7－氯－4－4’－7”－氯喹－4”－基哌嗪－1’－基喹啉及其用途.pdf

本发明提供了一种新的化合物，该化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，其名称为7－氯－4－[4’－(7”－氯喹－4”－基)哌嗪－1’－基]喹啉，分子结构如式I所示。本发明化合物具有抑制疟原虫裂殖体发育和恶性疟原虫生长的作用，可用于制备抗疟疾的药物。

1、  7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉，其分子结构如式I所示。


2、  7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉在制备抗疟疾药物中的应用。

3、  一种抗疟疾药物，该药物由7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉和药学上可接受的辅料组成。

4、  如权利要求3所述的药物，其特征在于该药物是胶囊或片剂。

7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉及其用途
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种含喹啉环的新的化合物。
背景技术
喹啉(quinoline)是一种吡啶与苯并联的化合物，分子式为C₉H₇N，主要用于制备染料或作为医药中间体，其衍生物种类繁多，其中哌喹(Piperaquine)及其磷酸盐、氯喹(chlorquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)和伯氨喹(primaquine)是抗疟疾的常用药。
哌喹及其磷酸盐是目前较好的一种抗疟疾的药物，对于抗氯喹性恶性疟疾有根治作用，但作用缓慢。《Piperaquine bioanalysis，drug metabolism and pharmacokinetics》一文对哌喹在人体的药效动力学和药物代谢作了较深入的研究，发现哌喹在被人体吸收利用后有5种主要的代谢产物，其中两种代谢产物的分子结构中也含有喹啉环，如式1和式2所示，另外3种代谢产物的结构尚未明确，该文没有对这些化合物的化学性质、生物活性和用途作进一步的研究。

发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物。
本发明所提供的化合物是7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉，分子式为C₂₂H₁₈N₄Cl₂，分子量为408.0894，黄色粉末，能溶于氯仿、二氯甲烷、DMSO等，不溶于甲醇、水，分子结构如式I所示。

本发明所述的化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，是从服用过磷酸哌喹的健康人的尿液中分离出来的，具体步骤如下：
(1)收集服用过磷酸哌喹的健康人的尿液，浓缩，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、乙醚和异丙醇混合溶剂萃取，取有机层；
(2)将有机层浓缩，过ODS柱层析，先用水洗脱，然后用5％～50％甲醇梯度洗脱，收集、合并30～50％甲醇的洗脱液；
(3)将步骤(2)所得甲醇洗脱液浓缩，过Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集收集第50-150mL的洗脱液；
(4)将步骤(3)所得洗脱液浓缩，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％甲酸的50％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(5)将步骤(4)所得洗脱液减压干燥，结晶，得本发明化合物。
本发明所述的化合物能抑制疟原虫生长及其裂殖体发育，具有较好的抗疟疾活性，可用于制备抗疟疾的药物。所述的药物可以是口服剂，其中7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉的重量百分比含量为20％～40％。
本发明所述的药物，抗疟疾的有效剂量按服用者的体重计算，口服给药时，7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉的每天用量为16.5mg/kg～33mg/kg。
下面将通过体外实验和药效学试验来证明本发明化合物的技术效果。
一、体外实验
1、实验材料
疟原虫：FCC-1/HN株，引自广东省寄生虫病防治研究所。
磷酸哌喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
磷酸氯喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
本发明化合物：按实施例1方法制备。
2、实验方法和分组：
(1)磷酸哌喹处理组(PQP组)：磷酸哌喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸哌喹溶液20μL处理疟原虫。
(2)磷酸氯喹处理组(CQP组)：磷酸氯喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸氯喹溶液20μL处理疟原虫。
(3)本发明化合物处理组(M1组)：用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的本发明化合物溶液20μL处理疟原虫。
(4)空白对照组(H₂O组)：用与上面药物等量的水处理疟原虫。
(5)溶剂对照组(1％DMSO组)：用与上面药物等量的1％DMSO处理疟原虫。
3、实验结果
结果如表1所示，本发明化合物对疟原虫的裂殖体的发育具有明显的抑制作用，其效果与磷酸哌喹相当。
表1本发明化合物对疟原虫裂殖体发育的影响

注：“-”代表是片中疟原虫的裂殖体的发育受到抑制；“+”代表是片中存在疟原虫的裂殖体或裂殖体发育分裂。
二、药效学实验
1、材料和方法
(1)药物：7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉按实施例I的方法制备，用水配成所需不同浓度的悬液，药物剂量按7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉计算。
(2)恶性疟原虫抑制试验
实验动物为昆明系小鼠，体重(20±2)g。将小鼠随机分为4组(10只/组)：本发明化合物低剂量组(M1低剂量组，75mg/kg)，本发明化合物中剂量组(M1中剂量组，150mg/kg)，本发明化合物高剂量组(M1高剂量组，300mg/kg)和阳性药对照组(PQP组，160mg/kg)。每鼠分别腹腔注射(ip)FCC-1/HN(恶性疟原虫，引自广东省寄生虫病防治研究所)的含虫血(红细胞5×10⁶个)，感染次日后按组别灌胃(ig)给药。给药时间分别为0h(首次给药时间记为0h)，6h，24h，32h。末次给药的次日从小鼠尾部取血，制片染色镜检并计数，得出平均抑制率。
2、结果
表2本发明化合物口服给药对恶性疟原虫的抑制率