CN200380110048.8
2003.12.26
CN1791596A
2006.06.21
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
C07D403/12(2006.01); C07D413/14(2006.01); C07D417/14(2006.01); A61K31/4152(2006.01); A61K31/4184(2006.01); A61K31/433(2006.01); A61K31/506(2006.01)
C07D403/12
迪赛孚尔药品研制有限公司;
D·L·费林; P·A·彼得里洛
美国堪萨斯州
2002.12.31 US 60/437,487; 2002.12.31 US 60/437,403; 2002.12.31 US 60/437,415; 2002.12.31 US 60/437,304; 2003.04.18 US 60/463,804; 2003.12.24 20 10 /7 6,607
上海专利商标事务所有限公司
余颖
提供了新型化合物以及使用那些化合物治疗肿瘤病症的方法。在优选的实施方式中，abl或bcr－ablα激酶蛋白活化状态的调节包括使所述激酶蛋白和新型化合物接触的步骤。
1. 以下通式所示的化合物：式中，R1选自芳基和杂芳基；各X和Y独立选自-O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、-NR6CO-、炔基、烯基、亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，式中，各h独立选自1、2、3或4，各亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，除了-O(CH2)h-以外，其中存在的一个亚甲基可以任选双键连接到侧链氧代基上，引入侧链氧代基不会形成酯部分；A选自芳环、单环杂环和双环杂环；D是苯基，或五元或六元杂环，选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基；E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；L选自-C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、-N(R6)CON(R6)-；j是0或1；m是0或1；n是0或1；p是0或1；q是0或1；t是0或1；Q选自R4基各自独立选自-H、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基，杂环基，和杂环基烷基，除了当R4取代基将杂原子置于α-碳(直接连接到Q上的环中的氮)上以外；当两个R4基连接到相同原子上时，所述两个R4基任选形成脂环的或杂环的4-7元环；R5各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、全氟烷基、烷基羰基和硝基；R6各自独立选自-H、烷基、烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；R8各自独立选自烷基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R9基团各自独立选自-H、-F、和烷基，其中，当两个R9基团是成对的烷基时，所述成对的烷基可以环化，形成3-6元环；G选自-O-、-S-和-N(R4)-；k＝0或1；各Z独立选自-O-和-N(R4)-；通式(I)所示各环任选包括一个或多个R7，其中R7是非干扰性取代基，各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、次氮基、硝基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和全氟烷基；排除以下情况：当Q是Q-3或Q-4时，通式(I)所示化合物不是或当Q是Q-7时，通式(I)所示化合物不是(R120＝2，3-二氟；2，3，6-三氟；2-氟，3-氯；2-氯，3-氟；3-氰基；4-氯A’＝取代的苯基Y’＝CO；-NHCO-；-SO2-；-SO2NH-；f＝0或1R120＝取代的苯基；噁唑基；吡啶基；嘧啶基；吡唑基；咪唑基)或(R123＝H；2，3-二氟；3，5-二氟；2-氟，4-氟；2-氯，2，4-二氯；3，4-二氯；3-氟；4-氯，2-溴；3-溴；4-溴；4-碘；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；3，4-二甲氧基；2，4-二甲氧基，2，5-二甲氧基；3，4，5-三甲氧基；3-CF3；4-CF3；3，5-二-CF3；4-CF3O-；3-硝基；4-硝基；3-硝基-4-氯；2-甲基；3-甲基；4-甲基；3，5-二甲基；4-异-丙基；3-甲硫基；3-CF3S-；3-氯-4-甲氧基；1，4-甲硫基；4-羟基；4-甲氧基甲基；4-甲基磺酰基A’＝取代的苯基Y″＝CO；f＝0或1R122＝取代的苯基；噁唑基；嘧啶基)当Q是Q-7，R5是-OH，Y是-O-、-S-或-CO-，m是0，n是0，p是0，q是0且E是苯基时，D不不是噻吩基、噻唑基或苯基；当Q是Q-7时，通式(I)所示化合物不是或(R80是H、MeR81是取代的苯基) (R82是取代的苯基)当Q是Q-9时，通式(I)所示化合物不是或当Q是Q-10时，通式(I)所示化合物不是(R100＝甲基，乙基R101＝烷基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，噻吩基烷基，吡啶基烷基，N-苯邻二甲酰亚氨基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，芳基烯基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，芳基氨基羰基，芳基烷氧基羰基氨基烷基R102＝苯基，吲哚苯基v＝0或1X’＝O，NH)或(R103＝呋喃基，噻吩基，苯基X″＝C或Sa＝1或2)其中，在Q和通式(I)所示化合物之间存在键，当Q是Q-11，t是0，E是苯基时，E上的任何R7均不是和所述键关联的邻-烷氧基；当Q是Q-11时，通式(I)所示的化合物不是或(R104＝甲基，乙基R105＝烷基，苯基R106＝氟-取代的苯基)当Q是Q-15时，通式(I)所示化合物不是或R107＝苯基当Q是Q-16时，通式(I)所示化合物不是(R108＝OH，SH，NH2R109＝氢、或一个或多个甲氧基、羟基、卤素、硝基、二甲基氨基或呋喃基R110＝取代的苯基，呋喃基R111＝OH或ClX3＝O，NH当Q是Q-17时，通式(I)所示化合物不是(R29＝烷基R30＝H，t-Bu，苯甲酰基)当Q是Q-21时，通式(I)所述化合物不是当Q是Q-22时，通式(I)所示化合物选自：L1-C(O)或S(O2)和但不包括：间位或对位 R34＝Me，Cl 间位或对位 R37＝N(Me)2，吗啉子基，OMe，OH，H R35＝N(Me)2，吗啉子基 R38＝H，CN，OMe，OH，苄氧基，苯基， R36＝H，F 硝基 R30＝H，OH R40＝H，F R41＝H，Cl和间位或对位 间位或对位间位或对位当Q是Q-23时，通式(I)所示化合物不是或当Q是Q-24，Q-25，Q-26或Q-31时，选自和其中，各W独立选自-CH-和-N-；和其中，*表示连接到Q-24，Q-25，Q-26或Q-31的点；当Q是Q-31时，通式(I)所示化合物不是或当Q是Q-28时，通式(I)所示化合物不是或当Q是Q-32时，不是联苯基、苯并噁唑基苯基、吡啶基苯基或联吡啶基；当Q是Q-32时，通式(I)所示化合物不是(R130＝苯甲酰基，取代的苯基氨基羰基R131＝Cl，Br，SPh，苯甲酰基，苯基磺酰基R132＝取代的苯基氨基羰基R133＝H，ClR134＝H，烷基，烯丙基，B-三甲基甲硅烷基乙基)或当Q是所示的Q-35时，式中，G选自-O-、-S-和-NR4-，k是0或1，u是1，2，3或4，则选自和除了通式(I)所示化合物不是2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自6-5稠合杂芳基、6-5稠合杂环基、5-6稠合杂芳基和5-6稠合杂环基。3. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1选自各R2独立选自-H、烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤素、烷氧基和羟基；各R3独立选自-H、烷基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、烷氧基、羟基、氰基、卤素、全氟烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、R4NHSO2-和-NHSO2R4。4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基嘧啶基、咪唑并嘧啶基和嘌呤基。5. 一种调节abl或bcr-ablα-激酶活化状态的方法，所述方法包括使所述激酶与以下通式所示分子接触的步骤：式中，R1选自芳基和杂芳基；各X和Y独立选自-O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、-NR6CO-、炔基、烯基、亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，式中，各h独立选自1、2、3或4，各亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，除了-O(CH2)h-以外，其中存在的一个亚甲基可以任选双键连接到侧链氧代基上，引入侧链氧代基不会形成酯部分；A选自芳环、单环杂环和双环杂环；D是苯基，或五元或六元杂环，选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基；E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；L选自-C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、-N(R6)CON(R6)-；j是0或1；m是0或1；n是0或1；p是0或1；q是0或1；t是0或1；Q选自R4基各自独立选自-H、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基，杂环基，和杂环基烷基，除了当R4取代基将杂原子置于α-碳(直接连接到Q上的环中的氮)上以外；当两个R4基连接到相同原子上时，所述两个R4基任选形成脂环的或杂环的4-7元环；R5各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、全氟烷基、烷基羰基和硝基；R6各自独立选自-H、烷基、烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；R8各自独立选自烷基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R9基团各自独立选自-H、-F、和烷基，其中，当两个R9基团是成对的烷基时，所述成对的烷基可以环化，形成3-6元环；G选自-O-、-S-和-N(R4)-；k＝0或1；各Z独立选自-O-和-N(R4)-；通式(I)所示各环任选包括一个或多个R7，其中R7是非干扰性取代基，各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、次氮基、硝基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和全氟烷基；由此调节所述活化状态。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述接触步骤发生于所述激酶的开关控制口袋的区域中。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述激酶的所述开关控制口袋包括可操作地结合到所述通式(II)分子上的氨基酸残基序列。8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述开关控制口袋选自简单的、复合的以及组合的开关控制口袋。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述区域选自α-C螺旋、催化环、开关控制配体序列和C-封端叶以及它们的组合。10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述α-C螺旋包括SEQ ID NO.2。11. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述催化环包括SEQ ID NO.3。12. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述开关控制配体序列选自SEQID NO.4、SEQ ID NO.5以及它们的组合。13. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述C-叶残基包括F。14. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述激酶选自保守的野生型序列和它的疾病多形体。15. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述活化状态选自上调节和下调节的状态。16. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子是所述激酶的“开”开关控制口袋的拮抗剂。17. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子是所述激酶的“关”开关控制口袋的激动剂。18. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括给正在进行癌症治疗的个体服用所述分子的步骤。19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述分子通过选自口服、肠胃外、吸入和皮下的方法服用。20. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子具有权利要求1所述化合物的结构。21. 一种加成物，它包含与激酶结合的分子，所述分子具有通式式中，R1选自芳基和杂芳基；各X和Y独立选自-O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、-NR6CO-、炔基、烯基、亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，式中，各h独立选自1、2、3或4，各亚烷基、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，除了-O(CH2)h-以外，其中存在的一个亚甲基可以任选双键连接到侧链氧代基上，引入侧链氧代基不会形成酯部分；A选自芳环、单环杂环和双环杂环；D是苯基，或五元或六元杂环，选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基；E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；L选自-C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、-N(R6)CON(R6)-；j是0或1；m是0或1；n是0或1；p是0或1；q是0或1；t是0或1；Q选自R4基各自独立选自-H、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基，杂环基，和杂环基烷基，除了当R4取代基将杂原子置于α-碳(直接连接到Q上的环中的氮)上以外；当两个R4基连接到相同原子上时，所述两个R4基任选形成脂环的或杂环的4-7元环；R5各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、全氟烷基、烷基羰基和硝基；R6各自独立选自-H、烷基、烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；R8各自独立选自烷基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R9基团各自独立选自-H、-F、和烷基，其中，当两个R9基团是成对的烷基时，所述成对的烷基可以环化，形成3-6元环；G选自-O-、-S-和-N(R4)-；k＝0或1；各Z独立选自-O-和-N(R4)-；通式(I)所示各环任选包括一个或多个R7，其中R7是非干扰性取代基，各自独立选自-H、烷基、芳基、杂环基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、次氮基、硝基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和全氟烷基。22. 如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述分子结合到所述激酶的开关控制口袋的区域。23. 如权利要求22所述的加成物，其特征在于，所述激酶的所述开关控制口袋包括可操作地结合到所述通式(III)分子上的氨基酸残基序列。24. 如权利要求22所述的加成物，其特征在于，所述开关控制口袋选自简单的、复合的以及组合的开关控制口袋。25. 如权利要求24所述的加成物，其特征在于，所述区域选自α-C螺旋、催化环、开关控制配体序列和C-封端叶以及它们的组合。26. 如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述α-C螺旋包括序列SEQ IDNO.2。27. 如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述催化环包括SEQ ID NO.3。28. 如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述开关控制配体序列选自SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5以及它们的组合。29. 如权利要求25所述的加成物，其特征在于，所述C-叶残基包括F。30. 如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述激酶选自保守的野生型序列和它的疾病多形体。31. 如权利要求21所述的加成物，其特征在于，所述分子具有权利要求1所述化合物的结构。32. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子还结合到所述激酶的其它位点上。
抗癌药 发明背景 相关申请 本申请要求于2002年12月31日提交的名为“Process For MODULATINGPROTEIN FUNCTION”的临时申请S/N 60/437487、于2002年12月31日提交的名为“ANTI-CANCER MEDICAMENTS”的临时申请S/N 60/437403、于2002年12月31日提交的名为“ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS”的临时申请S/N 60/437415、于2002年12月31日提交的名为“ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS”的临时申请S/N 60/437304以及于2003年4月18日提交的名为“MEDICAMENTS FOR THETREATMENTOFNEURODEGENERATIVE DISORDERS或DIABETES”的临时申请S/N60/463804的优先权。这些申请参考引用于此。 发明领域 本发明涉及新型化合物，以及使用那些化合物治疗肿瘤病症的方法。 已有技术说明 基础研究已为生命科学研究机构提供了无数人类遗传编码以及由这些编码所制造的蛋白质的信息。在2001年报道了人类基因组的全部序列(Lander，E.S.等，Initial Sequencing和Analysis of the HumanGenome；Nature(2001)409：860；Venter，J.C.等，The Sequence of the Human Genome，Science(2001)291：1304)。全球的研究机构现在正在将这些遗传序列编码的50,000多蛋白质进行归类，更重要的是要鉴别那些造成正在被治疗的主要人类疾病病因的蛋白质。除了人类基因组及其蛋白质提供的信息价值，尤其是在蛋白质功能的构象控制领域，制药工业用以开始开发小分子治疗剂的方法和策略尚未显著发展，超出在用天然蛋白质结合位点以结合小分子治疗剂。这些天然活性位点通常被蛋白质用来进行必需的细胞功能，通过结合并加工天然物质或传导从天然配体发出的信号。由于这些天然口袋被蛋白质家族的许多其它蛋白质广泛使用，所于与它们相互作用的药物通常被缺乏选择性所困扰，其结果是不足以使治疗窗口达到最大功效。这些小分子还有副作用和毒性，无论是在临床前开发、临床试验或以后在市场上被揭示出来。副作用和毒性仍是药物开发过程高失败率的主要原因。就蛋白质的激酶蛋白家族而言，这些天然位点的相互作用最近已被综述：参见J.Dumas，EmergingPharmacophores：1997-2000，Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001)11：405-429；J.Dumas编，Current Topics in Medicinal Chemistry(2002)2：第9版。 已知蛋白质是柔韧的，这种柔韧已被报道并被用来发现与蛋白质可选择的柔韧活性位点结合的小分子。为回顾上述论题可参见例如Teague，NatureReviews/DrugDiscovery，卷2，pp.527-541(2003)。也可参见Wu等，Structure，卷11，pp.399-410(2003)。然而，这些报道关注的是仅在蛋白质天然活性位点结合蛋白质的小分子。Peng等，Bio.Organic和Medicinal Chemistry Ltrs.，卷13，pp.3693-3699(2003)，和Schindler等，Science，卷289，p.1938(2000)描述了abl激酶的抑制剂。这些抑制剂在WO出版物No.2002/034727中被鉴别。这类抑制剂结合ATP活性位点，同时也以诱导激酶催化环移动的方式结合。Pargellis等，Nature Structural Biology，卷9，p.268(2002)报道的抑制剂p38α-激酶也揭示在WO出版物No.00/43384和Regan等，J Medicinal Chemistry，卷45，pp.2994-3008(2002)中。这类抑制剂也在与激酶活化环伴随移动有关的ATP活性位点与激酶相互作用。 最近，已揭示激酶利用活化环和激酶结构域调节口袋(激酶domainregulatory pocket)来控制它们的催化活性状态。可参见M.Huse和J.Kuriyan，Cell(2002)109：275。 发明概述 本发明广泛地涉及用于治疗抗炎病症的新化合物以及治疗这些病症的方法。更详细的是，本发明化合物具有通式 式中，R1选自芳基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)和杂芳基；各X和Y独立选自-O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、-NR6CO-、炔基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烯基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、亚烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，式中，各h独立选自1、2、3或4，各亚烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、-O(CH2)h-、和-NR6(CH2)h-，除了-O(CH2)h-以外，其中存在的亚甲基之一可以任选双键连接到侧链氧代基上，引入侧链氧代基不会形成酯部分； A选自芳环(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、单环杂环和双环杂环； D是苯基，或五元或六元杂环，选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基； E选自苯基、吡啶基和嘧啶基； L选自-C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、-N(R6)CON(R6)-； j是0或1； m是0或1； n是0或1； p是0或1； q是0或1； t是0或1； Q选自 R4基各自独立选自-H、烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、氨基烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷氧基烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、芳烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)，杂环基，和杂环基烷基，除了当R4取代基将杂原子置于α-碳(直接连接到Q上的环中的氮)上以外； 当两个R4基连接到相同原子上时，所述两个R4基任选形成脂环的或杂环的4-7元环； R5各自独立选自-H、烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、杂环基、烷基氨基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基氨基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、环烷基氨基(较好是C3-C18，更好是C5-C12，较好是C1-C12，更好是C1-C6)、杂环基氨基、羟基、烷氧基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳氧基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、烷硫基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳硫基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、氰基、卤素、全氟烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷基羰基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、和硝基； R6各自独立选自-H、烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基； R8各自独立选自烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、杂环基和杂环基烷基； R9基团各自独立选自-H、-F、和烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)，其中，当两个R9基团是成对的烷基时，所述成对的烷基可以环化，形成3-6元环； G选自-O-、-S-和-N(R4)-； k＝0或1； 各Z独立选自-O-和-N(R4)-； 通式(I)所示各环任选包括一个或多个R7，其中R7是非干扰性取代基，各自独立选自-H、烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、杂环基、烷基氨基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基氨基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、环烷基氨基(较好是C3-C18，更好是C5-C12，以及较好是C1-C12，更好是C1-C6)、杂环基氨基、羟基、烷氧基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳氧基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、烷硫基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳硫基(arthylthio)、氰基、卤素、次氮基、硝基、烷基亚磺酰基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷基磺酰基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、氨基磺酰基和全氟烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)。 在优选的实施方式中，通式(I)所示结构排除以下情况： 当Q是Q-3或Q-4时，通式(I)所示化合物不是 或 当Q是Q-7时，通式(I)所示化合物不是 (R120＝2，3-二氟；2，3，6-三氟；2-氟，3-氯；2-氯，3-氟；3-氰基；4氯 A’＝取代的苯基 Y’＝CO；-NHCO-；-SO2-；-SO2NH-；f＝0或1 R121＝取代的苯基；噁唑基；吡啶基；嘧啶基；吡唑基；咪唑基)或 (R123＝H；2，3-二氟；3，5-二氟；2-氟，4-氟；2-氯，2，4-二氯；3，4- 二氯；3-氟；4-氯，2-溴；3-溴；4-溴；4-碘；2-甲氧基；3-甲 氧基；4-甲氧基；3，4-二甲氧基；2，4-二甲氧基，2，5-二甲氧基； 3，4，5-三甲氧基；3-CF3；4-CF3；3，5-二-CF3；4-CF3O-；3-硝 基；4-硝基；3-硝基-4-氯；2-甲基；3-甲基；4-甲基；3，5-二 甲基；4-异-丙基；3-甲硫基；3-CF3S-；3-氯-4-甲氧基；1，4- 甲硫基；4-羟基；4-甲氧基甲基；4-甲基磺酰基 A’＝取代的苯基 Y″＝CO；f＝0或1 R122＝取代的苯基；噁唑基；嘧啶基) 当Q是Q-7，R5是-OH，Y是-O-、-S-或-CO-，m是0，n是0，p是0，q是0且E是苯基时，则D不是噻吩基、噻唑基或苯基； 当Q是Q-7时，则通式(I)所示化合物不是 或 (R80是H、Me R81是取代的苯基) (R82是取代的苯基) 当Q是Q-9时，则通式(I)所示化合物不是 ，或 R17，R18＝烷基 R19＝H1烷基 当Q是Q-10时，通式(I)所示化合物不是 (R100＝甲基，乙基 R101＝烷基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，噻吩基烷基，吡啶基 烷基，N-苯邻二甲酰亚氨基烷基，烷氧基羰基烷基，烷氧 基羰基氨基烷基，芳基烯基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基， 芳基氨基羰基.芳基烷氧基羰基氨基烷基 R102＝苯基，吲哚苯基 v＝0或1 X’＝O，NH) 或 (R103＝呋喃基，噻吩基，苯基 X″＝C或S a＝1或2) 其中，在Q和通式(I)所示化合物之间存在键， 当Q是Q-11，t是O，E是苯基时，E上的任意R7不是和所述键关联的邻-烷氧基； 当Q是Q-11时，通式(I)所示的化合物不是 或 (R104＝甲基，乙基 R105＝烷基，苯基 R106＝氟-取代的苯基) 当Q是Q-15时，通式(I)所示化合物不是 或 当Q是Q-16时，通式(I)所示化合物不是 (R108＝OH，SH，NH2 R109＝氢、或一个或多个甲氧基、羟基、卤素、硝基、二甲基氨基或呋喃基 R110＝取代的苯基，呋喃基 R111＝OH或Cl X3＝O，NH 当Q是Q-17时，通式(I)所示化合物不是 (R29＝烷基 R3O＝H，t-Bu，苯甲酰基) 当Q是Q-21时，通式(I)所述化合物不是 当Q是Q-22时，通式(I)所示化合物选自： 但不包括： 间位或对位R34＝Me，Cl 间位或对位R37＝N(Me)2，吗啉基，OMe，OH，H R35＝N(Me)2，吗啉基 R38＝H，CN，OMe，OH，苄氧基，苯基， R36＝H，F 硝基 R39＝H，OH R40＝H，F R41＝H，Cl 间位或对位 间位或对位 间位或对位 当Q是Q-23时，通式(I)所示化合物不是 或 当Q是Q-24，Q-25，Q-26或Q-31时，则 选自 和 其中，各W独立选自-CH-和-N-；和 其中，*表示连接到Q-24，Q-25，Q-26或Q-31的点；当Q是Q-31时，通式(I)所示化合物不是 或 当Q是Q-28时，通式(I)所示化合物不是 当Q是Q-32时， 不是联苯基、苯并噁唑基苯基、吡啶基苯基或联吡啶基； 当Q是Q-32时，通式(I)所示化合物不是 (R130＝苯甲酰基，取代的苯基氨基羰基 R131＝Cl，Br，SPh，苯甲酰基，苯基磺酰基 R132＝取代的苯基氨基羰基 R133＝H,Cl R134＝H，烷基，烯丙基，B-三甲基甲硅烷基乙基) 或 当Q是所示的Q-35时， 式中，G选自-O-、-S-和-NR4-，k是0或1，u是1，2，3或4，则 选自 和 除了通式(I)所示化合物不是 在优选的实施方式中，R1选自6-5稠合杂芳基、6-5稠合杂环基、5-6稠合杂芳基和5-6稠合杂环基。在尤其优选的实施方式中，R1选自 各R2独立选自-H、烷基(较好是C1-C12更好是C1-C6)、氨基、烷基氨基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基氨基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、环烷基氨基(较好是C3-C18，更好是C5-C12以及较好是C-C12，更好是C1-C6)、杂环基氨基、卤素、烷氧基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)和羟基；和 各R3独立选自-H、烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷基氨基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、芳基氨基(较好是C6-C18，更好是C6-C12)、环烷基氨基(较好是C-C12，更好是C1-C6)、杂环基氨基、烷氧基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、羟基、氰基、卤素、全氟烷基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷基亚磺酰基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、烷基磺酰基(较好是C1-C12，更好是C1-C6)、R4NHSO2-和-NHSO2R4。 在另一实施方式中，A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基嘧啶基、咪唑并嘧啶基和嘌呤基。 至于本发明的方法，通过开关控制配体和补体开关控制口袋的相互作用来确定激酶的活化状态。激酶的一种构象来自开关控制配体与特定开关控制口袋的相互作用，同时另一种构象来自配体与不同开关控制口袋的相互作用。通常，配体与一个口袋，例如“开”口袋的相互作用，得到采取活性构象的激酶，其中，所述激酶是生物学活性地。类似地，当配体与另一种开关控制口袋，例如“关”口袋相互作用时，采取无活性的构象(其中，激酶不是生物活性的)。所述开关控制口袋选自简单的、复合的以及组合的开关控制口袋。所述开关控制配体和开关控制口袋之间的相互作用是动态的，因此，所述配体不总是和开关控制口袋相互作用。在一些情况下，所述配体不是在开关控制口袋中(如当蛋白质从活性构象变为无活性构象时发生这种情况)。在其它情况下，例如当配体和围绕蛋白质的环境相互作用，以确定与哪一个开关控制口袋相互作用时，所述配体不在开关控制口袋中。所述配体和特定开关控制口袋的相互作用部分受控于开关控制配体的氨基酸残基的电荷状态。当所述配体呈电中性状态时，它和开关控制口袋之一相互作用，并且当它呈带电荷状态时，它与其它开关控制口袋相互作用。例如，所述开关控制配体具有许多OH基团，并处于电中性状态。这种电中性状态使配体更容易通过OH基团和所选的口袋残基之间的氢键与开关控制口袋之一相互作用，由此产生来自相互作用的无论哪个蛋白质构象。但是，若所述开关控制配体的OH基团通过磷酸化作用或一些其它方式变得带电荷，所述配体和其它开关控制口袋相互作用的倾向增大，所述配体将通过口袋和配体的带负电或正电的残基之间的互补共价键与这种其它开关控制口袋相互作用。这导致所述蛋白质采取构象与当所述配体呈电中性状态，并且与其它开关控制口袋相互作用时相反。 当然，蛋白质的构象决定了蛋白质的活化状态，因此，在与蛋白质有关的疾病、过程和状况中起重要作用。例如，若代谢过程需要生物活性的蛋白质，但是，所述蛋白质开关控制配体仍留在开关控制口袋(即，“关”口袋)中，形成生物无活性的蛋白质，则所述代谢过程不能以正常速度发生。类似地，若疾病因生物活性的蛋白质而急剧恶化，所述蛋白质开关控制配体仍留在开关控制口袋(即，“开”口袋)中，形成生物活性的蛋白质构象，所述病症将恶化。因此，如通过本发明所说明的，通过选择性服用分子来选择性调控开关控制口袋和开关控制配体在治疗和控制与蛋白质有关的疾病、过程和状况中起到重要的作用。 本发明一方面提供一种调控激酶，较好是abl或bcr-ablα-激酶(包括保守的野生型序列和它的疾病多形体)的活化状态的方法。所述活化状态通常选自上调节(upregulated)和下调节(downregulated)的状态。所述方法通常包括使激酶和通式(I)所示分子接触的步骤。当这种发生这种接触时，所述分子会结合到特定的开关控制口袋中，所述开关控制配体更倾向于和其它开关控制口袋(即，未占据的口袋)相互作用，并且不太倾向于和已经占据的开口控制口袋相互作用。结果，所述蛋白质更倾向于采取活性或无活性的构象(因此，被上调节或下调节)，这取决于哪一个开关控制口袋被分子占据。因此，使激酶接触分子调节了该蛋白质的活化状态。所述分子起到任一开关控制口袋的拮抗剂或激动剂的作用。分子与激酶之间的接触较好发生于激酶的开关控制口袋的区域，更好的是在激酶的叶间氧离子口袋中。在一些情况下，分子和口袋之间的接触也会改变其它相邻位点和口袋的构象，如ATP活性位点。这种变化也会改变蛋白质活化状态的调节和调制。较好的是，所述激酶的开关控制口袋区域包含氨基酸残基序列，它可操作的结合到通式I所示的分子上。这种结合发生于分子和具有优选区域的开关控制口袋的特定区域之间，所述优选区域包括α-C螺旋、α-D螺旋、催化环、活化环以及C-端残基或C-叶残基(所有残基位于活化环的下游(向C-端))以及它们的组合。当结合区域是α-C螺旋时，这种螺旋中的一个优选结合序列是序列VEEFLKEAAVM(SEQ ID NO.2)。当所述结合区域是催化环时，这种环中的一个优选结合序列是HRDLAARNXL(SEQID NO.3)。当所述结合区域是催化环时，在这种环中的一个优选结合序列是选自DFGLSRLMT(SEQ ID NO.4)、GDTYTAH(SEQ ID NO.5)以及它们的组合的序列。当所述结合区域在C-叶残基中时，一个优选的结合残基是F，发现在相对全长序列而言的位置416处(SEQ ID NO.1的残基194)。当需要生物无活性的蛋白质构象时，将选择与开关控制口袋相互作用的分子，这通常形成生物活性蛋白质构象(当与开关控制配体相互作用时)。类似地，当需要生物活性蛋白质构象时，选择与开关控制口袋相互作用的分子，这通常形成生物无活性的蛋白质构象(当和开关控制配体相互作用时)。因此，蛋白质采取为所需构象的倾向将通过给予所述分子来调控。在优选形式中，将所述分子给予正在进行癌症直链的个体，所述癌症包括但不限于慢性骨髓性白血病以及基质肠胃肿瘤。在这种形式中，需要选择与开关控制口袋相互作用的分子，这通常形成生物活性的蛋白质构象，使蛋白质倾向于采取所述生物无活性的形式，由此消除病症。预计本发明的分子可以任何常规的形式服用，包括口服、肠胃外、吸入以及皮下。优选以口服形式服用。优选的分子包括上述优选的通式I所示化合物。 本发明另一方面提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给个体服用具有通式(I)化合物所示结构的分子的步骤。这种病症通常是生物活性形式的蛋白质，包括激酶的过度产生的结果。例如，慢性骨髓性白血病的特点涉及人类染色体9和22的交互染色体易位。这种突变融合了c-abl非受体酪氨酸激酶基因的第二外显子上游的bcr基因片段。这种融合蛋白质称为bcr-abl。正常细胞中牢固控制了正常c-abl基因及其蛋白质，但融合蛋白质产物bcr-abl呈现有提高的、组成型激酶活性。这种活性正是使bcr-abl融合蛋白质能够转变细胞并导致恶性变化。因此，本发明公开并利用bcr-abl激酶的小分子抑制剂。这些抑制剂包含能使它们结合到结合区域，较好是abl激酶中叶间氧离子调节剂口袋的官能团。所述抑制剂也含有结合到ATP口袋或其它激酶氨基酸残基(取自激酶的N-叶或C-叶)的官能团。 所述服用步骤通常包括使所述分子接触涉及高激酶活性的激酶(如癌症中所发现的)的步骤。要接触到的尤其优选的激酶是bcr-abl激酶。当分子和激酶之间接触时，所述接触较好发生于结合区域(较好是激酶的叶间氧离子口袋)，它包括可操作地结合到通式I所示分子上的氨基酸残基序列。叶间氧离子口袋的优选结合区域包括α-C螺旋区域、催化环、活化环、C-端叶或残基以及它们的组合。当所述结合区域是α-C螺旋时，这种螺旋中的一个优选结合序列是序列VEEFLKEAAVM(SEQ ID NO.2)。当所述结合区域是催化环时，这种环中的一个优选结合序列是HRDLAARNXL(SEQ ID NO.3)。当所述结合区域是催化环时，在这种环中的一个优选结合序列是选自DFGLSRLMT(SEQ ID NO.4)、GDTYTAH(SEQ ID NO.5)以及其组合。结合到C-端叶中的优选残基是F。 这种方法允许通过使激酶与分子(与开关控制口袋有关)接触，借助调节激酶的活化状态来治疗癌症，上述接触步骤中，当和开关控制配体相互作用时，通常形成激酶的生物活性形式。由于配体不容易和与分子缔合或被分子占据的开关控制口袋相互作用，所述配体就倾向于和开关控制口袋相互作用，形成生物无活性形式的蛋白质，其结果是减少了生物活性蛋白质的量。较好的是，所述癌症选自慢性骨髓性白血病以及基质肠胃肿瘤。至于本发明所述的其它方法，所述分子可以任一常规形式服用，具有任意常规赋形剂或成分。但是，优选服用口服剂量形式的分子。优选的分子再次选自上述通式(I)所示优选化合物。 附图简述 图1是如本发明所述天然产生的哺乳动物蛋白质的示意图，包括“开”和“关”开关控制口袋可瞬时修饰的开关控制配体和活性ATP位点； 图2是图1所示蛋白质的示意图，其中开关控制配体处于和关开关控制口袋的结合关系，从而引起蛋白质采取第一生物下调构象； 图3与图1类似，但开关控制配体处于其电荷修饰状态，其中某些氨基酸残基的OH基团被磷酸化； 图4与图2类似，但说明该蛋白质中的开关控制配体处于与开开关控制口袋的结合关系，从而引起蛋白质采取不同于图2的第一构象的第二生物活性构象； 图4a是放大的示意图，显示了磷酸化的开关控制配体残基和开关控制口袋上的互补残基之间的结合； 图5与图1类似，但说明可能的小分子化合物处于与开和关开关控制口袋结合的关系； 图6示出了一种蛋白质，其中开关控制配体部分与开开关控制口袋形成了复合开关控制口袋，并有小分子与所示复合口袋结合； 图7示出了一种蛋白质，其中组合的开关控制口袋是由开开关控制口袋上的蛋白质、开关控制配体序列和活性ATP位点形成的，并有小分子与所示组合开关控制口袋结合。 优选实施方式详述 本发明提供了合理开发与特定的天然产生的蛋白质(例如哺乳动物尤其是人类蛋白质)相互作用以调节蛋白质活性的新的小分子的方法。提供了新的蛋白质-小分子加成物。本发明优选采用天然产生的蛋白质，其具有一种构象性质，从而该蛋白质在体内改变它们的构象相应改变蛋白质活性。例如，一种构象的给定酶蛋白质可被生物上调，而另一种构象的相同蛋白质可被生物下调。此外，本发明优选采用天然产生的蛋白质所利用的构象变化机制，通过蛋白质内所谓的″开关控制配体″和″开关控制口袋″的相互作用。 ″开关控制配体″在这里是指天然产生的蛋白质内的一个区域或结构域，其中包含一个或多个氨基酸残基，通过生化修饰(通常是磷酸化、硫酸化、酰化或氧化)可在各种状态之间在体内暂时修饰这些残基。类似的，″开关控制口袋″是指天然产生的蛋白质内的多个相邻或不相邻的氨基酸残基，并包含有残基，该残基能够在体内结合处于其一种状态的开关控制配体的暂时修饰残基，以诱导或限制蛋白质的构象从而调节蛋白质的生物活性，和/或该残基能够结合非天然产生的开关控制调制剂分子以诱导或限制一种蛋白质构象从而调节蛋白质的生物活性。 本发明所述的蛋白质-调制剂加成物包括具有开关控制口袋的天然产生的蛋白质以及在所述与开关控制口袋区域与蛋白质结合的非天然产生的分子，所述分子可通过诱导或限制蛋白质的构象而至少部分调节所述蛋白质的生物活性。优选地，所述蛋白质还含有相应的开关控制配体，所述配体在体内与所述口袋相互作用以调节蛋白质构象和生物活性，这样便可通过配体-口袋的相互作用确保所述蛋白质采取第一构象和第一生物活性，并在所述配体-口袋相互作用不存在时采取第二种不同的构象和生物活性。 可参考图1-4理解开关控制配体/开关控制口袋相互作用的特性。特别的，在图1中，图示的蛋白质100包括″开″开关控制口袋102，和″关’开关控制口袋104，以及开关控制配体106。此外，图示的蛋白质还包括ATP活性位点108。在图1示出的蛋白质中，配体106含有三个具有侧链OH基团110的氨基酸残基。关口袋104含有相应的X残基112，开口袋102含有Z残基114。在这个例子中，蛋白质100将根据配体106上OH基团110的电荷状态改变其构象，即当OH基团未被修饰时呈现中性电荷，但当这些基团被磷酸化时呈现负电荷。 可参考图2-4理解口袋102、104和配体106的功能。在图2中，配体106与关口袋104操作性相互作用，从而OH基团110与X残基112相互作用形成口袋104的一部分。这种相互作用基本上是由于OH基团110和残基112之间的氢键。如图所示，这种配体/口袋相互作用引起蛋白质100采取不同于图1所见的构象，并与蛋白质的关构象或生物下调构象相一致。 图3例举了配体106从图2所示的关口袋相互作用构象移开同时OH基团110已被磷酸化赋予该配体负电荷的状态。在这种状态下，该配体具有强烈的与开口袋102相互作用的倾向，从而将蛋白质构象改变成开状态或生物上调状态(图4)。图4a例举了配体106上的磷酸化基团被正电荷残基114吸引从而形成离子样稳定化的键。注意，在图4的开构象中，蛋白质构象不同于图2的关构象，并存在ATP活性位点，从而蛋白质具有激酶功能。 图1-4例举了蛋白质展示不连续的口袋102和104以及配体106的简单状态。然而，在多数情况下观察到了更加复杂的开关控制口袋模式。图6所示的状态中，由配体106和例如口袋102的氨基酸残基形成了与小分子相互作用的合适的口袋。″复合开关控制口袋(composite switch control pocket)″被定义为由配体106和口袋的残基构成，并用数字120表示。出于蛋白质调制的目的，说明小分子122与口袋120相互作用。 图7描述了另一种更加复杂的开关口袋，其中口袋包括开口袋102的残基和ATP位点108以形成所谓的″组合开关控制口袋(combined switch controlpocket)″。这种组合口袋用数字124表示，也可包含配体106的残基。出于蛋白质调制的目的，有合适的小分子126与口袋124结合。 应该理解，虽然在图1-4所示的简单口袋状态中，小分子将与简单口袋102或104相互作用，但在图6和7所示的更加复杂的状态中，相互作用口袋在口袋120或124区域。因此，概言之，小分子“在各个开关控制口袋区域”相互作用。 化合物的一般合成方法 在这一章节的合成流程中，q＝0或1。当q＝0时，所述取代基被不会干扰合成的基团R7取代。 通式I所示化合物(D取自D-1或D-2，Y是亚烷基)按照流程1.1所示的合成路线制备。异硫氰酸酯1和氯反应，之后加入异氰酸酯2形成3-氧代-噻二唑鎓盐3。猝灭和空气的反应形成通式I-4化合物。或者，异硫氰酸酯1和异硫氰酸酯5在所述反应条件下形成通式I-7所示的化合物。见A.Martinez等，Journalof Medicinal Chemistry(2002)45：1292。 中间体1，2和5可以购得，或者按照流程1.2制得。胺8和碳酰氯或碳酰氯等价物的反应形成异氰酸酯2。类似地，胺8和硫代碳酰氯的反应形成异硫氰酸酯5。胺8通过钯(0)催化胺化9来制备，其中，Q是能按照S.Buchwald所述方法氧化插入钯(0)中的基团。见M.Wolter等，Organic Letters(2002)4：973；B.H.Yang和S.Buchwald，Journal of Organometallic Chemistry(1999)576(1-2)：125。在这一反应次序中，P是合适的胺保护基团。使用和除去胺保护基团是按照文献中所述的方法来进行的(Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G。M。Wutts，Theodora Greene(Editors)第三三版(April 1999)Wiley，John & Sons，Incorporated；ISBN：0471160199)。原料化合物9可以购得，或本领域技术人员容易制得：见March’s Advanced Organic Chemistry：反应s，Mechanisms，和Structure，Michael B。Smith & Jerry March(Editors)5th edition(January2001)Wiley John & Sons；ISBN：0471585890. 流程1.2 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-1或Q-2，Y是亚烷基)也可以按照流程1.3所示的合成路线来制得。胺8和异氰酸酯或异硫氰酸酯2a的反应制得脲/硫脲8a，它可以通过加入氯代羰基亚磺酰氯来环化。详见GBl 1 15350和US3818024，Revankar等美国专利4093 624，和Klayman等，JOC1972，37(10)，1532。当R4是容易除去的保护基(例如，R＝3，4-d-甲氧基苄基胺)时，温和的酸性脱保护条件如CAN或TFA的作用使I-4(X＝O)和I-7(X＝S)的母环系统露出来。 流程1.3 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-1或Q-2，Y是亚烷基)也可以如流程1.4所示制备。异氰酸酯或异硫氰酸酯2a与胺R5NH2的缩合反应形成脲/硫脲2b，当按照GB1115350和US3818024所述与氯羰基亚磺酰氯反应时制得2c。当R4是容易除去的保护基团(例如，R＝3，4-d-甲氧基苄基胺)时，温和的酸性脱保护条件如CAN或TFA的作用使2d的母环系统露出来。2d和NaH在DMF中的反应以及置换(其中，M是合适的离去基团如氯、溴或碘)制得I-4(X＝O)和I-7(X＝S)。 流程1.4 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-1’或Q-2’，Y是亚烷基)如流程1.5所示合成路线制得。异氰酸酯或异硫氰酸酯2a与氨的缩合反应制得脲/硫脲2e，当按照GB1115350和US3818024所述与氯羰基亚磺酰氯反应时制得2f。2f与NaH在DMF中的反应以及置换(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)制得I-4’(X＝O)和I-7’(X＝S)。 流程1.5 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-3或Q-4和Y是亚烷基)分别按照流程2.1和2.2所示的合成路线制得。12(其中，M是合适的离去基)与氨基甲酸酯-保护的肼13的反应制得中间体14。14和异氰酸酯的反应制得中间体15。15的热环化作用形成通式I-16所示的1，2，4-三唑烷二酮。类似地，流程2.2说明通过使中间体14与异硫氰酸酯反应，之后进行热环化来制备通式I-18所示的3-硫代-5-氧代-1，2，4-三唑烷。 流程2.1 流程2.2 中间体12(其中，p是1)可以购得，或在钯(0)-催化条件下使19和氨基甲酸酯10反应来制备。M1是将钯(0)氧化插入基团M上的基团。M1较好是碘或溴。化合物19可以购得，或由本领域普通技术人员制得。 流程2.3 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-3或Q-4，Y是亚烷基)也可以按照流程2.4所示的合成路线制得。将胺R4NH2氧化成相应的肼，与氯代甲酸乙酯进行缩合反应，之后加热制得1，2，4-三唑烷二酮15a。在经过DMF中的NaH作用、置换(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)之后，制得I-16(X＝O)和I-18(X＝S)。 流程2.4 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-3’或Q-4’，Y是亚烷基)也可以按照流程2.4所示的合成路线来制得。当R5是容易除去的保护基团(例如，R＝3，4-d-甲氧基苄基胺)时，对15a进行温和的酸性脱保护条件如CAN或TFA的作用使1，2，4-三唑烷二酮15b露出来。在15b经过DMF中的NaH的脱保护作用、置换(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)之后，制得I-16’(X＝O)和I-18’(X＝S)。 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-5或Q-6，Y是亚烷基)按照流程3所示的合成路线制得。肼20与氯代磺酰基异氰酸酯和碱如三乙胺的反应制得中间体21A和21B的混合物，它们无需进行分离，原位环化制得通式I-22A和I-22B所示的化合物。化合物I-22A和I-22B通过色谱法或或分级结晶来分离。任选地，化合物I-22A和I-22B可以和醇R4OH进行Mitsunobu反应，制得通式I-23A和I-23B所示化合物。化合物20通过酸-催化脱保护结构14所示的氨基甲酸叔-丁基酯14制得，其中R10是叔丁基。 流程3 通式I所示化合物(其中，Q是Q-7，Y是亚烷基)如流程4所示制得。胺8和马来酰亚胺24的反应(其中，M是合适的离去基)形成通式I-25所示化合物。化合物26的反应(其中，M是可以氧化插入Pd(O)的基团，能参与和马来酰亚胺27的Heck反应)，形成通式I-28所示的化合物。马来酰亚胺24和27可以购得，或由本领域普通技术人员制得。 流程4 通式I所示化合物(其中，Q是Q-8，Y是亚烷基)如流程5所示按照M.Trembla等，Journal of Combinatorial Chemistry(2002)4：429所述的方法制得。聚合物-支承的活化酯29(聚合物键合是肟活化的酯)与氯代磺酰基异氰酸酯和叔丁醇的反应形成N-BOC磺酰脲30。使30和R4OH一起进行Mitsunobu反应，制得31。用酸(较好是三氟乙酸)除去BOC-基团，然后用碱(较好是三乙胺)进行处理，制得所需的磺胺海因I-32。任选地，中间体30用酸(较好是三氟乙酸)进行处理，制得N-未取代的磺胺海因I-33。 流程5 通式I所示化合物(其中，Q是Q-8，Y是亚烷基)也如流程5.1所示制得。胺8和乙二醛半酯缩合制得31a。氯磺酰基异氰酸酯首先和苄醇反应，然后和31a反应制得31b，在加热之后制得I-32。 流程5.1 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-8’)按照所示流程5.2的合成路线制得。按照Muller和DuBois的JOC 1989，54，4471所述的方法形成31c，并用NaH/DMF或NaH/DMF进行脱质子化，之后进行烷基化(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)，制得I-32’。或者，I-32’也如流程5.3所示制得。boc-硫酰胺氨基乙酯和醇8b(由类似于胺8的制备方法制得)的Mitsunobu反应制得31c，在用二噁烷中的2N HCl除去Boc之后通过NaH对31d的作用进行环化，制得I-32’。 流程5.2 流程5.3 通式I所示化合物(其中，Q是Q-9，Y是亚烷基)如流程6所示制得。聚合物-支承的氨基酸酯34和异氰酸酯的反应形成中间体脲35。用碱(较好是吡啶或三乙胺)处理35，并任选加热制得通式I-36所示的化合物。 流程6 通式I所示化合物(其中，Q是Q-9和Y是亚烷基)也如流程6.1所示制得。醛8c(由本领域技术人员按照类似于8a所用方法制得)和甘氨酸叔丁酯在还原胺化条件下进行反应，制得35a。异氰酸酯2a和对-硝基苯酚进行缩合(或相应的R4NH2胺和氯代甲酸对-硝基苯酯进行缩合)，制得氨基甲酸对-硝基苯酯(当和脱质子的35a反应时)，并制得脲(当用酸脱保护制得35b时)。通式I-36通过NaH和热的作用由35b直接制得。 流程6.1 通式I所示的化合物(其中，Q取自Q-9’)按照流程6.2所示的合成路线制得。按照JP10007804A2和Zvilichovsky和Zucker，Israel Journal of Chemistry，1969，7(4)，547-54所述的方法形成35c，并用NaH/DMF或NaH/DMF进行脱质子化，之后用M置换，其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘，制得I-36’。 流程6.2 通式I-39所示化合物(其中，Q是Q-10或Q-11，Y是亚烷基)分别如流程7.1和7.2所示制得。用氯代磺酰基异氰酸酯处理醇37(Z＝O)或胺37(Z＝NH)，制得结构38所示的中间体氨基甲酸酯或脲。用结构HN(R4)R4所示的胺和碱(较好是三乙胺或吡啶)处理38，制得通式I-39所示的磺酰脲。使醇(Z＝O)或胺(Z＝NR4)40与氯代磺酰基异氰酸酯进行反应，制得中间体41。用胺8和碱(较好是三乙胺或吡啶)处理41，制得通式I-42所示磺酰脲。 流程7.1 流程7.2 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-12)按照流程8所示的合成路线制得。容易获得的吡啶43(其中，TIPS是三-异丙基甲硅烷基)在标准条件(K2CO3、DMF、R4-I或使用R4-OH的Mitsunobu条件)下进行烷基化，制得吡啶衍生物44，它和化合物12反应(其中，M是合适的离去基)，制得通式I-45所示的吡啶酮。 流程8 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-13)按照流程9所示的合成路线制得。容易获得的吡啶46在标准条件(K2CO3，DMF，R4-I或使用R4-OH的Mitsunobu条件)下进行烷基化，制得吡啶衍生物47。用K2CO3、DMF、R4-I进行N-烷基化，制得通式48所示的吡啶酮。中间体48分别进行Heck反应(制得I-49)和Buchwald胺化反应(制得I-51)或Buchwald Cu(I)催化O-芳化反应，制得I-52。所述Heck反应产物I-49可以任选地氢化制得饱和化合物I-50。其中，所述苯醚R4是甲基，通式I-49，I-50，I-51或I-52所示的化合物用三溴化硼或氯化锂进行处理，制得通式I-53所示化合物，其中，R4是氢。 流程9 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-14)按照流程10所示的合成路线制得。从容易获得的吡啶54开始，在标准条件(K2CO3、DMF、R4-I或使用R4-OH的Mitsunobu条件)下制得吡啶衍生物55。用K2CO3、DMF、R4-I进行N-烷基化，制得通式56所示的吡啶酮。中间体56(其中，M是合适的离去基，较好是溴或氯)分别进行Heck反应(制得I-57)和Buchwald胺化反应(制得I-59)，Buchwald Cu(I)催化O-芳基化反应，制得I-60。所述Heck反应产物I-57可以任选氢化制得饱和化合物I-58。其中，所述苯基醚R4是甲基，通式I-57、I-58、I-59或I-60所示的化合物用三溴化硼或氯化锂处理，制得通式I-61所示化合物，其中，R4是氢。 流程10 通式I所示化合物(其中，Q是取自Q-15)按照流程11和12所示合成路线制得。原料酯62通过由相应的断酸(secoacid)在标准条件下进行TBS-醚和酯形成反应制得。保护的断酯62和Meerwin盐的反应制得乙烯醚63，为一对区域异构体。或者，62和二甲胺的反应制得插烯物氨基甲酸酯64。通过和脲65进行缩合，并共沸除去二甲胺或甲醇来形成二氢嘧啶二酮66。二氢嘧啶二酮66可以任选通过和醇R4OH的Mitsunobu反应进一步取代，制得化合物67。 流程12说明了中间体67的其它合成细节。用氟化物(氟化四正丁基铵或氟化铯)处理67，除去所述甲硅烷基保护基团(TBS)，制得伯醇68。68和异氰酸酯2的反应制得通式I-69所示的化合物。或者，68和[R6O2C(NH)p]q-E-M的反应(其中，M是合适的离去基)形成通式I-70所示的化合物。使用Dess-Mautinperiodinane(D.Dess，J.Martin，J.Am.Client.Soc.(1991)113：7277)或四正烷基peruthenate(W.Griffith，S.Ley，Aldricllimica Acta(1990)23：13)氧化68制得醛71。用胺8还原胺化71制得通式I-72所示的化合物。或者，醛71可以在还原烷基化条件下和乙酸铵反应，制得伯胺73。73和异氰酸酯2的反应形成通式I-74所示的化合物。 流程11 流程12 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-16)按照流程13和14所示的合成路线制得。原料酯75通过由相应的断酸在标准条件下进行TBS-醚和酯形成反应制得。保护的断酯75和Meerwin盐的反应制得乙烯醚76，为一对区域异构体。或者，75和二甲胺的反应制得插烯物氨基甲酸酯77。通过和脲65进行缩合，并共沸除去二甲胺或甲醇来形成二氢嘧啶二酮78。二氢嘧啶二酮78可以任选通过和醇R4OH的Mitsunobu反应进一步取代，制得化合物79。通式I-81、I-82、I-84和I-86所示化合物如流程14所示以类似于上述流程12的顺序制得。 流程13 流程14 乙酰乙酸烷基酯87可以购得，并如流程15所示直接转化成酯88。用THF中的NaHMDS处理87，之后用甲醛和TBSCI(n＝1)或M-(CH2)n-OTBS(n＝2-4)猝灭，制得化合物88。 流程15 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-17)如流程16.1和16.2所示合成路线制得，并以BOC-保护肼13开始，它通过用乙二醛衍生物由氰基硼氢化钠作介导的还原烷基化，并进行酸处理，转化成1，2-二取代的肼89。89和在苯中的丙二酸二乙酯在回流条件下进行缩合反应，制得杂环90。在苯中用N2O4氧化(见Cardillo，Merlini和Boeri Gazz.Chim.Ital.(1966)9：8)成硝基丙二酰肼91，并在苯中用P2O5进一步处理(见：Cardillo，G.等，Gazz.Chim.Ital.(1966)9：973-985)，制得三羰基92。或者，用Brederick试剂(t-BuOCH(N(Me2)2处理90，制得93，它用DMS进行臭氧解，并用DMS和甲醇处理，制得所述保护的三羰基92。化合物92容易在THF中使用CsF进行脱保护，制得伯醇94。通过涉及形成甲苯磺酸酯、置换叠氮化物以及氢化的次序，醇94任选地转化成伯胺95。 流程16.1 94和(杂)芳基卤化物26(其中，M是碘、溴或氯)在铜(I)催化条件下的反应制得化合物I-96。用酸水溶液任选地将二甲基缩酮脱保护，制得通式I-98所示的化合物。类似地，胺95和26在钯(0)催化条件下的反应制得通式I-97所示的化合物。用酸水溶液任选地将二甲基缩酮脱保护，制得通式I-99所示的化合物。 流程16.2 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-17)也按照流程16.3所示的合成路线制得。用NaH/DMF或NaH/DMF将4，4-二甲基-3，5-二氧代-吡唑烷(95a，按照Zinner和Boese，D.Pharmazie 1970，25(5-6)，309-12和Bausch，M.J.等的J.Org.Chem.1991，56(19)，5643)脱质子化，并之后用M置换(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)，制得I-99a。 流程16.3 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-18)如流程17.1和17.2所示制得。氨基酯100进行还原烷基化，制得中间体101。使用酸活化试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)/羟基苯并三唑(HOBt)，使胺101和羧酸进行缩合，制得中间体酰胺102。在捕获原位产生的醇盐103并使103进行乙酸介导的树脂释放之后，将酰胺102环化成2，4-吡咯烷二酮(tetramic acid)104的反应通过大孔树脂A-26氢氧化物树脂介导。 流程17.1 流程17.2说明了将中间体104转化成通式I所示的化合物的合成顺序。醇104.1和芳基或杂芳基卤化物26(Q＝卤素)在铜(I)催化条件下的反应制得通式I-105.1所示的化合物。 胺104.2和104.3与26在Buchwald钯(0)催化胺化条件下反应制得通式I-105.2和I-105.3所示的化合物。乙炔104.4和26在Sonogashira偶合条件下反应制得通式I-105.4所示化合物。化合物I-105.4可以通过标准氢化反应任选还原成相应的饱和类似物I-105.5。 流程17.2 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-19，Q-20或Q-21)如流程18所述制得。市售Kemp酸106使用脱水剂较好是二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)转化成其酸酐107。107和胺R4NH2的反应制得中间体酰胺，它通过和DIC或EDC的反应环化成酰亚胺108。或者，107和胺8反应，制得通式I-110所示的酰胺。酰胺I-110任选进一步DIC或EDC反应，制得通式I-111所示的化合物。酸108进一步和胺8反应，制得通式I-109所示的化合物。 流程18 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-22或Q-23)如流程19.1-19.3所示制得。中间体113和114的制备如流程19.1所示由二卤代(杂)芳基112制得，其中，M2是比M1更强的离去基。112和胺37(Z＝NH)在碱存在下加热，或者在碱和膦配体存在下通过钯(0)催化进行反应，制得化合物13。或者，112与醇37(X＝O)在碱存在下加热，或者在碱存在下通过铜(I)催化进行的反应，制得化合物114。 流程19.1 流程19.2说明了中间体113转化成通式I-115、I-118或117所示的化合物。用水性氧化铜或碱性氢氧化物水溶液处理113制得通式I-115所示的化合物。或者，在乙二醇和碳酸钾存在下用叔丁基硫醇在铜(I)催化剂下处理113，制得116(见F.Y.Kwong和S.L.Buchwald，Organic Letters(2002)4：3517)。用酸处理叔丁基硫醚116制得通式I-118所示的硫醇类。或者，在加压条件下用过量的氨处理113，制得化合物117。 流程19.2 流程19.3说明了通过流程19.2所述的类似的顺序将中间体114转化成通式I-119、I-122和121所示的化合物。 流程19.3 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-24，Q-25或Q-26)如流程20所示制得。化合物I-115或I-119与氯代磺酰基异氰酸酯的反应，之后与胺HN(R4)2进行原位反应，制得通式I-123或I-124所示的化合物。化合物I-118或I-122与过酸、较好是过乙酸或三氟过乙酸的反应制得通式I-125或I-126所示化合物。化合物117或121与氯代磺酰基异氰酸酯的反应，之后与胺HN(R4)2或醇R4OH进行原位反应，制得通式I-127、I-128、I-129或I-130所示的化合物。 流程20 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-27)如流程21所述制备。硫代吗啉与醛131的还原性烷基化反应制得苄胺132，然后进行过酸氧化，制得硫代吗啉砜133(见C.R.Johnson等，Tetrahedron(1969)25：5649)。中间体133在Buchwald钯-催化胺化条件下与胺8(Z＝NH2)进行反应，制得通式I-134所示的化合物。或者，化合物133在Buchwald铜(I)催化条件下与醇8(Z＝OH)进行反应，制得通式I-135所示的化合物。或者，中间体133在钯(0)-催化Heck反应条件下与烯烃反应制得通式I-136所示的化合物。通过标准氢化条件或在二酰亚胺的作用下，化合物I-136任选还原成相应的饱和类似物I-137。 流程21 通式I所示化合物(Q取自Q-27)也如流程21.1所述制得。醛8c用氨还原性氨化，所得胺与二乙烯基砜缩合，制得I-134。中间体134a也可以通过在各种标准条件下还原酰胺8d来制得。 流程21.1 通常，胺134c如流程21.2所示通过还原酰胺134b来制得。所述吗啉酰胺类似物134d和吗啉类似物134e也可以如流程21.2所述制得。 流程21.2 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-28或Q-29)按照流程22所述顺序制得。容易获得的酰胺138与氯代磺酰基异氰酸酯反应，制得中间体140，它们和胺HN(R4)2或醇R4OH原位反应，分别制得通式I-141或I-142所示的化合物。或者，酰胺138和磺酰氯反应，制得通式I-139所示的化合物。 流程22 或 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-30)如流程23所示制得。容易获得的N-BOC酐143(见S.Chen等，J.Am.Chem.Soc.(1996)118：2567)与胺HN(R4)2或醇R6OH反应，分别制得酸144或145。中间体144或145在酸活化试剂，较好是PyBOP和二异丙基乙基胺存在下与胺HN(R4)2，进一步反应，制得二酰胺146或酯-酰胺147。中间体145可以通过在碱，较好是碳酸钾存在下与烷基碘化物反应转化成二酯148。中间体146-148用HCl/二噁烷处理，制得仲胺149-151，然后在PyBOP和二异丙基乙基胺存在下与酸152反应，制得通式I-153所示的化合物。 流程23 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-31或Q-32)按照流程24所述的顺序制得。容易获得的亚磺酰胺154用胺37(Z＝NH)、醇37(Z＝O)或烯烃37(Z＝-CH＝CH2)进行处理，制得通式I-155所示的化合物。在醇R6OH存在下用亚碘酰苯处理亚磺酰胺I-155制得通式I-157所示的亚胺磺酸酯化物(sulfonimidate)(见D.Leca等，Organic Letters(2002)4：4093)。或者，化合物I-155(Z＝-CH＝CH)可以任选还原成饱和的类似物I-156(Z＝CH2-CH2-)，它转化成相应的亚胺磺酸酯化物I-157。用胺HN(R4)2和碱处理容易获得的磺酰氯154.1制得通式I-154.2所示化合物。 流程24 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-33)如流程25所示制得。容易获得的腈158与胺37(Z＝NH)、醇37(Z＝O)或烯烃37(Z＝-CH＝CH2)反应，制得通式I-159所示的化合物。化合物I-159(其中，Z＝CH＝CH-)通过标准氢化条件任选还原成其饱和的类似物I-160。用金属叠氮化物(较好是叠氮化钠或叠氮化锌)处理化合物I-159或I-160来制得通式I-161所示的四唑类。 流程25 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-34)如流程26所示制得。容易获得的酯162与胺37(Z＝NH)、醇37(Z＝O)或烯烃37(Z＝-CH＝CH2)反应制得通式I-163所示化合物。化合物I-163(其中，Z是-CH＝CH-)通过标准氢化条件任选转化成饱和的类似物I-164。化合物I-163或I-164通过Arbuzov反应顺序转化成所需的膦酸酯I-165，涉及将酯转化成苄醇、将醇转化成苄基溴、以及将溴化物转化成三-烷基亚磷酸酯。任选地，膦酸酯I-165通过用三氟化二乙基氨基硫(DAST)处理转化成氟化类似物I-166。 流程26 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-34)也如流程26.1所示制得。中间体8a(其中，M是合适的离去基，如氯、溴或碘)用亚磷酸三乙酯回流，在温和条件下皂化所得磷酰基中间体，制得I-165。 流程26.1 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-35)如流程27所述制得。容易获得的酰基氯167与噁唑烷酮在碱存在下反应，制得N-酰基噁唑烷酮168。中间体168与胺37(Z＝NH)、醇37(Z＝O)或烯烃37(Z＝-CH＝CH2)反应，制得通式I-169所示的N-酰基噁唑烷酮。化合物I-169(其中，Z是-CH＝CH-)在氢化条件下任选转化成饱和的类似物I-170。 流程27 通式I所示化合物(其中，Q取自Q-36)如流程28.1和28.2所示制得。所述叔丁基硫醚取代的哌嗪与容易获得的醛131进行还原性烷基化反应，制得苄基哌嗪171。中间体171与胺37(Z＝NH)、醇37(Z＝O)或烯烃37(Z＝-CH＝CH2)反应，分别制得化合物172，173或174。任选地，中间体174在标准氢化条件下转化成饱和类似物175。 流程28.1 流程28.2说明了将中间体叔丁基硫醚172-175转化成磺酸，使用包括将叔丁基硫醚酸催化脱保护成相应的硫醇，并之后将硫醇过酸氧化(较好是过酸或三氟过乙酸)成通式I-176所示磺酸的步骤。 流程28.2 在一些情况中，制备杂合的bcr-abl激酶抑制剂，它也包含ATP-口袋结合部分或变构口袋结合部分R1-X-A-D。所述部分R1-X-A-D的合成如流程29所示进行。容易获得的中间体177(包括能氧化加成到钯(0)上的基团M)在Buchwald Pd(O)胺化条件下与胺178(X＝NH)反应，制得179。或者，胺或醇178(X＝NH或O)在碱存在下下芳核取代反应条件下与177进行热反应，制得179。或者，醇178(X＝0)与177在Buchwald铜(I)催化条件下进行反应，制得179。当p＝1时，除去179的氨基甲酸酯，当R6是叔丁基时较好在酸性条件下进行，制得胺180。当p＝0时，所述酯179转化成酸181，当R6是叔丁基时较好在酸性条件下进行。 流程29 制备胺或醇180的另一顺序如流程30所述。胺或醇178与硝基(杂)芳烃182(其中，M是离去基，M较好是氟，或M是能氧化插入钯(0)的基团，较好M是溴、氯或碘)的反应制得中间体183。所述硝基在标准氢化条件下还原或用还原金属如氯化亚锡进行处理，制得胺180。 流程30 当制备杂合的bcr-abl激酶抑制剂时，通式I-184所示化合物(其中，q是1)可以通过类似于流程29所述的条件转化成胺I-185(p＝1)或酸I-186(p＝0)。通式I-184所示化合物按照上述流程1.1、2.1、2.2、3、4、5、6、7.1、7.2、8、9、10、12、14、16.2、17.2、18、19.1、19.2、19.3、20、21、22、23、24、25、26、27或28.2所述制得。 流程31 化合物I-184来自流程1.1、2.1、2.2、3.4、5、6、7.1、7.2、8、9、10、12、14、16.2、17.2、18，19.1、19.2、19.3、20、21、22、23、24、25、26、27、28.2。 通式I所示抑制剂(包含酰胺键-CO-NH-，它连接氧离子口袋结合部分和R1-X-A-D部分)的制备如流程32所示。用活化剂，较好是PyBOP在二异丙基乙胺存在下处理酸181和胺I-185，制得通式I所示化合物。或者，通式I所示逆酰胺(retroamide)通过用PyBOP在二异丙基乙胺存在下处理酸I-186和胺180来形成。 流程32 (化合物I-185 (化合物181 (通式I所示酰胺(杂交抑制剂， 来自流程31) 来自流程29) 具有氧离子口袋-结合部分Q， 和部分R1-X-A-(NH)p-D)) (化合物I-186 (化合物180 (通式I所示逆酰胺(杂交抑制剂， 来自流程31) 来自流程2930) 具有氧离子口袋-结合部分Q， 和部分R1-X-A-(NH)p-D)) 通式I所示抑制剂(包含脲键NH-CO-NH-，它连接氧离子口袋结合部分和R1-X-A-D部分)的制备如流程33所示。 用氯代甲酸对-硝基苯酯和碱处理胺I-185，制得氨基甲酸酯187。187和胺180的反应制得通式I所示的脲。 流程33 (化合物I-185 (化合物180来自 来自流程31) 流程29或30) (通式I(杂交抑制剂，具有氧离子口袋-结合部分Q，和部分R1-X-A-(NH)p-B)) 或者，通式I所示抑制剂(包含脲键NH-CO-NH-，它连接氧离子口袋结合部分和Rl-X-A-D部分)的制备如流程34所示。用氯代甲酸对-硝基苯酯和碱处理胺180，制得氨基甲酸酯188。188和胺I-185的反应制得通式I所示的脲。 流程34 (化合物I-180 (化合物I-185 来自流程29或30) 来自流程31) (通式I(杂交抑制剂，具有氧离子口袋-结合部分Q， 和部分Rl-X-A-(NH)p-D)) V.abl和bcr-abl激酶抑制作用的生物学评价 使用连续分光光度分析激酶试验，其中，腺苷二磷酸酯的产生与NADH的氧化反应偶联，并在测定340nM下吸光度的降低。至于细节可见Barker，S.C等，Biochemistsy(1995)34：14843；和Schindler，T.等，Science(2000)289：1938。 Abl激酶试验 非磷酸化Abl激酶的活性通过按照从激酶反应通过与丙酮酸酯激酶/乳酸酯脱氢酶系统偶联的ADP产生来测定(例如，Schindler等，Science(2000)289，1938-1942)。在这一试验中，NADH的氧化反应(因此在A340nm处降低)通过分光光度分析连续测定。所述反应混合物(200微升)包含在100mM Tris缓冲液(pH7.5)中的Abl激酶(3.7nM.Abl-2，来自deCode)、肽底物(EAIYAAPFAKKK，0.5mM)、ATP(0.5mM)、MgCl2(5mM)、丙酮酸酯激酶(16单位)、乳酸酯脱氢酶(26单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。所述反应通过加入ATP来引发。在340nm处的吸光度在30℃下的Polarstar Optima平板阅读器(BMG)上连续监控3-4小时。在这些条件下，获得Abl激酶制剂的转换(turn over)数(kcat)为1.4s-1，它类似于针对非磷酸化的酶(1.7s-1)(Brasher和Van Etten，JBC(2000)275，35631-35637)。由于所述速度在整个反应时间内是恒定的，并且可能由于所用酶的浓度可低于自磷酸化所需临界含量(～10nM)，在这些条件下没有观察到Abl的自磷酸化(Brasher和Van Etten，JBC(2000)275，35631-35637)。这些结果确保我们所监控的是非磷酸化Abl激酶的活性。 通过比较对比例的反应速度(或斜率)来获得在抑制剂存在下的抑制百分数。使用Prism由抑制剂浓度范围内的一系列抑制值％来计算IC50值。Gleveec和PD180970的IC5O值分别为76和24nM，它接近所报道的值(Schindler等Science(2000)289，1938-1942)。 实施例# ％抑制@10μM IC5O，μM 1 10 2 9 3 15 4 24 5 9 6 13 7 9 8 20 9 42 10 16 11 19 12 52 13 31 15 7 16 9 17 18 18 70 3 19 75 4 20 77 3 21 12 23 10 29 12 35 1 36 20 37 10 38 21 39 13 40 16 42 33 43 28实施例 以下实施例阐述了本发明的优选方法。但是应理解这些实施例仅用于说明，不应用于限制本发明的整个范围。 试剂盐酸6-甲基-N’-(4-苯基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(试剂AA)和盐酸6-甲基-N’-(4-苯基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(试剂BB)、N-甲基-2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-乙酰胺(试剂CC)、对苯二甲酸单苄酯(试剂DD)、4-甲酰基-苯甲酸甲酯(试剂EE)、4-甲基-N-3-(4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基)-苯-1，3-二胺盐酸(试剂FF)、[Boc-硫酰胺]氨基酯(试剂GG)和6-甲基-N1-(4-吗啉子基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺盐酸(试剂HH)如文献所述步骤合成。 试剂AA 往N-(3-氨基-4-甲基-苯基)乙酰胺(5g，25mmol)的DMF(5ml)溶液中加入2-氯-4-苯基-嘧啶(4g，35mmol)和KI(0.5g，3mmol)，在100℃下搅拌过夜，冷却至10℃并加入到H2O(100mL)中。所得混合物用CHOC12(2×100mL)提取，干燥所述混合的有机层(Na2SO4)，并在真空中浓缩。所述残留物溶解在浓HCl(10mL)中并在80℃下搅拌2h，在真空中浓缩制得6-甲基-N’-(4-苯基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺盐酸(4.5g，65％)。1H NMR(CDC13)：7.96(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.47-7.41(m，5H)，7.26(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/e：277(M++1) 试剂BB 往N-(3-氨基-4-甲基-苯基)乙酰胺(5g，25mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯-嘧啶(3.8g，33mmol)和KI(0.5g)，在100℃下搅拌过夜，冷却至10℃，并加入到H2O(100mL)中。所得混合物用CH2Cl2(2×100mL)提取，干燥所述混合的有机层(Na2SO4)并在真空中浓缩。所述残留物溶解在浓HCl(10mL)，在80℃下搅拌2h，在真空中浓缩制得6-甲基-Nl-(4-苯基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺盐酸(3.75g，75％)。1H NMR(CDC13)：8.36(dd，J＝15.2 & 4.8Hz，2H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.67(t，J＝4.8Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.0，2.4，Hz，1H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/e：201(M++1)。 试剂CC 往苄基胺(16.5g，154mmol)和溴代乙酸乙酯(51.5g，308mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入K2CO3(127.5g，924mmol)。所述混合物在RT下搅拌3h，过滤，用EtOH洗涤，在真空中浓缩，并色谱纯化制得苄基-甲氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯(29.02g，67％)。1H NMR(CDC13)δ7.39-7.23(m，5H)，4.16(q，J＝7.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，3.54(s，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)：m/e：280(M++H)。 在密封管中将(苄基-甲氧基羰基甲基-氨基)-乙酸甲酯(7.70g，27.6mmol)在甲基胺的乙醇溶液(25-30％，50mL)中的溶液加热至50℃，保持3h，冷却至RT，并在真空中浓缩，定量制得2-(苄基-甲基氨基甲酰基甲基-氨基)N-甲基-乙酰胺(7.63g)。1HNMR(CDC13)δ7.35-7.28(m，5H)，6.75(br s，2H)，3.71(s，2H)，3.20(s，4H)，2.81(d，J＝5.6Hz，6H)；MS(ESI)m/e 250(M+H+) 将2-(苄基-甲基氨基甲酰基甲基-氨基)N-甲基-乙酰胺(3.09g，，11.2mmol)在MeOH(30mL)的混合物中加入10％Pd/C(0.15g)。将所述混合物搅拌并在40psiH2下加热至40℃，保持10h，过滤并在真空中浓缩，定量制得N-甲基-2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-乙酰胺(1.76g)。1HNMR(CDC13)δ6.95(brs，2H)，3.23(s，4H)，2.79(d，J＝4.8Hz，6H)，2.25(brs，1H)；MS(ESI)m/e 250(M+H+) 试剂DD 试剂EE 试剂FF 试剂HH 往N-(3-氨基-4-甲基-苯基)乙酰胺(5g，41mmol)的DMF(5ml)溶液中加入4-(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(8.1g，40mmol)和KI(0.5g，31mol)，在100℃下搅拌过夜，冷却至10℃，并加入到H2O(100mL)中。所得混合物用CH2Cl2(2×100mL)提取，干燥所述混合的有机层(Na2SO4)，并在真空中浓缩。所述残留物溶解在浓盐酸(10mL)中，在80℃下搅拌2h，并在真空中浓缩制得盐酸6-甲基-N1-(4-吗啉子基嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(5.0g，65％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.65(d，J＝7.2Hz，1H)，3.69(s，4H)，3.66(s，4H)，2.25(s，3H)。MS(ESI)m/e：286(M++1)。 实施例A 往氯代磺酰基异氰酸酯(3g，21mmol)在0℃下的CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中缓慢加入吡咯烷(1.5g，21mmol)，同时所述反应温度控制在0-5℃。在搅拌1.5小时之后，缓慢加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸(4.7g，23mmol)和三乙胺(6.4g，63mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液，同时所述反应温度控制在0-5℃。当加入完成时，所述反应溶液升温至RT，搅拌过夜，然后倒入用NaCl饱和的10％HCl(130mL)中。分离所述有机层，用Et2O(3×80mL)提取水层。干燥所述混合的有机层(Na2SO4)，并在真空中浓缩制得粗产物，它用硅胶上的柱色谱纯化，制得纯的吡咯烷甲酰胺，N-[(4-甲酯基苄基)氨基]磺酰基(3g，43％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝2。1Hz，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.83(s，3H)，3.15(m，4H)，1.67(m，4H)：MS(ESI)m/e：342(M++1)。 实施例B 实施例A(60mg，0.18mmol)的THF(10mL)溶液加到室温下的3N LiOH(10mL)中，搅拌过夜，并用1N HCl酸化，用EtOAc提取。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩制得吡咯烷甲酰胺，N-[(4-羧基苄基)氨基]磺酰基(40mg，70％产率)。 1HNMR(DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，10.01(s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，2H)，6.90(m，1H)，4.28(s，2H)，3.28(m，4H)，1.75(m，4H)；MS(ESI)m/e：327(M++1). 实施例1 在室温下，往试剂AA(14mg，0.048mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入Et3N(26μL，0.18mmol)。所述反应混合物搅拌5分钟，之后加入实施例B(12mg，0.038mmol)、EDCI(14mg，0.055mmol)和HOBt(7.4mg，0.055mml)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，之后通过制备HPLC制得纯的实施例1(16mg，76％)。1H NMR(CD30D)δ8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，2H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60-7.40(m，5H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.41(m，4H)，2.34(s，3H)，1.89(m 4H)；MS(ESI)m/e：586(M++1)。 实施例2 使用实施例B和试剂BB，按照制备实施例1的步骤合成所述标题化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.46(d，J＝5.2Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(dd，.J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝4.2Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.41(m，4H)，2.28(s，3H)，1.89(m，4H)；MS(ESI)m/e：509(M++1)。 实施例C 往氯代磺酰基异氰酸酯(3g，21mmol)在0℃的50mLCH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中缓慢加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸(4.7g，23mmol)和三乙胺(6.4g，63mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液，同时所述反应温度控制在0-5℃。在搅拌1.5h小时之后，缓慢加入吡咯烷(1.5g，21mmol)，同时所述反应温度控制在0-5℃。当加入完成时，所述反应溶液升温至RT，搅拌过夜，然后倒入用NaCl饱和的10％HCl(130mL)。分离所述有机层，并用Et2O(3×80mL)提取所述水层。干燥所述混合的有机层(Na2SO4)，并浓缩制得粗产物，它用硅胶上的柱色谱纯化，制得纯的实施例C(2.5g，35％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，J＝2.1Hz，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，2H)，4.89(s，2H)3.82(s，3H)，3.15(m，4H)，1.68(m，4H)；MS(ESI)m/e：342(M++1)。 实施例D 使用实施例C，按照实施例B所述的步骤合成所述标题化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝2.0Hz，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.39(m，4H)，1.87(m，4H)；MS(ESI)m/e：327(M++1)。 实施例3 按照实施例1中的步骤使用实施例D和试剂AA合成所述标题化合物。 1HNMR(CD3OD)δ8.31(m，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.54(m，4H)，7.43(d，J＝2.1Hz，2H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.40(m，4H)，2.33(s，3H)，1.89(m，4H)；MS(ESI)m/e：586(M++1)。 实施例4 按照制备实施例1的步骤使用实施例D和试剂BB合成所述标题化合物。 1HNMR(CD3OD)δ8.45(brs，2H)，7.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.40(m，4H)，2.27(s，3H)，1.89(m，4H)；MS(ESI)m/e：510(M++1)。 实施例D 将盐酸甘氨酸乙酯(6.0g，34mmol)的无水CH2Cl2(34mL)悬浮液加入三乙胺(3.4g，34mmol)中，之后加入无水硫酸镁(12.2g，102mmol)和试剂EE(6.0g，34mmol)。在回流2h之后，过滤所述固体，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩制得4-((E)-((叔-丁氧基羰基)甲基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯，它无需进一步纯化即可使用(8.2g，97％产率)。1H NMR(CDC13)δ8.30(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)7.84(d，J＝8.4Hz，2H)4.34(s，2H)3.91(s，3H)1.49(s，9H)。 实施例E 往实施例D(8.5g，30mmol)的MeOH(80mL)溶液中缓慢加入固体NaBH4(3.42g，90mmol)，同时反应温度控制在20℃以下。在搅拌2h之后，所述反应用H2O猝灭，用EtOAc(3×100mL)提取，并用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。所述残留物通过快速柱色谱法进行纯化，制得4-(((叔-丁氧基羰基)甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(6.55g，77％产率)。1H NMR(CDC13)δ7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90(s，3H，)3.84(s，2H)3.29(s，2H)1.46(s，9H)。 实施例F 往实施例E(5.1g，18mmol)的THF(80mL)溶液中加入K2CO3(4.2g，30mmol)和甲基-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(3.6g，18mmol)。搅拌过夜之后，过滤所得固体。将H2O和EtOAc加入过滤液之后，分离所述有机层，并用EtOAc(3×100mL)提取水层。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，并通过快速色谱进行纯化，制得实施例F(4.4g，73％)。1H NMR(CDC13)8.01(d，J＝8.4Hz，2H)7.35(d，J＝8.4Hz，2H)4.59(m，1H)4.57(s，2H)3.91(s，3H)3.90(s，2H)2.79(d，J＝4.4Hz，3H)1.43(s，9H)。 实施例G 在室温下，往NaH(0.28g，7mmol)的THF(80mL)悬浮液中缓慢加入实施例F(1.85g，5.5mmol)的THF(50mL)溶液。在搅拌2h之后，过滤所得固体。在将水和EtOAc加入过滤液中之后，分离所述有机层，并用EtOAc(3×100mL)提取水层。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩制得4-((3-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.3g，90％)。1H NMR(CDC13)8.03(d，J＝8.4Hz，2H)7.32(d，J＝8.4Hz，2H)4.62(s，2H)3.90(s，3H)3.73(s，2H)3.08(s，3H)。 实施例H 往实施例G(900mg，3.44mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入浓HCl(10mL)。所得溶液加热回流1小时，用饱和Na2CO3(100mL)猝灭，并用CH2Cl2(100mL)提取。在分离之后，所述有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩制得4-((3-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸，为黄色固体。所述粗产物无需进一步纯化即可使用。 实施例5 往实施例H(200mg，0.81mmol)的DMF(10mL)溶液中加入EDCI(200mg，1.0mmol)、HOBt(150mg，1.5mmol)、NMM(0.5mL)和试剂BB(300mg，1.5mmol)。在室温下搅拌过夜之后，所述溶剂在真空下除去。所得残留物通过制备HPLC纯化，制得纯的4-((3-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(20mg)。1H NMR(DMSO-d)δ：10.14(s，1H)，8.87(s，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(t，J＝4.8Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.89(s，2H)，2.87(s，3H)，2.15(s，3H)；MS(ESI)m/e：431(M++1). 实施例6 使用实施例H和试剂AA，按照制备实施例5的步骤合成所述标题化合物，制得N-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-((3-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCI3-d)δ：8.45(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.08(dd，J＝7.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.46(m，5H)，7.25-7.29(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，4.56(s，2H)，3.70(s，2H)，3.03(s，3H)，2.30(s，3H)。Ms(ESI)m/e：507(M++1). 实施例I 在N2条件下，往试剂CC(0.68g，4.30mmol)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液中加入NMM(2.70g，27.2mmol)、HOBt(0.91g，6.7mmol)、EDCI(1.26g，6.6mmol)和试剂DD(1.5g，5.90mmol)。在室温下搅拌过夜之后，所述溶剂在减压条件下除去。所述残留物用H2O、饱和的水性K2CO3和H2O洗涤，制得白色固体，在真空下干燥制得4-(二((甲基氨基甲酰基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸苄酯(0.72g，42％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，5H)，6.35(s，1H)，5.37(s，2H)，3.94(d，J＝10.8Hz，4H)2.89(m，6H)；MS(ESI)m/e：398(M++1)。 实施例J 往实施例I(0.73g，1.84mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。然后，所述反应混合物在1大气压的H2下，在室温下搅拌45分钟。过滤所述反应混合物，用EtOH洗涤固体，并在真空中浓缩所述有机物，制得4-(二((甲基氨基甲酰基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(0.52g，92％产率)。1H NMR(CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.04(d，J＝6Hz，4H)，2.94(m，6H)；MS(ESI)m/e：308(M++1). 实施例7 使用实施例J和试剂BB，按照制备实施例1的步骤合成所述标题化合物，制得N1，N1-二((甲基氨基甲酰基)甲基)-N4-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)对苯二甲酰胺(terephthalamide)。1H NMR(CD30D)88.43(d，J＝5.2Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(t，J＝5.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.04(s，2H)，2.81(s，3H)，2.73(s，3H)，2.28(s，3H)。MS(ESI)m/e：490(M++1)。 实施例8 使用实施例J和试剂AA，按照制备实施例1的步骤合成所述标题化合物，制得N1,N1-二((甲基氨基甲酰基)甲基)-N4-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)对苯二甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(br s，1H)，8.85(br s，，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.11(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.45(m，5H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.87(s，2H)，2.63(d，J＝4.0Hz，1H)，2.58(d，J＝4.0Hz，1H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/e：566(M++1). 实施例K 往试剂AA(840mg，2.72mmol)和4-羟基甲基-苯甲酸(490mg，3.20mmol)的干DMF(20mL)溶液中加入EDCl(700mg，3.62mmol)、HOBt(500mg，3.73mmol)和NMM(0.5mL，3.95mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，加入H2O中，并用CH2Cl2提取。所述有机层用饱和的Na2CO3洗涤，用硅胶上的柱色谱进行纯化，制得N-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-(羟基甲基)苯甲酰胺(410mg，36.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.12(s，1H)，8.84(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝4.0Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)7.45(m，5H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)m/e：411.20(M++1)。 实施例L 在室温下，往实施例K(410mg，0.99mmol)的1，4-二噁烷(40mL)溶液中缓慢加入SOCl2(650mg，5.50mmol)。在室温下搅拌3小时之后，在真空条件下除去所述溶剂和过量的SOCl2，制得N-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺，为黄色固体(460mg)它无需进一步纯化即可使用。1HNMR(CDC13-d6)δ：8.42(s，1H)，8.22(d，J＝6.0Hz，3H)，8.05(m，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，2H)7.53-7.62(m，5H)，7.26(s，2H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI)m/e：429.20(M++1) 实施例M 在室温下，往苯基-脲(13.0g，95.48mol)的THF(100mL)溶液中缓慢加入氯代羰基亚磺酰氯(13mL，148.85mmol)。所述反应混合物回流过夜，在真空条件下除去挥发物，制得2-苯基-1，2，4-噻二唑烷(thiadiazolidine)-3，5-二酮，为白色固体(4.0g，产率20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.49(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)。 实施例9 在N2条件下，在0℃下往实施例M(400mg，2.06mmol)的无水DMF和THF(1∶1)溶液中缓慢加入NaH(165mg，4.24mmol)。在0℃下搅拌0.5小时之后，加入实施例L(300mg，0.70mmol)。所述溶液加热至40℃，并搅拌3小时，用AcOH(0.5mL)猝灭。除去所述溶剂之后，通过制备HPLC进行纯化，制得N-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-((3，5-二氧代-4-苯基-1，2，4-噻二唑烷-2-基)甲基)苯甲酰胺(50mg，产率12％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，8.88(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.61.6Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝9.21.6Hz，2H)，7.44-7。50(m，8H)，7.34(t，J＝6.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)(m/e)：587.18(M++1)。 实施例N 将盐酸甘氨酸乙酯(11.1g，79mmol)和试剂EE(10g，61mmol)溶解在绝对EtOH(300mL)中。分四份加入NaCNBH3(8.4g，134mmol)，并在室温下搅拌所述反应混合物过夜。所述溶剂在减压条件下除去，所述残留物溶解在EtOAc。所述有机层用1N HCl溶液、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩制得4-(((乙氧基羰基)甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(8g)。1H-NMR(CDC13)δ：7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，2H)，3.37(s，2H)，1.94(s，1H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。 实施例O 在0℃下，往氯代磺酰基异氰酸酯(2.2g，15.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入苄醇(1.64g，15.2mmol)。所述反应温度保持在不超过5℃。在搅拌1小时之后，以一定速度加入实施例N(4.2g，16.7mmol)和三乙胺(6mL，4.3g，42.6mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液，保持所述反应温度不超过5℃。当加入完成之后，所述反应溶液升温至室温，并搅拌过夜。所述反应混合物倒入用NaCl(300mL)饱和的1N HCl中。分离所述有机层，并用CH2Cl2(2×100mL)提取水层。用Na2SO4干燥所述混合的有机层，并浓缩。所述粗产物由CH2Cl2/正己烷重结晶，制得所需的实施例0(5.9g，76.6％产率)。1H-NMR(CDC13)：8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.36(m，5H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，1.24(t，3H). 实施例P 在N2条件下，往实施例0(5.5g，118mmol)的MeOH(50mL)和EtOAc(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.8g)。然后，所得混合物在H2(60psi)条件下，在RT下搅拌过夜。除去所述溶剂，提供白色的固体实施例P(3.4g，85％产率)。 1H-NMR(CDC13)：8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.44(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。 实施例Q 通过将NaH(60％，矿物油中的分散液，43.5mg，1.1mmol)加入MeOH(30mL)中制备NaOMe溶液。实施例P(300mg，0.9mmol)加入到NaOMe-MeOH溶液中，所述反应在RT下搅拌过夜。所述溶液在真空中浓缩，所述残留物溶解在H2O(30mL)中。所述水溶液用3N HCl酸化，过滤所述沉积物并收集制得4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(120mg，40％产率)。1H-NMR(DMSO-d)：7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.99(s，2H)，3.83(s，3H)。 实施例R 实施例Q(100mg，0.35mmol)的THF(4mL)溶液和1.5mL的2NLiOH水溶液在RT下搅拌3小时。所述溶剂在减压条件下除去，所述残留物溶解在H2O(20mL)中，并用3N HCl水溶液酸化。过滤所述沉积物，并收集制得4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸(85mg)。1H-NMR(DMSO-d)：7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27-4。22(br，2H). 实施例10 使用实施例R和试剂FF，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-[4-甲基-3-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(48％产率)。1H-NMR(DMSO)δ10.19(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(d，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，2H)，8.59(d，J＝9.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.86(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(ESI)m/e：530.1(M+1)。 实施例11 使用实施例R和试剂AA，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-[4-甲基-3-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(56％产率)。1H-NMR(DMSO-d)：10.18(s，1H)，889(s，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz 1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.44(m，6H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.81(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(ESI)m/e：529.1(M+1)。 实施例S 试剂GG(10g，35.4mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(7.2g，35.4mmol)的THF(60mL)溶液滴加(15min，5℃)到THF(50mL)中的等摩尔量的三苯基膦(9.3g，35.4mmol)和4-羟基甲基-苯甲酸甲酯(6g，35.4mmol)中。所得混合物在N2气氛下搅拌2小时。除去所述溶剂，将所述残留物色谱处理，制得[N-(N’-叔-丁氧基羰基，N’-苯甲酸甲酯)-氨磺酰基]-甘氨酸乙酯，为白色粉末(8g，53.3％产率)。 1H-NMR(CDCl3)：7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，5.80(t，J＝5。6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4，12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.65(d，J＝5.6Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.24(t，3H)。 实施例T 实施例S(3g，7mmol)的2N HCl/二噁烷1，4-二噁烷(60mL)溶液加热至50℃，保持15分钟。然后，在减压条件下除去所述溶剂，制得[N-(N-苯甲酸甲酯)-氨磺酰基]-甘氨酸乙酯，为白色固体(2g，86.9％产率)。1H-NMR(CDCI3)：8.01(d，J＝8.4，2H)，7.41(d，J＝8.4，2H)，4.86(t，J＝4.8Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.32(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.82(d，J＝5.6Hz，2H)，1.28(t，3H)。 实施例U 实施例T(1g，30.3mmol)和NaH(0.32g，78.7mmol)的THF(120mL)溶液加热回流8小时。所述混合物冷却至RT，然后用1N HCl(100mL)水溶液猝灭，并用CH2Cl2(3×100mL)提取。干燥所述混合的有机层(Na2SO4)，并在真空中浓缩，通过快速色谱法进行纯化，制得4-(1，1，3-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸甲酯，为白色粉末(200mg，23％产率)。1H-NMR(CDC13)8.02(d，J＝8.4，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.02(br s，1H)，4.77(s，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)。 实施例V 实施例U(200mg，0.8mmol)的THF(3mL)溶液和2N LiOH(1.5mL)水溶液在室温下搅拌3小时。所述溶剂在减压条件下除去，并用3N HCl水溶液酸化水层，制得4-(1，1，3-三氧代6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酸，为白色粉末(120mg，63％)。1H-NMR(DMSO-d)：7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(m，2H)，4.10(d，J＝6.0Hz，2H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)。 实施例11 使用实施例V和试剂FF，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(1，1，3-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(65％产率)。1H-NMR(DMSO-d)：10.19(s，1H)，9.27(s，1H)，8.97(s，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，2H)，8.60(d，J＝6.4Hz，2H)，8.52(m，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，5H)，7.55(d，1H)，7.47-7。41(m，4H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.15(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/e：530.1(M+1)。 实施例12 使用实施例V和试剂AA，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-[4-甲基-3-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(1，1，3-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(67％产率)。1H-NMR(DMSO)：10.18(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(m，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，2H)，8.10(d，J＝6.2Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.4(m，5H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.93(s，1H)，4.76(s，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)；Ms(ESI)m/e ：529.1(M+1)。 实施例W 往4-溴代甲基-苯甲酸甲酯(5.0g，0.02mol)和4-硫代吗啉(2.02g，0.02mol)的乙腈(50mL)的溶液中加入K2CO3(5.52g，0.04mol)。所述混合物在回流条件下搅拌2天。在过滤无机盐并除去溶剂之后，所述残留物加入浓HCl中。所述混合物在RT下搅拌30分钟，浓缩，溶解在乙酸(30mL)和30％过氧化氢(10mL)中，在100℃下搅拌过夜，然后冷却至0℃。将锌粉末(1.5g)加入所述反应溶液中。在搅拌30分钟之后，过滤所得混合物，并用MeOH洗涤固体。浓缩所述过滤液。所述残留物使用2N K2CO3溶液中和，并调节至pH＝8-9。所述溶液用CH2Cl2提取两次。经过Mg2SO4干燥所述混合的有机层，并浓缩。所述残留物加入到浓HCl(10mL)中。所得溶液在80℃下搅拌2小时，并浓缩制得4-(4，4-二氧硫代吗啉子基甲基)苯甲酸(1.02g，18％)。1H NMR(D20)δ7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.79(s，4H)，3.53(s，4H)；MS(ESI)m/e：270(M++1)。 实施例13 在室温下，往试剂BB(100mg，0.5mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入实施例W(200mg，0.77mmol)，之后加入EDCI(200mg，1.20mmol)、HOBt(200mg，1.15mmol)和NMM(0.5mL)。在室温下搅拌过夜之后，，所述混合物加入到H2O(100mL)中，并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用盐水洗涤所述混合的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。所述残留物通过制备HPLC进行纯化，制得4-(((4，4-二氧代硫代吗啉子基甲基)1)甲基)-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(100mg，44％)。1HNMR(DMSO-d6)：8.43(d，J＝4.8Hz，2H)，8.29(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，3H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6。75(t，J＝4.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.10(s，4H)，3.03(s，4H)，2.32(s，3H)；MS(ESI)m/e：452(M++1)。 实施例14 使用实施例W和实施例AA，按照实施例13所述步骤制备所述标题化合物，制得4-(((4，4-二氧代硫代吗啉子基甲基)1)甲基)-N-(4-甲基-3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(CDC13)：8.54-8.52(m，2H)，8.49-8.11(m，2H)，7.。88-7.83(m，2H)，7.80(s，1H)，7.50-7。39(m，6H)，7.23-7。15(m，2H)，7.02(s，1H)，3.73(s，2H)，3.12(s，4H)，3.01(s，4H)，2.38(s，3H)；MS(ESI)m/e：528(M++1)。 实施例15 使用实施例W和实施例HH，按照实施例13所述的步骤制备所述标题化合物，制得4-(((4，4-二氧硫代吗啉子基甲基)1)甲基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉子基嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(CDC13)：8.63(s，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7。09(m，2H)，6.72(s，1H)，6。02(d，J＝6.4Hz，1H)，3.80-3.77(m，4H)，3。66(s，2H)，3.58(s，4H)，3.07(s，4H)，3.00-2.88(m，4H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)m/e：537(M++1)。 实施例X 在-78℃下，在氮气保护下往D-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1g，6mmol)的无水THF(40mL)的溶液中加入BuLi(2.5M己烷，1.8mL，4.5mmol)。1小时之后，所述混合物转移到对苯二甲酸酰氯单苄酯的无水THF溶液(由试剂DD(1.2g，4.5mmol)和亚硫酰氯制备，在回流条件下2小时)。在-78℃下搅拌30分钟，所述反应混合物升温至RT，保持2h。通过加入饱和氯化铵溶液(1mL)来猝灭，所述反应溶液用CH2Cl2(3×50mL)提取。干燥(Na2SO4)所述混合的有机层并浓缩。所述残留物溶解在MeOH(20mL)和5％Pd/C(0.1g)中，并在1大气压的H2气氛下搅拌5h。过滤所述悬浮液，并将过滤液浓缩制得D-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-苯甲酸(0.65g，46％)。1H NMR(CDC13)：8.15-8.11(m，2H)，7.70(dd，J＝6.8，1.6Hz，2H)，7.44-7.33(m，5H)，5.63(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，4.78(dd，J＝18，9.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)；MS(ESI)m/e：312(M++1)。 实施例Y 使用L-4-苯基-噁唑烷-2-酮，按照制备实施例X的步骤制备所述标题化合物，制得L-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-苯甲酸(0.65g，46％)。1H NMR(CDC13)：8.15-8.11(m，2H)，7.70(dd，J＝6.8，1.6Hz，2H)，7.44-7.33(m，5H)，5.63(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，4.78(dd，J＝18，9.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)；MS(ESI)m/e：312(M++1). 实施例16 使用实施例X和试剂AA，按照制备实施例13的步骤制备所述标题化合物，制得D-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-N-(4-甲基-3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：10.34(s，1H)，8.87(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12-8。10(m，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.30(m，8H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.0 & 8.0，1H)，4.84(t，J＝8.0，1H)，4.23(dd，J＝8.0 & 8.0，1H)，2.21(s.3H)。MS(ESI)m/e：570(M++1)。 实施例17 使用实施例Y和试剂AA，按照制备实施例13的步骤制备所述标题化合物，制得L-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-N-(4-甲基-3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：10.34(s，1H)，8.87(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.30(m，8H)，7.19(d，J＝8。4Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.0 & 8.0，1H)，4.84(t，J＝8.0，1H)，4.23(dd，J＝8.0 & 8.0，1H)，2.21(s.3H)。MS(ESI)m/e：570(M++1) 实施例18 使用实施例X和试剂FF，按照制备实施例13的步骤制备所述标题化合物，制得D-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：10.34(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(m，1H)，8.48(m，2H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.42(m，4H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.63(t，J＝7.6Hz，1H)，4.84(t，J＝7.6Hz，1H)，4.23(t，J＝7.6Hz，1H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/e：571(M++1). 实施例19 使用实施例Y和试剂FF，按照制备实施例13的步骤制备所述标题化合物，制得L-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：10.34(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(m，1H)，8.48(m，2H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7。42(m，4H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.63(t，J＝7.6Hz，1H)，4.84(t，J＝7.6Hz，1H)，4.23(t，J＝7.6Hz，1H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/e：571(M++1). 实施例Z 往1-甲基-[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮(1.886g，0.0164mol)和氢化钠(200mg)的DMSO(5mL)溶液中加入4-氯甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，0.0054mol)。所述混合物在RT下搅拌过夜，用H2O(100mL)猝灭，并通过CH2Cl2提取。所述有机层用H2O提取，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩制得4-((1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.02g，72％)。1H NMR(CDC13)：7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.83(s，3H)，3.27(s，3H)。MS(ESI)m/e：264(M++1)。 实施例AA 实施例Z(1.0g，0.0038mol)和氢氧化锂(0.950g)的MeOH(10mL)溶液在RT下搅拌过夜。所述混合物用2N HCl酸化到pH＝5-6，并用CH2Cl2(3×50mL)提取。用H2O洗涤所述混合的有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩制得4-((1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基)苯甲酸(0.6g，64％)。1H NMR(CDC13)：7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.90(s，3H)，2.6(s，3H)；MS(ESI)m/e：249(M++1)。 实施例20 使用实施例AA和试剂FF，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-(3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-((1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(CD30D)δ9.44(s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，2H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.07(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)m/e：509(M++1)。 实施例20 使用实施例AA和试剂AA，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得N-(3-(4-苯基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯基)-4-((1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基)苯甲酰胺。1H NMR(CD30D)：8.39(s，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(m，6H)，7.27(m，2H)，4.59(s，2H)，3.08(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)m/e：508(M++1)。 实施例21 使用实施例AA和试剂BB，按照实施例11制备的步骤制备所述标题化合物，制得4-((1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。1H NMR(CDC13)：11.31(s，1H)，10.15(s，1H)，8.77(s，1H)，8.33(m，2H)，7.87(m，3H)，7.40(m，3H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，4.73(s，2H)，2.97(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(ESI)m/e：432(M++1)。 实施例BB 在0℃下，往氯代磺酰基异氰酸酯(2.2g，15.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入苄醇(1.64g，15.2mmol)。在搅拌1小时之后，以一定速度加入实施例N(4.2g，16.7mmol)和三乙胺(6mL，4.3g，42.6mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液，使所述反应温度不会超过5℃。当加入完成时，所述反应溶液升温至RT，并搅拌过夜。然后，所述反应混合物倒入用NaCl(300mL)饱和的1N HCl中。分离所述有机层，并用CH2Cl2提取水层。经过Na2SO4干燥所述混合的有机层，并浓缩制得所述粗化合物。从CH2Cl2/n-己烷重结晶，制得实施例BB(5.9g，76.6％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.36(m，5H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，1.24(t，3H)。 实施例CC 在氮气气氛下，往实施例BB(5.5g，118mmol)的MeOH(50mL)和EtOAc(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.8g)。然后，所得混合物在H2(60psi)气氛下，在室温下搅拌过夜。除去所述溶剂，制得实施例CC(3.4g，85％)，为白色固体。1H-NMR(CDC/3，S)：8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.44(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。 实施例DD 通过将NaH(60％，矿物油中的分散液，43.5mg，1.1mmol)加入MeOH(30mL)中，首先制备NaOMe溶液。将实施例CC(300mg，0.9mmol)加入NaOMe-MeOH溶液中，并在室温下搅拌所述反应物过夜。在真空中将所述溶液浓缩至干燥，所述残留物溶解在H2O(30mL)中。所述水溶液用3N HCl(水性)酸化，过滤所得沉积物，并收集制得实施例DD(120mg，40％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.99(s，2H)，3.83(s，3H)。 实施例EE 实施例DD(100mg，0.35mmol)的THF(4mL)溶液和1.5mL 2N LiOH水溶液在RT下搅拌3小时。然后，所述溶剂在减压条件下除去，所述残留物溶解在水(20mL)中，并用3N HCl进行酸化。过滤所得沉积物，制得实施例EE(85mg)。1H-NMR(DMSO-d)δ7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27-4.22(br，2H)。 实施例22 使用实施例EE和试剂FF，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得实施例22。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(d，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，2H)，8.59(d，J＝9.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.86(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(ESI)m/e：530(M++1)。 实施例23 使用实施例EE和试剂AA，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物，制得实施例22。1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，889(s，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.44(m，6H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8。4Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.81(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(ESI)m/e：529(M++1). 实施例FF 在0-5℃下，将[Boc-硫酰胺]氨基酯(10g，35.4mmol)分钟)溶液加入到三苯基膦(9.3g，35.4mmol)和4-羟基甲基-苯甲酸甲酯(6g，35.4mmol)的THF(50mL)溶液中。所得混合物在N2条件下搅拌2小时。除去所述溶剂，通过柱色谱纯化所述残留物，制得实施例FF，为白色粉末(8g，53.3％产率)。1H-NMR(CDCL3)7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，5.80(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4，12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.65(d，J＝5.6Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.24(t，3H)。 实施例GG 将实施例FF(3g，7mmol)的2N HCl/二噁烷，1，4-二噁烷(60mL)的溶液加热至50℃，保持15分钟。在真空条件下除去所述溶剂，制得实施例GG，为白色固体(2g，86.9％产率)。1H-NMR(CDC13，6δ)8.01(d，J＝8.4，2H)，7.41(d，J＝8.4，2H)，4.86(t，J＝4.8Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.32(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.82(d，J＝5.6Hz，2H)，1.28(t，3H)。 实施例HH 实施例GG(1g，30.3mmol)和NaH(0.32g，78.7mmol)的THF(120mL)溶液加热回流8小时。所述混合物冷却至RT，用1N HCl水溶液(100mL)猝灭，并用CH2Cl2(3×100mL)提取。干燥(Na2SO4)所述混合有机相，并在真空中浓缩，通过快速色谱法进行纯化，制得实施例HH，为白色粉末(200mg，23％产率)。1H-NMR(CDCl3，δ)8.02(d，J＝8.4，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.02(br s，1H)，4.77(s，2H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)。 实施例II 将实施例HH(200mg，0.8mmol)溶解在THF(3mL)，并将1.5mL 2N LiOH水溶液加入到所述反应溶液中。所述混合物在RT下搅拌3小时。所述溶剂在真空条件下除去，用3N HCl水溶液酸化所述水层，并过滤制得实施例II，为白色粉末(120mg，63％)。1H-NMR(DMSO-d)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(m，2H)，4.10(d，J＝6.0Hz，2H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)。 实施例24 使用实施例II和试剂FF，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物(65％产率)。1H-NMR(DMSO-d)δ10.19(s，1H)，9.27(s，1H)，8.97(s，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，2H)，8.60(d，J＝6.4Hz，2H)，8.52(m，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，5H)，7.55(d，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.15(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/e：530(M+1)。 实施例25 使用实施例II和试剂AA，按照制备实施例1的步骤制备所述标题化合物。(67％产率)。1H-NMR(DMSO-d)，δ10.18(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(m，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，2H)，8.10(d，J＝6.2Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.4(m，SH)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.93(s，1H)，4.76(s，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)；Ms(ESI)m/e：529(M+1) 以下还说明了具体的实施方式，它们能更清楚地表示，但是决不是用于限制范围，本发明如下： 实施例5 实施例6 实施例24 实施例33 实施例34 实施例35 实施例36 实施例37 实施例38 实施例39 实施例40 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 实施例45 实施例46 实施例47 实施例48 实施例49 实施例50 实施例51 实施例52 实施例55 实施例56 实施例57 实施例58 实施例59 实施例60 实施例61 实施例62 实施例63 实施例64 实施例65 实施例66 实施例67 实施例68 实施例70 实施例71 实施例72 实施例73 实施例74 实施例75 实施例76 实施例77 实施例78 实施例79 实施例80 实施例81 实施例82 实施例83 实施例84 实施例86 实施例87 实施例88 实施例89 实施例90 实施例91 实施例92 实施例93 实施例94 实施例95 实施例96 文献均参考引用于此。此外还参考引用两个同时专利申请，即于2003年12月＿日提交的《Modulation of Protein Functionalities》S/N＿＿＿＿，以及于2003年12月＿日提交的《Anti-Inflammatory Medicaments》，S/N＿＿＿＿。 序列表 <110>迪赛孚尔药品研制有限公司(Deciphera Pharmaceuticals，Inc.) D.L.费林(Flynn，Daniel L) P.A.彼得里洛(Petillo，Peter A) <120>抗癌药 <130>34479 <150>60/437,403 <151>2002-12-31 <160>5 <170>PatentIn version 3.2 <210>1 <211>292 <212>PRT <213>智人(Homo sapiens) <400>1 Gly Ala Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu 1 5 10 15 Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly 20 25 30 Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val 35 40 45 Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu 50 55 60 Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu ValGln Leu Leu 65 70 75 80 Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met 85 90 95 Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu 100 105 110 Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala 115 120 125 Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala 130 135 140 Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe 145 150 155 160 Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly 165 170 175 Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn 180 185 190 Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp 195 200 205 Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser 210 215 220 Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu 225 230 235 240 Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp 245 250 255 Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu 260 265 270 Thr Met Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu 275 280 285 Gly Lys Arg Gly 290 <210>2 <211>11 <212>PRT <213>智人(Homo sapiens) <400>2 Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met 1 5 10 <210>3 <211>10 <212>PRT <213>智人(Homo sapiens) <220> <221>MISC_FEATURE <222>(1)..(11) <223>X是任何氨基酸 <400>3 His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Xaa Leu 1 5 10 <210>4 <211>9 <212>PRT <213>智人(Homo sapiens) <400>4 Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr 1 5 <210>5 <211>7 <212>PRT <213>智人(Homo sapiens) <400>5 Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His 1 5
《抗癌药.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗癌药.pdf（136页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
提供了新型化合物以及使用那些化合物治疗肿瘤病症的方法。在优选的实施方式中，abl或bcrabl激酶蛋白活化状态的调节包括使所述激酶蛋白和新型化合物接触的步骤。。
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