酰胺化合物 本申请是申请号为00813385.9(PCT/JP00/06623)，申请日为2000年9月26日，发明名称为“酰胺化合物”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及新的酰胺化合物及其盐。更详细地讲，本发明涉及具有药理活性，如5-羟色胺(5-HT)拮抗作用等的新的酰胺化合物及其盐。
该酰胺化合物及其盐用作5-HT拮抗剂，用于治疗或预防人和动物的中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、厌食症、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、贪食症、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类药物)的戒断症、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或脑损伤相关的疾病，如脑积水。
背景技术
有关本领域的技术现状，例如，日本公开特许公报平11(1999)-130750中公开了下列酰胺化合物：
其中R1是喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基或吡啶基，R3是苯基、环(低级)烷基、吲哚基、低级烷基-吲唑基或者2，3-二氢吲哚基，Y是单键、低级亚烷基或低级亚链烯基，A是低级亚烷基。
【发明内容】
作为全面研究的结果，本发明人发现某些具有较强药理活性的酰胺化合物。
本发明的酰胺化合物是新的化合物，可由式(I)代表：
其中：
R1是含N-杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，
R2是氢原子或者低级烷基，以及
R3是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和/或卤代(低级)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是
(1)当R3是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的吲哚基；或者咔唑基时，R1的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，
(2)当R3是被卤代苯基取代地苯基时，R1的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者
(3)当R3是芴基时，R1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低级烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低级烷基)-咪唑-1-基。
式(I)化合物的适当的盐是常规的非毒性的药学上可接受的盐，它包括无机碱盐，如碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)或氨的盐；有机碱盐，如有机胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺或N，N’-二苄基亚乙基二胺)的盐；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐)；有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)；碱性或酸性氨基酸盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐)等，其优选实例是无机或有机酸加成盐。
根据本发明，目标化合物(I)可根据下列方法制备：
或其氨基的活性衍生物 或其羧基的活性衍生物
或其盐 或其盐
或其盐
其中R1、R2和R3各自定义同上。
【具体实施方式】
以下详细解释在本说明书以上和以下的说明中，在本发明范围之内包括的适当的实施例和各种定义。
除另有说明，术语“低级”指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
卤代(低级)烷基中适当的低级烷基或低级烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，优选具有1-4个碳原子的烷基，其中最优选的烷基是甲基。
适当的卤代(低级)烷基可包括被一个或更多个卤原子取代的低级烷基，如氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代丙基等。
适当的卤代苯基可包括氟代苯基、二氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氯代苯基、溴代苯基、二溴代苯基、三溴代苯基、碘代苯基等。
当R1的咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基被两个或更多个低级烷基取代时，该低级烷基可以彼此相同或不同。
还当R3的吲哚基被两个或更多个低级烷基和/或被两个或更多个卤代(低级)烷基取代时，该低级烷基和卤代(低级)烷基可以彼此相同或不同。
以下详细说明目标化合物(I)的制备方法。
目标化合物(I)及其盐，可通过使化合物(II)或其氢基上的活性衍生物或其盐与化合物(III)或其羧基上的活性衍生物或其盐反应制备。
化合物(II)的氨基上的适当的活性衍生物可包括通过化合物(II)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的Schiff氏碱类型的亚胺或其互变烯胺型异构体；通过化合物(II)与甲硅烷基化合物(如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲等)反应形成的甲硅烷基衍生物；通过化合物(II)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
化合物(II)及其活性衍生物的适当的盐可参考化合物(I)的有关说明。
化合物(III)的羧基上的适当活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活性酰胺、活性酯等。
这些活性衍生物的适当实例可以是酰氯；酰基叠氮；与一种酸的混合酸酐，该酸如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或者卤化的磷酸]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或者三氯乙酸]或者芳族羧酸[如苯甲酸]；对称的酸酐；带有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；或者活性酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲酯[(CH3)2N+＝CH-]、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯(thioester)、对硝基苯基硫代酯、对羟甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或者8-喹啉基硫代酯]或者带有N-羟基化合物[如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺或者1-羟基-1H-苯并三唑]的酯等。
活性衍生物可任选自以上化合物(III)类型中使用的成员。
化合物(III)及其活性衍生物的适当的盐可以是碱的盐，如碱金属盐[如钠盐或钾盐]、碱土金属盐[如钙盐或镁盐]、铵盐、有机碱盐[如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或者N，N’-二苄基亚乙基二胺盐]等以及如化合物(I)中说明的酸加成盐。
该反应一般在常规的溶剂中进行，如水、醇类[如甲醇或乙醇]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对该反应无不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
在该反应中，当使用的化合物(III)为游离酸形式或其盐形式时，该反应优选在常规的缩合剂存在下进行，如N，N’-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N’-吗啉基乙基碳化二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N-N’-二乙基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N’-羰基双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙基酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰基叠氮化物；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯[如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙基酯等]；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)-异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反应制备的称为Vilsmeier试剂等缩合剂。
该反应还可在无机或有机碱存在下进行，如碱金属的碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等。
虽然反应温度并不关键，但该反应通常在冷却至温热下进行。
本发明的目标化合物(I)可用常规的方法分离和纯化，如提取、沉淀、分级结晶、重结晶、层析等方法。
可根据常规的方法，将得到的目标化合物(I)转化为其对应的盐。
目标化合物(I)及其盐可包括溶剂化物[如包封化合物(如水合物等)]。
在原料化合物(II)和(III)中，新的化合物可根据下列实施例中说明的方法或其类似的方法制备。
为呈现本发明的用途，以下证明化合物(I)的活性。
试验方法：
[3H]-美舒麦角结合试验
试验药物对5-HT2C结合部位的亲和力可通过评估其置换大鼠前额皮质中[3H]-美舒麦角的能力确定。所用方法与Pazos等在1984年公开的方法类似。
在37℃下，在含有4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸(pH7.4)的TrisHCl缓冲液中，将所述膜混悬液(500μl)与[3H]-美舒麦角(1nM)孵育30分钟。在米安色林(1μM)存在下，测定非特异性结合。用30nM螺哌隆抑制与5-HT2A部位的结合。加入体积为100μl的试验药物(10-6M)。总试验体积为1000μl。用Brandel细胞收获器快速过滤终止孵育，通过闪烁计数法测定放射活性。
采用四参数逻辑斯谛程序(DeLean 1978)测定IC50值，用ChengPrusoff方程计算pKi(抑制常数的负对数)，其中：
Ki=IC501+C/Kd]]>
Ki＝抑制常数
C＝[3H]-美舒麦角的浓度
Kd＝美舒麦角对5-HT2C结合部
位的亲和力
试验化合物：
(1)N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N’-(3-吡啶基)脲(参比化合物)
(2)N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例1)
(3)N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例2)
(4)N-(3-(哒嗪-4-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例6)
试验结果： 化合物 抑制率(％) (1) 21 (2) 74 (3) 92 (4) 64
由以上看出，本发明的目标化合物(I)呈现出药理活性，如5-HT拮抗作用，尤其是5-HT2c拮抗作用，因此可用作5-HT拮抗剂，用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、厌食症、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、贪食症、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类药物)的戒断症、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或脑损伤相关的疾病，如脑积水等。
对于治疗或预防性给药而言，可使用本发明目标化合物(I)的常规药物制剂形式，该制剂含有作为活性组分的该化合物，并混有药学上可接受的载体，如适于口服、非肠道和外用给药的有机或无机固体或液体赋形剂。该药物制剂可以是固体形式，如片剂、颗粒剂、粉末剂或胶囊剂，或者液体形式，如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂或柠檬水。
如果需要，在以上制剂中可包含辅助剂、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
尽管化合物(I)的剂量可根据患者的年龄、状况、疾病或症状的类型、所应用的化合物(I)的类型等因素而变化，然而，通常每日可给予患者0.01-500mg的化合物(I)。
治疗所述疾病中可使用的化合物(I)的平均单剂量约为0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。
下列实施例用于说明本发明，但应注意这些实施例不限制本发明的范围。
实施本发明的最佳方式
下列实施例仅供更详细地说明本发明之用。
实施例1
向3-(吡啶-3-基)苯胺(0.17g)和吡啶(0.24ml)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.23g)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后搅拌2小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，再用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.317g，87.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：4.23(2H，s)，7.3-7.7(7H，m)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，7.8-8.1(4H，m)，8.18(1H，s)，8.60(1H，d，J＝4.8Hz)，8.88(1H，s)，10.47(1H，s)
APCI-质谱m/z：363(M++1)。
实施例2
向3-(嘧啶-5-基)苯胺(0.17g)和吡啶(0.24ml)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.23g)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后搅拌2小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，再用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(嘧啶-5-基)苯基]芴-1-甲酰胺(0.222g，61.2％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：4.23(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8-8.1(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.21(1H，s)，9.12(2H，s)，9.23(1H，s)，10.51(1H，s)
APCI-质谱m/z：364(M++1)。
实施例3
向9H-咔唑-1-羧酸(106mg)和1-羟基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)，将该混合液搅拌15分钟。加入3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)，然后将混合液搅拌60小时。将残留物减压蒸发，经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(101mg，53.2％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，3.59(3H，s)，6.90(1H，s)，7.2-7.6(5H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.4Hz)，8.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，d，J＝7.7Hz)，10.47(1H，s)，11.49(1H，s)
APCI-质谱m/z：381(M++1)。
制备4(1)
向3，6-二氯哒嗪(2.98g)、3-硝基苯基硼酸(1.67g)和四(三苯膦)-钯(578mg)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)混悬液中，加入碳酸钠水溶液(2M，15ml)，在80℃下，将混合液搅拌3小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱，得到3-氯-6-(3-硝基-苯基)-哒嗪(0.246g，10.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.88(1H，t，J＝8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，dt，J＝6.8Hz，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝9.0Hz)，8.6-8.8(1H，m)，8.97(1H，t，J＝1.2Hz)
APCI-质谱m/z：236(M++1)。
制备4(2)
在氢气氛下，将3-氯-6-(3-硝基-苯基)-哒嗪(0.34g)的四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，100mg)氢化10小时。滤除催化剂，减压蒸发滤液。将残留物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发得到3-哒嗪-3-基苯胺(155mg，62.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：5.29(2H，宽s)，6.72(1H，t，J＝2.8Hz)，7.1-8.0(4H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，9.16(1H，dd，J＝5.0Hz，1.6Hz)
APCI-质谱m/z：172(M++1)。
实施例4
向1-芴羧酸(184mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(4ml)混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，将该混合液搅拌2小时。将得到的溶液蒸发得到粗品酰氯。向3-哒嗪-3-基苯胺(150mg)和吡啶(0.21ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液，接着搅拌1小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(哒嗪-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(44mg，13.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：4.24(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.7-7.9(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.0Hz，1.8Hz)，8.1-8.3(2H，m)，8.70(1H，t，J＝3.6Hz)，9.24(1H，dd，J＝4.9Hz，1.5Hz)，10.54(1H，s)
APCI-质谱m/z：364(M++1)。
制备5(1)
向2-氯吡嗪(1.14g)、3-硝基苯基硼酸(2.00g)和四(三苯膦)-钯(346mg)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)混悬液中，加入碳酸钠水溶液(2M，12ml)，然后在80℃下搅拌18小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨，过滤收集。将得到的产物用甲醇和二异丙基醚洗涤，干燥得到2-(3-硝基苯基)吡嗪(1.78g，88.6％)。
NMR(CDCl3，δ)：7.26(1H，s)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，8.36(1H，dt，J＝7.7Hz，1.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，t，J＝4.0Hz)，8.93(1H，t，J＝4.0Hz)，9.13(1H，t，J＝1.5Hz)
APCI-质谱m/z：202(M++1)。
制备5(2)
在氢气氛下，将2-(3-硝基苯基)吡嗪(500mg)的四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，200mg)氢化6小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残留物用二氯甲烷-二异丙基醚结晶，得到3-(吡嗪-2-基)苯胺(410mg，96.5％)。
NMR(CDCl3，δ)：3.82(2H，s)，6.81(1H，dt，J＝6.0Hz，1.2Hz)，7.3-7.6(3H，m)，8.49(1H，d，J＝2.5Hz)，8.60(1H，t，J＝1.3Hz)，9.00(1H，d，J＝1.5Hz)
APCI-质谱m/z：171(M++1)。
实施例5
向3-(吡嗪-2-基)苯胺(0.12g)和吡啶(0.17ml)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.16g)的二氯甲烷(3ml)溶液，接着搅拌2小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.193g，76.0％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：4.24(2H，s)，7.3-7.7(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.8-8.1(3H，m)，8.13(1H，d，J＝6.8Hz)，8.6-8.7(2H，m)，8.76(1H，t，J＝1.2Hz)，9.23(1H，d，J＝1.5Hz)，10.52(1H，s)
APCI-质谱m/z：364(M++1)。
制备6(1)
将3-硝基苄基氰(1.62g)、二羟乙酸一水合物(1.38g)和碳酸钾(3.59g)的甲醇(20ml)混悬液搅拌5小时。过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤，干燥。将沉淀混悬于水中，搅拌1小时。过滤收集不溶物，干燥得到3-氰基-3-(3-硝基苯基)-丙烯酸钾盐(2.18g，85.2％)。
ESI-质谱m/z：217(M-K+)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.36(1H，s)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，8.62(1H，s)
制备6(2)
向3-氰基-3-(3-硝基苯基)-丙烯酸钾盐(1.28g)的甲酸(10ml)和水(1ml)混悬液中，加入硫酸(1ml)，将该混合液回流3小时。冷却后，将混合液倒入水中。过滤收集得到的沉淀，干燥得到3-(3-硝基苯基)-呋喃-2，5-二酮(0.69g)。
NMR(CDCl3，δ)：7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.3-8.5(2H，m)，8.81(1H，s)
APCI-质谱m/z：220(M++1)。
制备6(3)
向3-(3-硝基苯基)-呋喃-2，5-二酮(673mg)的乙酸(7ml)混悬液中，加入水合肼(0.18ml)，将混合液回流5小时。将该混合液倒入水中。过滤收集得到的沉淀，干燥得到4-(3-硝基苯基)-1，2-二氢-哒嗪-3，6-二酮(0.68g，95.0％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.43(1H，s)，7.6-8.4(3H，m)，8.81(1H，s)，11.04(1H，宽s)，12.31(1H，宽s)
APCI-质谱m/z：234(M++1)。
制备6(4)
将4-(3-硝基苯基)-1，2-二氢-哒嗪-3，6-二酮(668mg)的三氯氧化磷(6ml)中的混悬液回流2小时。将该混合液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释。将该溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发有机层。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到3，6-二氯-4-(3-硝基苯基)哒嗪(385mg，49.9％)。
NMR(CDCl3，δ)：7.26(1H，s)，7.57(1H，s)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.4-8.6(2H，m)
APCI-质谱m/z：270(M++1)。
制备6(5)
在氢气氛下，将3，6-二氯-4-(3-硝基苯基)哒嗪(0.19g)和碳酸氢钠(147mg)的四氢呋喃(2ml)和乙醇(5ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，100mg)氢化3小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残留物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经碳酸钾干燥。将有机层减压浓缩，得到3-(哒嗪-4-基)苯胺(106mg，88.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：5.35(2H，宽s)，6.72(1H，t，J＝7.6Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝5.6Hz，2.4Hz)，9.23(1H，d，J＝5.6Hz)，9.49(1H，s)
APCI-质谱m/z：172(M++1)。
实施例6
向1-芴羧酸(120mg)和草酰氯(0.12ml)的二氯甲烷(2.5ml)混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，将该混合液搅拌2小时。将得到的溶液蒸发得到粗品酰氯。向3-(哒嗪-4-基)苯胺(98mg)和吡啶(0.14ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液，将混合液搅拌1小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(哒嗪-4-基)-苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(133mg，63.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：4.23(2H，s)，7.3-7.7(6H，m)，7.79(1H，d，J＝7.0Hz)，7.9-8.1(3H，m)，8.14(1H，d，J＝6.9Hz)，8.34(1H，s)，9.32(1H，d，J＝5.5Hz)，9.60(1H，s)，10.56(1H，s)
APCI-质谱m/z：364(M++1)。
制备7
向2-(3-甲氧基羰基苯基)噻吩(1.29g)的甲醇(15ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，8.87ml)，接着在60℃下搅拌2小时。向该混合液中加入盐酸(1N，10ml)。过滤收集得到的沉淀，干燥得到2-(3-羧基苯基)噻吩(1.13g，93.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.17(1H，t，J＝4.4Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，13.19(1H，宽s)
ESI-质谱m/z：203(M+-1)。
实施例7
向3-(2-噻吩基)苯甲酸(102mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，将该混合液搅拌1小时。将得到的溶液蒸发得到粗品酰氯。向3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和吡啶(0.12ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液，将混合液搅拌12小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺(140mg，74.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.59(3H，s)，6.89(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.6-7.8(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.19(1H，s)，10.45(1H，s)
APCI-质谱m/z：374(M++1)。
实施例8
向9H-咔唑-1-羧酸(422mg)和1-羟基苯并三唑(324mg)的二氯甲烷(10ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(575mg)，将该混合液搅拌15分钟。加入3-(嘧啶-5-基)苯胺(360mg)和4-二甲氨基吡啶(367mg)后，将混合液搅拌48小时。将残留物减压蒸发，经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(314mg，43.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝5.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(1H，m)，8.17(2H，dd，J＝7.4Hz，4.0Hz)，8.35(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.5Hz)，9.15(2H，s)，9.23(1H，s)，10.56(1H，s)，11.54(1H，s)
APCI-质谱m/z：365(M++1)。
实施例9
向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羟基苯并三唑(114mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg)，将该混合液搅拌15分钟。加入3-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(123mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)后，将混合液搅拌24小时。将混合液减压蒸发，经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(103mg，41.5％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，8.1-8.3(2H，m)，8.28(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz)，8.61(1H，s)，9.30(1H，s)，10.64(1H，s)，11.57(1H，s)
APCI-质谱m/z：354(M++1)。
制备10(1)
向2-溴-5-甲氧基羰基噻吩(1.11g)、苯基硼酸(0.79g)和四(三苯膦)-钯(289mg)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)混悬液中，加入碳酸钠水溶液(2M，6.5ml)，然后在80℃下搅拌18小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的沉淀，用甲醇和二异丙基醚洗涤，干燥得到2-甲氧基羰基-5-苯基噻吩(918mg，84.2％)。
NMR(CDCl3，δ)：3.84(3H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.62(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(2H，m)，7.81(1H，d，J＝4.0Hz)
APCI-质谱m/z：219(M++1)。
制备10(2)
向2-甲氧基羰基-5-苯基噻吩(437mg)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，3ml)，然后搅拌2小时。向该混合液中加入盐酸(1N，5ml)。过滤收集沉淀，干燥得到5-苯基噻吩-2-羧酸(397mg，97.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.3-7.5(3H，m)，7.58(1H，d，J＝3.9Hz)，7.6-7.8(3H，m)，13.15(1H，宽s)
ESI-质谱m/z：203(M+-1)。
实施例10
向5-苯基噻吩-2-羧酸(102mg)和草酰氯(0.2ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)，将该混合液搅拌1小时。将得到的溶液减压蒸发得到粗品酰氯。向3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和吡啶(0.12ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，滴加以上得到的酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液，然后搅拌12小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(155mg，82.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.57(3H，s)，6.89(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.64(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(4H，m)，8.04(1H，d，J＝4.0Hz)，10.34(1H，s)
APCI-质谱m/z：374(M++1)。
制备11(1)
向5-溴嘧啶(1.59g)、4-甲基-3-硝基苯基硼酸(2.35g)和四(三苯膦)-钯(578mg)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)混悬液中，加入碳酸钠水溶液(2M，13ml)，然后在80℃下搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的沉淀，用甲醇和二异丙基醚洗涤，干燥得到5-(4-甲基-3-硝基苯基)-嘧啶(918mg，84.2％)。
NMR(CDCl3，δ)：2.56(3H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，9.23(3H，s)
APCI-质谱m/z：216(M++1)。
制备11(2)
在氢气氛下，将5-(4-甲基-3-硝基苯基)-嘧啶(258mg)的四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，130mg)氢化4小时。滤除催化剂，蒸发滤液，得到5-(3-氨基-4-甲基苯基)-嘧啶(410mg，96.5％)。
NMR(CDCl3，δ)：2.11(3H，s)，5.05(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，6.96(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，8.98(2H，s)，9.12(1H，s)，
APCI-质谱m/z：186(M++1)。
实施例11
向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羟基苯并三唑(114mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg)，将该混合液搅拌15分钟。加入5-(3-氨基-4-甲基苯基)-嘧啶(136mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)，然后将该混合液搅拌24小时。将该混合液减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[6-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(89mg，33.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.40(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.8(2H，m)，7.96(1H，s)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，9.17(2H，s)，9.19(1H，s)，10.19(1H，s)，11.46(1H，s)
APCI-质谱m/z：379(M++1)。
实施例12
向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室温下，将该混合液搅拌18小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130mg，63.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，2.44(3H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(3H，m)，10.50(1H，s)，11.48(1H，s)
APCI-质谱m/z：413(M++1)。
实施例13
向2，3-二甲基吲哚-7-羧酸(95mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室温下，将该混合液搅拌18小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-苯基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(73mg，40.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(3H，s)，2.37(6H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝10.1Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s)，10.30(1H，s)，10.76(1H，s)
APCI-质谱m/z：359(M++1)。
实施例14
向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(嘧啶-5-基)苯胺(86mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室温下，将该混合液搅拌18小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(106mg，53.5％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.45(3H，s)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.9-8.1(3H，m)，8.26(1H，s)，9.13(2H，s)，9.23(1H，s)，10.59(1H，s)，11.49(1H，s)
APCI-质谱m/z：397(M++1)。
实施例15
向3-(4-氟苯基)苯甲酸(151mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(131mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室温下，将该混合液搅拌18小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-4’-氟-联苯基-3-甲酰胺(240mg，88.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.57(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(2H，t，J＝8.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.8-8.1(6H，m)，8.21(1H，s)，10.43(1H，s)
ESI-质谱m/z：386(M++1)。
制备16(1)
向2-溴-5-甲氧基羰基噻吩(1.11g)、4-氟代苯基硼酸(0.91g)和四(三苯膦)-钯(289mg)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)混悬液中，加入碳酸钠水溶液(2M，6.5ml)，然后在80℃下搅拌6小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％二氯甲烷的正己烷溶液洗脱，得到2-甲氧基羰基-5-(4-氟代苯基)噻吩(1.16g，98.3％)。
NMR(CDCl3，δ)：3.86(3H，s)，7.32(2H，t，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.0Hz)，7.7-7.9(3H，m)
APCI-质谱m/z：237(M++1)。
制备16(2)
向2-甲氧基羰基-5-(4-氟代苯基)噻吩(1.15g)的甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，7.3ml)，然后在60℃下搅拌3小时。向该混合液中加入盐酸(1N，8ml)。过滤收集形成的沉淀，干燥得到5-(4-氟代苯基)噻吩-2-羧酸(1.06g，98.1％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.30(2H，t，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝4.4Hz)，7.7-7.9(3H，m)
ESI-质谱m/z：223(M++1)。
实施例16
向5-(4-氟代苯基)噻吩-2-羧酸(156mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(131mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室温下，将该混合液搅拌72小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-5-(4-氟代苯基)噻吩-2-甲酰胺(240mg，88.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.56(3H，s)，6.88(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，t，J＝8.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝4.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，，8.03(1H，d，J＝4.0Hz)，10.33(1H，s)
APCI-质谱m/z：392(M++1)。
实施例17
向2，3-二甲基吲哚-7-羧酸(95mg)和1-羟基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)，将混合液搅拌5分钟。加入3-(嘧啶-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)后，将该混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(117mg，68.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，s)，2.37(3H，s)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.30(1H，s)，9.13(2H，s)，9.23(1H，s)，10.38(1H，s)，10.81(1H，s)
APCI-质谱m/z：343(M++1)。
实施例18
向9H-咔唑-1-羧酸(112mg)和3-(1，3，4-三唑-1-基)苯胺(147mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg)和4-二甲氨基吡啶(43mg)。室温下，将该混合液搅拌24小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的沉淀，干燥得到N-(3-([1，2，4]三唑-4-基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(38mg，15.4％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.1-8.3(3H，m)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz)，9.09(2H，s)，10.65(1H，s)，11.54(1H，s)
APCI-质谱m/z：354(M++1)。
实施例19
向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(93mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室温下，将该混合液搅拌24小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[4-甲基-3-(嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(155mg，75.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.28(3H，s)，2.44(3H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.90(2H，s)，9.24(1H，s)，10.49(1H，s)，11.44(1H，s)
APCI-质谱m/z：411(M++1)。
实施例20
向2-三氟甲基-3-甲基吲哚-7-羧酸(122mg)和3-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(80mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(30mg)。室温下，将该混合液搅拌72小时，用二氯甲烷稀释。将该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的沉淀，干燥得到N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-3-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97mg，50.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.45(3H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.82(2H，m)，8.27(2H，s)，8.51(1H，s)，9.29(1H，s)，10.68(1H，s)，11.53(1H，s)
APCI-质谱m/z：386(M++1)。
制备21(1)
将5-溴代嘧啶(1.52g)、2-甲基苯基硼酸(1.43g)、碳酸钠(3.04g)和10％披钯碳(50％水分，0.85g)的混悬液回流24小时。将该混合液过滤，减压浓缩滤液。向残留物中加入乙酸乙酯，将混合液用水和盐水洗涤。分离的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发得到5-(2-甲基苯基)嘧啶(1.61g，98.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.27(3H，s)，7.3-7.5(4H，m)，8.87(2H，s)，9.21(1H，s)
APCI-质谱m/z：171(M++1)。
制备21(2)
在5℃下，向5-(2-甲基苯基)嘧啶(0.85g)的浓硫酸(10ml)混悬液中，分次加入硝酸钾(556mg)。在5℃下，将混合液搅拌30分钟，倒入碎冰中。用氢氧化钠水溶液(4N)将混合液的pH调节至8.0，用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的沉淀物，用甲醇洗涤，干燥得到5-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶(662mg，61.3％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.38(3H，s)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.2-8.4(2H，m)，8.96(2H，s)，9.28(1H，s)
APCI-质谱m/z：216(M++1)。
制备21(3)
在氢气氛下，将5-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶(0.431g)的四氢呋喃(4ml)和甲醇(4ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，129mg)氢化2小时。滤除催化剂，减压蒸发滤液，得到5-(5-氨基-2-甲基苯基)嘧啶(370mg，99.7％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.07(3H，s)，5.05(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，8.78(2H，s)，9.16(1H，s)
APCI-质谱m/z：186(M++1)。
实施例21
向4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(0.111g)和吡啶(0.15ml)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，滴加芴-1-甲酰氯(0.137g)的二氯甲烷(2ml)溶液，接着搅拌2小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨。过滤收集得到的固体，得到N-(4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(0.167g，73.9％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.25(3H，s)，4.20(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)，7.97(1H，d，J＝6.5Hz)，8.11(1H，d，J＝7.1Hz)，8.90(2H，s)，9.24(1H，s)，10.41(1H，s)
APCI-质谱m/z：378(M++1)。
实施例22
向9H-咔唑-1-羧酸(148mg)和1-羟基苯并三唑(130mg)的二氯甲烷(3ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg)，将该混合液搅拌5分钟。加入4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯胺(130mg)和4-二甲氨基吡啶(128mg)后，将混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(4-甲基-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(140mg，52.8％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.28(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(2H，t，J＝7.4Hz)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.93(2H，s)，9.25(1H，s)，10.47(1H，s)，11.52(1H，s)
APCI-质谱m/z：379(M++1)。
制备23
在-25℃、氮气氛下，向2，2’-并噻吩(1.0g)的四氢呋喃(10ml)混悬液中，加入正丁基锂的正己烷溶液(1.54M，4.3ml)。在-60℃下，将混合液搅拌30分钟。向该溶液中加入干冰(1.0g)，室温下将该混合液搅拌30分钟。向得到的混悬液中，加入盐酸(1N，10ml)和乙酸乙酯。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用二异丙基醚研磨。过滤收集得到的沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥得到[2，2’]并噻吩基-5-羧酸(952mg，75.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7.14(1H，t，J＝4.3Hz)，7.35(1H，d，J＝3.8Hz)，7.4-7.8(3H，m)，12.5-13.5(1H，宽s)
APCI-质谱m/z：211(M++1)。
实施例23
向[2，2’]并噻吩基-5-羧酸(105mg)和1-羟基苯并三唑(81mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)，将该混合液搅拌15分钟。加入3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(94mg)和4-二甲氨基吡啶(92mg)后，将混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将该混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-[3-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-[2，2’]并噻吩基-5-甲酰胺(117mg，61.6％)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.54(3H，s)，6.88(1H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.62(1H，dd，J＝5.1Hz，1.1Hz)，7.7-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J＝4.0Hz)，10.33(1H，s)
APCI-质谱m/z：380(M++1)。
实施例24
根据实施例12类似的方法，制备N-(3-(咪唑-1-基)苯基)-1-苯基吡咯-3-甲酰胺。
mp：100-103℃(二异丙基醚/乙酸乙酯)
IR(KBr，ν)：1645cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：6.88(1H，s)，7.13(1H，s)，7.30-7.80(10H，m)，8.04(1H，s)，8.10-8.20(2H，m)，9.89(1H，s)。
质谱m/z：329(M++1)。
实施例25
室温下，向2-苯基噻唑-4-羧酸(70mg)的5mL苯溶液中，加入亚硫酰氯(0.075mL)。将该混合液加热回流1小时。将混合液冷却，减压蒸发。向该混合液中加入二氯甲烷(10ml)，接着加入3-(咪唑-1-基)苯胺(54mg)和三乙胺(0.1ml)。室温下，将该混合液搅拌1小时。将该混合液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残留物用二异丙基醚/乙酸乙酯重结晶，得到N-(3-(咪唑-1-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺。
mp：131-134℃
IR(液体石蜡，ν)：1665cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：7.14(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.60(4H，m)，7.72(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.10-8.25(4H，m)，8.54(1H，s)，10.41(1H，s)
质谱m/z：347(M++1)。
制备26(1)
在100℃下，向间硝基苯胺(2.0g)、磷酸(1.67ml)、丁烷-2，3-二酮(1.27ml)和甲醛水溶液(35％w/w，1.24ml)的水(15ml)混悬液中，滴加氯化铵水溶液(5M，6ml)。在100℃下搅拌2小时后，将混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将混合液用乙酸乙酯提取。将分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(135mg，4.3％)。
APCI-质谱m/z：218(M+-1)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(3H，s)，7.7-7.9(3H，m)，8.23(1H，t，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)。
制备26(2)
在氢气氛下，将4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(130mg)的甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，50mg)氢化3小时。滤除催化剂，减压蒸发滤液，得到3-(4，5-二甲基-咪唑-1-基)苯胺(110mg，98.2％)。
APCI-质谱188(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，5.39(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.6Hz)，6.48(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，s)。
制备26(3)
向N-甲酰基-3-硝基苯胺(831mg)和碳酸钾(830mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混悬液中，加入2-溴-3-丁酮(906mg)，将混合液搅拌72小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将该混合液用硫酸镁干燥，蒸发得到N-(1-甲基-2-氧代-丙基)-N-(3-硝基苯基)甲酰胺(1.18g，100％)。
APCI-质谱m/z：237(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，d，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，4.79(1H，q，J＝7.1Hz)，7.74(1H，t，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.48(1H，s)。
制备26(4)
将N-(1-甲基-2-氧代-丙基)-N-(3-硝基苯基)甲酰胺(1.17g)、乙酸铵(3.82g)和乙酸(1ml)的二甲苯(20ml)混悬液回流2小时。加入乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(1N，100ml)，然后将混合液搅拌10分钟。将分离的水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(0.79g，73.1％)。
APCI-质谱m/z：218(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(6H，s)，7.7-8.0(3H，m)，8.23(1H，t，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)。
实施例26
向9H-咔唑-1-羧酸(116mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(103mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(158mg)和4-二甲氨基吡啶(101mg)，将混合液搅拌20小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。用甲醇研磨，然后过滤收集残留物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(86mg，41.1％)。
APCI-质谱m/z：381(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.14(6H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.60(1H，s)，11.50(1H，s)。
制备27(1)
向N-甲酰基-3-硝基苯胺(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入氢化钠(60％矿油分散液，264mg)，在氮气氛下，将混合液搅拌20分钟。向该混合液中滴加1-氯丙烷-2-酮(0.573ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，然后将该混合液搅拌2小时，用乙酸乙酯和水稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到N-(3-硝基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-甲酰胺(280mg，21.0％)。
APCI-质谱m/z：223(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，s)，4.78(2H，s)，7.6-7.8(2H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.73(1H，s)。
制备27(2)
将N-(3-硝基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-甲酰胺(265mg)、乙酸铵(919mg)和乙酸(0.3ml)的二甲苯(5ml)混悬液回流2.5小时，然后减压蒸发。向该残留物中加入乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(1N，25ml)，将混合液搅拌10分钟。将分离的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到4-甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(203mg，83.9％)。
APCI-质谱m/z：204(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(3H，s)，7.65(1H，s)，7.78(1H，t，J＝8.2Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.36(1H，d，J＝3.1Hz)，8.44(1H，t，J＝2.2Hz)。
制备27(3)
在氢气氛下，将4-甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑(198mg)的甲醇(2ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，100mg)氢化2小时。滤除催化剂后，减压蒸发滤液，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)苯胺(162mg，95.9％)。
APCI-质谱m/z：174(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.14(3H，s)，5.35(2H，s)，6.51(1H，d，J＝7.0Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.2Hz)。
实施例27
向9H-芴-1-羧酸(79mg)和3-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(65mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(101mg)和4-二甲氨基吡啶(23mg)，将混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨，然后过滤收集不溶物，干燥得到N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-芴-1-甲酰胺(40mg，29.2％)。
APCI-质谱m/z：366(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(3H，s)，4.21(2H，s)，7.3-7.8(9H，m)，7.98(1H，d，J＝6.5Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.3Hz)，10.53(1H，s)。
实施例28
向9H-芴-1-羧酸(106mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，将混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨，然后过滤收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-芴-1-甲酰胺(123mg，64.7％)。
APCI-质谱m/z：380(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(6H，s)，4.20(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.5(6H，m)，7.75(1H，d，J＝6.9Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.98(1H，d，J＝6.6Hz)，8.13(1H，d，J＝6.9Hz)，10.57(1H，s)。
实施例29
向3-(2-噻吩基)苯甲酸(103mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，将混合液搅拌24小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨，然后过滤收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-3-(2-噻吩基)苯甲酰胺(117mg，62.6％)。
APCI-质谱m/z：374(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(6H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.6-7.8(4H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.18(1H，s)，10.57(1H，s)。
制备30(1)
在0℃、氮气氛下，向N-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(195mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中，滴加入正丁基锂的正己烷溶液(1.54M，1.5ml)，在0℃下，将混合液搅拌2小时。在-40℃下，向该反应混合液中加入硼酸三异丙基酯(0.692ml)，室温下，将混合液搅拌30分钟。向该混合液中加入1N-盐酸(3ml)，将该混合液用乙酸乙酯和水稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。向残留物中加入3-溴代-2-氟代苯甲酸甲酯(117mg)、四(三苯膦)钯(29mg)、碳酸钠水溶液(2M，2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(5ml)。在75℃、氮气氛下，将得到的混合液搅拌48小时，用乙酸乙酯和水稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析纯化残留物，用20％乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到2’-(2，2-二甲基丙酰胺基)-2，5’-二氟代-联苯-3-甲酸甲酯(106mg，60.9％)。
APCI-质谱m/z：348(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)：0.96(9H，s)，3.85(3H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.52(1H，dt，J＝2.0Hz，7.1Hz)，7.86(1H，dt，J＝1.9Hz，7.3Hz)，8.92(1H，s)。
制备30(2)
在200℃下，将2’-(2，2-二甲基丙酰胺基)-2，5’-二氟代-联苯-3-甲酸甲酯(92mg)和氯化吡啶鎓(3.0g)的混合液搅拌3小时，然后倒入冰水中。将该混悬液搅拌10分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥得到6-氟代-9H-咔唑-1-甲酸(46mg，76.7％)。
ESI-质谱m/z：228(M+-1)
NMR(DMSO-d6，δ)：7.2-7.4(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝4.6Hz，8.9Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.42(1H，d，J＝7.3Hz)，11.38(1H，s)，13.19(1H，宽s)。
制备30(3)
在140℃、氮气氛下，将3-溴代硝基苯(20.2g)、1，2-二甲基-1H-咪唑(19.2g)、醋酸钯(1.12g)和碳酸钾(27.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的混悬液搅拌24小时，减压蒸发。将残留物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到3-(1，2-二甲基-咪唑-1-基)硝基苯(19.2g)。
APCI-质谱m/z：218(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，3.58(3H，s)，7.09(1H，s)，7.74(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(1H，d，J＝7.7Hz)，8.1-8.3(2H，m)。
制备30(4)
在氢气氛下，将3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)硝基苯(19.2g)的甲醇(200ml)混悬液经披钯碳(10％w/w，50％水分，5g)氢化10小时。滤除催化剂后，减压蒸发滤液。将残留物用乙酸乙酯和二异丙基醚研磨，得到3-(1，2-二甲基-咪唑-5-基)苯胺(14.65g)。
APCI-质谱m/z：188(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，3.49(3H，s)，5.16(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，6.73(1H，s)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)。
实施例30
向6-氟代-9H-咔唑-1-羧酸(37mg)和3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯胺(43mg)的二氯甲烷(1ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg)和4-二甲氨基吡啶(11mg)，将混合液搅拌40小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-[3-(1，2-二甲基咪唑-5-基)苯基]-6-氟代-9H-咔唑-1-甲酰胺(38mg，51.4％)。
APCI-质谱m/z：399(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，3.59(3H，s)，6.90(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝4.6Hz，8.9Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz，9.4Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.48(1H，s)，11.55(1H，s)。
制备31(1)
向2-肼基苯甲酸盐酸盐(2.0g)的乙酸(8ml)混悬液中，滴加2-丁酮(0.9ml)的乙酸(2ml)溶液，在80℃下，将得到的混合液加热1小时。向该反应混合液中加入6N-盐酸(8ml)后，在100℃下，将该混合液加热5小时。将混合液用水(18ml)稀释，冷却至40℃。过滤收集得到的沉淀，用少量二异丙基醚洗涤，真空干燥，得到2，3-二甲基-1H-吲哚-7-羧酸(0.78g)。
APCI-质谱m/z：190(M++1)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，7.02(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)，10.55(1H，brs)，12.82(1H，brs)。
实施例31
向2，3-二甲基-1H-吲哚-7-羧酸(95mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(94mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(135mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，将混合液搅拌12小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用二氯甲烷研磨，过滤收集不溶物，干燥得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(77mg，43.0％)。
APCI-质谱m/z：359(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(6H，s)，2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，t，J＝2.0Hz)，10.42(1H，s)，10.77(1H，s)。
实施例32
向6-氟代-9H-咔唑-1-羧酸(70mg)和3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯胺(60mg)的二氯甲烷(2ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg)和4-二甲氨基吡啶(19mg)，将混合液搅拌40小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)苯基]-6-氟-9H-咔唑-1-甲酰胺(65mg，53.7％)。
APCI-质谱m/z：399(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.14(6H，s)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0-8.1(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.1Hz)，8.41(1H，d，J＝7.5Hz)，10.60(1H，s)，11.56(1H，s)。
实施例33
向9H-咔唑-1-羧酸(106mg)和3-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(87mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)和4-二甲氨基吡啶(31mg)，将混合液搅拌40小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将混合液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残留物用甲醇研磨，过滤收集不溶物，干燥得到N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺(68mg，37.0％)。
APCI-质谱m/z：367(M++1)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，s)，7.20(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝9.2Hz)，8.2-8.3(3H，m)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.56(1H，s)，11.53(1H，s)。