西酞普兰中间体晶体碱 【技术领域】
本发明涉及一种著名的抗抑郁症药物西酞普兰的提纯和拆分。
【发明背景】
西酞普兰是一种著名的抗抑郁症药物。是一种选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺，5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁性，该化合物的抗抑郁活性在一些出版物上早有报道，J.Hyttel，Prog.Neuro-Psycharmacol&Biol.Psychiat.1982(6)277-295、A.Gravem Acta Psychiatr Scand，1987(75)478-486。还公布了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病方面所显示的作用。其结构式如下：
西酞普兰首次合成的专利是1977年的美国专利US4136193和1979年的德国专利2657271。它们给出了西酞普兰的制备方法。西酞普兰作为治疗抑郁症的药物，到目前已经有六十几个国家获准上市。公布的制备西酞普兰各国的专利有很多：
A).USP4560884[4] 以5-氰基苯酞为起始原料，经过(1)与对溴氟苯和N，N-二甲基氨基丙基氯两个苯格氏试剂进行反应；(2)反应物在稀酸中水解；(3)用酸闭环反应；(4)提纯后与氢溴酸成盐，即得到西酞普兰。
B)WOP98/19512[5] 以5-氨基苯酞为起始原料，通过两次与格氏试剂反应，水解，脱水闭环，重氮化，与氢溴酸成盐得到西酞普兰。
C)WO9819511[6] 以5-氰基苯酞为起始原料，经过与对溴氟苯格氏试剂反应、水解、硼氢化钠还原、闭环、与第二格格氏试剂反应、即可以得到西酞普兰。
D)WO9930548[7] 以苯酞酰氯与吗啉成环，再与两个格氏试剂反应，闭环反应，把五位的环状物脱去而仅存一个甲醛基，把醛基转化为氰基而得到西酞普兰。
E)WO9819513[8] 以苯酞甲酰烷基化合物为起始原料，经过两次格氏试剂反应水解、闭环而得到西酞普兰。
F)WO0023431[9] 以5-羧基苯酞为起始原料，与胺类反应再环化，与两个格氏试剂反应，水解，闭环，氰基化，与溴化氢成盐而得到西酞普兰。
G)WO0011926[1][11] 以5-溴苯酞(溴可以被氯替代)为起始原料，通过两次与格氏试剂反应，水解，脱水闭环，氰基化，最后，以溴化氢成盐而得到西酞普兰。
H)WO0012044[10] 以5-氰基苯酞为起始原料，经过与对氯氟苯格氏试剂反应，水解，酯化，再与第二个格氏试剂反应，酸水解、用酸闭环反应、提纯后与氢溴酸成盐，即得到西酞普兰。
制备西酞普兰的方法还有很多，但是不论采用哪一种方法，为了得到纯度较高的最终产品，中间必须经过大量的产品纯化工艺，尤其是产品中存在的与其结构性质十分相似的杂质，虽然采用了大量的导致西酞普兰损失的净化程序，也还是难以除去。
同时，我们已经知道，西酞普兰存在两种旋光体：S-西酞普兰和R-西酞普兰。而在服药后发挥药效地是S-西酞普兰，而R-西酞普兰几乎无效。目前纯的S-西酞普兰也已经上市，由于其制备时都是利用手性的有机酸或与开环的西酞普兰游离碱3-位的甲醇基生成酯，再利用柱拆分，或者与开环的西酞普兰上的氨基成盐，根据溶解度的差异来拆分等等。这些拆分方法虽然很有效，但是它不仅工艺复杂，而且收率低，成本高。
【发明内容】
我们惊奇的发现开环的西酞普兰游离碱是一种无色或白色的晶体。并提供下式I化合物的游离碱晶体：
I II(S-和R-混合)
首先是我们利用它来提纯开环的游离碱式I，通过结晶可以十分方便地得到纯度极高的开环的西酞普兰游离碱。本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，公开了一种利用开环的西酞普兰游离碱结晶的方法制备高纯度的开环游离碱晶体，此晶体经过脱水闭环得到高纯度的西酞普兰。或者将高纯度游离碱晶体应用于化学方法的拆分，以利于提高拆分的效率和最终产品的纯度。
根据本发明，发现开环的西酞普兰游离碱与西酞普兰游离碱一样是一种很稳定的白色或无色、针状、有光泽的晶体，其熔点是46--48℃，其对于开环的西酞普兰游离碱的提纯十分的有效。我们应用美国专利US4136193制备得到的开环的西酞普兰游离碱直接在溶剂中结晶，就得到了纯度达到99.8％以上漂亮的开环游离碱晶体，此晶体通过溶解于惰性的有机溶剂中使用一般的脱水剂闭环后，又得到了纯度几乎不变的外消旋的西酞普兰游离碱。因此应用此发明来制备高纯度的西酞普兰，不但可以十分便利和有效得提高产品的质量，而且也可以显著得提高产品的收率，也降低了原料药的生产成本。
开环的西酞普兰的结晶可以在适当的溶剂中进行，采用的溶剂有甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯等和这些化合物的混合物(混合溶剂)：甲醇与水，乙醇与水，丙酮与水，乙腈与水，甲醇与乙腈等。也可以不加入任何溶剂直接在油状的开环西酞普兰游离碱中完成。
其次是我们利用它来拆分开环的西酞普兰游离碱，将两种旋光对映体含量不等(S-对映体大于50％或R-对映体大于50％)的开环西酞普兰溶解于适当的溶剂中，向此溶液中加入外消旋的开环西酞普兰碱晶体，在溶液中就会有外消旋的开环西酞普兰晶体(两种旋光性相反的对映体以50％∶50％)析出。从而使得留在母液中的开环西酞普兰的旋光性得以提高。滤去固体，母液浓缩后再加入外消旋的开环西酞普兰碱晶体，经过重复上述过程一次或以上，使得留在母液中的开环西酞普兰的旋光性得以一次或多次提高直到达到旋光性要求为止。
最后的是我们利用它来拆分开环的西酞普兰游离碱，经过将外消旋的开环的西酞普兰游离碱，诱导结晶得到纯度符合要求的S和R两个对映体，闭环后得到高纯度的艾司西酞普兰(III式)。
III(S-西酞普兰)
拆分的程序示意如下：(可以先拆出S型也可以先拆出R型)
拆分可以将外消旋的开环的西酞普兰溶解在适当的溶剂中进行，采用的溶剂有甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯等和这些化合物的混合物(混合溶剂)：甲醇与水，乙醇与水，丙酮与水，乙腈与水，甲醇与乙腈等。也可以不加入任何溶剂直接在油状的开环西酞普兰游离碱中完成。
在外消旋开环的西酞普兰饱和溶液中，可以先加入S-(或R-)晶体诱导结晶，分离得到开环的S-(或R-)西酞普兰碱晶体，在母液中再加入R-(或S-)晶体诱导结晶，分离得到开环的R-(或S-)西酞普兰碱晶体。
用于拆分的外消旋开环的西酞普兰可以是制备得到的经过纯化或者不纯化的开环的西酞普兰油状物或者其氢溴酸、硫酸、盐酸、草酸等酸式盐。首选利用本专利方法制得的高纯度的外消旋开环的西酞普兰碱晶体，此时用于拆分的溶液可以反复地套用。
实施例1
制备高纯度的外消旋开环的西酞普兰碱晶体
A、取外消旋开环的西酞普兰油状物50克，加入乙醇150毫升，加热使其完全溶解，加水70毫升混合均匀，冷却后加入晶种室温静置约24小时，析出大量的晶体，过滤得到高纯度的外消旋开环的西酞普兰碱晶体46克，熔点46--48℃。含量99.85％(HPLC，面积归一法)，收率94％以上。
B、开环的西酞普兰盐酸盐50克，加入400毫升热水，使其完全溶解，再加入450毫升甲苯，以氢氧化钠调节混合液的PH值到大于9，分离除去下层的水溶液，将甲苯溶液干燥后真空除去甲苯得到开环的西酞普兰油状物，加入甲醇130毫升，使其完全溶解后，加入55毫升水，冷却后加入晶种室温静置约24小时，析出大量的晶体，过滤得到高纯度的外消旋开环的西酞普兰碱晶体42克，熔点46-48℃。含量99.85％(HPLC，面积归一法)，收率93％以上。
实施例2
开环的S-西酞普兰的拆分
将50克含S-对映体60％、R-对映体40％的开环西酞普兰溶解于2∶1的甲醇水溶液120毫升中，向此溶液中加入外消旋的开环西酞普兰碱晶体少量作为晶种，放置过夜，在溶液中就会有外消旋的开环西酞普兰晶体(两种旋光性相反的对映体以50％∶50％)析出。过滤，得到外消旋的开环西酞普兰晶体30克，除去母液中的溶剂，得到含S-对映体85.7％、R-对映体14.3％的开环西酞普兰。母液浓缩后再加入外消旋的开环西酞普兰碱晶体，经过重复上述过程五次，得到了含S-对映体大于98％的开环的S-西酞普兰。
实施例3
开环的S-西酞普兰的拆分
取实施例1制得的西酞普兰碱晶体20克加入甲醇水溶液(2∶1)70毫升加热
使其完全溶解，冷却后加入开环的S-西酞普兰诱导碱晶种，静置析出晶体，过滤，用少量的甲醇水洗涤，得到8.2克开环的S-西酞普兰晶体。收率82％。滤液加入开环的R-西酞普兰诱导碱晶种，室温静置约24小时，析出晶体，过滤得到晶体，用少量的甲醇水洗涤，得到8克开环的R-西酞普兰晶体，收率80％。
实施例4
西酞普兰的制备
取实施例1得到的西酞普兰碱晶体20克加入甲苯200毫升，65％的磷酸80克，加热在80℃搅拌2.5小时，冷却到50℃，冰水冷却，用20％的氢氧化钠溶液中和到PH10，分离得到甲苯溶液，水洗干燥后，蒸馏除去甲苯，得到西酞普兰17.5克，含量99.65％(HPLC，面积归一法)，收率86％以上。
实施例5
S-西酞普兰的制备
取实施例2得到的开环的S-西酞普兰晶体20克与适当的有机酸经过与实施例3一样的操作得到S-西酞普兰16.3克，收率81.5％。
实施例6
西酞普兰盐酸盐的制备
将实施例3制备得到的西酞普兰10克，加热溶解于40毫升的3∶1的甲醇水溶液中，冷却后用36％的盐酸调节PH值到6-7。冷却结晶，过滤，洗涤后得到西酞普兰盐酸盐晶体9.82克。收率88.2％，含量99.77％(HPLC，面积归一法)
实施例7
S-西酞普兰盐酸盐的制备
将实施例4制备得到的S-西酞普兰10克，加热溶解于40毫升的3∶1的甲醇水溶液中，冷却后用36％的盐酸调节PH值到6-7。冷却结晶，过滤，洗涤后得到S-西酞普兰盐酸盐晶体9.1克。收率81.8％。