2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4- 嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇富马酸盐 本发明涉及2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐，及包含此化合物的药物组合物。此化合物具有有价值的治疗性质，特别可用于治疗会回应多巴胺D3配位体的疾病。
WO 96/02519描述了该化合物，呈游离碱形式，其具有下式：其同样可用于治疗会回应多巴胺D3配位体的疾病。但是，并未公开此化合物的盐。
现已令人惊奇地发现，此化合物与富马酸的酸加成盐具有特殊优点。
因此，本发明涉及2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐，及包含此化合物的药物组合物。
本发明还涉及该富马酸盐的互变异构形式(吡啶酮结构)以及溶剂合物及水合物。
此富马酸盐对于D3受体具有极良好亲和力和高选择性，意即其为一种选择性多巴胺D3受体的配位体，其区域选择性地作用在边缘系统上。其选择性KiD2/KiD3为120(参阅WO 96/02519)。因此，此化合物可用于治疗会回应多巴胺D3配位体的疾病，例如，用以治疗中枢神经系统疾病，特别是精神分裂症、抑郁、神经官能症及精神病。它还可用于治疗睡眠失调与恶心，及作为抗组胺药。该物质的溶解度试验，与其游离碱比较，显示此盐在水中明显较高的溶解度。因此，与此物质以口服方式及特别是以非经肠方式给药时，吸收显著地被加强。
此外，此富马酸盐比游离碱更可溶于极性溶剂例如C1-C6-链烷醇中。由于此改变的溶解度特性，故它也亦可较简单地使用生理学上不接受的溶剂纯化。
游离碱可藉WO 96/02519中所述的一般方法，优选方法(ii)制备。其富马酸盐可经由使游离碱与富马酸在适当溶剂中反应而获得，该溶剂例如C1-C6-链烷醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇，水与该醇中一种的混合物，或酯类例如醋酸乙酯。通常使用升高的温度，以便所需要的富马酸盐会于冷却时结晶析出，并可以直接方式分离。富马酸通常以等摩尔量或以至多约10％的稍微过量的量加入。依此方式制成地富马酸盐，已具有高纯度。它也可另外经由在适当溶剂中搅拌，或自其重结晶而纯化，该溶剂例如水，上述链烷醇之一，酯类或其混合物。
为治疗上述疾病，将此新化合物以口服方式或以非经肠方式(皮下、静脉内、肌内、腹腔内)，以常规方式给药。优选口服给药。
剂量依病人的年龄、症状及体重以及给药模式而定。通常，活性物质的日剂量为每一病人约10至1000毫克，经口服给药，及每一病人约1至500毫克，每天以非经肠给药。
本发明也涉及包含此新化合物的药物组合物。该组合物呈一般固体或液体药物形式，例如作成未包衣片或(薄膜)包衣片、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液或喷雾剂。为此目的使用的活性物质，可用常规药用助剂例如片剂粘合剂、膨松化剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂及/或抛射剂气体(参阅H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)加工处理。以此方式获得的给药形式通常含有1至99重量％活性物质。
下述实施例用以说明本发明，而非限制之。
实施例1
2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇的富马酸盐的制备
2-叔丁基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶(1)
此起始物质为文献中已知的。
在已溶解于200毫升乙醇中的50克(0.37摩尔)2，2-二甲基丙脒盐酸盐中，于室温下加入66.6克(0.37摩尔)甲醇钠(30％浓度，在甲醇中)，又30分钟后，加入52克(0.28摩尔)三氟醋酸乙酯。在回流17小时后，在减压下除去溶剂，将200毫升水加入残留物中，并于酸化至pH值4之后，过滤分离已结晶的固体。
产量：62.2克(理论值的98％)
C9H11F3N2O (MW 220) 熔点187-188℃
2-叔丁基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶(2)
首先将86.5毫升亚硫酰氯，然后将8毫升DMF滴加至60克(0.27摩尔)2-叔丁基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶在800毫升二氯甲烷中的溶液内，接着使混合物回流。在减压下除去挥发性成份，使残留物溶于100毫升二氯甲烷中，以饱和NaHCO3溶液使pH值调节至7，通过萃取进行后处理后，获得67克(96％)清亮的油。
产量67克 (理论值的96％)
C9H10ClF3N2 (MW 239)
2-叔丁基-4-(1-哌嗪基)-6-三氟甲基嘧啶(3)
将60克(0.25摩尔)上述氯嘧啶在200毫升乙醇中的溶液滴加至129克(1.5摩尔)哌嗪在500毫升乙醇中的煮沸溶液内，用时2小时。然后将混合物再煮沸6小时。在反应已完成后，于减压下除去溶剂，并将残留物与2升水混合。产物于冷却时结晶，然后抽滤。
产量：56克 (理论值的77％)
C13H19ClF3N4(MW 288) 熔点78-80℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ＝1.3(s，9H)；1.8(s，1H)；3.0(m，4H)；4.7(m，4H)；6.6(s，1H)ppm。
2-叔丁基-4-[4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基]-6-三氟甲基-嘧啶(4)
将已溶解于130毫升THF中的43.2克(0.15摩尔)上述哌嗪滴加至35.1克(0.22摩尔)1-溴-3-氯丙烷与16.0克(0.16摩尔)三乙胺在90毫升THF的煮沸混合物内，并将混合物在此温度下搅拌8小时。冷却至4℃后，滤除无机盐，在减压下使THF相浓缩，并使残留物自异丙醇中重结晶。
产量：32.1克(理论值的61％)
C16H24ClF3N4(MW 365)熔点83-84℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ＝1.3(s，9H)；1.9(q，2H)；2.5(m，6H)；3.7(t，2H)；3.8(m，4H)；6.6(s，1H)ppm。
2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇(5)
将8.4克(0.066摩尔)硫尿嘧啶、1.6克(0.066摩尔)氢氧化锂及1.0克(0.066摩尔)碘化钠溶解于200毫升DMF中，并加热至100℃。在此温度下，添加已溶解于50毫升DMF的20.1克(0.055摩尔)的上述氯碱，接着在100℃下搅拌30分钟。然后，添加300毫升氯化钠溶液，并将混合物以200毫升醋酸乙酯萃取两次。有机相以硫酸钠干燥，并在过滤后，于减压下蒸发。
残留物经柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷，含1-4％甲醇)。
产量：18克 (理论值的72％)
C20H27F3N6OS(MW 457)熔点138-140℃
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(s，9H)；1.8(q，2H)；2.4(m，6H)；3.3(t，2H)；3.75(m，4H)；6.1(d，2H)；7.1(s，1H)；7.9(2，2H)ppm。
富马酸盐(6)的制备：
将4.56克(0.01摩尔)上述碱溶解于25毫升热异丙醇中，并添加1.16克(0.01摩尔)富马酸在15毫升异丙醇中的热溶液。此物质于冷却时结晶析出，并将其过滤，形成4.4克标题化合物，为无色结晶。
产量：4.4克 (理论值的76％)
C20H27F3N6OS×C4H4O4(MW 573)熔点200-202℃
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(s，9H)；1.9(q，2H)；2.5(m，6H)；3.2(t，2H)；3.8(mbr，6H)；6.2(d，2H)；6.7(s，2H)；7.1(s，1H)；7.9(d，2H)。