技术领域
本发明涉及一种手性芳香卤代醇的制备方法。
背景技术
由于手性芳香卤代醇是许多生物活性分子的一种重要构建模块，所以 其在生物医药等领域具有较高的应用前景。合成手性芳香卤代醇通常有化 学催化和生物催化两种方法，但无论是哪种方法，其合成思想大多是从卤 代芳香酮出发，借助生物手段或化学手段完成酮的催化，最终获得具有光 化学活性的芳香卤代醇。通常直接还原芳香卤代酮来获得卤代醇，其原料 芳香卤代酮可以通过芳香卤代炔进行水解而获得。因此本专利创新性的提 出了采用“一锅法”的方法来合成手性芳香卤代醇，即以芳香卤代炔为起 始原料，通过双金属催化“一锅法”来合成手性卤代醇。
发明内容
本发明目的是提供一种通用性好、易于衍生、操作简便而且 产率高对映选择性好的芳香卤代醇的一锅合成方法。
本发明技术方案是：
(1)将芳香卤代炔、1,2-二氯乙烷、蒸馏水以及氢源混合，然后加入 催化剂IPrAuNTf2和手性金属催化剂RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)，20℃下 搅拌反应至少14h；
(2)反应结束后加入二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤上述溶液，收集有机相 并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物用柱色谱分离纯化得到芳香卤 代醇。
所述芳香卤代炔的结构式是
其中X为溴或氯，Ar为碳原子数目为4～10的芳基或杂环芳基。
所述氢源为甲酸三乙胺共沸物，甲酸与三乙胺的摩尔比优选5:2。
催化剂IPrAuNTf2和手性金属催化剂RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)的摩 尔比为1:1；所述芳香卤代炔与催化剂总量的摩尔比为100:1。
所述Ar具体为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基， 4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氰基苯基， 3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3,4-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,4- 二溴苯基，3,4-二甲氧基苯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-萘基，1- 萘基。
本发明的一锅反应分两个阶段进行，涉及的机理如下所示：
i)首先IPrAuNTf2催化底物水解得到卤代芳香酮中间体3；
ii)然后卤代芳香酮在手性金属催化剂催化下发生不对称氢转 移反应(ATH)形成手性芳香卤代醇1。
即，上述方法可以用反应方程式表示如下：
本发明的一个重要及关键性创新在于，提供了芳基溴乙炔底 物2，其在酸性环境中被Au催化水解成卤代芳香酮，然后通过不 对称氢转移反应得到产物，从而获得了基于芳基溴乙炔底物2的 手性芳香卤代醇类化合物1的一锅合成方法，通过本发明即可获 得各种不同取代的手性芳香卤代醇。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的手性芳香卤代醇的核磁共振氢谱图；
图2为该芳香卤代醇的外消旋体的高效液相色谱图；
图3为该芳香卤代醇对应异构体的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施方式对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本 发明只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限 制。
实施例1:
往苯基溴乙炔(0.15mmol)、IPrAuNTf2(0.75μmol)、 RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)(0.75μmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中 加入蒸馏水(16.2mg)和甲酸三乙胺共沸物(5:2，0.4mL)，20℃下搅拌 反应14h。反应结束后，往反应器中加入5mL二氯甲烷，用5mL×3的饱和 食盐水洗涤上述溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残 余物用柱色谱分离纯化得到S-1-苯基-2-溴乙醇(90％收率，98％ee)。
实施例2：
往对溴苯基溴乙炔(0.15mmol)、IPrAuNTf2(0.75μmol)、 RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)(0.75μmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中 加入蒸馏水(16.2mg)和甲酸三乙胺共沸物(5:2，0.4mL)，20℃下搅拌 反应14h。反应结束后，往反应器中加入5mL二氯甲烷，用5mL×3的饱和 食盐水洗涤上述溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残 余物用柱色谱分离纯化得到S-1-对溴苯基-2-溴乙醇(88％收率，97％ee)。
实施例3：
往对氟苯基溴乙炔(0.15mmol)、IPrAuNTf2(0.75μmol)、 RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)(0.75μmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中 加入蒸馏水(16.2mg)和甲酸三乙胺共沸物(5:2，0.4mL)，20℃下搅拌 反应14h。反应结束后，往反应器中加入5mL二氯甲烷，用5mL×3的饱和 食盐水洗涤上述溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残 余物用柱色谱分离纯化得到S-1-对氟苯基-2-溴乙醇(89％收率，99％ee)。
实施例4：
往间氯苯基溴乙炔(0.15mmol)、IPrAuNTf2(0.75μmol)、 RuCl[(S,S)-TsDPEN](mesitylene)(0.75μmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中 加入蒸馏水(16.2mg)和甲酸三乙胺共沸物(5:2，0.4mL)，20℃下搅拌 反应14h。反应结束后，往反应器中加入5mL二氯甲烷，用5mL×3的饱和 食盐水洗涤上述溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残 余物用柱色谱分离纯化得到S-1-间氯苯基-2-溴乙醇(89％收率，95％ee)。