多巴胺激动剂5-氨基烷氧基-1，4-二氢 喹喔啉-2，3-二酮类化合物 【发明领域】
本发明涉及N-取代的5-氨基乙氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮类化合物，所述化合物是多巴胺D2激动剂并因此用于抗精神药物和抗震颤麻痹药物。
【发明背景】
用多巴胺自身受体激动剂产生抗精神病活性的努力已经取得成功(Dorsini et al.，生物化学和精神药理学Biochem.Psychopharmacol，16，645-648，1977；Tamminga et al.，科学(Science)，200，567-568，1975；and Tamminga et al.，精神病学(Psychiatry)，398-402，1986)。最近已见报用于检测多巴胺D2受体固有活性的方法[Lahti et al.，分子药理学Mol.Pharm.，42，432-438，(1993)]，用“低亲和激动”(LowAg)态受体与“高亲和激动”(HighAg)态受体的比例即LowAg/HighAg预测固有活性。这些比例与给定化合物的激动、部分激动和拮抗活性相关，所述活性表示了化合物引发抗精神病作用的能力特性。本发明化合物是具有不同程度固有活性的多巴胺激动剂，其中一些是选择性的自身受体拮抗剂，因此，是部分激动剂(即与突触后D2多巴胺受体比较仅激活自身受体)。因此，它们提供了功能性调节的大脑多巴胺系统而无过量阻断的突触后多巴胺受体，已观察到该突触后多巴胺受体常常应答于在治疗精神分裂症中有临床效果的治疗剂所表现的严重副作用。激活多巴胺自身受体导致神经元启动的凹区(well)减少以抑制多巴胺的合成和释放，并因此提供控制多巴胺能系统活动过度的方式。同时发现本发明化合物具有高度固有活性，因此它们能够起天然神经递质的作用，即起完全激动剂的作用。因此，它们在治疗多巴胺浓度异高的疾病中十分有效并且在帕金森氏疾病的治疗中似乎能够用作多巴胺代用品。此外，本发明化合物基本没有锥体束外副作用。
本发明概述
下列式I表示本发明化合物和其药用盐：
其中：
R1和R2独立地选自氢、直链和支链的具有至多10个碳原子的烷基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基或噻吩基，它们各自被1或2个独立地选自下列取代基的基团任选取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和三氟甲基；
或NR1R2是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；
m是1-5；
n是1或2；
Y是卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
通过本领域众所周知的制备方法，并与无机酸或有机酸形成可药用盐。所述酸包括但不局限于是：富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
本发明详述
式I化合物通常通过下列流程图所述全部顺序制备：
流程图I
其中R1和R2形成环的式I化合物通过如下总体顺序制备：
流程图II
下列方法给出了制备本发明代表性化合物的具体实施方案。使用市售或根据标准文献方法制备的试剂和中间体进行这些合成，这些实施例用于说明本发明的方法，并非以任何方式解释为限制本申请。
中间体1
2-(2-氯-乙氧基)-6-硝基-苯胺
使含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸钾(35.0g，0.252mol)和乙一丁酮(750ml)地浆料回流24小时。冷却混合物、过滤并用乙酸乙酯洗涤固体，浓缩滤液至油状残余物，将其溶解在乙酸乙酯(500ml)中。有机层用1N氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤、无水硫酸镁干燥。浓缩过滤液并用己烷研制残渣，得到37.8g(84.6％)橘黄色固体产物，mp71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
元素分析：C8H9ClN2O3
计算值：C，44.36；H，4.19；N，12.93
实测值：C，44.45；H，4.02；N，12.97
中间体2a
(2-(2-苄基氨基-乙氧基)-6-硝基-苯基)-胺
将2-(2-氯乙氧基)-6-硝基-苯胺(3.0g，13.8mmol)和苄胺(9.0g，84.0mmol)的混合物加热至100-110℃达6小时，真空下(70-75℃/0.1mm)蒸馏除去过量的苄胺，将残余物倾入1N氢氧化钠(300ml)中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，合并的有机层用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层、过滤并在真空下除去溶剂，得到5.1g粗品红油，用层析法(500g硅胶，乙酸乙酯：2M NH3与甲醇中，20∶1)纯化，得到3.54g(89.3％)红色半固体，mp33-60℃；MS EI m/e287(M+)。
元素分析：C15H17N3O3
计算值：C，62.71；H，5.96；N，14.62
实测值：C，62.64；H，6.04；N，14.23
按照该方法用4-氯苄胺和1，2，3，4-四氢异喹啉分别得到：2b橘黄色固体的2-[2-(4-氯-苄基胺基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺四分之一水合物(87.8％)：mp61-62℃；MS(+)Cl m/e 322/324(M+H)+.
元素分析：C16H19N3O3·0.25H2O：
计算值：C，55.22；H，5.10；N，12.88
实测值：C，55.27；H，4.96；N，12.882c黄色固体的2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(87.1％)：mp95-96℃；MS EI m/e 313(M+)。
元素分析：C17H19N3O3：
计算值：C，65.16；H，6.11；N，13.41
实测值：C，64.87；H，6.11；N，13.40
中间体3a
N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟乙酰胺
向含有2-(2-苄基胺基-乙氧基)-6-硝基苯胺(3a，0.50g，1.74mmol)、三乙胺(0.50ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(0.32ml，2.26mmol)，2小时后，将反应混合物倾入1N氢氧化钠(50ml)中，并用二氯甲烷萃取。有机层用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂，得到粗品黄色残渣.该物在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到0.55g(81.7％)黄色固体，mp134-135℃；MS EI m/e 383(M+).
元素分析：C17H16F3N3O4
计算值：C，53.27；H，4.21；N，10.96
实测值：C，53.09；H，4.35；N，10.93
按照该方法用2-[2-(4-氯-苄基胺基)-乙氧基]-6-硝基-苯基胺得到：3b黄色固体的N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯-苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(84.0％)：mp138-139℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H)+。
元素分析：C17H15ClF3N3O4：
计算值：C，48.88；H，3.62；N，10.06
实测值：C，48.66；H，3.47；N，9.82
中间体4a
N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
向含有N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟乙酰胺(3a，0.4g，1.04mmol)，10％P/C(0.1g)在乙醇(30ml)中的混合物中缓慢加入水合肼(0.6ml)的乙醇(10.0ml)溶液中。将混合物加热至55-60℃并在该温度下搅拌1小时，将混合物冷却至25℃，过滤，用乙醇洗涤催化剂，真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯(100ml)稀释残渣，有机层用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂，得到0.32g(87.5％粗产率)棕色粘稠油；MS(M+)FAB m/e354(M+H)+。
按照该方法并用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯-苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺得到：4b N-(4-氯-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺棕色油(80.9％)：MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析：C17H17ClF3N3O2：
计算值：C，52.65；H，4.42；N，10.84
实测值：C，52.47；H，4.51；N，10.60
中间体5a
N-苄基-N-[2-(2，3-二氧杂-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基氧基)-
乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
使N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.49g，1.40mmol)和草酰二咪唑(0.44g，2.09mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的混合物回流2小时。将反应物倾入水中并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，用无水硫酸镁干燥有机层、过滤并在真空下除去溶剂，用层析法(70g硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到0.25g(43.8％)固体，在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色固体，mp218-220℃；MS EI m/e 407(M+)。
元素分析：C19H16F3N3O4：
计算值：C，55.77；H，3.90；N，10.05
实测值：C，56.02；H，3.96；N，10.32
按照该方法用N-(4-氯-苄基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺得到半固体物质N-(4-氯-苄基)-N-[2-(2，3-二氧杂-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5b)(47％)。
中间体6
3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺
按照中间体4中的方法，用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯基胺(2c)得到固体3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(95％)，mp76-77℃.该物质以二盐酸0.4H2O盐为特征，MS EI m/e283(M+)。
元素分析：C17H21N3O·2HCl·0.4H2O：
计算值：C，56.17；H，6.60；N，11.56
实测值：C，56.15；H，6.68；N，11.25
实施例1
5-(2-苄基氨基-乙氧基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
将碳酸钾(0.33g，2.40mmol)和N-苄基-N-[2-(2，3-二氧杂-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.21g，0.52mmol)在甲醇-水(25ml∶1.5ml)中的悬浮液加热回流2小时。蒸除溶剂并将残渣溶解在乙酸乙酯中(100ml)，用水(80ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤并真空下浓缩溶剂，得到白色粗碱固体，mp242-245℃，无需进一步纯化，将物质溶解在甲醇中，用过量1N盐酸/乙醚处理，得到0.11g(75.0％)白色固体盐酸盐，mp＞250℃：MS(+)ESI m/e312(M+H+)。
元素分析：C16H17N3O2·HCl：
计算值：C，60.09；H，5.67；N，13.14
实测值：C，59.84；H，5.59；N，12.92
实施例2
5-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
按照实施例1的所用方法用N-(4-氨-苄基)-N-[2-(2，3-二氧杂-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，得到米色固体5-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3二酮·HCl·0.75H2O(90.0％)，mp＞250℃：MS(+)FAB m/e 346(M+H+)。
元素分析：C17H16ClN3O3：
计算值：C，60.09；H，5.67；N，13.14
实测值：C，59.84；H，5.59；N，12.92
实施例3
5-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉
-2，3-二酮
按照实施例1的所用方法用2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，得到白色固体的5-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮·四分之一水合物(66.7％)，mp＞250℃：MS(+)FAB m/e 338(M+H+)。
元素分析：C19H19N3O3.0.25H2O：
计算值：C，66.75；H，5.75；N，12.29
实测值：C，66.93；H，5.60；N，12.25
上述固体用过量的1N氯化氢/乙醚处理，得到白色固体的标题化合物的一水合物盐酸盐(90.0％)，mp243-245℃：MS(+)FAB m/e 338(M+H+)。
元素分析：C19H19N3O3·HCl·H2O：
计算值：C，58.24；H，5.66；N，10.72
实测值：C，58.20；H，5.43；N，10.85
本发明化合物是多巴胺自身受体激动剂，即它们用以调节神经递质多巴胺的合成和释放。因此，它们适用于治疗多巴胺能系统的疾病，如精神分裂症、帕金森氏疾病和图雷持氏病。所述治疗剂对突触多巴胺D2受体是部分激动剂并因此用于治疗酒瘾和药瘾。
通过Seemen和Schaus的改良标准试验测试方法(欧洲药理学杂志European Journal of Pharmacology)203，105-109，1991)确定多巴胺自身受体的亲和力，其中将匀化的鼠纹状体脑组织用3H-quinpirole(Quin)和不同浓度的测试化合物孵育，过滤和洗涤，并在β平板(Betaplate)闪烁计数器上计数。
通过Fields等人在脑科研究(Brain Res.，136，578(1977)中和Yamamura.，eds.，等编辑的神经递质结合受体(NeurotransmitterReceptor Binding，Raven Press，N.Y.(1978))中的标准试验测试方法确定多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将匀化的边缘脑组织用3H-螺环哌啶酮(Spiper.)和不同浓度的测试化合物孵育，过滤和洗涤并用氢氟闪烁混合器(National Diagnostrics)振动，在Packard 460 CD闪烁计数器上计数。
下表给出了本发明代表性化合物的测试结果。 实施例编号IC50(nm)D2QuinIC50(nm)D2Spiper比例 1 20.8 2187105.1 2 64.6 3
因此，本发明化合物影响了神经递质多巴胺的合成，并因此用于治疗多巴胺能的疾病，如精神分裂症、帕金森氏疾病、图雷持氏病、酗酒、可卡因成瘾和类似的药物成瘾。
适合于含有本发明化合物的药物组合物的载体可以包括一种或多种物质，该物质也可以起矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包囊材料的作用。在粉剂中，载体是与精细活性成分混合的精细固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以适当的比例混合并被压制成需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有至多99％活性成分，合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明活性成分能够被溶解于或悬浮于可药用液态载体中，如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油或脂肪。液体载体可以含有其它合适的可药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(尤其含有上述的添加剂，例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇类)及其衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体可以是油酯，如油酸乙酯和内豆蔻酸异丙酯。在用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中采用无菌液体载体。
成为是无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以经例如肌肉内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液也可以静脉内给药，口服给药可以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在这些形式中，组合物再分成含有适当量活性成分的单位剂量，单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装粉剂、管瓶剂、安瓿剂、预装注射剂或含有液体的单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或是适当数量的存在包装形式中的任何所述组合物。
在治疗特殊精神病中使用的剂量必须由主治医师主观决定。所涉及的可变因素包括特殊精神病和患者的大小、年龄和反应模式。