中

    m是0或1；

    R8和R9如上定义，例如哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基；

    R4是氢或卤代，例如氟或氯；

    R5是氢；且

    R6是氢，条件是R3不能是未取代的苯基，除非R1是被杂环取代的苯基。

    还优选包含式(I)咪唑并喹啉类化合物或其可药用盐的药物制剂，尤其是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂；新的式(I)咪唑并喹啉类化合物或其可药用盐的生产方法和用于其生产的新的原料和中间体。尤其优选式(I)化合物或其可药用盐在生产用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途。

    还优选如上所示的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，尤其是依赖于PKB、ALK、S6K1或RET的疾病和(尤其是异常高表达或活化的)PKB、ALK、S6K1或RET-依赖性疾病或者依赖于PKB、ALK、S6K1或RET途径活化的疾病或者依赖于上述任两种或多种激酶的疾病。

    尤其优选式(I)化合物或其可药用盐，其中X是C＝O且其它部分如式(I)中定义，用于温血动物、尤其是人的诊断性或治疗性处理。

    在可选的实施方案中，本发明涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病、尤其是依赖于PKB、ALK、S6K1或RET的疾病和(尤其是异常高表达或活化的)PKB、ALK、S6K1或RET-依赖性疾病或者依赖于PKB、ALK、S6K1或RET途径活化的疾病或者依赖于上述任两种或多种激酶的疾病的方法，该方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐，其中

    x和y各自相互独立地是0或1；

    R1是可与氮连接的有机部分；

    X是C＝O(尤其优选)或C＝S，条件是键合X与N的虚线不存在，以便X经单键与邻近N连接，并且条件是y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分；或者

    X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与相连N连接，并且条件是y为0或者y为1且-R是→O；且

    R2、R3、R4、R5和R6各自相互独立地为有机部分或氢或无机部分。

    非常优选治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括施用式(I)化合物，其中所欲治疗的疾病是增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤，尤其是脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌症，肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤；或者颈和头部肿瘤，表皮过度增殖，尤其是银屑病，前列腺增生，瘤形成，尤其是上皮特征的瘤形成，优选乳癌，或白血病。还优选治疗代谢疾病如II型糖尿病、肥胖症、高脂血和动脉粥样硬化的方法。

    最优选的还有下文实施例中所示例的式(I)化合物或其可药用盐。

    RET激酶抵制如下测定：使用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生表达人RET-Men2A的胞浆内激酶结构域的氨基酸区658-1072的重组杆状病毒(Swiss Prot NO.Q9BTB0)，所述激酶结构域相当于野生型RET(wtRET)和RET-Men2B(因激活袢M918T中的激活突变而不同于wtRET)的激酶结构域。wtRET和RET-Men2B的胞浆区的编码序列通过PCR分别由质粒pBABEpuro RET-Men2A和pBABEpuro RET-Men2B(均由Dr.JamesFagin提供，辛辛那提大学医学院)扩增。通过用Sall和Kpnl消化，使得扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适于连接。这些DNA片段的连接分别产生杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。

    病毒的制备：将含有激酶结构域的转移载体转染入DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将细胞平板接种在选择性琼脂平板上。没有向病毒基因组(由细菌承载)插入融合序列的集落是蓝色的。挑取单个的白色集落，通过标准质粒纯化工艺从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后在25cm2烧瓶中用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞(美国模式培养物保藏所)用病毒DNA转染。

    Sf9细胞中小规模蛋白质表达的测定：从被转染的细胞培养物中收集含病毒培养基用于进行感染以增加其滴度。两轮感染后所获得的含病毒培养基被用于大规模的蛋白质表达。就大规模的蛋白质表达而言，将100cm2圆形组织培养平板以5×107个细胞/板进行接种，用1mL含病毒培养基(约5MOIs)感染。3天后，从平板上刮取细胞，在500rpm下离心5分钟。将来自10-20，100cm2平板的细胞沉淀重新混悬在50mL冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。

    GST-标记蛋白质的纯化：将离心的细胞裂解物荷载在2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗涤3次。然后用10份(各1mL)25mM Tris-HCl，pH7.5，10mM还原谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱GST-标记蛋白质，贮存在-70℃下。

    酶活性的测定：利用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白质进行酪氨酸蛋白激酶测定，终体积为30μL，含有15ng GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白质，20mM Tris-HCl，pH 7.5，1mM MnCl2，10mMMgCl2，1mM DTT，3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1，1％二甲亚砜(DMSO)，2.0μMATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)。通过测量33P从[γ33P]ATP到聚(Glu，Tyr)4∶1的结合，在存在或不存在抑制剂的条件下测定活性。该测定在96-孔板中、在环境温度和如下条件下进行30分钟，加入20μL 125mM EDTA终止测定。随后，将40μL反应混合物转移至Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并被固定在带有不连通真空源的真空歧管上。将所有样品点样后，连通真空，各用200μL 0.5％H3PO4充分洗涤。取出膜，在振荡器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在环境温度下干燥后将膜计数，固定在PackardTopCount96-孔框架中，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)。通过各化合物的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值，各化合物均一式两份，采用四种浓度(通常0.01，0.1，1和10μM)。一个单位的蛋白激酶活性被定义为在37℃下从[γ33P]ATP转移至底物蛋白上的1nmole 33P ATP/分钟/mg蛋白质。

    IC50计算

    输入               3×4μl停止Immobilon膜上的测定，未洗涤

    背景(3个孔)        用H2O代替酶的测定

    阳性对照(4个孔)    用3％DMSO代替化合物

    浴对照(1个孔)      没有反应混合物

    通过对各化合物在4种浓度(通常从10μM开始3-或10-倍系列稀释)的抑制百分数进行对数回归分析，计算IC50值。在各实验中，参比化合物的实际抑制用于IC50值根据参比抑制剂的平均值进行标准化：

    标准化IC50＝所测定的IC50×参比IC50的平均值/所测定的参比IC50

    例如：参比抑制剂的实验值0.4μM，平均值0.3μM

    测试化合物的实验值1.0μM，标准化：0.3/0.4＝0.75μM

    例如，使用星孢素或合成的星孢素衍生物作为参比化合物。

    采用该方案，发现式(I)化合物对RET抑制的IC50值位0.001-20μM，优选位0.01-2μM。

    式(I)化合物作为PKB激酶活性抑制剂的效力可如下证明：为了完全活化PKB，将酶与催化量的PDK1接触。将GST-PKB[100ng，比活度(SA)：0.2nmole/mg/min]于室温(RT)用纯化的重组GST-PDK1(1ng，SA：2nmole/min./mg)温育30分钟。如下进行活化：将0.1μg GST-PDK1(0.05μL)和10μg GST-PKB(0.45μL)于室温混和30分钟，总体积为0.75μL，含有15uM ATP、3mM MgCl2、20mM hepes(pH7.6)。随后加入0.25μL 30％甘油(w/w)和0.06μL 500mM EDTA终止反应。将100-500ng(0.01-0.05μL)活化GST-PKB用10μM RRPRTRSFS肽、10mM乙酸镁、50mM MOPS(PH7.5)、1mM DTT和300μg/mL BSA、20μM ATP(0.1μCiγ-33P-ATP)温育，终体积为30μL。反应在1％DMSO或所需浓度的测试式(I)化合物的1％DMSO溶液的存在下于室温进行30分钟。加入20μL 125mM EDTA终止反应。将30μL各样品点在P81Whatman和经加工的方形纸上。参见Ferrari和Thomas，Methods Enzymol，第200卷，第159-169页(1991)。通过对各化合物的抑制百分数进行线性回归分析，一式两份，计算IC50值。式(I)化合物的IC50值为0.005-100μM，优选化合物的IC50值为0.01μM至2μM。

    式(I)化合物作为S6K1活性抑制剂的效力可如下测定：将编码人S6K1的ORF的DNA片段(+28-1605，Genbank NM_003161)由人肌肉cDNA文库扩增，并通过PCR进行修饰，以产生具有T412E的活化突变的C-端截短形式(氨基酸区1-421)，下文称为S6K1ΔCT/T412E。将编码S6K1ΔCT/T412E的DNA片段亚克隆至杆状病毒供体载体pFastBacHT A中，产生表达S6K1ΔCT/T412E的重组杆状病毒。将S6K1ΔCT/T412E的转移载体转染至DH10Bac细胞系(GIBCO)中。选择白色集落后，将它们用于病毒DNA(杆粒)制备。然后采用Cellfectin试剂用病毒DNA使Sf9细胞(美国典型培养物保藏中心)转染。从转染细胞培养基中收集含有病毒的培养基，用于感染以增加其滴度。对于大规模的蛋白质表达，将Sf9细胞用含有S6K1ΔCT/T412E和GST-PDK1病毒的培养基分别以MOI为2.25和1进行共感染。3天后，将表达重组酶的细胞用灭菌的细胞刮棒重新悬浮于培养介质中，离心收集。将细胞重新悬浮于5倍于细胞沉淀物的提取缓冲液(50mM MOPS pH7.0，含有300mM NaCl、0.05％Tween-20、10mM焦磷酸钠、50mMβ-磷酸甘油、0.2mM斑蝥酸(cantharidic acid)和1×完全-EDTA蛋白酶抑制剂合剂)中，然后用Dounce匀浆器冲击15次，然后在冰上超声处理。将匀浆于4℃和48,000×g离心60分钟。上清液用5μm滤器使之澄清，并用TALON Superflow Resin(Clontech)纯化。首先，将1mL TALON树脂/5mL上清液用提取缓冲液平衡，重新悬浮于上清液中，然后于室温轻微搅拌20分钟。于700×g离心5分钟后，除去上清液。通过加入10柱床体积的提取缓冲液并于室温搅动10分钟以及于700×g离心5分钟并弃去上清液，将树脂洗涤，重复两次。然后将树脂用相同体积的提取缓冲液重新悬浮，转移至一次性色谱柱中。将填充柱用10柱床体积的提取缓冲液洗涤一次，另外用相同体积的洗涤缓冲液(5mM咪唑在提取缓冲液中的溶液)洗涤。然后，将His-标记的S6K1ΔCT/T412E用4柱床体积的提取缓冲液(150mM咪唑在提取缓冲液中的溶液)洗脱。

    酶活性的测定：用TR-FRET(时间决定的荧光共振能量转移)技术进行纯化S6K1ΔCT/T412E的激酶分析。首先，于37℃和潮湿空气在382-孔板中进行相应于S6-核蛋白体蛋白的229-242残基的生物素化底物肽(Biot-AKRRRLSSLRASTS)的ATP-依赖性磷酸化达1小时。终体积为9μL的激酶反应混合物含有2.57ng纯化S6K1ΔCT/T412E蛋白质、50mMMOPS(pH7.0)、0.1mM EGTA、0.01mM Na3VO4、0.05％Tween-20、0.01％BSA、1mM DTT、10mM MgCl2、3μM ATP、0.5μM生物素化底物肽、1％DMSO或所需浓度的测试式(I)化合物在1％DMSO中的溶液。对于本底的测定，将20mM EDTA加入反应混合物终。加入6μL检测混合物[50mM MOPS(pH7.0)、25mM EGTA、200mM NaCl、0.05％Tween-20、0.01％BSA、5μg/mL SureLight别藻蓝蛋白-链霉抗生物素(PerkinElmer)、2nM LANCE Eu-W1024抗兔IgG(Perkin Elmer)、0.2μg/mL磷酸-S6核蛋白体蛋白(Ser235/236)抗体(Cell Signaling Technology)]终止激酶反应，将板温育2小时。通过采用2101 EnVision HTS多标记板读数计(Perkin Elmer)在330nm激发样品并比较在615nm的供体发射和在665nm的受体发射，对激酶活性的磷酸化肽指示进行定量。将受体计数除以供体计数的比例用作信号和本底的标准化参数。以7个浓度(通常为0.01、0.001、0.03、0.1、0.3、1和10μM)通过对各化合物的抑制百分数进行线性回归分析，一式三份，计算IC50值。

    式(I)化合物作为ALK酪氨酸激酶活性的抑制剂的效力可如下测定：ALK酪氨酸激酶活性的抑制可采用已知方法证明，例如采用ALK的重组激酶结构域类似于VEGF-R激酶分析来证明。参见Wood等人，Cancer Res，第60卷，第8期，第2178-2189页(2000)。采用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶进行的体外酶分析在96-孔板中以滤膜结合试验进行，该分析在20mMtris·HCl(pH＝7.5)、3mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、0.1μCi/分析(＝30μL)[γ-33P]-ATP、2μM ATP、3μg/mL聚(Glu，Tyr 4∶1)聚-EY(SigmaP-0275)、1％DMSO、25ng ALK酶中进行。将分析物于环境温度温育10分钟。加入50μL 125mM EDTA终止反应，将反应混合物转移至MAIPMultiscreen板(Millipore，贝德福德，MA，USA)中，该板预先用甲醇润湿并用H2O再水合5分钟。洗涤(0.5％H3PO4)后，将板在液闪计数器中计数。对抑制百分数进行线性回归分析，计算IC50值。与不含抑制剂的对照相比，式(I)化合物50％抑制酶活性的浓度(IC50)例如为0.001-0.5μM，尤其为0.1-0.8μM。

    因此，抑制所提及的蛋白激酶、尤其是上文所提及的酪氨酸和/或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性的式(I)化合物可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，尤其是依赖于PKB、ALK、S6K1或RET的疾病和(尤其是异常高表达或活化)PKB、ALK、S6K1或RET-依赖性疾病或者依赖于PKB、ALK、S6K1或RET途径活化的疾病或者依赖于上述任两种或多种激酶的疾病。

    蛋白激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤，更优选是脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌症，肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤；或者颈和头部肿瘤、表皮过度增殖(尤其是银屑病)、前列腺增生、瘤形成(尤其是上皮特征的瘤形成，优选乳癌)或白血病，尤其是涉及c-Met时。它们能使得肿瘤消退，防止瘤转移灶的形成和转移灶(还有微转移灶)的生长。另外，它们可用于表皮过度增殖，例如银屑病；前列腺增生；瘤形成，尤其是上皮特征的瘤形成，例如乳癌；和白血病。还可能使用式(I)化合物来治疗其中涉及一些或尤其是单一酪氨酸蛋白激酶和/或(进一步的)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的免疫系统疾病；此外，式(I)化合物还可用于治疗其中涉及通过至少一种酪氨酸蛋白激酶和/或(进一步的)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶进行的信号传导的中枢或外周神经系统疾病。

    还有证明式(I)化合物体内抗肿瘤活性的试验。

    使用皮下(s.c.)植入了人膀胱肿瘤T24的雌性Balb/c裸鼠来确定抗肿瘤活性。在第0天，将约25mg实体瘤置于口服异氟烷麻醉的动物的左侧皮下，用缝合夹封闭小伤口。在植入后第6天，将小鼠随机分组，每组6只，开始处理。经口服、静脉内或腹膜内每天1次(或更少频率)以各剂量施用在DMSO/Tween80/氯化钠溶液中的式(I)化合物，处理15天。每周两次用卡钳测定肿瘤，计算肿瘤体积。

    作为细胞系A-431的选择，还可以以相同方式使用其它细胞系，例如：

    ·MDA-MB 468乳腺癌细胞系[ATCC编号HTB132；还参见In Vitro，第14卷，第911-915页(1978)]；

    ·MDA-MB 231乳癌细胞系[ATCC编号HTB-26；还参见In Vitro，第12卷，第331页(1976)]；

    ·Colo205结肠癌细胞系[ATCC编号CCL222；还参见Cancer Res，第38卷，第1345-1355页(1978)]；

    ·DU145前列腺癌细胞系DU145[ATCC编号HTB81；还参见CancerRes，第37卷，第4049-4058页(1978)]；

    ·PC-3前列腺癌细胞系PC-3[尤其优选；ATCC编号CRL1435；还参见Cancer Res，第40卷，第524-534页(1980)]；

    ·A549人肺腺癌细胞系[ATCC编号CCL185；还参见Int J Cancer，第17卷，第62-70页(1976)]；

    ·NCI-H596细胞系[ATCC编号HTB178；还参见Science，第246卷，第491-494页(1989)]；和

    ·胰腺癌细胞系SUIT-2[参见Tomioka等人，Cancer Res，第61卷，第7518-7524页(2001)]。

    式(I)化合物可按照下述方法制备：

    在一个优选的实施方案中，式(I)化合物通过使式II化合物与硼酸反应来制备，

    其中：

    Hal指卤素，优选溴；且

    x、y、X、R1、R2、R5、R5、R和R6如上定义；且

    如果希望的话，将可得的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物，将可得的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或其不同的盐，或者将可得的游离式(I)化合物转化为盐；和/或将可得的式(I)化合物的异构体混合物分离为单一异构体。

    在下述优选方法条件的更详细的描述中，除非另有指出，x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和R具有式(I)化合物中给出的含义。

                                原料

    第一优选实施方案的式(II)化合物优选如下制备：使式(XVI)化合物

    其中：

    x、y、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)化合物中定义；且

    R分别如下文a)、b)或c)中定义，

    a)对于生产式II化合物，其中X是C＝O且式(I)中键合X与N的虚线不存在，y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分，与式(III)化合物的活化衍生物反应，

    A-X-A    (III)，

    其中X是C＝O；且A各自相互独立地是羰基-活化基团；

    b)对于生产式II化合物，其中X是C＝S且式(I)中键合X与N的虚线不存在，y是1且R是氢或可与氮连接的有机部分，与CS2或Cl-C(＝S)-Cl反应；或者

    c)对于生产式II化合物，其中X是(CR7)，其中R7是氢或者有机或无机部分，条件是键合X与N的虚线是键，以便X经双键与邻近N连接，与式(IVa)、(IVb)或(IVc)活化衍生物或这些化合物之一的衍生物反应；

    R7-COOH    (IVa)，

    R7-CN      (IVb)，或

    R7-CHO     (IVc)，

    其中R7是氢、有机或无机部分，例如C1-C7低级烷基、氨基或氨基-低级烷基；

    其中存在于方法a)至c)的原料化合物中且不意欲参与反应的官能团酌情以被保护的形式存在，并且所存在的保护基团被裂解，其中所述的原料化合物还可以以盐形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的。

    式II化合物，其中R是氢且y是1，优选如下制备：使式(V)化合物用氢在适宜催化剂、例如基于骨架的催化剂、例如阮内镍的存在下在适宜溶剂、例如醇、例如甲醇中氢化，温度优选为0℃至50℃，例如室温，

    其中取代基和符号如式(I)化合物中定义(x优选为0)。

    相应的式(II)化合物，其中R是可与氮连接的有机部分，尤其是碳结合的有机部分，可如下制备：使其中R是氢且y是1的式(II)化合物(参见前一段落)与式(VI)化合物在适宜溶剂中反应，优选在叔胺碱、例如吡啶或三乙胺存在下进行，

    R-L    (VI)

    其中

    R是经碳原子与L连接的有机部分；且

    L是离去基团，尤其是卤代，例如氯、溴或碘；或者是芳基磺酰基，例如甲苯磺酰基。

    或者，其中R是氢且y是1的式II化合物可与式(VI*)或(VI**)醛反应，

    R*-CHO       (VI*)，或

    R*-CO-R**    (VI**)，

    其中R*和R**相同或不同，各自是经碳原子与-CHO部分连接的有机部分；然后用适宜还原剂使所得烯胺还原，例如复合氢化物，例如碱金属氰基硼氢化物，例如氰基硼氢化钠，例如在相同溶剂和在-10℃至40℃、例如于10℃的温度下，总反应是还原胺化。

    式(V)化合物优选如下制备：使式(VII)化合物

    其中，

    Y是卤代，尤其是氯；且

    其它部分和符号具有式(I)化合物中指出的含义(x优选是0)，

    与式(VIII)化合物反应，

    R1-NH2   (VIII)，

    其中R1如式(I)化合物中定义，

    该反应在适宜溶剂、优选低级烷基羧酸、如乙酸中，于10℃至反应混合物的回流温度的优选温度、如20℃至140℃下进行。

    式(VII)化合物可如下制备：使式(IX)化合物

    其中部分和符号具有式(I)化合物中指出的含义(x优选是0)，

    与无机酸卤化物、尤其是POCl3(优选无溶剂)在升高温度、例如100℃至150℃或在回流下反应。

    式(IX)化合物是本领域已知的，可按照本领域已知的方法来合成，和/或可自商业途径获得。例如，它可如下合成：使式(X)化合物

    其中部分和符号具有式(I)化合物中指出的含义(x优选是0)，与硝酸(水溶液)在50℃至100℃的优选温度、例如85℃下反应。

    或者，式(IX)化合物可如下合成：使式(XI)化合物

    其中部分和符号具有式(I)化合物中指出的含义，

    与碳酸酐、尤其是乙酸酐反应，该反应优选在羧酸碱金属盐、例如乙酸钾的存在下、于50℃至150℃的优选温度、例如约100-140℃下进行。

    式(XI)化合物可例如如下获得：通过与硝基甲烷反应将式(XII)化合物

    转化为相应的式(XI)化合物，该反应在碱金属氢氧化物、尤其是氢氧化钠存在下于约0℃至60℃的优选温度、例如0℃至室温下进行；然后将冷却至约0℃的产物倒入浓HCl中并加入式(XII)化合物和另外的浓HCl，随后于0℃至室温的优选温度下进一步反应，得到相应的式(XI)化合物。

    其它原料是本领域已知的，可按照本领域已知的方法来制备，例如类似于上文和实施例中所述的方法，和/或可自商业途径获得。

    本发明还涉及新的原料和/或中间体以及它们的制备方法。所用原料和所选择的条件优选是获得优选化合物的那些。

    其它原料是本领域已知的，可按照本领域已知的方法来制备，例如类似于上文和实施例中所述的方法，和/或可自商业途径获得。

    本发明还涉及新的原料和/或中间体以及它们的制备方法。所用原料和所选择的条件优选是获得优选化合物的那些。

                           优选反应条件的详述

    (a)下所述的反应优选在本领域已知的条件下进行，尤其是在适当的溶剂中，例如卤代-低级烷烃，例如二氯甲烷，或者低级烷基腈，例如乙腈，在升高的温度下，优选在40℃至反应混合物的回流温度范围内，尤其是在回流下。在式(III)化合物中，A各自彼此独立地优选是卤素、三氯甲基、琥珀酰亚氨基或1-咪唑基(imidazolo)。例如，如果式(III)化合物是氯甲酸三氯甲基酯，反应优选在无水条件下、在适当的非质子溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中进行，反应的优选温度是0℃至50℃，例如室温。

    (b)下所述的与CS2或Cl-C(＝S)-Cl的反应优选如下进行：在碱的存在下，尤其是叔胺，如三低级烷基胺，优选三乙胺，或者吡啶，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，或者金属氢氧化物，尤其是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；在极性有机溶剂、尤其是醇中，在10℃至回流温度、更优选20℃至100℃的温度下。

    (c)下所述的反应优选如下进行：在作为溶剂的式(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物的活性衍生物或者其它适当的溶剂或溶剂混合物的存在下，优选的温度是30℃至反应混合物的回流温度，更优选在回流下。式(IVa)化合物的活性衍生物尤其是式(IVa)的碳酸的三低级烷基原酸酯，尤其是三乙基衍生物，如原甲酸三乙酯，或者四甲基衍生物，如原碳酸四甲酯。或者，式(IVa)的酸的各反应活性衍生物原位形成，例如在多磷酸(还作为溶剂)的存在下、在升高的温度、例如100℃至140℃的温度下形成。式(IVb)化合物的活性衍生物尤其是卤代衍生物，如溴化氰。

    式(I)化合物可以转化为不同的式(I)化合物。

    以下转化尤其值得关注：

    在其中R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基的式(I)化合物中，该取代基可以通过氢化作用分别转化为氨基甲基或氨基甲基-低级烷基，所述氢化作用例如如下进行：使用氢，在适当的催化剂如阮内(Raney)催化剂、尤其是阮内镍的存在下，在适当的溶剂如醇、尤其是甲醇或乙醇或者环状醚如四氢呋喃或者其混合物中，在氨的存在下，优选的温度是0℃至50℃，例如室温。

    在其中R1携带氰基或氰基-低级烷基取代基或者R7是这些取代基中的任意一种的式(I)化合物中，该取代基可以通过与有机或无机酸的羟胺盐、例如羟胺卤化物反应而分别转化为N-羟基脒基或N-羟基脒基-低级烷基，该反应如下进行：在极性溶剂、例如二低级烷基低级烷酰胺、尤其是二甲基甲酰胺中，在水的存在下，在碱、尤其是碱金属碳酸盐如碳酸钠的存在下，优选的温度是10℃至100℃，例如20-75℃。

    在其中R1是2-卤代芳基、例如2-氯苯基的式(I)化合物中，通过氢化作用可以除去卤素，所述氢化作用如下进行：使用氢，在适当的溶剂例如醇如甲醇或者N，N-二低级烷基-低级烷酰胺如二甲基甲酰胺或者其混合物中，使用催化剂，如位于载体材料上的贵金属，例如披钯炭(Pd-C)，优选的温度是0℃至50℃，例如室温，从而得到相应的其中R1是芳基、例如苯基的化合物。

    在其中存在羟基脒基取代基的式(I)化合物(例如在上一段中提及的)中，该取代基可以通过氢化作用转化为相应的脒基取代基，所述氢化作用如下进行：在酸如盐酸和催化剂、优选阮内金属催化剂如阮内镍的存在下，优选在升高的温度下，例如30℃至70℃，例如在50℃下。

    其中x和y或者它们之一是0的式(I)化合物可以通过氧化作用转化为相应的N-氧化物化合物(x、y或者二者均是1，R＝→O)，所述氧化作用如下进行：在过氧化物、尤其是过苯甲酸衍生物、如3-氯过苯甲酸的存在下，在碱、例如碱金属碳酸盐如碳酸钠的存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如氯仿或二氯甲烷中。

    其中x是1且R6是氢的式(I)化合物可如下转化为其中x是0且R6是芳基羰基氨基的相应化合物：与相应的异氰酸芳基酯、尤其是异氰酸苯甲酰酯在适宜溶剂、例如卤化烃、例如二氯甲烷或氯仿中、优选于升高温度如回流下反应。

    其中R6是芳基羰基氨基的式(I)化合物可如下转化为其中R6是氨基的相应式(I)化合物：与碱金属醇化物在相应的醇、例如甲醇钠在甲醇中于升高温度如回流下反应。

    其中x是1且R6是氢的式(I)化合物可如下转化为其中x是0且R6是氰基的相应化合物：与金属氰化物、例如碱金属氰化物、尤其是氰化钾反应，该反应在碱、例如叔胺碱、例如三低级烷基胺、如三乙胺存在下；在极性溶剂、例如二-低级烷基烷酰胺、例如二甲基甲酰胺中；于升高温度、例如80℃至120℃、例如100℃至110℃下进行。

    其中X是CR7且R7是NH2的式(I)化合物由相应的二-氨基化合物和溴化氰在适宜溶剂如乙醇中于0℃至50℃、例如室温下来制备。

    其中X是CR7且R7是OCH3的式(I)化合物由相应的二-氨基化合物和原碳酸四甲酯在适宜溶剂如乙酸存在下于升高温度、例如75℃下来制备。

    其中X是CR7且R7是CF3的式(I)化合物由二-氨基化合物和三氟乙酸在适宜溶剂如4N HCl存在下于升高温度如100℃下制备。

    其中X是CR7且R7是CH3的式(I)化合物由相应的二-氨基化合物和原乙酸三乙酯于升高温度如130℃下来制备。

    其中X是CR7且R7是低级烷基的式(I)化合物由相应的二-氨基化合物和相应的醛采用催化量的乙酸在适宜溶剂如DCM中于0℃至50℃、例如室温下来制备。

    式(I)化合物，其中R3是未取代或取代的芳基或杂环基，如下制备：使Br-衍生物和相应的硼酸在双(三苯膦)二氯化钯(II)、1M碳酸钠溶液在适宜溶剂如DMF的存在下于升高温度如100℃下反应。这是芳基、炔基或乙烯基卤化物与芳基或乙烯基硼酸的Pd催化交叉偶联反应。参见Suzuki，Tetrahedron Lett，第20卷，第3437页(1979)；或者J Am Chem Soc，第107卷，第972页(1985)。

    其中x是1且R6是氢的式(I)化合物可如下转化为其中x是0且R6是卤代的相应化合物：与无机卤化物、例如POCl3在适宜溶剂、例如二-低级烷基烷酰胺如二甲基甲酰胺与芳香烃如甲苯的混合物中于升高温度如50℃至90℃下反应。

    其中R6是卤代的式(I)化合物可如下转化为式(I)化合物，其中R6是被一个或多个基团取代的氨基，所述的基团选自低级烷基、取代的低级烷基、芳基、环烷基和巯基-低级烷基：分别与相应的伯胺或仲胺反应，该反应在适宜溶剂，例如醇，尤其是甲醇或2-乙氧基乙醇；于100℃至130℃的温度下进行(如有必要在密闭反应容器如密闭试管中进行)。

    其中X是(CR7)且R7是卤素的式(I)化合物可由其中R7是氢的相应化合物通过与相应的卤代琥珀酰亚胺、尤其是N-溴代琥珀酰亚胺在相应的卤化铁(III)、尤其是FeBr3的存在下、在有或无适宜溶剂存在下于升高温度、优选于回流下反应来制备。

    其中X是(CR7)且R7是氰基的式(I)化合物可由其中R7是-CONH2的相应化合物通过与无机酸卤化物、尤其是POCl3来获得，该反应在适宜碱、尤其是吡啶中、优选于升高温度、更优选于25℃至80℃下进行。或者，该化合物可由其中R7是溴的式(I)化合物(如最后一段中获得)通过在CuCN和催化剂、尤其是三(双苯亚甲基丙酮)二钯氯仿加合物和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁和四乙基氰化铵存在下、在适宜溶剂、例如环醚、例如二烷中、于100℃至150℃的优选温度、例如140℃(如有必要在密闭试管中)下反应来获得。

    式(I)化合物，其中X是C＝O、y是1且R是未取代或取代的烷基、尤其是低级烷基，可如下获得：用卤化物、尤其是碘化物、例如低级烷基碘使其中R是H的相应式(I)化合物转化为所述的化合物，该反应在强碱、尤其是碱金属氢化物、例如氢化钠存在下；在适宜质子惰性溶剂、例如N，N-二-低级烷基-低级烷酰胺中；于0-50℃的优选温度、例如于室温下进行。

    式(I)化合物，其中X是C＝O；y是1且R是芳基、尤其是苯基，可如下获得：用芳基硼酸、尤其是苯基硼酸使其中R是H的相应式(I)化合物转化为所述的化合物，该反应在无水乙酸酮和叔胺、例如三-低级烷基胺、如三乙胺存在下；在适宜质子惰性溶剂、尤其是卤化烃、例如二氯甲烷中；于0℃至50℃的优选温度、例如于室温下进行。

    具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式(I)化合物的盐可以例如通过将化合物用金属化合物、如适宜的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐；用有机碱金属或碱土金属化合物、如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；用相应的钙化合物；或者用氨或适宜的有机胺进行处理而形成，优选使用化学计算量或略微过量的成盐剂。式(I)化合物的酸加成盐以常规方式得到，例如将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的式(I)化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐、例如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。

    盐可以以常规方式转化为游离化合物；例如通过用适宜的酸处理可以将金属盐和铵盐转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性试剂处理可以转化为游离化合物。

    根据本发明可得到的异构体混合物可以以本身已知的方式分离成单一异构体；非对映体可例如通过以下方法分离：在多相溶剂混合物中分配，重结晶和/或色谱分离，例如在硅胶上进行色谱分离，或者例如在反相柱上进行中压液相色谱法；外消旋物可以例如通过以下方法分离：与旋光纯的成盐试剂生成盐，分离可由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶法进行分离，或在旋光活性柱材料上进行色谱处理。

    中间体和终产物可以按照标准方法进行后处理和/或纯化，例如利用色谱方法、分布方法、重结晶法等。

    其它方法步骤

    在根据需要进行的其它方法步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如被一个或多个保护基团所保护。然后按照已知方法之一完全或部分除去保护基团。

    保护基团和引入与除去它们的方式例如参见“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum出版社，伦敦，纽约，1973；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特1974)和Theodora W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，纽约1981)。保护基团的特征是它们能够例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下被容易地除去，即，不发生不需要的二次反应。

    但是，式(I)的终产物还可以含有这样的取代基，它们还能够用作制备其它式(I)终产物的原料中的保护基团。因此，除非在上下文中另有说明，否则在本文的范围内只有不构成特定所需式(I)终产物的容易除去的基团被称为“保护基团”。

    通用方法条件

    下列条件一般适用于上下文提及的所有方法，而上文或下文具体提及的反应条件是优选的。

    所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的化在减压下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。

    在反应的所有阶段，所生成的异构体混合物可以被分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”所述的方法进行分离。

    可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用在后处理中，例如色谱处理或分配中。

    化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。

    本发明还涉及下述形式的方法：其中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并进行剩余的方法步骤；或者其中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可根据本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并原位进一步加工。在本发明的方法中，优选使用那些产生本发明开篇时所述的尤其有价值的新式(I)化合物的原料。特别优选的是与实施例中所述反应条件相类似的反应条件。

    药物组合物

    本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物、它们在蛋白激酶依赖性疾病、尤其是上述优选疾病的治疗性(在本发明的更广义的方面还有预防性)处理或治疗方法中的用途、用于所述用途的化合物和药物制剂、尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。

    本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前体药物。因此，如果适当和有利，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为还表示相应的式(I)化合物的前体药物。本发明的药理学上可接受的化合物可以例如用于制备药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及与之一起或与之混合的显著量的一种或多种无机或有机的固体或液体可药用载体。

    本发明还涉及药物组合物，其适合施用于温血动物、尤其是人(或者来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)，用于治疗或者在本发明的更广义的方面防止(＝预防)对蛋白激酶活性抑制有响应的疾病，其包含在至少一种可药用载体中或与之一起的对所述抑制而言有效量的式(I)化合物或其可药用盐。

    本发明的药物组合物是用于对温血动物(尤其是人)经肠内(如经鼻、直肠或口服)施用或胃肠道外(如肌内或静脉内)施用的那些药物组合物，其包含单独的或与显著量的可药用载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。

    本发明还涉及治疗对蛋白激酶抑制有响应的疾病的方法，其包括施用预防或尤其是治疗(所述疾病)有效量的本发明的式(I)化合物，尤其是施用于由于所述疾病之一需要这类治疗的温血动物、例如人。

    施用于温血动物、例如体重约70kg的人的式(I)化合物或其可药用盐的剂量优选是每人每天约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg，该剂量优选被分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如具有相同的大小。通常，儿童接受成人剂量的一半。

    药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。本发明的药物组合物例如可以是单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。

    本发明的药物组合物是以本身已知的方式制备的，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。

    优选使用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等张的水性溶液或混悬液，例如在包含单独的或与载体例如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下，有可能在临用前形成这类溶液或混悬液。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

    在油中的混悬液包含常规用于注射目的植物油、合成或半合成油作为油组分。因此尤其可以提及的是液体脂肪酸酯，它们含有作为酸组分的具有8-22个、尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸，或者相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidic acid)或亚油酸，如果需要，可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是单-或多-羟基、例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，还有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(链长为C8-C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，还有尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。

    注射组合物在无菌条件下以常规方式制备；这同样适用于将组合物引入安瓿或小瓶中并密封容器。

    用于口服施用的药物组合物可以通过以下方法得到：合并活性成分与固体载体，如果需要的话将所得混合物制粒，并且如果需要或必要的话在加入适当的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊剂。还有可能将它们掺入塑性载体中，以使得活性成分以测量的量进行扩散或释放。

    适宜的载体尤其有填充剂，如糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如淀粉糊例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话和/或崩解剂，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂尤其有流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适宜的、任选肠溶的包衣，尤其是使用浓糖溶液，其可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或者在适合有机溶剂中的包衣溶液；或者对于制备肠溶衣而言，使用适宜的纤维素制品如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。胶囊剂是由明胶制成的干填充胶囊和由明胶与增塑剂制成的软密封胶囊，所述增塑剂例如甘油或山梨醇。干填充胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如还包含填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要的话还有稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬在适宜的油性赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还有可能加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖衣丸的包衣或胶囊壳中加入染剂或色素，例如用于区分目的或者指示活性成分的不同剂量。

    组合

    式(I)化合物还可以有利地用于与其它抗增殖剂组合。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的药物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL)；和亚叶酸。

    本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。

    本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。

    本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。

    本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。

    本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。

    本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。

    术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；discodermolides；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO 98/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

    本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。

    术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。

    术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以例如以其市售形式、例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。

    本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。

    本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如：

    a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；

    b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；

    c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；

    d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

    e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

    f)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；

    g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；

    h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；

    i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970；AG957；NSC680410；或来自ParkeDavis的PD173955；

    j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成员、PI(3)激酶家族成员或PI(3)激酶相关性激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；

    k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG99；Tyrphostin AG213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG 957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；

    l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均聚物或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或GF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。

    其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

    靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。

    诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸。

    本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。

    本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。

    术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。

    本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。

    本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。

    本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

    本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。

    本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。

    本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。

    本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

    本文所用的术语“用于治疗血液学恶性肿瘤的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

    靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。

    本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。

    本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。

    对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。

    由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。

    上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。

    式(I)化合物还可以有利地用于与已知的治疗过程组合，例如激素类物质施用或者尤其是放射。

    式(I)化合物特别可用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的癌症。

    “组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以被在同一时间独立施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合伴侣显示出合作作用，例如协同作用，或其任意组合。

    下述实施例仅仅用于解释而非以任何方式限制本发明的范围。

    实施例

    下述实施例用于解释本发明而非限制其范围。

    缩写

    Boc     叔丁氧羰基          mL    毫升

    DCM     二氯甲烷            NMR   核磁共振

    DMF     N，N-二甲基甲酰胺   PS    聚苯乙烯

    DMSO    二甲基亚砜          RT    室温

    ES-MS   电喷射质谱法        tR   HPLC保留时间(分钟)

    Grad    梯度                TFA   三氟乙酸

    HCl     盐酸                THF   四氢呋喃

    HPLC    高压液相色谱法

    当没有给出温度时，反应在环境温度(室温下)进行。溶剂的比例，例如在洗脱剂或溶剂混合物中，以体积比体积给出(v/v)。

    下述试剂自Fluka(Buchs，瑞士)获得：4-氨基-苄腈；2-氨基-5-溴-苯甲酸；硝基甲烷；氰基乙酸乙酯；(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸；N-氯代琥珀酰亚胺；4-硝基苯乙基溴；原乙酸三乙酯；三乙基原乙酸酯(triethyorthoacetate)；2-氨基-4-氟苯甲酸；2-氨基-4-氯苯甲酸；溴化氰；3-甲酰基苯基硼酸；苯胺4-氟苯胺；和苯基硼酸。

    下述试剂自Aldrich(Buchs，瑞士)获得：3，4-亚甲二氧基苯基硼酸；3，4-二氟-1-硝基苯；2-氟-5-硝基甲苯；噻吩-2-硼酸；噻吩-3-硼酸；苯并[b]呋喃-2-硼酸；2-氟苯胺；2，4-二甲氧基苯基硼酸；2，5-二甲氧基苯基硼酸；3，4-二甲氧基苯基硼酸；苯基硼酸；2，3-二甲氧基苯基硼酸；2，3，4-三甲氧基苯基硼酸；3-甲氧基苯基硼酸；3-氟苯基硼酸；和(4-氨基-苯基)-乙腈.

    下述试剂自Lancaster(Morecambe，U.K.)获得：苯并[b]噻吩-2-硼酸；4-羟基苯基硼酸；3，4，5-三甲氧基苯基硼酸；和4-羟基苯基硼酸。

    5-吲哚基硼酸自Frontier Scientific，Inc.(Lancashire，U.K.)获得；吡啶-4-硼酸自Maybridge(Cornwall，U.K.)获得；且吡啶-3-硼酸自Acros(Morris Plains，新泽西，USA)获得。

    HPLC线性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1之间。

    梯度1：7分钟2-100％B和3分钟100％B；柱子：Nucleosil C18反相柱；250mm×4.6mm；粒径5μm，100；流速：2.0mL/min.；于215nm检测。

    梯度2：5分钟20-100％B和1.5分钟100％B；柱子：Nucleosil C18反相柱；70mm×4mm；粒径3μm，100；流速：1.25mL/min.；于215nm检测。

    梯度3：4.5分钟2-100％B和1分钟100％B；柱子：ChromolithPerformance；100mm×4.5mm；流速：2mL/min.；于215nm检测。

    梯度4：2.5分钟12-70％；柱子：Chromolith SpeedROD RP18e；500mm×4.6mm；流速：4mL/min.；于210nm检测。

    梯度5：5分钟20-100％B和1分钟100％B；柱子：Nucleosil C18反相柱；250mm×4.6mm；粒径5μm，100；流速：1.0mL/min.；于215nm检测。

    梯度6：14分钟20-100％B和5分钟100％B；柱子：Nucleosil C18反相柱；250mm×4.6mm；粒径5μm，100；流速：1.0mL/min.，于215nm检测。

    梯度7：2.5分钟20-100％B；柱子：Chromolith SpeedROD RP18e；500mm×4.6mm；流速：4mL/min.；于210nm检测。

                                实施例1

    [4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    将76mg(0.45mmol)3，4-亚甲二氧基苯基硼酸、10mg双(三苯膦)氯化钯(II)和0.75mL 1M碳酸钠溶液加入109mg(0.30mmol)[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例1f)在3mL DMF中的溶液中。将混合物于100℃搅拌1小时。过滤后，将溶液通过中压液相色谱法纯化，得到[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.19分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.1。

                        实施例1a

              5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸

    将25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸在H2O∶HCl(37％)(10∶1)中的混悬液搅拌8小时，然后过滤(溶液A)。历经10分钟将8.17g(255mmol)硝基甲烷加入35g冰和15.3g(382mmol)NaOH的冰浴冷却的混合物中。于0℃搅拌1小时并于室温搅拌1小时后，于0℃将溶液加入28g冰和42mL HCl(37％)中(溶液B)。将溶液A和B合并，将反应混合物于室温搅拌18小时。过滤出黄色沉淀，用水洗涤。将5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸于40℃真空干燥，分析HPLC：tR＝3.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝287.0，289.0，Br图型。

    1H NMR(DMSO-d6)：δ13.7-14.6(br，s，1H)，12.94(d，1H)，8.07(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(d，1H)，6.76(d，1H).

                           实施例1b

                      6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇

    于120℃将29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(实施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸钾在129mL(152mmol)乙酸酐中搅拌1.5小时。滤出沉淀，用乙酸洗涤至滤液无色，然后用水洗涤。将6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇真空干燥，分析HPLC：tR＝3.01分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝269.0，271.0。

                           实施例1c

                      6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉

    于120℃将7.8g(29mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(实施例1b)在58mL(230mmol)POCl3中搅拌2小时。将混合物冷却至室温，缓慢倒入冰水中。滤出沉淀，用冰冷的水洗涤，溶于CH2Cl2中。将有机相用冷盐水洗涤，弃去水相。经MgSO4干燥后，将有机溶剂蒸发至干，得到6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉，分析HPLC：tR＝4.32分钟(梯度1)。

    1H NMR(CDCl3)：δ9.20(s，1H)，8.54(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(dd，1H).

                           实施例1d

              [4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈

    将0.38g(3.11mmol)4-氨基-苄腈加入0.8g(2.78mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)在20mL乙酸中的搅拌溶液中。将溶液于室温搅拌1小时，然后加入600mL水。滤出沉淀，用水洗涤并干燥过夜，得到[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝8.25分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝369.2。

                           实施例1e

               [4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈

    将1g(2.7mmol)[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈溶于30mLMeOH∶THF(1∶1)中，在0.5g阮内镍存在下于室温氢化。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将溶剂蒸发至干，得到[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.99分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝339.1，341.1。

                            实施例1f

              [4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    将1.0g(3.1mmol)4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基-苯基)-乙腈(实施例1e)在60mL原甲酸三乙酯中回流加热2小时。将反应混合物于室温冷却。过滤收集沉淀，通过中压液相色谱法纯化，得到[4-(8-溴-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.72分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝349.1，351.1。

                               实施例2

            [4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用噻吩-2-硼酸合成[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.36分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝367.0。

                                实施例3

            [4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用苯并[b]呋喃-2-硼酸合成[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝8.34分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.1。

                               实施例4

    2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    于40℃在10mg阮内镍存在下，将30mg(0.074mmol)[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例1)在4mL 10％NH3的甲醇∶THF(1∶1)溶液中氢化。滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤。将有机溶液用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干，得到2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.12分钟(梯度3)；ES+-MS：m/eo＝409.1。

                                实施例5

           2-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例2)作为原料，获得2-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.35分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝371.3。

                                实施例6

         2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例3)作为原料，获得2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.95分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.2。

                                实施例7

       [3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-2-硼酸，合成[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.74分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.0。

                                实施例7a

                   (4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈

    将2.86g(21mmol)N-氯代琥珀酰亚胺加入2.67g(20mmol)4-氨基-苄腈在30mL异丙醇中的搅拌溶液中。将溶液回流1小时，然后真空除去溶剂。将粗品溶于乙酸乙酯和水中。分层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物粗品通过硅胶色谱法、用DCM洗脱纯化，得到(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈，分析HPLC：tR＝6.54分钟(梯度1)；ES+-MS：me/eo＝167.2。

                                实施例8

    {3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和5-吲哚基硼酸，合成{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈。{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝6.65分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝434.1。

                                实施例9

       [3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-3-硼酸，合成[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.69分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.0。

                                实施例10

        2-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例7)作为原料，获得2-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.46分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.1。

                                实施例11

       2-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例8)作为原料，获得2-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺。2-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝5.61分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝438.3。

                               实施例12

         2-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例9)作为原料，获得2-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.50分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.1。

                                实施例13

         [2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(实施例13a)和噻吩-2-硼酸，获得[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.64分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝385.1.

                               实施例13a

                         (4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈

    将1.55g(8.6mmol)(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例13b)和160mg 5％披钯炭于1.1bar H2下在45mL MeOH中振摇4小时。反应完全后，滤出催化剂，将滤液真空蒸发至干，得到(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈，为褐色固体，分析HPLC：tR＝1.76分钟(梯度3)。

    1H NMR(CDCl3)：δ7.15(t，1H)，6.40-6.48(m，2H)，3.88(br，s，2H)，3.64(s，2H).

                               实施例13b

                         (2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈

    将1.59g(10mmol)3，4-二氟-1-硝基苯、1.9g(13.8mmol)K2CO3细粉末、16.6mg(0.1mmol)KI和1.24g(11mmol)氰基乙酸乙酯在10mL DMF中于室温搅拌4小时，然后于50℃搅拌1小时和于100℃搅拌1小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液淬灭，用EtOAc萃取。所合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物于100℃用1mL HCl(37％)的10mL H2O∶乙酸(3∶1)溶液处理8小时。然后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙醚萃取。所合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将有机相真空蒸发至干，得到(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈，为浅黄色固体，分析HPLC：tR＝3.69分钟(梯度2)；ES--MS：m/eo＝178.9。

                                实施例14

         [4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(实施例13a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.43分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.1。

                                实施例15

         {2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(实施例13a)和5-吲哚基硼酸，获得{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈。{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝6.57分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝418.1。

                                实施例16

         2-[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例13)作为原料，获得2-[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[2-氟-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.44分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝389.1。

                                实施例17

         2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈(实施例14)作为原料，获得2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.1。

                                实施例18

    2-{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例15)作为原料，获得2-{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺。2-{2-氟-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝5.54分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝422.1。

                                实施例19

         [3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈(实施例19a)和噻吩-3-硼酸，获得[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝1.81分钟(梯度4)；ES+-MS：m/eo＝381.2。

                                实施例19a

                       (4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈

    如实施例13a所述，由(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例19b)获得(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈。(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈，分析HPLC：tR＝1.73分钟(梯度3)；ES+-MS：m/eo＝146.9。

                                实施例19b

                       (2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈

    将0.83g(13mmol)KOH和1.47g(13mmol)氰基乙酸乙酯在4mLDMSO中搅拌1小时，然后加入1.55g(10mmol)2-氟-5-硝基甲苯。将反应混合物搅拌8小时。然后加入2.5mL水、2.8mL乙酸和2.5mL 37％HCl并将反应混合物于100℃搅拌2小时。然后加入水，将混悬液用乙醚萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯10∶1至2∶1)纯化，得到(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈，为褐色固体，分析HPLC：tR＝3.92分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝174.9。

                                实施例20

    {4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈(实施例19a)和5-吲哚基硼酸，获得{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙腈。{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝1.81分钟(梯度4)；ES+-MS：m/eo＝414.3。

                                实施例21

         2-[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例19)作为原料，获得2-[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-甲基-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝1.30分钟(梯度4)；ES+-MS：m/eo＝385.1(M+H)+。

                                实施例22

      2-{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙腈(实施例20)作为原料，获得2-{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙胺。2-{4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝1.41分钟(梯度4)；ES+-MS：m/eo＝418.3。

                                实施例23

       (R)-2-氨基-3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺

    如实施例1所述，采用(R)-[2-(4-氨基-苯基)-1-氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例23a)和噻吩-2-硼酸，随后用TFA处理以除去Boc-保护基团，获得(R)-2-氨基-3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺。(R)-2-氨基-3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺，分析HPLC：tR＝2.30分钟(梯度3)；ES+-MS：m/eo＝414.0。

                                实施例23a

         (R)-[2-(4-氨基-苯基)-1-氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

    如实施例13a所述，通过使(R)-[1-氨甲酰基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例23b)还原，获得(R)-[2-(4-氨基-苯基)-1-氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。(R)-[2-(4-氨基-苯基)-1-氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，分析HPLC：tR＝2.08分钟(梯度3)；ES+-MS：m/eo＝280.1。

                            实施例23b

       (R)-[1-氨甲酰基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

    向1.0g(3.2mmol)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸在8mL二甲基乙酰胺中的溶液中加入905mg(7mmol)二异丙基乙胺和998mg(3.36mmol)O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐。5分钟后，向反应混合物中通入NH3气体3分钟。将反应混合物搅拌3分钟，用1M柠檬酸水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法[己烷-EtOAc(2∶1)]纯化，得到(R)-[1-氨甲酰基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，分析HPLC：tR＝3.59分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝310.0。

                                实施例24

       (R)-2-氨基-3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺

    如实施例1所述，采用(R)-[2-(4-氨基-苯基)-1-氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例23a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，随后用TFA处理以除去Boc-保护基团，获得(R)-2-氨基-3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺。2-氨基-3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙酰胺，分析HPLC：tR＝2.83分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝464.0。

                                实施例25

       [3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙腈(实施例25a)和噻吩-2-硼酸，制得[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝3.94分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝434.8，436.7，438.8。

                          实施例25a

                   (4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙腈

    将2g(15.1mmol)(4-氨基-苯基)-乙腈和N-氯代琥珀酰亚胺在30mL甲醇中于0℃搅拌2小时并于室温搅拌15小时。然后将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法[己烷∶EtOAc(4∶1)至(3∶1)]纯化，得到(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙腈，为灰白色固体，2g(15.1mmol)(4-氨基-苯基)-乙腈，分析HPLC：tR＝4.08分钟(梯度2)。

    1H NMR(DMSO-d6)：δ7.23(s，2H)，5.59(br，s，2H)，3.85(s，2H)。

                                实施例26

        [3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙腈(实施例25a)和噻吩-3-硼酸，获得[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝3.86分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝434.8，436.8，438.8。

                               实施例27

        2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例25)作为原料，获得2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝2.80分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝438.8，440.8，442.8。

                                实施例28

        2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例26)作为原料，获得2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3，5-二氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝2.74分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝438.8，440.8，442.8。

                                实施例29

      {4-[8-(4-羟基-苯基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-三氟甲基-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-乙腈(按照Eur J MedChem，第31卷，第133页(1996)中方法制备)和4-羟基苯基硼酸，获得{4-[8-(4-羟基-苯基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-三氟甲基-苯基}-乙腈。{4-[8-(4-羟基-苯基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-三氟甲基-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝2.48分钟(梯度5)；ES+-MS：m/eo＝445.0。

                                实施例30

      4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-苯酚

    如实施例4中所述，采用{4-[8-(4-羟基-苯基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-三氟甲基-苯基}-乙腈(实施例29)作为原料，获得4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-苯酚。4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-苯酚，分析HPLC：tR＝6.69分钟(梯度6)；ES+-MS：m/eo＝449.1。

                               实施例31

      3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.70分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.2(M+H)+。

                         实施例31a

                    3-(4-氨基-苯基)-丙腈

    将0.78g(4.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例31b)溶于40mLMeOH∶THF(1∶1)中，在50mg 10％Pd-C存在下于室温氢化。反应完全后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将有机溶剂蒸发至干，得到3-(4-氨基-苯基)-丙腈，分析HPLC：tR＝4.81分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝147.3。

                              实施例31b

                          3-(4-硝基-苯基)-丙腈

    将3.45(15mmol)4-硝基苯乙基溴溶于50mL乙醇中，加入0.81g(16.5mmol)氰化钠。将溶液于室温搅拌4小时，然后蒸发至干。将化合物粗品溶于100mL乙酸乙酯中，有机溶液用水、盐水萃取，经MgSO4干燥并蒸发至干。将化合物粗品通过中压液相色谱法纯化，得到3-(4-硝基-苯基)-丙腈，分析HPLC：tR＝7.27分钟(梯度1)；ES--MS：m/eo＝175.3。

                            实施例32

        3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-苯基)-丙腈和噻吩-2-硼酸，获得3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.70分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝381.1。

                                实施例33

        3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.23分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝431.1。

                         实施例34

        3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-苯基)-丙腈和噻吩-3-硼酸，获得3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.63分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝381.3(M+H)+。

                                实施例35

        3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.43分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝415.5。

                                实施例36

    3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例31)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝7.02分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.1。

                                实施例37

        3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例32)作为原料，获得3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.99分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝385.2。

                                实施例38

        3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例33)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺：分析HPLC：tR＝7.20分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝435.1。

                                实施例39

        3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例34)作为原料，获得3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺：分析HPLC：tR＝5.71分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝385.2。

                              实施例40

        3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例35)作为原料，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.07分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.2。

                            实施例41

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]

                    喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝6.90分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.3。

                             实施例41a

                       3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈

    将0.62mg 3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)溶于7mL异丙醇中，加入0.6g(4.48mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将溶液回流30分钟，然后将溶剂蒸发至干。将化合物粗品通过中压液相色谱法纯化，得到3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈，分析HPLC：tR＝6.42分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝180.9。

                              实施例42

        3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈和噻吩-2-硼酸，获得3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝6.85分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝415.0。

                                实施例43

        3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈和噻吩-3-硼酸，获得3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝6.76分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝415.0。

                                实施例44

    3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈

    如实施例1所述，采用3-(4-氨基-3-氯-苯基)丙腈和5-吲哚基硼酸，获得3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈。3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈，分析HPLC：tR＝6.73分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝448.1。

                                实施例45

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]

                     喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙腈(实施例41)作为原料，合成3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-氯-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.71分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝457.3。

                                实施例46

        3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例42)作为原料，合成3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[3-氯-4-(8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.63分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.3。

                          实施例47

        3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例43)作为原料，合成3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[3-氯-4-(8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.58分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.1。

                           实施例48

    3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈(实施例44)作为原料，获得3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺。3-{3-氯-4-[8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺，分析HPLC：tR＝5.69分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝452.1。

                                实施例49

    8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)

                    -乙基]-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯基胺(实施例49a)，获得8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝6.35分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝462.2。

                             实施例49a

            4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯基胺盐酸盐

    将0.66g(2.6mmol)2-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(实施例49c)溶于30mL甲醇中，于室温在100mg 10％Pd/C存在下氢化。反应完全后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将有机溶剂浓缩至干，得到4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯基胺盐酸盐，分析HPLC：tR＝4.94分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝190.1。

                          实施例49b

                     3-(4-硝基-苯基)-丙腈

    将4.6g(20mmol)4-硝基苯乙基溴和0.98g(20mmol)氰化钠溶于50mL乙醇中，将溶液回流18小时。然后将溶液浓缩至干，将化合物粗品通过硅胶色谱法、用DCM洗脱纯化，得到3-(4-硝基-苯基)-丙腈，分析HPLC：tR＝7.27分钟(梯度1)；ES--MS：m/eo＝176.3。

                          实施例49c

        2-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐

    于0℃将1.6g(9.08mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(实施例49b)溶于20.5mL DCM∶乙醇(37∶1)溶液中。向反应混合物中通入HCl-气体20分钟，然后将溶液于室温搅拌18小时。然后加入200mL乙醚，过滤除去沉淀，得到0.97g(3.75mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙亚胺酸(propionimidic acid)乙酯盐酸盐。将该化合物溶于30mL乙醇中，加入0.27mL(4.01mmol)乙二胺。将溶液回流18小时，然后加入20mL水。用浓HCl将溶剂pH调节为1。将溶液用DCM萃取，弃去有机相。用1N NaOH调节水相pH为10，用DCM萃取。将有机溶液用盐水萃取，经MgSO4干燥并蒸发至干，得到2-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。用1.25M HCl的甲醇溶液滴定，获得HCl盐。2-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐，分析HPLC：tR＝7.05分钟(梯度1)；ES--MS：m/eo＝220.1。

                                实施例50

    [3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)、三乙基原乙酸酯(triethyorthoacetate)和噻吩-2-硼酸，获得[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝3.67分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝414.9。

                                实施例51

    [3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)、三乙基原乙酸酯(triethyorthoacetate)和噻吩-3-硼酸，获得[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝3.67分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝414.9。

                                实施例52

    2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例50)作为原料，获得2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝2.61分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝418.9。

                                实施例53

    2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例51)作为原料，获得2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(2-甲基-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝2.58分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝418.9。

                                实施例54

        [4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)，获得[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.01分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.2。

                             实施例54a

                      6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉

    类似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)，以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸(实施例54b)为原料，获得6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉。6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉，分析HPLC：tR＝2.30分钟(梯度7)；ES--MS：m/eo＝287.1。

                            实施例54b

                       2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸

    将20g(128.9mmol)2-氨基-4-氟苯甲酸溶于470mL甲醇中，将溶液于-70℃冷却。向该搅拌溶液中缓慢加入溶于130mL甲醇中的6.59mL(128.2mmol)溴。3小时后，将溶液加入冰水中，将水相用乙醚萃取。所合并的有机部分用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸，分析HPLC：tR＝2.96分钟(梯度5)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.85(d，1H)，6.64(d，1H)。

                             实施例55

    [4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和噻吩-2-硼酸，获得[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.20分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝385.1。

                                实施例56

        [4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和噻吩-3-硼酸，获得[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.06分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝385.0。

                              实施例57

        [4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝8.41分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.1。

                                实施例58

        {4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和5-吲哚基硼酸，获得{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈。{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝6.79分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝418.2。

                                实施例59

    [4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，获得[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝8.75分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝435.0。

                            实施例60

        2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例53)作为原料，获得2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.72分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝427.2。

                            实施例61

        2-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例55)作为原料，获得2-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.62分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝389.2。

                               实施例62

        2-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例56)作为原料，获得2-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.73分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝389.3。

                                实施例63

       2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例57)作为原料，获得2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.35分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.3。

                                实施例64

       2-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例58)作为原料，获得2-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺。2-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝5.60分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝422.3。

                                实施例65

    2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例59)作为原料，获得2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.29分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝439.2。

                                实施例66

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)和3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)，合成3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝6.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝437.1。

                                实施例67

        3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和噻吩-2-硼酸，合成3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.30分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝399.1。

                                实施例68

      3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和噻吩-3-硼酸，获得3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.00分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝399.1。

                                实施例69

    3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.38分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝433.0。

                                实施例70

    3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.58分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝449.1。

                                实施例71

    3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和5-吲哚基硼酸，获得3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈。3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈，分析HPLC：tR＝6.87分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝432.1。

                               实施例72

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例66)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.36分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝441.5。

                             实施例73

        3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例67)作为原料，获得3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.82分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝403.1。

                                实施例74

        3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例68)作为原料，获得3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.71分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝403.3。

                                实施例75

       3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例69)作为原料，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.38分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝437.3。

                                实施例76

      3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例70)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氟-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.51分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.3。

                                实施例77

    3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈(实施例71)作为原料，获得3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺。3-{4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基}-丙胺，分析HPLC：tR＝5.82分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝436.2。

                                实施例78

    [3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-2-硼酸，获得[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.50分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.3。

                                实施例79

    [3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-3-硼酸，获得[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.35分钟(梯度1)；ES+MS：m/eo＝419.2。

                                实施例80

    {3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(实施例54a)、(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和5-吲哚基硼酸，获得{3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈。{3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝7.03分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝452.3。

                                实施例81

    2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例78)作为原料，获得2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.01分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.3。

                                实施例82

    2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例79)作为原料，获得2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(7-氟-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.01分钟(梯度2)；ES+-MS：m/eo＝423.3。

                                实施例83

    2-{3-氯-4-[7-氟-8-(1H吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例80)作为原料，获得2-{3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺。2-{3-氯-4-[7-氟-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝6.03分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝456.4。

                                实施例84

    [4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和噻吩-2-硼酸，获得[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.44分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.1。

                                实施例84a

                     6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉

    类似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(实施例1c)中所述，以2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸(实施例84b)为原料，获得6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉。6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉，分析HPLC：tR＝9.48分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝323.0。

                             实施例84b

                     2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸

    按照实施例54b中所述，以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料，获得2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸，分析HPLC：tR＝3.21分钟(梯度5)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.85(s，1H)，6.95(s，1H)。

                            实施例85

        [4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和噻吩-3-硼酸，获得[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.23分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.1。

                            实施例86

    [4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.44分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝401.1。

                             实施例87

    {4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和5-吲哚基硼酸，获得{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈。{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基}-乙腈，分析HPLC：tR＝6.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝434.1。

                            实施例88

      [4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，获得[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝8.83分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝451.1。

                           实施例89

        2-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例84)作为原料，获得2-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.91分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.2。

                           实施例90

        2-[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例85)作为原料，获得2-[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝5.87分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝405.2。

                          实施例91

       2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例86)作为原料，获得2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.52分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝439.2。

                                实施例92

       2-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺

    如实施例4中所述，采用{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(实施例87)作为原料，获得2-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺。2-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙胺，分析HPLC：tR＝5.83分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝438.2。

                                实施例93

    2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例88)作为原料，获得2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.55分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝455.3。

                                实施例94

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例4中所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.34分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.1。

                              实施例95

         3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和噻吩-2-硼酸，获得3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.54分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝415.1。

                               实施例96

       3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝449.1。

                                实施例97

    3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和5-吲哚基硼酸，获得3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈。3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈，分析HPLC：tR＝7.01分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝448.1。

                                实施例98

    3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)和苯并[b]噻吩-2-硼酸，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝8.74分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝465.0。

                                实施例99

        3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]

                          喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例94)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝5.98分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝457.1。

                              实施例100

         3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例95)作为原料，获得3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.11分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝419.3。

                              实施例101

       3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例96)作为原料，获得3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.62分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.4。

                                实施例102

      3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈(实施例97)作为原料，获得3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺。3-{4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺，分析HPLC：tR＝6.03分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝452.3。

                                实施例103

    3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例98)作为原料，获得3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[4-(8-苯并[b]噻吩-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.62分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝469.3。

                                实施例104

      [3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-2-硼酸，获得[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.93分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝434.9。

                                实施例105

      [3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(实施例7a)和噻吩-3-硼酸，获得[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝7.51分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝435.0。

                                实施例106

      2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例104)，获得2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.16分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝439.0。

                                实施例107

       2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺

    如实施例4中所述，采用[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(实施例105)作为原料，获得2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺。2-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙胺，分析HPLC：tR＝6.12分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝438.9。

                                实施例108

      3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈(实施例41a)和噻吩-2-硼酸，获得3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.98分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝449.2。

                                实施例109

    3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈(实施例41a)和噻吩-3-硼酸，获得3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝7.60分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝449.2。

                                实施例110

    3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈

    如实施例1所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)、3-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙腈(实施例41a)和5-吲哚基硼酸，获得3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈。3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈，分析HPLC：tR＝7.29分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝481.8。

                                实施例111

    3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例108)作为原料，获得3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-2-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.31分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.0。

                                实施例112

    3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例109)作为原料，获得3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺。3-[3-氯-4-(7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙胺，分析HPLC：tR＝6.22分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝453.0。

                               实施例113

    3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺

    如实施例4中所述，采用3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈(实施例110)作为原料，获得3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺。3-{3-氯-4-[7-氯-8-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙胺，分析HPLC：tR＝6.03分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝486.0。

                                实施例114

    3-[4-(2-氨基-7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-[4-(2-氨基-8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例114a)和噻吩-3-硼酸，获得3-[4-(2-氨基-7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(2-氨基-7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝1.77分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝430.1。

                                实施例114a

    3-[4-(2-氨基-8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    将1.8g(4.48mmol)3-[4-(3-氨基-6-溴-7-氯-喹啉-4-基氨基)-苯基]-丙腈(实施例114b)溶于90mL乙醇中，加入1.4g(0.75mmol)溴化氰。将溶液于室温搅拌3天。然后将溶剂蒸发至干，将化合物粗品通过中压液相色谱法纯化，得到3-[4-(2-氨基-8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝1.68分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝428.0。

                                实施例114b

             3-[4-(3-氨基-6-溴-7-氯-喹啉-4-基氨基)-苯基]-丙腈

    如实施例1a至1e中所述，采用6-溴-4，7-二氯-3-硝基-喹啉(实施例84a)和3-(4-氨基-苯基)-丙腈(实施例31a)，获得3-[4-(3-氨基-6-溴-7-氯-喹啉-4-基氨基)-苯基]-丙腈。3-[4-(3-氨基-6-溴-7-氯-喹啉-4-基氨基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝2.11分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝433.0。

                                实施例115

    3-[4-(2-氨基-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈

    如实施例1所述，采用3-[4-(2-氨基-8-溴-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例114a)和苯并[b]呋喃-2-硼酸，获得3-[4-(2-氨基-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。3-[4-(2-氨基-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，分析HPLC：tR＝1.92分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝464.4。

                                实施例116

                1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-8-噻吩-3-基-

                       1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(2-氨基-7-氯-8-噻吩-3-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例114)作为原料，获得1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-8-噻吩-3-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺。1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-8-噻吩-3-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺，分析HPLC：tR＝1.56分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝434.7。

                                实施例117

              1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-

                       1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺

    如实施例4中所述，采用3-[4-(2-氨基-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(实施例115)作为原料，获得1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺。1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-8-苯并呋喃-2-基-7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基胺，分析HPLC：tR＝1.70分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝468.7。

                                实施例118

        8-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和2，4-二甲氧基苯基硼酸，获得8-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR-＝7.35分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝400.4。

                                实施例119

        8-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和2，5-二甲氧基苯基硼酸，获得8-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR-＝7.38分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝400.2。

                                实施例120

       8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和3，4-二甲氧基苯基硼酸，获得8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR-＝7.09分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝400.3。

                                实施例121

               1-(2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和苯基硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝9.48分钟(梯度6)；ES+-MS：m/eo＝340.3。

                                实施例122

      1-(2-氟-苯基)-8-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝7.14分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝430.4。

                                实施例123

        8-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和2，3-二甲氧基苯基硼酸，获得8-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR-＝6.87分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝400.2。

                                实施例124

       1-(2-氟-苯基)-8-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和2，3，4-三甲氧基苯基硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝7.24分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝430.4。

                                实施例125

          1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和吡啶-4-硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝5.39分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝341.0。

                             实施例126

          1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和吡啶-3-硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝5.87分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝341.0。

                             实施例127

          4-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和4-羟基苯基硼酸，获得4-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚。4-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚，分析HPLC：tR＝6.67分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝356.4。

                            实施例128

        1-(2-氟-苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸，获得1-(2-氟-苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝7.55分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝370.2。

                            实施例129

    {3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺

    将19mg(0.23mmol)乙酸钠和22.5μL(0.13mmol)二甲胺加入42mg(0.11mmol)3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲醛(实施例129a)在5mL MeOH/AcOH(1∶1)中的溶液中。将溶液于室温搅拌10分钟，然后加入62mg(0.13mmol)PS-BH3CN。于室温搅拌18小时后，将混悬液过滤并蒸发至干。将粗品通过中压液相色谱法纯化，得到{3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺，分析HPLC：tR＝6.51分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝397.4。

                             实施例129a

           3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲醛

    如实施例1所述，采用2-氟苯胺和3-甲酰基苯基硼酸，获得3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲醛。3-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲醛，分析HPLC：tR＝7.48分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝368.1。

                                实施例130

    1-(2-氟-苯基)-8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例129所述，采用1-甲基哌嗪，获得1-(2-氟-苯基)-8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝6.35分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝452.0。

                             实施例131

       1-(2-氟-苯基)-8-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例129所述，采用吗啉，获得1-(2-氟-苯基)-8-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝6.60分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝439.0。

                            实施例132

       1-(2-氟-苯基)-8-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例129所述，采用哌嗪，获得1-(2-氟-苯基)-8-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝6.27分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝438.5。

                            实施例133

    1-(2-氟-苯基)-8-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例129所述，采用吡咯烷，获得1-(2-氟-苯基)-8-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-(2-氟-苯基)-8-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝6.68分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝423.0。

                              实施例134

            1-苯基-8-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    将75mg(0.22mmol)8-(3-氟-苯基)-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例134a)和0.38mL哌嗪加入1.7mL NMP中。将溶液采用Woodsches-金属浴于310℃加热5小时。然后将化合物粗品通过中压液相色谱法纯化，得到1-苯基-8-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝1.53分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝406.5。

                                实施例134a

               8-(3-氟-苯基)-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用苯胺和3-氟苯基硼酸，获得8-(3-氟-苯基)-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-(3-氟-苯基)-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝1.63分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝340.1。

                                实施例135

        8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，34采用N-甲基哌嗪，获得8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝1.52分钟(梯度7)；ES+-MS：m/eo＝420.5。

                                实施例136

    4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-苯酚

    如实施例1所述，采用8-溴-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例136a)和4-羟基苯基硼酸，获得4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪1-基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-苯酚。

                                实施例136a

        8-溴-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    将1.2g(3.5mmol)8-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例136b)溶于20mL DMSO中，加入1.45g(10.5mmol)碳酸钾和7.7mL(69.7mmol)N-甲基哌嗪。将混悬液于120℃搅拌2天，然后加入100mL乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤后，将有机溶液蒸发至干，将化合物粗品通过中压液相色谱法纯化，得到8-溴-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

                              实施例136b

               8-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用4-氟苯胺，获得8-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。8-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝7.21分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝342.1，344.1。

                                实施例137

        1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例136所述，采用苯基硼酸，获得1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tx＝6.10分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝420.4。

                                实施例138

             [4-(8-吡啶-4-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈

    如实施例1所述，采用(4-氨基-苯基)-乙腈和吡啶-4-硼酸，获得[4-(8-吡啶-4-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈。[4-(8-吡啶-4-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，分析HPLC：tR＝6.34分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝363.3。

                                实施例139

                      1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

    如实施例1所述，采用苯胺和苯基硼酸，获得1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1，8-二苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分析HPLC：tR＝9.64分钟(梯度1)；ES+-MS：m/eo＝322.3。

    在下述提供了前述实施例化合物的活性测定的实施例140-143中，下述字母用于表示下述IC50值(仅表示具有具体测定结果的实施例)：  字母  IC50范围级别  A  B  C  ≤0.5μM  ＞0.5μM至最多1μM  ＞1μM至最多2μM

                          实施例140

                    本发明化合物对RET的抑制

    采用上述测试方法，获得下述式(I)测试化合物抑制RET的IC50值：  实施例化合物  IC50范围级别  119  125  127  129  134  B  B/A  A  A  B

                           实施例141

                   本发明化合物对ALK的抑制

    采用上述测试系统，获得下述式(I)测试化合物抑制ALK的IC50值：  实施例化合物  IC50范围级别  18  11  48  B/A  A  A

                           实施例142

                    本发明化合物对PKB的抑制

    采用上述测试系统，获得下述式(I)测试化合物抑制PKB的IC50值：  实施例化合物  IC50范围级别  61  A  64  74  90  A  A  A

                           实施例143

                  本发明化合物对S6K1的抑制

    采用上述测试方法，获得下述式(I)测试化合物抑制S6K1的IC50值：  实施例化合物  IC50范围级别  11  18  22  30  83  A  A  A  A  A

                           实施例144

                    包含式(I)化合物的片剂1

    采用常规方法制备下述组合物的片剂，其包含作为活性成分的50mg的任意一种前述实施例1-139中所提及的式(I)化合物：  组合物  活性成分  小麦淀粉  乳糖  胶体二氧化硅  滑石粉  硬脂酸镁  50mg  60mg  50mg  5mg  9mg  1mg  175mg

    制备：将活性成分与一部分小麦淀粉、乳糖和胶体二氧化硅合并，并将混合物过筛。将另一部分小麦淀粉在水浴上与5-倍量的水混合，形成糊状物，将首先制备的混合物用该糊状物揉捏至形成略有黏性的可塑物。

    将干颗粒过3mm筛，与剩余的玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的预过筛混合物(1mm筛)混和，压制成略椭圆形的片剂。

                           实施例145

                     包含式(I)化合物的片剂2

    采用常规方法用下述组合物制备片剂，其包含作为活性成分的100mg的任意一种前述实施例1-139中所提及的式(I)化合物：  组合物  活性成分  结晶乳糖  Avicel  PVPPXL  Aerosil  硬脂酸镁  100mg  240mg  80mg  20mg  2mg  5mg  447mg

    制备：将活性成分与载体材料混合，用压片机压制(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)。

                           实施例146

                             胶囊

    采用常规方法制备下述组合物的胶囊，其包含作为活性成分的100mg的任意一种前述实施例1-139中所提及的式(I)化合物：  组合物  活性成分  Avicel  PVPPXL  Aerosil  硬脂酸镁  100mg  200mg  15mg  2mg  1.5mg  318.5mg

    如下进行制备：将成分混合，填充入1号硬明胶胶囊中。