制备无定形头孢呋辛酯的方法 【技术领域】
本发明涉及制备无定形头孢呋辛酯的方法，属于药物制造技术领域。
背景技术
头孢呋辛，即化合物(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，其化学结构式如式1所示：
式1
头孢呋辛是一种能有效对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的广谱抗生素，它对由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶有高稳定性，从而产生抗菌作用。头孢呋辛和其盐口服后很难被吸收，无法进入血液循环，因此主要作为注射用抗生素。需要改变头孢呋辛的结构以达到口服后经胃肠道吸收。
头孢呋辛的羧基进行合适的酯化后可以有效提高口服吸收率，合适的酯化基团使此化合物在胃肠道能被有效地吸收。由于酶的作用，酯进行水解，在血浆和人体组织里生成具有抗菌活性的的活性成分头孢呋辛而发挥作用。
头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)，化学名为(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯，其化学结构式如式2所示：
式2
头孢呋辛酯为第二代头孢菌素类抗生素。除耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属外，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。作为第二代口服用头孢菌素，头孢呋辛酯以两种不同的类型存在：结晶型和无定形。U.S.Pat.No.4,820,833指出无定形的头孢呋辛酯比结晶型有更高的溶解率和吸收率，更好的化学稳定性以及药物动力学特性。目前，普遍认为结晶型地头孢呋辛酯基本上不具有必要的生物可利用特性，生物可利用的头孢呋辛酯是无定形的。因此，药用头孢呋辛酯都采用无定形的形式，美国药典、英国药典和中国药典都有相应的规定。
按照GB-1571683所提供的合成工艺可制得结晶型头孢呋辛酯，然后通过转晶才能制得无定形头孢呋辛酯。通常转晶的方法有以下几种：
喷雾干燥法、沸腾干燥法、溶液冲析法和冷冻干燥法。
喷雾干燥法是将结晶型头孢呋辛酯溶解在丙酮等溶液中，用喷雾干燥器进行喷雾，将其转晶成无定形的头孢呋辛酯。此方法对设备要求比较高。
沸腾干燥法是将结晶型头孢呋辛酯通过沸腾床进行转晶。但此方法对设备要求比较高。同时，结晶后颗粒不均匀，转晶不完全。经实验证明，用沸腾干燥法转晶后，杂质的含量会增大。
冷冻干燥法是将结晶型头孢呋辛酯溶于易挥发溶剂，在干燥室中真空冷冻，然后用升华的方式去除溶剂，进行转晶。但此方法产量低，不能满足大生产需要，且费用较贵。
溶液冲析法是将结晶型的头孢呋辛酯溶于适当的、可与水混溶的非质子溶剂，将头孢呋辛酯溶液滴加入水中，同时进行搅拌，即可得到无定形的头孢呋辛酯。可用的适当的、可与水混溶的非质子溶剂有醇类(甲醇、乙醇等)、甲酸、乙腈、THF等。
虽然溶液冲析法具有操作方便、设备要求低，产品质量可以得到有效控制的特点，但是，具体的溶剂、配比、冲析时的工艺参数尚有待进一步优化，以克服目前溶液冲析法生产无定形的头孢呋辛酯中存在的反应器过大、溶解需要在较高温度下进行等缺点。
【发明内容】
本发明提供了一种制备无定形头孢呋辛酯的方法，可得到高纯度高稳定性的无定形头孢呋辛酯。
本发明的制备无定形头孢呋辛酯的方法，也采用溶液冲析法。由于溶液冲析法是一个含头孢呋辛酯的溶液与水相混合、溶液中的水溶性溶剂与水相溶、溶液中的溶质由于不溶于水以及被水稀释了的水溶性溶剂而形成固体沉淀的过程，显然，溶液的浓度、溶液与冲析用水的配比、冲析方式、冲析温度、搅拌速度均与溶液冲析得到的产品的质量密切相关。
本发明经过多次试验，发现采用丙酮作为溶剂，将结晶型头孢呋辛酯溶于其中，配成适当浓度的溶液，加入水中；然后通过本行业熟知的方法，经过滤、洗涤、干燥，可得到高纯度高稳定性的无定形头孢呋辛酯。
按照本发明的方法，结晶型头孢呋辛酯与丙酮的溶液浓度可以为1％～20％(重量/体积)，即1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于5～100体积份丙酮中；优选的配比为1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于20～80体积份丙酮中，进一步优选的配比为1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于40～60体积份丙酮中。
冲析用水的量应该足以使头孢呋辛酯能够析出，头孢呋辛酯丙酮溶液与冲析用水的配比，可以为1∶10～100(体积/体积)，即1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于10～100体积份水中；优选的配比为1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于30～90体积份水中，进一步优选的配比为1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于40～80体积份水中。
这里使用的冲析用水可以为制药行业生产用水，例如去离子水或蒸馏水等。
冲析温度可以为0℃～40℃，冲析时搅拌速度为200～1000rpm，冲析方式为头孢呋辛酯丙酮溶液滴加入水中，丙酮溶液的滴加应在搅拌下进行；滴加完毕后继续搅拌0.5～5小时；
然后通过本行业熟知的方法，经过滤、洗涤、干燥，即可得到高纯度高稳定性的无定形头孢呋辛酯；
例如，可通过过滤滤取沉淀，用去离子水或蒸馏水洗涤沉淀，40℃真空干燥，可得到无定形头孢呋辛酯。
冲析方式也可以将头孢呋辛酯丙酮溶液一次、全部地迅速加入水中，此时的搅拌宜剧烈；冲析后的处理同前。
按照本发明的制备无定形头孢呋辛酯的方法，具有操作简便、设备要求低、产品质量稳定、符合要求的优点；特别本发明的方法采用丙酮为结晶型头孢呋辛酯的溶剂，丙酮方便易得，化学性质稳定，可保证头孢呋辛酯的结构不发生变化，适合于工业化生产。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
【附图说明】
图1是对比实施例1(头孢呋辛酯乙酸溶液冲析法)产物的HPLC图谱；
图2是对比实施例2(头孢呋辛酯乙醇溶液冲析法)产物的HPLC图谱；
图3是实施例1(头孢呋辛酯丙酮溶液冲析法)产物的HPLC图谱；
图4是实施例1(头孢呋辛酯丙酮溶液冲析法)产物的红外图谱；
图5是实施例1(头孢呋辛酯丙酮溶液冲析法)产物的X射线衍射图谱。
图1-3中，HPLC条件均按中华人民共和国药典(2000年版)规定，色谱柱：Diamond C18 4.6*150；波长：278nm；柱温：30℃；
图中各峰说明如下：3.1min是头孢呋辛，8.2min是S-头孢呋辛酯，9.3min是R-头孢呋辛酯，10.1min是Δ2-异构体。
Δ2-异构体的化学结构式如式3所示：
式3
图1中，有关物质：Δ2-异构体：2.8％；头孢呋辛酸：0.34％；R∶S＝1.13∶1；
图2中，有关物质：Δ2-异构体：2.57％；头孢呋辛酸：0.59％；R∶S＝1.04∶1；
图3中，有关物质：Δ2-异构体：0.74％；头孢呋辛酸：0.43％；R∶S＝0.93∶1；
红外图谱和X射线衍射图谱证实本发明方法制得的产品是无定形的。
【具体实施方式】
对比实施例1：
20g结晶型头孢呋辛酯溶于160ml乙酸中，搅拌下，将溶液滴加入温度为4℃以下的1000ml冷水中；继续快速搅拌，转速700r/m，搅拌一小时；过滤滤取沉淀，依次用500ml冷水和环己烷洗涤沉淀；沉淀在40℃，真空干燥24小时，得到18.8g白色无定形头孢呋辛酯。
对比实施例1产物的HPLC图谱见图1。
对比实施例2：
20g结晶型头孢呋辛酯溶于200ml乙醇中，搅拌下，将溶液滴加入温度为4℃以下的600ml水中，继续快速搅拌，转速800r/m，搅拌一小时；过滤滤取沉淀，用200ml水洗涤；沉淀在40℃，真空干燥24小时，得到18.2g白色无定形头孢呋辛酯。
对比实施例2产物的HPLC图谱见图2。
实施例1：
制备无定形头孢呋辛酯的方法，包括：
20g结晶型头孢呋辛酯溶于120ml丙酮中，搅拌下，将溶液滴加入温度为4℃以下的1000ml水中，继续快速搅拌，转速500r/m，搅拌一小时，过滤滤取沉淀，用400ml冷水洗涤；沉淀在40℃，真空干燥24小时，得到19.2g白色无定形头孢呋辛酯。
实施例1产物的HPLC图谱见图3、红外图谱见图4、X射线衍射图谱见图5。
实施例2：
如实施例1的方法，但结晶型头孢呋辛酯与丙酮的溶液浓度可以为1％～20％(重量/体积)，即1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于5～100体积份丙酮中；优选的配比为1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于20～80体积份丙酮中，进一步优选的配比为1重量份结晶型头孢呋辛酯溶于40～60体积份丙酮中。
这里使用的冲析用水可以为制药行业生产用水，例如去离子水或蒸馏水等。
实施例3：
如实施例1、2的方法，但头孢呋辛酯丙酮溶液与冲析用水的配比为1：10～100(体积/体积)，即1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于10～100体积份水中；优选的配比为1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于30～90体积份水中，进一步优选的配比为1体积份头孢呋辛酯丙酮溶液冲析于40～80体积份水中。
实施例4：
如实施例1、2、3的方法，但冲析温度为0℃～40℃，冲析时搅拌速度为200～1000rpm，冲析方式为头孢呋辛酯丙酮溶液滴加入水中，丙酮溶液的滴加应在搅拌下进行；滴加完毕后继续搅拌0.5～5小时。
实施例5：
如实施例1、2、3的方法，但冲析方式为剧烈搅拌下，将溶液一次、全部地迅速加入温度为4℃以下的1000ml水中。