P38激酶抑制剂.pdf

本发明提供了调控p38激酶、包括p38α和p38β激酶活性的化合物和组合物。还提供了治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法。

1、  具有式(I)的化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是


R¹选自卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。

2、  权利要求1的化合物，具有式(II)：

其中R²选自氢、甲基和卤素；R³选自烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、杂芳基和取代的杂芳基。

3、  权利要求1或2的化合物，具有式(III)：


4、  任意权利要求1-3的化合物，具有式(IV)：

其中R³选自低级烷基、低级环烷基、杂芳基和取代的杂芳基。

5、  任意权利要求1-4的化合物，具有式(V)：


6、  权利要求1的化合物，具有式(VI)：

其中R¹选自甲基、环丙基和卤素；R²选自氢、甲基和卤素。

7、  权利要求1或6的化合物，具有式(VII)：


8、  任意权利要求1、6和7的化合物，具有式(VIII)：

其中R¹选自甲基、环丙基和卤素；
R²选自氢、甲基和卤素；和
R¹⁶选自氢、低级烷基和低级环烷基。

9、  任意权利要求1和6-8的化合物，具有式(IX)：


10、  任意权利要求1和6-9的化合物，具有下式：


11、  权利要求1的化合物，其中X选自：
和

12、  权利要求1或11的化合物，其中R⁶是低级烷基或氢。

13、  任意权利要求1和11-12的化合物，其中R⁶是甲基或氢。

14、  任意权利要求1和11-13的化合物，其中R⁶是甲基。

15、  任意权利要求1和11-13的化合物，其中R⁶是氢。

16、  任意权利要求1-15的化合物，其中W是CH或N。

17、  任意权利要求1-16的化合物，其中W是CH。

18、  任意权利要求1-16的化合物，其中W是N。

19、  任意权利要求1-15的化合物，其中V是-M-R¹⁰或R¹⁴。

20、  任意权利要求1或19的化合物，其中M是-C(＝O)NR⁴-。

21、  任意权利要求1和19-20的化合物，其中M是-C(＝O)NH-。

22、  权利要求1或19的化合物，其中R¹⁰是烷氧基芳烷基。

23、  任意权利要求1、19和22的化合物，其中R¹⁰是甲氧基苄基。

24、  任意权利要求1-19的化合物，其中R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基。

25、  任意权利要求1-19和24的化合物，其中R¹⁴是可选被低级烷基取代的杂芳基。

26、  任意权利要求1-19和24-25的化合物，其中R¹⁴是可选被甲基取代的二唑基。

27、  任意权利要求1-11的化合物，其中P是-C(＝O)-R¹⁰或R¹⁵，其中R¹⁰是芳基，R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基。

28、  任意权利要求1、6、8和11-27的化合物，其中R¹选自低级烷基、低级环烷基和卤素。

29、  任意权利要求1、6、8和11-28的化合物，其中R¹是低级烷基。

30、  任意权利要求1、6、8和11-29的化合物，其中R¹是甲基。

31、  任意权利要求1、2、6、8和11-30的化合物，其中R²选自低级烷基、低级环烷基和卤素。

32、  任意权利要求1、2、6、8和11-31的化合物，其中R²是氢。

33、  任意权利要求1和11-32的化合物，其中L是-CONH-。

34、  任意权利要求1和11-33的化合物，其中R³选自低级烷基、低级环烷基、杂芳基、取代的杂芳基。

35、  任意权利要求1和11-34的化合物，其中R³是低级环烷基。

36、  任意权利要求1和11-35的化合物，其中R³是环丙基。

37、  权利要求1的化合物，选自：
6-甲基-4′-[1，3，4]二唑-2-基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
6-甲基-4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
6-甲基-4′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(5-[1，3，4]二唑-2-基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
3-(3-苄基-4-氧代-3，4--二氢-喹唑啉-7-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-(3，4-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺；
4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
6-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-[(5-环丙基氨基羰基)-2-甲基苯基]-4-氨基嘧啶-5-甲酰胺；
3′-氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺；和
3′-乙酰氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺。

38、  治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法，包括向有需要的对象施用任意权利要求1-37的化合物。

39、  权利要求38的方法，其中该疾病或障碍选自炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

40、  权利要求37或38的方法，其中该疾病或障碍选自胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、银屑病、移植物对宿主的疾病、由内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎与其他关节病症、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、同种移植物排斥、由感染引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、流感、骨质疏松、骨关节炎和多发性骨髓瘤-相关性骨障碍、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、脓毒性休克和志贺氏茵病；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血或者由创伤性损伤导致的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼新血管化和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC或恶性肿瘤，和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏与肾再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，和与前列腺素内过氧化物酶合酶-2有关的病症。

41、  抑制诱导性促炎蛋白表达的方法，包括向有需要的对象施用任意权利要求1-37的化合物。

42、  权利要求41的方法，其中该诱导性促炎蛋白是前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称环加氧酶-2(COX-2)。

43、  治疗、预防与诱导性促炎蛋白有关的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法，包括向有需要的对象施用任意权利要求1-37的化合物。

44、  权利要求43的方法，其中该疾病或障碍选自水肿、痛觉缺失、发热、疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、由癌症所导致的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。

45、  权利要求40的方法，其中该病毒感染是兽病毒感染。

46、  权利要求45的方法，其中该兽病毒感染是慢病毒感染、马感染性贫血病毒、逆转录病毒感染、猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。

47、  治疗、预防细胞因子介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法，包括向有需要的对象施用任意权利要求1-37的化合物。

48、  任意权利要求38-47的方法，进一步包括施用皮质类固醇、咯利普兰、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮、免疫抑制剂；核易位抑制剂、脱氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎药(NSAID)、布洛芬、塞来昔布、洛芬昔布；甾族化合物、泼尼松、地塞米松；抗病毒剂、阿波卡韦；抗增殖剂、甲氨蝶呤、来氟洛米、FK506；细胞毒性药、硫唑嘌呤、环磷酰胺；TNF-α抑制剂、替尼达普、抗-TNF抗体、可溶性TNF受体和雷帕霉素或其衍生物。

49、  抑制p38激酶的方法，包括使p38激酶与任意权利要求1-37的化合物接触。

50、  权利要求49的方法，其中p38激酶是p38α或p38β激酶。

51、  介导细胞因子反应的方法，包括向有需要的对象施用有效量的任意权利要求1-37的化合物。

52、  权利要求51的方法，其中细胞因子反应是由p38激酶活性诱导的。

53、  抑制炎性反应的方法，包括向有需要的对象施用有效量的任意权利要求1-37的化合物。

54、  药物组合物，包含任意权利要求1-37的化合物和药学上可接受的载体。

55、  权利要求54的药物组合物，其被配制供单-剂量施用。

56、  权利要求54或55的药物组合物，进一步包含下列一种或多种：皮质类固醇、咯利普兰、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮、免疫抑制剂；核易位抑制剂、脱氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎药(NSAID)、布洛芬、塞来昔布、洛芬昔布；甾族化合物、泼尼松、地塞米松；抗病毒剂、阿波卡韦；抗增殖剂、甲氨蝶呤、来氟洛米、FK506；细胞毒性药、硫唑嘌呤、环磷酰胺；TNF-α抑制剂、替尼达普、抗-TNF抗体、可溶性TNF受体和雷帕霉素或其衍生物。

57、  一种制品，包含包装材料、可用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的任意权利要求1-37的化合物，和表明该化合物可用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的标签。

58、  治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法，包括向有需要的对象施用式(I)化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是


R¹选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。

59、  抑制诱导性促炎蛋白表达的方法，包括向有需要的对象施用式(I)化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是



R¹选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。

60、  治疗、预防与诱导性促炎蛋白有关的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的方法，包括向有需要的对象施用式(I)化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是


R¹选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。

61、  介导细胞因子反应的方法，包括向有需要的对象施用式(I)化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是


R¹选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。

p38激酶抑制剂
相关申请
根据35U.S.C.§119(e)，本文要求2003年7月25日提交的题为“p38激酶抑制剂”的美国临时专利申请No.60/490,096的优先权。上述申请的公开全文引用在此作为参考。
领域
本文提供具有细胞因子抑制活性的化合物。在某些实施方式中这些化合物是芳基和杂芳基化合物，用于治疗与p38α和β激酶有关的病症和治疗与p38激酶有关的病症。

背景
大量细胞因子参与炎性反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。在多种疾病中牵涉有细胞因子、例如IL-1和TNF-α的过度产生，尤其包括炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨海默氏病和充血性心力衰竭(Henry等，Drugs Fut.，24：1345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999))。在人类患者中的证据表明，细胞因子的蛋白质拮抗剂有效治疗慢性炎性疾病，例如TNF-α的单克隆抗体(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995))和可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25 Ann.Intern.Med.，130：478-486(1999))。
TNF-α的生物合成在很多细胞类型中响应于外部刺激而发生，例如有丝分裂原、感染性生物或创伤。TNF-α产生的重要介质是有丝分裂原-活化的蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶响应于各种应激刺激而被活化，包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外光和渗透压性休克。p38的活化要求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr基序内苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化。
有四种已知的p38同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性细胞中表达，是TNF-α产生的关键调控剂。抑制细胞中的p38α和β酶导致TNF-α表达水平减低。而且，在炎性疾病动物模型中给予p38α和β抑制剂已经证实这类抑制剂有效治疗这些疾病。因此，p38酶在由IL-1和TNF-α介导的炎性过程中发挥重要角色。据报道抑制p38激酶和细胞因子如IL-1和TNF-α、用于治疗炎性疾病的化合物公开于：Scios，Inc的美国专利No.6,277,989和6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc的美国专利No.6,147,080和5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp.的美国专利No.6,251,914、5,977,103和5,658,903；G.D.Searle & Co.的美国专利No.5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO 00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO00/12497(讨论p38激酶抑制剂之间的关系)；和WO 00/12074(可用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。
可用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在2000年5月18日提交的美国专利申请No.09/573,829中，转让给Bristol-Myers Squibb。另外，吡咯并三嗪激酶抑制剂公开在WO 02/40486，转让给Bristol-MyersSquibb。其他公开p38激酶抑制剂的申请包括：WO 03/032970、WO03/033482、WO 03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO 03/033457和WO 03/032972，均引入本申请。本文提到的每一专利申请、专利和出版物都引用在此作为参考。

概述
本文提供了治疗、预防与p38激酶活性有关的病症或者改善其一种或多种症状的化合物、组合物和方法。在一种实施方式中，用在组合物和方法中的化合物是杂芳基酰胺。在另一种实施方式中，杂芳基酰胺可用作激酶、包括p38α和p38β激酶的抑制剂。
在一种实施方式中，本文所提供的化合物具有式I：

或其药学上可接受的衍生物，其中X、Y、n、R¹和R²的选择使得所得化合物显示p38激酶活性。
本发明还提供了含有如上所定义的式I化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明提供了治疗、预防哺乳动物细胞因子介导的疾病或者改善其一种或多种症状的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物患者施用式I化合物。所治疗、预防或改善其症状的疾病和障碍包括但不限于慢性炎性疾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨海默氏病和充血性心力衰竭。
本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物预防或抑制炎性反应的方法。
本发明进一步提供了使用本文所提供的化合物和组合物抑制p38激酶、包括p38α和p38β激酶的方法。进一步提供了使用本文所提供的化合物和组合物介导细胞因子反应的方法。
本发明提供了一种制品，其含有包装材料、可用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的本文所提供的化合物或组合物，和表明该化合物或组合物可用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状的标签。
详细说明
A.定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有与发明所属领域技术人员所普遍理解的相同含义。本文全文提到的所有专利、专利申请、已公布的申请与出版物、Genbank序列、数据库、网址和其他已公布的材料除非另有注释，都全文引用在此作为参考。在本文术语有大量定义的情况下，本节中的含义优先。在提到URL或其他这类标识或地址时，应理解这类标识可以改变，并且互联网上的特定信息可以有出入，但是通过搜索互联网可以找到等价信息。对其的指示证明这类信息的可用性和公众传播。
本文所用的p38α表示公开在下列文献中的酶：Han等，(1995)BiochimBiophys Acta.1265(2-3)：224-7。本文所用的p38β表示公开在下列文献中的酶：Jiang等，(1996)J.Biol.Chem.271(30)：17920-6。本文所用的p38γ表示公开在下列文献中地酶：Li等，(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.228：334-340。本文所用的p38δ表示公开在下列文献中的酶：Wang等，(1997)J.Biol.Chem.272(38)：23668-74。
本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前体药物。本领域技术人员利用这类衍生作用的已知方法可以容易地制备这类衍生物。所制备的化合物可以对动物或人类给药，没有实质性的毒性作用，是有药学活性的或者是前体药物。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺与其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺与其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、矿酸盐，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。此外，可以形成两性离子(“内盐”)。在某些实施方式中，化合物的盐形式可改善化合物的溶解速率和生物利用度。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和代硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂合物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子的配合物，例如1至约100个、或者1至约10个、或者1至约2、3或4个溶剂或水分子。
术语“烷基”表示直链或支链未取代的烃基，具有1至20个碳原子，在另一种实施方式中为1至7个碳原子。措辞“低级烷基”表示1至4个碳原子的未取代烷基。当关于烷基或其他基团使用下标时，该下标表示该基团可能含有的碳原子数。术语“C_1-4烷基”包括一条键和1至4个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”表示被一个至四个取代基、在另一种实施方式中被一、二或三个取代基取代的烷基，所述取代基选自卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基如SO₂NH₂、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基如CONH₂、取代的氨甲酰基如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个取代基的情况，所述取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。若烷基上的取代基被进一步取代，它将被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
当术语烷基与另一基团联用时，如同杂环烷基或环烷基烷基，这表示所确认的基团直接通过可以是直链或支链的烷基键合。在取代基的情况下，如同“取代的环烷基烷基”，该基团的烷基部分可以除了是直链或支链以外，还可如上关于取代的烷基所述被取代，和/或所连接的基团可以如本文关于该基团所述被取代。
术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”表示单环或二环芳族烃基，在环部分中具有6至12个碳原子，例如苯基、萘基、联苯和二苯基。当芳基被取代时，芳基的每个环都可以被取代。
术语“取代的芳基”表示被一个至四个取代基、在另一种实施方式中被一、二或三个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基和芳氧基。取代基可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
术语“芳烷基”表示直接通过烷基键合的芳基，例如苄基，其中烷基可以是直链或支链的。在“取代的芳烷基”的情况下，该基团的烷基部分可以除了是直链或支链的以外还如上关于取代的烷基所述被取代，和/或芳基部分可以如取代的芳基所述被取代。因而，术语“可选被取代的苄基”表示这样的基团，其中每一R基团可以是氢或者也可以选自烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，和如上所述的其他基团。在一种实施方式中，至少两个这些“R”基团是氢。在另一种实施方式中，至少五个“R”基团是氢。
术语“杂芳基”表示这样一种芳族基团，例如它是4至7元单环、7至11元二环或者10至15元三环系统，其在至少一个含碳原子环中含有至少一个杂原子。杂芳基每一含有杂原子的环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，只要每一环中的杂原子总数是四或以下，并且每一环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠合环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化。二环或三环杂芳基必须包括至少一个全芳族环，但是其他稠合环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以连接在任意环上任意可用的氮或碳原子。
“取代的杂芳基”在任意一个或多个构成杂芳基的环上具有一个至四个取代基。取代基可以选自下文关于杂环基团所述的那些。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基(即噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并嘌呤基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“链烯基”表示直链或支链烃基，具有2至20个碳原子，在一种实施方式中为2至15个碳原子，在另一种实施方式中为2至8个碳原子，并且具有一至四条双键，在另一种实施方式中为一或两条双键。
术语“取代的链烯基”表示被一至两个取代基取代的链烯基，所述取代基选自卤代基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和取代与未取代的杂环，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”表示直链或支链烃基，具有2至20个碳原子，在一种实施方式中为2至15个碳原子，在另一种实施方式中为2至8个碳原子，并且具有一至四条叁键，在另一种实施方式中为一或两条叁键。
术语“取代的炔基”表示被取代基取代的炔基，所述取代基选自卤代基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、金刚烷基和取代与未取代的杂环，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”表示饱和或部分不饱和的非芳族环状烃环系统，在一种实施方式中含有1至3个环和每环3至7个碳，它们可以进一步与不饱和C₃-C₇碳环稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。“取代的环烷基”被一个或多个上述烷基或取代的烷基或者一个或多个上述作为烷基取代基的基团取代。措辞“低级环烷基”表示含有3至5个碳原子的未取代的饱和或不饱和非芳族环状烃环系统。
术语“杂环”和“杂环基”各自表示完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环状基团，例如它是4至7元单环、7至11元二环或者10至15元三环系统，在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。因而，术语“杂环”包括上述杂芳基。含有杂原子的杂环基团的每一环可以具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以可选地被氧化，氮杂原子也可以可选地被季铵化。杂环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接。
示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷与四氢-1，1-二氧代噻吩基、二烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、三嗪基和三唑基等。
示例性二环杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基(isochromanyl)、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
也包括较小的杂环，例如环氧化物和氮丙啶。
“取代的杂环”将被一个或多个上述烷基或芳烷基和/或一个或多个上述作为烷基取代基的基团取代。
除非另有指示，当提到具体命名的杂环或杂芳基时，该称谓打算包括具有最大非累积性双键数或者小于最大双键数的那些系统。因而例如，术语“异喹啉”表示异喹啉和四氢异喹啉。术语“二氮杂”表示具有至少一个七原子环的杂环，在该七元环中具有两个氮原子，包括完全饱和或不饱和的二氮杂。
术语“杂原子”应当包括氧、硫和氮。
术语“卤代烷基”表示具有一个或多个卤代取代基的烷基。
术语“氟代甲基”表示被一个、两个或三个氟原子取代的甲基，即CH₂F、CHF₂和CF₃。术语“氟代烷基”表示具有一至五个氟原子的烷基，例如五氟乙基。
术语“卤代烷氧基”表示具有一个或多个卤代取代基的烷氧基。例如“卤代烷氧基”包括-OCF₃。
术语“碳环”表示饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子都是碳。因而，该术语包括环烷基和芳基环。碳环可以被取代，在这种情况下，取代基选自如上关于环烷基和芳基所引用的那些。
当术语“不饱和”在本文中用于表示环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
如上关于取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂环、取代的环烷基等所引用的各种其他基团的定义如下：烷氧基是-OR^a，烷酰基是-C(＝O)R^a，芳氧基是-OAr，烷酰氧基是-OC(＝O)R^a，氨基是-NH₂，烷基氨基是NHR^a，芳基氨基是-NHAr，芳烷基氨基是NH-R^b-Ar二取代的胺或二烷基氨基是NR^cR^d，烷酰氨基是-NH-C(＝O)R^a，芳酰氨基是-NH-C(＝O)Ar，芳烷酰氨基是NH-C(＝O)R^b-Ar，巯基是-SH，烷硫基是-SR^a，芳硫基是-SAr，芳烷硫基是-S-R^b-Ar，烷基硫羰基是-S(＝O)R^a，芳基硫羰基是-S(＝O)Ar，芳烷基硫羰基是-S(＝O)R^b-Ar，烷基磺酰基是-SO_(q)R^a，芳基磺酰基是-SO_(q)Ar，芳基磺酰胺是-NHSO_(q)Ar，烷基磺酰胺是NHSO₂R^a，芳烷基磺酰基是-SO_(q)R^bAr，磺酰氨基是-SO₂NH₂，硝基是-NO₂，羧基是-CO₂H，氨甲酰基是-CONH₂，取代的氨甲酰基是-C(＝O)NHR^c或-C(＝O)NR^cR^d，烷氧基羰基是-C(＝O)OR^a，羧基烷基是-R^b-CO₂H，磺酸是-SO₃H，芳基磺酰胺是-NHSO_(q)Ar，胍基是脲基是其中R^a是如上所定义的烷基，R^b是如上所定义的亚烷基，R^c和R^d选自烷基、芳基和芳烷基，Ar是如上所定义的芳基，q是2或3。
在说明书全文中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基，以提供稳定的部分和化合物。
式(I，II，III & IV)化合物可以生成盐。在一种实施方式中，盐是药学上可接受的(也就是无毒的、生理学上可接受的)盐，不过其他盐也是有用的，例如用于分离或纯化本文所提供的化合物。化合物的盐形式可以有利于提高化合物的溶解速率和口服生物利用度。
本文提供的化合物的所有立体异构体都涵盖在公开范围内，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。本文提供的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和它们的混合物。这涵盖具有指定活性的外消旋形式和分离的旋光异构体。外消旋形式可以借助物理方法拆分，例如分步结晶、非对映体衍生物的结晶或分离或者手性柱色谱分离。利用常规方法可以从外消旋物得到单独的旋光异构体，例如与旋光活性酸生成盐，继之以结晶。
式(I)化合物也可以具有前体药物形式。任何将在体内转化提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本文所涵盖的前体药物。
各种形式的前体药物是本领域熟知的。关于这类前体药物衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，309-396，K.Widder等编辑(Acamedic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“前药的设计和应用”，H.Bundgaard，113-191(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，各自引用在此作为参考。
应当进一步理解，式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)也涵盖在本文中。溶剂化的方法是本领域公知的。
本文所用的治疗表示任意改善或者有益改变疾病或障碍的一种或多种症状的方式。治疗也涵盖本文化合物和组合物的任意药物用途，例如治疗p38激酶介导的疾病或障碍，或者其中牵连有p38激酶活性、包括p38α和p38β激酶活性的疾病或障碍。
本文所用的特定化合物或药物组合物施用对特定障碍症状的改善表示任意能够归因于组合物施用或者与之有关的减轻，无论永久还是临时的，持续还是短暂的。
本文所用的IC₅₀表示特定供试化合物在测量这类响应的测定法中抑制50％最大响应、例如p38激酶活性调控的量、浓度或剂量。
B.化合物
本文所提供的用在组合物和方法中的化合物在测量p38激酶活性、包括但不限于p38α和p38β激酶活性的测定法中具有活性。在一种实施方式中，本文所提供的化合物具有式I：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：
X是


R¹选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH₂、-NR⁴R⁵和-OR⁴；
R²与苯基环A的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
n是0或1；
Y是-L-R³或R¹¹；
R³选自氢、烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、-CR⁴环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
L是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-C(＝O)-；
R¹¹是可选被取代的5-元杂芳基；
W是CH或N；
V是-M-R¹⁰或R¹⁴；
M是-C(＝O)NR⁴-、-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
P是-Q-R¹⁰或R¹⁵；
Q是-NR⁴(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)NR⁴-、-SO₂NR⁴-、-NR⁴SO₂-或-C(＝O)-；
R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基；
R⁴和R⁵各自独立地选自氢、低级烷基和低级环烷基；
R⁶与苯基环B的任意可用碳原子连接，在每次出现时独立地选自氢、烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NH₂、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴、-NHC(＝O)R⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和环烷基；
R⁹是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；
R¹⁰是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH₂)_t-D-(CH₂)_e-R¹³；
t选自0、1、2和3；e选自0、1、2和3；
D选自一条键、可选被取代的杂环、可选被取代的芳基、-O-、-S-、-(C＝O)-、-NR⁴(C＝O)-、-(C＝O)NR⁴-、-S(O)-、SO₂NR⁴-、SO₂-和-NR⁴-；
R¹²选自R¹⁰、NO₂、CN、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OMe、-CN、-NMe₂、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R⁴、-NHSO₂烷基、-CO₂R⁴、-CONH₂、-SO₃H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO₂NHR⁴和-NHC(＝O)NHR⁴；和
R¹³选自可选被取代的5-至7-元杂环、可选被取代的5-至7-元杂芳基环和可选被取代的稠合二环，
其条件是：若Q是CO，则Y不是二唑基，L不是-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(II)：

其中R²选自氢、甲基和卤素；R³选自烷基、-OR⁴、取代的烷基、环烷基、杂芳基和取代的杂芳基，其他变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(III)：

其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(IV)：

其中R³选自低级烷基、低级环烷基、杂芳基和取代的杂芳基，其他变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(V)：

其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(VI)：

其中R¹选自甲基、环丙基和卤素；R²选自氢、甲基和卤素，其他变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(VII)：

其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(VIII)：

其中R¹选自甲基、环丙基和卤素；R²选自氢、甲基和卤素；R¹⁶选自氢、低级烷基和低级环烷基，其他变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有式(IX)：

其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，这些化合物具有下式：

其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，X选自：
和
其中各变量如本文另处所定义。
在某些实施方式中，R⁶是低级烷基或氢。在其他实施方式中，R⁶是甲基或氢。在其他实施方式中，R⁶是甲基，在其他实施方式中，R⁶是氢。
在某些实施方式中，W是CH或N。在一种实施方式中，W是CH。在其他实施方式中，W是N。
在某些实施方式中，V是-M-R¹⁰或R¹⁴。
在某些实施方式中，M是-C(＝O)NR⁴-。在其他实施方式中，M是-C(＝O)NH-。
在其他实施方式中，R¹⁰是烷氧基芳烷基。在其他实施方式中，R¹⁰是甲氧基苄基。
在其他实施方式中，R¹⁴是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基。在其他实施方式中，R¹⁴是可选被低级烷基取代的杂芳基。在其他实施方式中，R¹⁴是可选被甲基取代的二唑基。
在其他实施方式中，P是-C(＝O)-R¹⁰或R¹⁵，其中R¹⁰是芳基，R¹⁵是可选被至多三个R¹²取代的杂芳基或芳基。
在某些实施方式中，R¹选自低级烷基、低级环烷基和卤素。在其他实施方式中，R¹是低级烷基。在其他实施方式中，R¹是甲基。
在某些实施方式中，R²选自低级烷基、低级环烷基和卤素。在其他实施方式中，R²是氢。
在某些实施方式中，L是-C(＝O)NH-。
在某些实施方式中，R³选自低级烷基、低级环烷基、杂芳基、取代的杂芳基。在其他实施方式中，R³选自低级烷基和低级环烷基。在其他实施方式中，R³是低级环烷基。在某些实施方式中，R³是环丙基。
C.化合物的制备
式I化合物可以按照下列流程和本领域技术人员的知识加以制备。流程1-18阐述了可用于制备产本文所提供化合物的方法实例。
本申请中很多化合物的构造核心是借助Suzuki反应使用代硼酸酯或代硼酸与芳基卤在芳族系统之间生成碳-碳键¹。流程1显示关键中间体和本文所提供的最终化合物的合成途径。
流程1

在关键的Suzuki偶联反应之后可以改变分子的化学官能度。流程2例证了这一点。在Suzuki反应的碳-碳键生成之后生成二唑杂环。关于生成杂环的另外方法是本领域技术人员所已知的。引用Dhar等所公开的方法²以供参考。
流程2

流程3描绘了联苯部分上三唑杂环的生成。
流程3

流程4描绘芳基与杂芳基系统之间关键碳键的生成、继之以末端5-元杂环的生成。
流程4

流程5描绘联芳基酮类似物的生成。末端芳基残基(B)可以可选地被取代或者可以被可选被取代的杂芳基残基代替。
流程5

流程6描绘芳基杂芳基酰胺的生成。末端芳基残基(B)可以可选地被取代或者可以被可选被取代的杂芳基残基代替。
流程6

流程7

流程8

与芳基或杂芳基环系连接的胺可用作中间体。制备这类中间体有很多有机化学领域技术人员已知的方法。流程9-11阐述了若干制备此处可用的胺的方法。
(5)型的取代苯胺可以从商业上可获得的4-碘苯甲酸甲酯制备，如流程9所述。硝化、继之以硝基的还原，得到苯胺。钯-催化的与乙炔基三甲基硅烷偶联继之以去甲硅烷基化和皂化，得到所需的乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶联剂EDC与甲氧基胺偶联，得到所需的苯胺(5)。
流程9

作为替代选择，(5)型的取代苯胺可以从4-氨基-3-硝基苯甲酸制备，如流程10所述。芳基重氮盐的碘取代、继之以与甲醇酯化，得到4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯。硝基可以被SnCl₄还原，得到所需的苯胺。钯-催化的与乙炔基三甲基硅烷偶联、继之以去甲硅烷基化和皂化，得到乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶联剂EDC与甲氧基胺偶联，得到所需的苯胺(5)。
流程10

                           Eu.J.Org.Chem.，4607(2001)
如流程18所述，(4)型的取代苯胺可以从中间体4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯制备，后者可以如流程10所示合成。钯-催化的与乙烯基三丁基锡偶联、继之以碳烯向所得苯乙烯双键加成，得到环丙基-取代的硝基苯甲酸甲酯。硝基的还原、继之以Boc保护和皂化，得到被保护的3-氨基-4-环丙基苯甲酸。使用偶联剂EDC与烷氧基胺偶联，得到所需的苯胺(4)。
流程11

另外的合成方法的参考文献如下：
1)Organic Letters Vol.4，No.6，979-981(2002)和其中引用的参考文献。
2)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol.12，3125-3128(2002)和其中含有的参考文献。
D.药物组合物制剂
本文还提供了含有本文所提供化合物的药物组合物。组合物例如可以用作药物。组合物例如可以含有药学上可接受的赋形剂或载体。本文所提供的组合物或药物可以用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或障碍或者改善其一种或多种症状，包括炎性疾病。
因而，本文提供了能够治疗与p38激酶有关的病症、包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介导的病症的药物组合物，如上所述。组合物可以含有其他治疗剂，如本文所述，并且可以这样配制，按照药物制剂领域熟知的技术，例如采用常规固体或液体载体或稀释剂以及适合于所需施用方式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)。
本文所提供的化合物可以借助任意适合于所治疗病症的手段来施用，这可以依赖于部位-特异性治疗的需要或者所要递送的药物量。局部施用一般可用于皮肤-相关疾病，全身治疗一般用于癌性或前癌性病症，不过也涵盖其他递送方式。例如化合物可以被下列方式递送：口服，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末或液体制剂包括糖浆的形式；局部，例如溶液、悬液、凝胶或软膏的形式；舌下；口腔；肠胃外，例如皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌可注射的水性或非水性溶液或悬液)；经鼻，例如吸入喷雾；局部，例如霜剂或软膏的形式；直肠，例如栓剂的形式；或者脂质体。可以施用剂量单元制剂，其中含有无毒的、药学上可接受的载体或稀释剂。化合物可以以适合于即时释放或延迟(extended)释放的形式施用。即时释放或延迟释放可以用适合的药物组合物来实现，或者特别是在延迟释放的情况下，用装置实现，例如皮下植入物或渗透泵。示例性局部施用组合物包括局部载体，例如PLASTIBASE(用聚乙烯胶凝化的矿物油)
示例性口服施用组合物包括悬液，其中例如可以含有赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘性增强剂的甲基纤维素和如本领域已知的甜味剂或矫味剂；和即时释放片，其中例如可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明化合物也可以通过舌下和/或口腔施用递送，例如用模制的、压制的或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包括速溶性稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。在这类制剂中也可以包括高分子量赋形剂，例如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘连的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如GANTREZ)；和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934)。为了易于制造和使用，也可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
示例性鼻用气雾剂或吸入施用组合物包括这样的溶液，其例如可以含有苄醇或其他适合的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶或分散剂，例如本领域已知的那些。
示例性肠胃外施用组合物包括可注射的溶液或悬液，其例如可以含有适合的无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或者其他适合的分散或湿润与悬浮剂，包括合成单-或二-甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。
示例性直肠施用组合物包括栓剂，其例如可以含有适合的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但是在直肠腔中液化和/或溶解，释放出药物。
本领域普通技术人员可以确定本文所提供的化合物的有效量，包括哺乳动物用示范剂量为每天约0.05至100mg/kg体重的活性化合物，这可以在单剂中或者以单独的分剂量形式施用，例如每天1至4次。应理解的是，就任意特定治疗对象而言的具体剂量水平和给药频率可以各不相同，将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性与作用长度、治疗对象的种类、年龄、体重、一般健康条件、性别与饮食、施用的方式与时机、排泄速率、药物联合和特定病症的严重性。治疗对象包括动物，一般为哺乳动物如人，和家养动物如狗、猫、马等。因而，在本文使用术语“患者”时，该术语打算包括所有受到p38酶水平的介导作用影响的治疗对象，特别是哺乳动物种，包括人。
在一种实施方式中还提供了制备药物的方法，该方法牵涉将本文所提供的化合物与药学上可接受的赋形剂混合，将混合物制成盖仑施用形式。
E.化合物和组合物的使用方法
在进一步的实施方式中，本文所提供的化合物可以用于治疗、预防炎性疾病或者改善其一种或多种症状。在另一种实施方式中，本文所提供的化合物可以用于制备治疗或预防炎性疾病的药物。
本文所提供的化合物是p38激酶活性选择性抑制剂，特别是p38α和p38β同工型。因此，本文所提供的化合物可用于治疗与p38激酶活性有关的病症。这类病症包括其中细胞因子水平因经由p38的细胞内信号传导而受到调控的疾病，特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α的过度产生有关的疾病。本文提供了治疗疾病的方法，该方法施用抑制p38激酶活性的本文所提供的化合物。本文还提供了抑制或延缓疾病或障碍发生的方法，该方法施用本文所提供的化合物。本文所提供的方法可以用于实现疾病或疾病状态症状的完全或部分减少，和/或缓解、改善或减轻疾病或障碍和/或其症状。
在本文提到“p38α/β激酶”的抑制时，这意味着p38α和/或p38β激酶被抑制。因而，对抑制p38α/β激酶的IC₅₀值的称谓意味着化合物具有抑制至少一种或者两种p38α和p38β激酶的有效性。
鉴于它们作为p38α/β激酶抑制剂的活性，本文所提供的化合物可用于治疗与p38有关的病症，包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。
更具体而言，可以用本发明化合物治疗的具体病症或疾病非限制性地包括胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部疾病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、银屑病、移植物对宿主的疾病、由内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性(rubella)关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎与其他关节病症、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病(pulmonary sarcoisosis)、骨吸收疾病、同种移植物排斥、由感染引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤(meloid)形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、流感、骨质疏松、骨关节炎和多发性骨髓瘤-相关性骨障碍、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、脓毒性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血或者由创伤性损伤导致的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼新血管化和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC或恶性肿瘤，和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧(organ hyposia)、血管增生、心脏与肾再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，和与前列腺素内过氧化物酶合酶-2有关的病症。
另外，本文所提供的p38抑制剂抑制诱导性促炎蛋白的表达，例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称环加氧酶-2(COX-2)。因此，其他与p38有关的病症包括水肿、痛觉缺失、发热与疼痛，例如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症所导致的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物也可以用于治疗兽病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或者逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。在本文使用术语“与p38有关的病症”或“与p38有关的疾病或障碍”时，各自打算涵盖所有上文所认可的病症，仿佛详细在此重复，以及任意其他受p38激酶活性影响的病症。
因而，本文提供了治疗这类病症的方法，牵涉向有需要的治疗对象施用有效量的至少一种本文所提供的化合物或其药学上可接受的衍生物。治疗与p38激酶有关的病症的方法可以牵涉施用本文所提供的化合物，单独或者与彼此的组合和/或与其他适合用于治疗这类病症的治疗剂的组合。示例性这类其他治疗剂包括皮质类固醇、咯利普兰、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉，如美国专利No.4,200,750和S.Ceccarelli等，European Journal of Medicinal Chemistry Vol.33，(1998)，943-955页所述；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和洛芬昔布；甾族化合物，例如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，例如阿波卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟洛米、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒性药，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
上述其他治疗剂当与本文所提供的化合物联合使用时，例如可以按照Physicians′Desk Reference(PDR)所示量使用，或者另外由本领域普通技术人员确定用量。在本文所提供的方法中，这类其他治疗剂可以在本发明化合物施用之前，同时或者之后施用。
下列实施例阐述本文的实施方式，不打算限制权利要求的范围。用在实施例中的缩写如下文所定义。实施例化合物由该实施例和制备它们的步骤确定(例如“1A”表示实施例1步骤A标题化合物)，或者是仅由其中该化合物是实施例标题化合物的实施例确定(例如“2”表示实施例2标题化合物)。
                       缩写
Ph＝苯基
Bz＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
Iso-P或iPr＝异丙基
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧羰基
CBZ＝苄酯基或苄氧羰基
DCM或CH₂Cl₂＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
KOH＝氢氧化钾
K₂CO₃＝碳酸钾
POCl₃＝磷酰氯
KOtBu＝叔丁醇钾
EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA＝二异丙基乙胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na₂SO₄＝硫酸钠
Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠
Pd＝钯
Pd/C＝披钯碳
min＝分钟
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT或rt＝室温
ret.t.或t_R＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat’d＝饱和
通用方法：
“HPLC(6分钟梯度)”表示Keystone C18 Beta Basic柱，0.4mL/min流速，6分钟线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A：乙腈+0.025％TFA；溶剂B＝H₂O+0.025％TFA。
“HPLC(4分钟梯度)”表示Keystone C18 Beta Basic柱，0.5mL/min流速，4分钟线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A：乙腈+0.025％TFA；溶剂B＝H₂O+0.025％TFA。
下列实施例阐述本文的实施方式，不打算限制权利要求的范围。
                       实施例1
6-甲基-4′[1，3，4]二唑-2-基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

A.N-环丙基-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺

将3-碘-4-甲基苯甲酸(10.5g，40mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.2g，48mmol)与环丙胺(2.6g，45.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液在室温下搅拌4h。加入水(250mL)。将溶液用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，用饱和K₂CO₃溶液(200mL)和水(200mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，在减压下蒸发，得到所需产物(11.8g，98％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝3.39min；MS m/z 302(M+H)。
B.N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

向化合物A(4.52g，15mmol)与双(频哪醇代(pinacolato))二硼(4.05g，16mmol)的50mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入乙酸钾(4.4g，45mmol)，继之以PdCl₂(pddf)(612mg，0.75mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌5小时后，使反应混合物冷却至室温。然后加入100mL水。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并有机层，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到所需产物，为无色固体(3.1g，69％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝1.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.1，7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(brs.，1H)，2.90(m，1H)，2.56(s，3H)，1.36(s，12H)，0.85(m，2H)，0.64(m，2H)ppm.
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.62min；MS m/z 302(M+H)。
C.5′-环丙基氨甲酰基-2′-甲基-联苯-4-甲酸甲基酯

向4-碘-苯甲酸甲基酯(262mg，1.0mmol)与化合物B(301mg，1.0mmol)的3mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入碳酸钾(276mg，2.0mmol)，继之以Pd(PPh₃)₄(58mg，0.05mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时后，使反应混合物冷却至室温。在减压下除去溶剂。将残余物用80mL乙酸乙酯稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到无色固体(280mg，91％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(brs.，1H)，3.94(s，3H)，2.89(m，1H)，2.27(s，3H)，0.85(m，2H)，0.62(m，2H)ppm.
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.39min；MS m/z 310(M+H)。
D.5′-环丙基氨甲酰基-2′-甲基-联苯-4-甲酸

在20℃下，向化合物C(270mg，0.87mmol)在3mL四氢呋喃、1mL甲醇与1mL水中的溶液中加入氢氧化钠(2M，1.3mL，2.62mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌过夜，然后通过滴加2N盐酸水溶液中和澄清溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。合并有机层，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂，得到所需化合物，为无色固体(220mg，86％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.26(brs.，1H)，2.91(m，1H)，2.31(s，3H)，0.92(m，2H)，0.62(m，2H)ppm.
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.91min；MS m/z 296(M+H)。
E.N’-(5′-环丙基氨甲酰基-2′-甲基-联苯-4-羰基)-肼甲酸叔丁基酯

在20℃下，向化合物D(59mg，0.20mmol)与肼(33mg，0.25mmol)的2mL无水二氯甲烷溶液加入1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)和4-甲基吗啉(61mg，0.6mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物用60mL乙酸乙酯稀释，用水(10mL)、2N HCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂，得到所需化合物，为无色固体(75mg，91％)，其足够纯，无需进一步纯化即可用于下一步。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.28(brs.，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(brs.，1H)，6.38(brs.，1H)，2.90(m，1H)，2.25(s，3H)，1.51(s，9H)，0.85(m，2H)，0.62(m，2H)ppm.
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.10min；MS m/z 410(M+H)。
F.4′-肼基羰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

向化合物E(70mg，0.17mmol)的2mL甲醇溶液加入含HCl(4N，0.42mL，0.17mmol)的1，4-二烷。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到无色固体(52mg，88％)。
G.6-甲基-4′-[1，3，4]二唑-2-基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

将化合物F(15mg，0.044mmol)在0.5mL原甲酸三甲酯中的混合物在120℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用30mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为无色固体(12mg，87％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.50(s，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.30(brs.，1H)，2.90(m，1H)，2.31(s，3H)，0.86(m，2H)，0.63(m，2H)ppm.
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.92min；MS m/z 320(M+H)。
H.6-甲基-4′-[1，3，4]二唑-2-基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺(化合物1的替代合成)

向化合物C(130mg，0.42mmol)的2mL甲醇溶液加入2mL一水合肼。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，得到泡沫(120mg)。向该泡沫(100mg，0.32mmol)的3mL原甲酸三甲酯溶液加入一滴浓HCl。将反应混合物在120℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用80mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为无色固体(89mg，两步收率79％)。
                     实施例2
6-甲基-4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

将化合物1F(21mg，0.061mmol)在1.5mL原乙酸三甲酯中的混合物在120℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用30mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为无色固体(12mg，87％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.10min；MS m/z 334(M+H)。
                   实施例3
6-甲基-4′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

A.6-甲基-联苯-3，4′-二甲酸4′-酰胺3-环丙基酰胺

在20℃下，向化合物1D(50mg，0.17mmol)与氢氧化铵(30％，0.3mL)的2mL二氯甲烷溶液加入1-羟基苯并三唑(39mg，0.25mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.25mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂。将残余物用60mL乙酸乙酯稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为无色固体(12mg，91％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.68min；MS m/z 295(M+H)。
B.6-甲基-4′-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

将化合物A(20mg，0.068mmol)在1.2mL N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇中的混合物在80℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于1mL乙酸，向混合物加入无水肼(4.4mg，0.136mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。粗产物经过制备型TLC片纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到所需产物，为无色固体(15mg，69％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.73min；MS m/z 319(M+H)。
                        实施例4
N-环丙基-4-甲基-3-(5-[1，3，4]二唑-2-基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

A.6-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基)-烟酸甲基酯

向6-氯-烟酸甲基酯(410mg，2.40mmol)与化合物1B(602mg，2.0mmol)的10mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入碳酸钾(663mg，4.8mmol)，继之以Pd(PPh₃)₄(115mg，0.10mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌2小时，使反应混合物冷却至室温。在减压下除去溶剂。将残余物用100mL乙酸乙酯稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为无色固体(320mg，52％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.91min；MS m/z 311(M+H)。
B.N-环丙基-3-(5-肼基羰基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺

向化合物A(80mg，0.26mmol)的2mL甲醇溶液加入2mL一水合肼。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，得到所需化合物，为泡沫(72mg)。
C.N-环丙基-4-甲基-3-(5-[1，3，4]二唑-2-基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

向化合物B的2mL原甲酸三甲酯溶液加入一滴浓HCl。将反应混合物在120℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用30mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到所需产物，为无色固体(12mg，两步收率52％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.65min；MS m/z 321(M+H)。
                           实施例5
N-环丙基-4-甲基-3-[5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

向化合物4B(20mg，0.065mmol)的2mL原乙酸三甲酯溶液加入一滴浓HCl。将反应混合物在120℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用30mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物，为无色固体(14mg，65％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.69min；MS m/z 335(M+H)。
                           实施例6
3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

A.4-溴-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-苄腈

将5-溴-2-氟苄腈(3g)、4-甲氧基苄胺(2.2g)与三乙胺(3mL)的DMSO(5mL)溶液在120℃下加热5h。使溶液在水与乙酸乙酯之间分配。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物经过色谱处理，得到所需产物(2.6g，81％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝4.33min；MS m/z 315.09，317.08[M+H]⁺。
B.4-溴-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯甲酰胺

将化合物A在80℃KOH溶液(10％)(EtOH/H₂O，50％，100mL)中加热5h。将所得沉淀过滤，干燥，得到4-溴-2-(4-甲氧基)苄基苯甲酰胺(2.0g，95％)。
C.7-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-喹唑啉-4-酮

将化合物B(1.8g)在130℃ N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(3mL)与DMF(2mL)溶液中加热4h。然后除去溶剂，加入水(2mL)。将沉淀过滤，用水和50％乙酸乙酯/己烷洗涤。得到1.55g所需化合物(收率75％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，5.24(s，2H)，6.97(d，2H，J＝6.7Hz)，7.20(d，2H，J＝6.7Hz)，7.48(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，8.22(d，1H，J＝8.5Hz)，8.34(s，1H)
D.7-溴-3H-喹唑啉-4-酮

将化合物C用TFA/二氯乙烷(50％，3mL)在75℃处理2h。用氮除去溶剂，加入乙酸乙酯。将所得沉淀过滤，得到所需化合物(1.0g，96％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.61min；MS m/z 225.25，227.21(M+H)⁺。
E.3-苄基-7-溴-3H-喹唑啉-4-酮

向化合物D(225mg，1mmol)的无水DMF(4mL)溶液加入氢化钠(30mg)。将溶液冷却至0℃，加入苄基溴(171mg)。加入水(15mL)后，使混合物在室温下反应10min，将沉淀过滤，用水洗涤，风干。得到170mg所需产物(收率54％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.54min；MS m/z 315.27，317.0[M+H]⁺。
F.3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

在氮下，向化合物E(157.5mg，0.5mmol)、化合物1B(150mg，0.5mmol)与K₂CO₃(100mg)的DMF(5mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(40mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(8mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助柱色谱分离(己烷∶EtOAc＝1∶1)。得到146mg所需产物(收率71％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.15min；MS m/z 410.47[M+H]⁺。
                         实施例7
N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-
                         苯甲酰胺

A.7-溴-3-(2，6-二氯-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮

向化合物6D(113mg，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液加入氢化钠(20mg)。将溶液冷却至0℃，加入2，6-二氯苄基氯(100mg，0.0)。加入水(4mL)后，使混合物在室温下反应10min，将沉淀过滤，用水洗涤，风干。得到117mg所需产物(收率61％)。HPLC(4分钟梯度)t_R＝3.11min；MS m/z 383.40，385.13，386.93[M+H]⁺。
B.N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺

在氮下，向化合物A(38.5mg，0.1mmol)、化合物1B(30mg，0.1mmol)与K₂CO₃(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(10mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(3mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(DCM∶EtOAc＝1∶1)。得到46mg所需产物(收率95％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.59min；MS m/z 478.80，480.33。
                        实施例8
N-环丙基-3-[3-(3，4-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-
                        苯甲酰胺

A.7-溴-3-(3，4-二氯-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮

向化合物6D(113mg，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液加入氢化钠(20mg)。将溶液冷却至0℃，加入3，4-二氯苄基溴(120mg，0.5mmol)。加入水(4mL)后，使混合物在室温下反应10min，将沉淀过滤，用水洗涤，风干。得到110mg所需产物(收率57％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝3.24min；MS m/z 383.33，385.07，386.87[M+H]⁺。
B.N-环丙基-3-[3-(3，4-二氯-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺

在氮下，向化合物A(38.5mg，0.1mmol)、化合物1B(30mg，0.1mmol)与K₂CO₃(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(10mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(3mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(DCM∶EtOAc＝1∶1)。得到46mg所需产物(收率90％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.78min；MS m/z 478.80，480.33[M+H]⁺。
                        实施例9
N-环丙基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-
                        苯甲酰胺

A.7-溴-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮

向化合物6D(113mg，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液加入氢化钠(20mg)。将溶液冷却至0℃，加入4-甲氧羰基苄基溴(114mg)。加入水(4mL)后，使混合物在室温下反应10min，将沉淀过滤，用水洗涤，风干。得到130mg所需产物(收率67.5％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.42min；MS m/z 373.33，375.07[M+H]⁺。
B.N-环丙基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺

在氮下，向化合物A(37mg，0.1mmol)、化合物1B(30mg，0.1mmol)与K₂CO₃(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(10mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(3mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(DCM∶EtOAc＝1∶1)。得到46mg所需产物(收率68％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.12min；MS m/z 468.33[M+H]⁺。
                    实施例10
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺

在氮下，向化合物6D(23mg，0.1mmol)、化合物1B(30mg，0.1mmol)与K₂CO₃(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(10mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(3mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(DCM∶EtOAc＝1∶1)。得到23mg标题产物(收率72％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.61min；MS m/z 320.15[M+H]⁺。
                       实施例11
       4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

在氮下，向4-碘二苯酮(62mg，0.2mmol)、1B(60mg，0.2mmol)与K₂CO₃(50mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(20mg)。将混合物在100℃下加热2h。加入水(4mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(己烷∶EtOAc＝1∶1)。得到53mg所需产物(收率75％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝4.15min；MS m/z 355.95[M+H]⁺。
                      实施例12
6-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺

A.6-氯-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺

将6-氯烟酸(473mg，3mmol)、4-甲氧基苄胺(412mg，3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(700mg，3.6mmol)与HOBt(200mg)的DMF(15mL)溶液在室温下搅拌3h。加入水(100mL)。将溶液用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，用饱和K₂CO₃溶液(100mL)和水(200mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，在减压下蒸发，得到所需产物(810mg，97％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝3.12min；MS m/z 275.00，276.95[M+H]⁺。
B.6-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-烟酰胺

在氮下，向化合物A(28mg，0.1mmol)、化合物1B(30mg，0.1mmol)与K₂CO₃(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh₃)₄(10mg)。将混合物在95℃下加热3h。加入水(3mL)，将溶液用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到残余物，借助制备型TLC板分离(EtOAc)。得到32mg所需产物(收率76％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝3.01min；MS m/z 416.16[M+H]⁺。
                       实施例13
N-(4-甲氧基苄基)-2-[(5-环丙基氨基羰基)-2-甲基苯基]-4-氨基嘧啶-5-
                       甲酰胺

A.4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙基酯

将碘代甲烷(2.6g，18mmol)加入到4-氨基-2-巯基嘧啶-5-甲酸乙酯(3.0g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)热溶液(～50℃)中，在室温下搅拌20min。在真空中除去溶剂，固体残余物用水洗涤。在真空中干燥后，得到所需产物，为白色固体(3.1g，97％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.14min；MS m/z 214.1(M+H)⁺。
B.4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸

将4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸酯(1.5g，7mmol)悬浮在氢氧化锂(340mg，14mmol)的甲醇(10mL)与水(5mL)溶液中，在60℃下搅拌过夜。滤出固体，收集滤液。在减压下除去溶剂。将残余物溶于水，用乙酸中和至pH～5。滤出所生成的白色固体，在真空中干燥(0.72g，55％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝0.55min；MS m/z 186.08(M+H)⁺。
C.N-(4-甲氧基苄基)-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺

向4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(185mg，1mmol)与对-甲氧基苄胺(164mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入1-羟基苯并三唑(92mg，92mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物经过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为白色粉末(245mg，81％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.09min；MS m/z 305.08(M+H)⁺。
D.5-环丙基氨基羰基-2-甲基代硼酸

将高碘酸钠(4.8g，22.5mmol)加入到N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(2.25g，7.5mmol)的四氢呋喃(80mL)与水(20mL)溶液中。搅拌混合物直至均匀。然后加入2N盐酸(3.0mL)，在室温下搅拌过夜。在真空中除去四氢呋喃，将残余物悬浮在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到所需产物，为白色固体(1.4g，85％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝1.30min；MS m/z 219.9(M+H)⁺。
E.N-(4-甲氧基苄基)-2-[(5-环丙基氨基羰基)-2-甲基苯基]-4-氨基嘧啶-5-甲酰胺

将5-环丙基氨基羰基-2-甲基代硼酸(209mg，0.96mmoL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37mg，0.004mmol)、三(2-呋喃基)膦(74mg，0.4mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(198mg，1.6mmol)置于烧瓶中，用氮冲洗。向烧瓶加入N-(4-甲氧基苄基)-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(245mg，0.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，在50℃氮气氛中搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，用浓氢氧化铵(20mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。残余物经过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需产物，为浅黄色固体(49mg，14％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.04min；MS m/z 432.36(M+H)⁺。
                        实施例14
    3′-氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

向(2-氨基-4-溴-苯基)-苯基-甲酮(276mg，1.0mmol)与N-环丙基-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺(301mg，1.0mmol)的5mL甲基亚砜溶液加入碳酸钾(276mg，2.0mmol)，继之以Pd(PPh₃)₄(58mg，0.05mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌4小时后，使反应混合物冷却至室温，向混合物加入10mL水。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需化合物，为无色固体(180mg，49％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝3.89min；MS m/z 371(M+H)。
                         实施例15
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺

将实施例14的3′-氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺(19mg，0.051mmol)与脲(3.7mg，0.062mmol)在0.5mL乙酸中的混合物在120℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂。粗产物经过制备型TLC片纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到无色固体(12mg，59％)。
HPLC(6分钟梯度)t_R＝2.88min；MS m/z 396(M+H)。
                         实施例16
N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺

将实施例15的3′-氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺(20mg，0.054mmol)与甲酰胺(2.9mg，0.065mmol)在0.7mL乙酸中的混合物在180℃微波中搅拌10分钟。在减压下除去溶剂。将残余物溶于50mL乙酸乙酯，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到无色固体(4.6mg，22％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.31min；MS m/z 380(M+H)。
                       实施例17
3′-乙酰氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺

在室温下，向实施例14的3′-氨基-4′-苯甲酰基-6-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺(21mg，0.057mmol)与三乙胺(29mg，0.284mmol)的1.5mL二氯甲烷溶液加入乙酸酐(8.7mg，0.085mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌6小时。将混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发溶剂。残余物经过制备型TLC片纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到无色固体(20mg，85％)。
HPLC(4分钟梯度)t_R＝2.27min；MS m/z 413(M+H)。
利用下列体外测定法可以证明本文所提供的化合物抑制细胞因子合成或活性的能力。
                    生物学测定法
p38激酶的生成
借助PCR克隆人p38α和β的cDNA。将α和βcDNA亚克隆到DEST2质粒(Gateway，InVitrogen)中。在大肠杆菌中表达His₆-p38融合蛋白，并使用Ni⁺²-NTA-琼脂糖、借助亲和性色谱从细菌溶解产物中纯化。与组成活性MKK6一起温育，活化His₆-p38蛋白。借助亲和性色谱从MKK6中分离活性p38。组成活性MKK6按照与Raingeaud等(Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996))相似的方式生成。
LPS-刺激的PBMC产生TNF-α
从健康志愿者获得肝素化人全血。借助Accu-paque密度梯度离心作用从人全血中纯化外周血单核细胞(PBMC)，以5×10⁶/ml的浓度重新悬浮在测定培养基中(含有10％胎牛血清的RPMI培养基)。在RT下，将175μL细胞悬液与10μL供试化合物(的4％DMSO溶液)在96孔组织培养平板中温育30分钟。然后向细胞悬液加入15μL LPS(13.33μg/ml储备液)，在37℃下将平板在含有5％CO₂的湿润气氛中温育18小时。温育后，收集培养基，贮存在-20℃下。
洗涤THP-1细胞(TIB-202，ATCC)，以1×10⁵/ml的浓度重新悬浮在测定培养基中(含有3％胎牛血清的RPMI培养基)。在RT下，将175μL细胞悬液与10μL供试化合物(的4％DMSO溶液)在96孔组织培养平板中温育30分钟。然后向细胞悬液加入15μL LPS(13.33μtg/ml储备液)，在37℃下将平板在含有5％CO₂的湿润气氛中温育18小时。温育后，收集培养基，贮存在-20℃下。
利用标准ELISA试剂盒(BioSource International，Camarillo，CA)量化培养基中的TNF-α浓度。借助四参数逻辑曲线(SigmaPlot，SPSS，Inc.)计算TNF-α的浓度和供试化合物的IC₅₀值(化合物抑制LPS-刺激的TNF-α产生达50％的浓度)。
p38α测定
所用p38α测定基于测量在与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶反应偶联所得NADH氧化反应中释放的ADP。测定是在384孔UV-平板中进行。最终体积为25μL，由2.5μL化合物的10％DMSO溶液、17.5μL测定缓冲液和5μLATP组成。测定缓冲液含有下列试剂，得到在测定中的最终浓度：25mMHEPES、20mM 2-甘油磷酸pH 7.6、10mM MgCl₂、0.1mM原钒酸钠、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐温80和20nM来自Upstate的p38α激酶。将供试化合物与p38α激酶预温育60min，加入ATP至0.15mM最终浓度开始反应。在37℃下，利用SpectraMax平板读数分光光度计在340nm下测量反应速率达10分钟。利用SigmaPlot，借助非线性最小二乘回归分析抑制数据。
下表1给出本申请实施例所示产物在上述试验中所得药理学结果，根据表中所示活性范围用符号+表示产物的活性程度，即：
+表示活性大于10微摩尔
++表示活性在1与10微摩尔之间
+++表示活性小于1微摩尔
                                   表1